Trelegy Ellipta 92 mikrograma/55 mikrograma/22 mikrograma prašak inhalata, dozirani
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Trelegy 92 mikrograma/55 mikrograma/22 mikrograma
Trelegy Ellipta indiciran je kao terapija održavanja u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) koji nisu adekvatno liječeni kombinacijom inhalacijskog kortikosteroida i dugodjelujućeg β2-agonista ili kombinacijom dugodjelujućeg
β2-agonista i dugodjelujućeg antagonista muskarinskih receptora (za učinke na kontrolu simptoma i prevenciju egzacerbacija vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Preporučena i maksimalna doza je jedna inhalacija jedanput na dan, svaki dan u isto doba. Ako bolesnik propusti dozu, sljedeću dozu treba inhalirati idući dan u uobičajeno vrijeme. Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije. Trelegy Ellipta treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Trelegy Ellipta u pedijatrijskoj populaciji (bolesnici mlađi od
18 godina) za indikaciju KOPB-a.
Način primjene
Isključivo za inhaliranje.
Upute za uporabu:
Upute u nastavku koje opisuju uporabu inhalatora s 30 doza (terapija za 30 dana) odnose se i na inhalator s 14 doza (terapija za 14 dana).
-
Pripremite dozu
Otvorite poklopac kada ste spremni inhalirati dozu. Nemojte tresti inhalator.
Povucite poklopac prema dolje skroz do kraja, sve dok ne čujete „klik”. Lijek je sada spreman za inhaliranje.
Broj na brojaču doza smanjit će se za 1 u znak potvrde. Ako se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete „klik”, inhalator neće isporučiti dozu i trebate ga vratiti ljekarniku i zatražiti savjet.
-
Kako inhalirati lijek
Držite inhalator dalje od usta i izdahnite koliko možete, do granice neugode, ali nemojte izdisati u
inhalator.
Stavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga obujmite usnama. Nemojte prstima blokirati otvore za zrak tijekom primjene.
-
Udahnite jednom dugo, ravnomjerno i duboko. Zadržite taj dah koliko god dugo možete
(najmanje 3 – 4 sekunde).
-
Izvadite inhalator iz usta.
-
Polako i nježno izdahnite.
Možda nećete moći okusiti ni osjetiti lijek, čak ni kada inhalator koristite na pravilan način. Nastavak za usta možete očistiti suhom maramicom prije zatvaranja poklopca.
-
-
Zatvorite inhalator i isperite usta
Povucite poklopac prema gore koliko ide kako biste prekrili nastavak za usta. Isperite usta vodom nakon korištenja inhalatora, ali nemojte progutati vodu. Time ćete smanjiti vjerojatnost pojave nuspojava poput boli u ustima ili grlu. Za dodatne upute o rukovanju inhalatorom vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Astma
Ovaj se lijek ne smije primjenjivati u bolesnika s astmom jer nije ispitivan u toj populaciji bolesnika. Nije za akutnu primjenu
Nema kliničkih podataka koji bi poduprli primjenu lijeka Trelegy Ellipta za liječenje akutnih epizoda
bronhospazma ili akutne egzacerbacije KOPB-a (npr. kao terapije za hitno ublažavanje simptoma). Pogoršanje bolesti
Pojačano korištenje kratkodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje simptoma može ukazivati na slabiju kontrolu bolesti. U slučaju pogoršanja KOPB-a tijekom liječenja lijekom Trelegy Ellipta potrebno je ponovno procijeniti stanje bolesnika i režim liječenja KOPB-a.
Bolesnici ne smiju prekinuti liječenje lijekom Trelegy Ellipta bez liječničkog nadzora jer se nakon
prekida njegove primjene simptomi mogu vratiti. Paradoksalni bronhospazam
Primjena flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola može uzrokovati paradoksalni bronhospazam praćen nastupom piskanja pri disanju i nedostatka zraka odmah nakon primjene, što može biti opasno po život. U slučaju pojave paradoksalnog bronhospazma potrebno je odmah prekinuti liječenje. Treba ocijeniti bolesnikovo stanje i po potrebi uvesti neku drugu terapiju.
Kardiovaskularni učinci
Nakon primjene antagonista muskarinskih receptora i simpatomimetika, uključujući umeklidinij i vilanterol, mogu nastupiti kardiovaskularni učinci poput srčanih aritmija, npr. fibrilacije atrija i tahikardije (vidjeti dio 4.8). Stoga Trelegy Ellipta treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s nestabilnom ili po život opasnom kardiovaskularnom bolešću.
Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije
Bolesnike s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije koji se liječe lijekom Trelegy Ellipta treba nadzirati zbog mogućih sistemskih nuspojava kortikosteroida (vidjeti dio 5.2).
Sistemski učinci kortikosteroida
Svi inhalacijski kortikosteroidi mogu imati sistemske učinke, osobito ako se dugotrajno primjenjuju u visokim dozama. Vjerojatnost pojave tih učinaka puno je manja nego kod primjene peroralnih kortikosteroida.
Smetnje vida
Kod primjene sistemskih i topikalnih kortikosteroida mogu se javiti smetnje vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamagljen vid ili druge smetnje vida, treba razmotriti njegovo upućivanje oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti poput centralne serozne korioretinopatije (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR), prijavljene nakon primjene sistemskih i topikalnih kortikosteroida.
Popratne bolesti
Trelegy Ellipta treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom te u bolesnika s neuobičajeno dobrim odgovorom na beta2-adrenergičke agoniste.
Trelegy Ellipta treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s tuberkulozom pluća te u bolesnika s
kroničnim ili neliječenim infekcijama. Antikolinergičko djelovanje
Trelegy Ellipta treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s glaukomom uskog kuta. Bolesnike treba upoznati sa znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta te ih uputiti da prestanu primjenjivati Trelegy Ellipta i odmah se obrate svom liječniku ako se razvije bilo koji od tih znakova ili simptoma.
Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Trelegy Ellipta u bolesnika s retencijom mokraće ili faktorima rizika za retenciju mokraće, npr. benignom hipertrofijom prostate. Nakon stavljanja lijeka u promet opaženi su slučajevi akutne retencije mokraće (vidjeti dio 4.8).
Pneumonija u bolesnika s KOPB-om
U bolesnika s KOPB-om koji su primali inhalacijske kortikosteroide zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala hospitalizaciju. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to nije uvjerljivo dokazano u svim ispitivanjima.
Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika od pneumonije između pojedinih
lijekova iz skupine inhalacijskih kortikosteroida.
Liječnici moraju pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije u bolesnika s KOPB-om jer se kliničke
manifestacije takvih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacija KOPB-a.
Faktori rizika za pneumoniju u bolesnika s KOPB-om uključuju aktivne pušače, stariju dob, nizak indeks tjelesne mase (ITM) i težak oblik KOPB-a.
Hipokalijemija
Agonisti beta2-adrenergičkih receptora mogu u nekih bolesnika izazvati značajnu hipokalijemiju, koja može uzrokovati kardiovaskularne nuspojave. Smanjenje razine kalija u serumu obično je prolazno i ne zahtijeva nadomjesno liječenje.
U kliničkim ispitivanjima nisu primijećeni klinički značajni učinci hipokalijemije kod primjene lijeka Trelegy Ellipta u preporučenoj terapijskoj dozi. Potreban je oprez kada se Trelegy Ellipta primjenjuje s drugim lijekovima koji također mogu uzrokovati hipokalijemiju (vidjeti dio 4.5).
Hiperglikemija
Agonisti beta2-adrenergičkih receptora mogu izazvati prolaznu hiperglikemiju u nekih bolesnika. U kliničkim ispitivanjima nisu primijećeni klinički značajni učinci na razinu glukoze u plazmi kod primjene flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola u preporučenoj terapijskoj dozi. U bolesnika sa šećernom bolešću liječenih flutikazonfuroatom/umeklidinijem/vilanterolom prijavljene su povišene razine glukoze u krvi pa to treba uzeti u obzir pri propisivanju lijeka bolesnicima koji imaju šećernu bolest u anamnezi (vidjeti dio 4.8). Nakon uvođenja liječenja lijekom Trelegy Ellipta potrebno je pobliže nadzirati razine glukoze u plazmi u bolesnika sa šećernom bolešću.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne smiju primjenjivati ovaj lijek.
Klinički značajne interakcije posredovane flutikazonfuroatom/umeklidinijem/vilanterolom u kliničkim
dozama ne smatraju se vjerojatnima zbog malih koncentracija lijeka u plazmi nakon inhaliranja doze. Interakcija s beta-blokatorima
Blokatori beta2-adrenergičkih receptora mogu oslabiti ili antagonizirati učinak beta2-adrenergičkih agonista, poput vilanterola. Ako su beta-blokatori neophodni, treba razmotriti kardioselektivne beta-blokatore, no oprez je potreban pri istodobnoj primjeni i neselektivnih i selektivnih
beta-blokatora.
Interakcija s inhibitorima CYP3A4
I flutikazonfuroat i vilanterol brzo se uklanjaju ekstenzivnim metabolizmom prvog prolaska kroz jetru, u kojem posreduje enzim CYP3A4.
Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirom, lijekovima koji sadrže kobicistat) jer postoji mogućnost povećane sistemske izloženosti i flutikazonfuroatu i vilanterolu, što bi moglo povećati potencijal za razvoj nuspojava. Istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim ako korist ne nadmašuje povećan rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida, u kom slučaju bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg nastupa sistemskih nuspojava kortikosteroida. U zdravih je ispitanika provedeno ispitivanje s primjenom ponovljenih doza kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol (184/22 mikrograma) i ketokonazola (400 miligrama, snažan inhibitor CYP3A4). Istodobna primjena povećala je srednju vrijednost AUC(0-24) i Cmax flutikazonfuroata za 36% odnosno 33%. Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu bilo je povezano sa smanjenjem ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog kortizola u serumu za 27%. Istodobna primjena povećala je srednju vrijednost AUC(0-t) i Cmax vilanterola za 65% odnosno 22%. Povećanje izloženosti vilanterolu nije bilo povezano s povećanjem sistemskih učinaka beta2-agonista na srčani ritam ni razinu kalija u krvi.
Interakcija s inhibitorima CYP2D6/polimorfizmima CYP2D6
Umeklidinij je supstrat citokroma P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika umeklidinija u stanju dinamičke ravnoteže ocijenjena je u zdravih dobrovoljaca koji nemaju CYP2D6 (spori metabolizatori). Pri primjeni doze 8 puta veće od terapijske nije primijećen učinak na AUC niti Cmax umeklidinija. Pri primjeni 16 puta veće doze primijećeno je povećanje AUC-a umeklidinija za približno 1,3 puta, dok na Cmax umeklidinija nije bilo učinka. S obzirom na opseg tih promjena, ne očekuje se klinički značajna interakcija pri istodobnoj primjeni flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola s inhibitorima CYP2D6 niti pri primjeni flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola u bolesnika s genetski nedostatnom aktivnošću CYP2D6 (spori metabolizatori).
Interakcija s inhibitorima P-glikoproteina
Flutikazonfuroat, umeklidinij i vilanterol supstrati su prijenosnika P-glikoproteina (P-gp). Učinak umjerenog inhibitora P-gp-a, verapamila (240 mg jedanput na dan), na farmakokinetiku umeklidinija i vilanterola u stanju dinamičke ravnoteže ocijenjen je u zdravih dobrovoljaca. Nije primijećen učinak verapamila na Cmax umeklidinija ni vilanterola. Primijećeno je povećanje AUC-a umeklidinija za približno 1,4 puta, dok na AUC vilanterola nije bilo učinka. S obzirom na opseg tih promjena, ne očekuje se klinički značajna interakcija pri istodobnoj primjeni flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola s inhibitorima P-gp-a. Nisu provedena klinička farmakološka ispitivanja nekog određenog inhibitora P-gp-a i flutikazonfuroata.
Drugi dugodjelujući antimuskarinici i dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti
Istodobna primjena lijeka Trelegy Ellipta s drugim dugodjelujućim muskarinskim antagonistima ili dugodjelujućim beta2-adrenergičkim agonistima nije se ispitivala te se ne preporučuje jer može potencirati nuspojave (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).
Hipokalijemija
Istodobno liječenje drugim lijekovima koji uzrokuju hipokalijemiju, kao što su derivati metilksantina, steroidi ili diuretici koji ne štede kalij, može potencirati mogući hipokalijemijski učinak
beta2-adrenergičkih agonista pa je potreban oprez (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost pri razinama izloženosti koje nisu klinički značajne (vidjeti dio 5.3).
Primjenu lijeka Trelegy Ellipta u trudnica treba razmotriti samo ako očekivana korist za majku opravdava mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se flutikazonfuroat, umeklidinij, vilanterol ili njihovi metaboliti u majčino mlijeko. Međutim, u majčinu su mlijeku otkriveni drugi kortikosteroidi, muskarinski antagonisti i beta2-adrenergički agonisti. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Trelegy Ellipta, uzimajući pritom u obzir korist dojenja za dijete te korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učincima flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na utjecaj flutikazonfuroata, umeklidinija ni vilanterola na plodnost muškaraca ili žena (vidjeti dio 5.3).
Flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja
vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave su nazofaringitis (7%), glavobolja (5%) te infekcija gornjih dišnih
putova (2%).
Tablični popis nuspojava
Sigurnosni profil lijeka Trelegy Ellipta temelji se na trima kliničkim ispitivanjima faze III i spontanim prijavama.
Ako je učestalost nuspojava u tim ispitivanjima bila različita, u nastavku je navedena veća zabilježena učestalost.
Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava.
Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
| Organski sustav | Nuspojave | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | pneumonijainfekcija gornjih dišnih putovabronhitis faringitis rinitis sinusitis gripa nazofaringitiskandidijaza usne šupljine i grla infekcija mokraćnih putova | često |
| virusna infekcija dišnih putova | manje često | |
| Poremećaji imunološkogsustava | reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, angioedem, koprivnjaču i osip | rijetko |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | hiperglikemija | rijetko |
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost | rijetko |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | često |
| disgeuzija | manje često | |
| tremor | rijetko | |
| Poremećaji oka | zamagljen vid (vidjeti dio 4.4) glaukombol u oku | manje često |
| povišen intraokularni tlak | rijetko | |
| Srčani poremećaji | supraventrikularna tahiaritmija tahikardijafibrilacija atrija | manje često |
| palpitacije | rijetko | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašaljbol u usnoj šupljini i ždrijelu | često |
| disfonija | manje često | |
| Poremećaji probavnogsustava | konstipacija | često |
| suha usta | manje često | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | artralgijabol u leđima | često |
| frakture | manje često | |
| mišićni spazmi | rijetko | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | retencija mokraćedizurija | rijetko |
Opis odabranih nuspojava
Pneumonija
Među ukupno 1810 bolesnika s uznapredovalim KOPB-om (srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru: 45% predviđene vrijednosti; standardno odstupanje: 13%), od kojih je njih 65% doživjelo umjerenu/tešku egzacerbaciju KOPB-a unutar godinu dana prije uključivanja u ispitivanje (ispitivanje CTT116853), prijavljena je viša incidencija događaja pneumonije tijekom najviše 24 tjedna u bolesnika koji su primali Trelegy Ellipta (20 bolesnika, 2%) nego u onih koji su
primali budezonid/formoterol (7 bolesnika, < 1%). Pneumonija koja je zahtijevala hospitalizaciju nastupila je u 1% bolesnika liječenih lijekom Trelegy Ellipta i < 1% onih koji su primali budezonid/formoterol tijekom najviše 24 tjedna. Prijavljen je jedan slučaj pneumonije sa smrtnim ishodom u bolesnika koji je primao Trelegy Ellipta. U podskupini od 430 bolesnika liječenih tijekom najviše 52 tjedna, prijavljena incidencija događaja pneumonije bila je jednaka u skupini liječenoj lijekom Trelegy Ellipta i u onoj koja je primala budezonid/formoterol (2%). Incidencija pneumonije kod primjene lijeka Trelegy Ellipta usporediva je s onom primijećenom u skupini liječenoj flutikazonfuroatom/vilanterolom (FF/VI) u dozi od 100/25 mikrograma u kliničkim ispitivanjima primjene kombinacije FF/VI kod KOPB-a.
U 52-tjednom ispitivanju koje je obuhvatilo ukupno 10 355 bolesnika s KOPB-om i umjerenim ili teškim egzacerbacijama unutar proteklih 12 mjeseci (srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru: 46% predviđene vrijednosti; standardno odstupanje: 15%) (ispitivanje CTT116855), incidencija pneumonije iznosila je 8% (317 bolesnika) uz Trelegy Ellipta (n = 4151), 7% (292 ispitanika) uz flutikazonfuroat/vilanterol (n = 4134) te 5% (97 ispitanika) uz umeklidinij/vilanterol (n = 2070). Pneumonija sa smrtnim ishodom zabilježena je u
12 od 4151 bolesnika (3,5 na 1000 bolesnik-godina) koji je primjenjivao Trelegy Ellipta,
5 od 4134 bolesnika (1,7 na 1000 bolesnik-godina) koja su primjenjivala flutikazonfuroat/vilanterol te
5 od 2070 bolesnika (2,9 na 1000 bolesnik-godina) koji su primjenjivali umeklidinij/vilanterol. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Predoziranje će vjerojatno izazvati znakove, simptome ili nuspojave povezane s farmakološkim djelovanjem pojedinačnih sastavnica (npr. Cushingov sindrom, kušingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, smanjenje mineralne gustoće kosti, suha usta, poremećaje vidne akomodacije, tahikardiju, aritmije, tremor, glavobolju, palpitacije, mučninu, hiperglikemiju i hipokalijemiju).
Liječenje
Nema specifične terapije za predoziranje lijekom Trelegy Ellipta. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti suportivno te po potrebi uvesti odgovarajuće praćenje.
Primjenu kardioselektivnih beta-blokatora treba razmotriti samo kod teških učinaka predoziranja vilanterolom koji su klinički značajni i ne reagiraju na potporne mjere liječenja. Kardioselektivni beta-blokatori moraju se primjenjivati uz oprez u bolesnika s bronhospazmom u anamnezi.
Daljnje zbrinjavanje mora biti u skladu s kliničkim indikacijama ili preporukama referentnog centra za
trovanja, ako on postoji.
Farmakološka svojstva - Trelegy 92 mikrograma/55 mikrograma/22 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova, adrenergici u kombinaciji s antikolinergicima, uključujući trojne kombinacije s kortikosteroidima; ATK oznaka: R03AL08.
Mehanizam djelovanja
Flutikazonfuroat/umeklidinij/vilanterol je kombinacija inhalacijskog sintetičkog kortikosteroida, dugodjelujućeg antagonista muskarinskih receptora (engl. long-acting muscarinic receptor antagonist, LAMA) i dugodjelujućeg agonista beta2-adrenergičkih receptora (engl. long-acting beta2-adrenergic agonist, LABA) (IKS/LAMA/LABA). Nakon oralne inhalacije, umeklidinij i vilanterol djeluju lokalno u dišnim putovima i zasebnim mehanizmima djelovanja uzrokuju bronhodilataciju, dok flutikazonfuroat smanjuje upalu.
Flutikazonfuroat
Flutikazonfuroat je kortikosteroid s jakim protuupalnim djelovanjem. Točan mehanizam djelovanja putem kojega flutikazonfuroat utječe na simptome KOPB-a nije poznat. Pokazalo se da kortikosteroidi imaju širok spektar djelovanja na više tipova stanica (npr. na eozinofile, makrofage, limfocite) i medijatore upale (npr. na citokine i kemokine).
Umeklidinij
Umeklidinij je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (naziva se još i antikolinergikom). Umeklidinij ostvaruje bronhodilatacijsku aktivnost kompetitivnim inhibiranjem vezanja acetilkolina za muskarinske receptore na glatkim mišićima dišnih putova. Pokazuje polaganu reverzibilnost za podvrstu humanog M3 muskarinskog receptora in vitro te dugotrajno djelovanje in vivo kada se primijeni izravno u pluća u nekliničkim modelima.
Vilanterol
Vilanterol je dugodjelujući selektivni agonist beta2-adrenergičkih receptora (LABA). Farmakološki učinci beta2-adrenergičkih agonista, uključujući vilanterol, barem se djelomično mogu pripisati stimulaciji unutarstanične adenilat ciklaze, enzima koji katalizira pretvorbu adenozin trifosfata (ATP) u ciklički-3',5’-adenozin monofosfat (ciklički AMP). Povećane razine cikličkog AMP-a uzrokuju opuštanje glatkih mišića bronha te inhibiraju otpuštanje medijatora reakcija neposredne preosjetljivosti iz stanica, osobito iz mastocita.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
Učinak flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola na QT interval nije se ocjenjivao u temeljitom ispitivanju učinaka na QT interval. Temeljita ispitivanja učinaka na QT interval provedena s flutikazonfuroatom/vilanterolom (FF/VI) i umeklidinijem/vilanterolom (UMEK/VI) nisu pokazala klinički značajne učinke na QT interval pri kliničkim dozama flutikazonfuroata, umeklidinija i vilanterola.
Nisu opaženi klinički značajni učinci na QTc interval pri pregledu centralno očitanih nalaza EKG-a 911 ispitanika s KOPB-om izloženih flutikazonfuroatu/umeklidiniju/vilanterolu do 24 tjedna niti u podskupini od 210 ispitanika koji su toj kombinaciji bili izloženi do 52 tjedna.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrograma) primijenjenog jedanput na dan ocjenjivala se u bolesnika s kliničkom dijagnozom KOPB-a u dvama aktivnim lijekom kontroliranim ispitivanjima i jednom ispitivanju neinferiornosti. Sva su tri ispitivanja bila multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja u kojima su bolesnici morali imati simptome i rezultat testa za ocjenu težine KOPB-a (engl. COPD Assessment Test, CAT) ≥ 10 te su morali svakodnevno primjenjivati terapiju održavanja za KOPB tijekom najmanje tri mjeseca prije uključivanja u ispitivanje.
Ispitivanje FULFIL (CTT116853) bilo je 24-tjedno ispitivanje (N = 1810) koje je u jednoj podskupini ispitanika (n = 430) bilo produženo do 52 tjedna i u kojem se Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrograma) uspoređivao se s budezonidom/formoterolom u dozi od 400/12 mikrograma (BUD/FOR) primijenjenim dvaput na dan. Pri probiru je srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora
iznosila 45% predviđene vrijednosti, a 65% bolesnika prijavilo je jednu ili više umjerenih/teških egzacerbacija unutar proteklih godinu dana.
Ispitivanje IMPACT (CTT116855) bilo je 52-tjedno ispitivanje (N = 10 355) u kojem se Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrograma) uspoređivao s flutikazonfuroatom/vilanterolom u dozi od
92/22 mikrograma (FF/VI) i umeklidinijem/vilanterolom u dozi od 55/22 mikrograma (UMEK/VI). Pri probiru je srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora iznosila 46% predviđene vrijednosti, a 99% bolesnika prijavilo je jednu ili više umjerenih/teških egzacerbacija unutar proteklih godinu dana.
Najčešće prijavljeni lijekovi za KOPB pri uključivanju u ispitivanja FULFIL i IMPACT bili su
IKS+LABA+LAMA (28% odnosno 34%), IKS+LABA (29% odnosno 26%), LAMA+LABA
(10% odnosno 8% ) i LAMA (9% odnosno 7%). Ti su bolesnici mogli uzimati i neke druge lijekove za KOPB (npr. mukolitike ili antagoniste leukotrijenskih receptora).
Ispitivanje 200812 bilo je 24-tjedno ispitivanje neinferiornosti (N = 1055) u kojem se Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrograma) uspoređivao s flutikazonfuroatom/vilanterolom (92/22 mikrograma) + umeklidinijem (55 mikrograma), primijenjenima istodobno jedanput na dan različitim inhalatorima, u bolesnika s umjerenim ili teškim egzacerbacijama unutar proteklih 12 mjeseci.
Plućna funkcija
U ispitivanju FULFIL, bronhodilatacijski učinci lijeka Trelegy Ellipta bili su primjetni već prvog dana liječenja, a održali su se tijekom čitavog 24-tjednog razdoblja liječenja (srednja vrijednost promjene FEV1 u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 90 - 222 ml prvog dana te 160 - 339 ml u 24. tjednu). Trelegy Ellipta značajno je poboljšao (p < 0,001) plućnu funkciju (definirano srednjom vrijednošću promjene najniže vrijednosti FEV1 od početka ispitivanja do 24. tjedna) (vidjeti Tablicu 1), a to se poboljšanje održalo u podskupini bolesnika koji su nastavili liječenje do 52. tjedna.
Tablica 1. Plućna funkcija kao mjera ishoda u ispitivanju FULFIL
| Trelegy Ellipta(N = 911) | BUD/FOR (N = 899) | Razlika između liječenja(95% CI) | |
| Usporedba skombinacijom BUD/FOR | |||
| Najniža vrijednost FEV1 (l) u 24. tjednu, srednja vrijednost promjene (LS) odpočetne vrijednosti (SE)a | 0,142(0,0083) | -0,029(0,0085) | 0,1710,148; 0,194 |
FEV1 (engl. forced expiratory volume in 1 second) = forsirani izdisajni volumen u 1 sekundi; l = litra; LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata; SE (engl. standard error) = standardna pogreška, N = broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti. aStatistički značajna razlika između liječenja za FF/UMEK/VI u odnosu na BUD/FOR opažena je i u drugim vremenskim točkama u kojima se provodila ocjena (2., 4. i
12. tjedan).
U ispitivanju IMPACT, Trelegy Ellipta značajno je poboljšao (p < 0,001) plućnu funkciju u usporedbi
s kombinacijama FF/VI i UMEK/VI tijekom 52-tjednog razdoblja (vidjeti Tablicu 2).
Tablica 2 – Plućna funkcija kao mjera ishoda u ispitivanju IMPACT
| Trelegy Ellipta (N = 4151) | FF/VI (N = 4134) | UMEK/V I(N = 2070) | Razlika između liječenja(95% CI) | ||
| Trelegy u odnosu naFF/VI | Trelegy u odnosu naUMEK/VI | ||||
| Najniža vrijednost FEV1 (l) u52. tjednu, srednja vrijednost promjene (LS) od početnevrijednosti (SE)a | 0,094(0,004) | -0,003(0,004) | 0,040(0,006) | 0,0970,085;0,109 | 0,0540,039;0,069 |
FEV1 = forsirani izdisajni volumen u 1 sekundi; l = litra; LS = metoda najmanjih kvadrata; SE = standardna pogreška, N = broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje; CI = interval pouzdanosti. aStatistički značajna razlika između liječenja za FF/UMEK/VI u odnosu na FF/VI i za FF/UMEK/VI u odnosu na UMEK/VI opažena je i u drugim vremenskim točkama u kojima se provodila ocjena ( 4., 16., 28. i 40. tjedan).
U ispitivanju 200812, Trelegy Ellipta bio je neinferioran flutikazonfuroatu/vilanterolu (FF/VI) + umeklidiniju (UMEK), primijenjenima istodobno dvama inhalatorima, s obzirom na poboljšanje najniže vrijednosti FEV1 od početka ispitivanja do 24. tjedna. Unaprijed specificirana granična vrijednost za neinferiornost iznosila je 50 ml.
Egzacerbacije
U ispitivanju IMPACT, Trelegy Ellipta je tijekom 52 tjedna značajno smanjio (p < 0,001) godišnju stopu umjerenih/teških egzacerbacija za 15% (95% CI: 10; 20) u odnosu na FF/VI (stopa:
0,91 naspram 1,07 događaja po bolesnik-godini) te za 25% (95% CI: 19; 30) u odnosu na UMEK/VI (stopa: 0,91 naspram 1,21 događaj po bolesnik-godini). Prema podacima prikupljenima do 24. tjedna u ispitivanju FULFIL, Trelegy Ellipta je značajno smanjio (p = 0,002) godišnju stopu umjerenih/teških egzacerbacija za 35% (95% CI: 14; 51) u odnosu na BUD/FOR.
U ispitivanju IMPACT, Trelegy Ellipta produljio je vrijeme do prve umjerene/teške egzacerbacije te je značajno smanjio (p < 0,001) rizik od umjerene/teške egzacerbacije, mjeren vremenom do prve egzacerbacije, i u odnosu na FF/VI (14,8%; 95% CI: 9,3; 19,9) i u odnosu na UMEK/VI (16,0%;
95% CI: 9,4; 22,1). U ispitivanju FULFIL, Trelegy Ellipta značajno je smanjio rizik od umjerene/teške
egzacerbacije u odnosu na BUD/FOR tijekom 24 tjedna (33%; 95% CI: 12; 48; p = 0,004).
U ispitivanju IMPACT, liječenje lijekom Trelegy Ellipta smanjilo je godišnju stopu teških egzacerbacija (tj. onih koje su zahtijevale hospitalizaciju ili imale smrtni ishod) za 13% u odnosu na FF/VI (95% CI: -1; 24; p = 0,064). Liječenje lijekom Trelegy Ellipta značajno je smanjilo godišnju stopu teških egzacerbacija za 34% u odnosu na UMEK/VI (95% CI: 22; 44; p < 0,001).
Kvaliteta života vezana uz zdravlje
Trelegy Ellipta značajno je poboljšao (p < 0,001) kvalitetu života vezanu uz zdravlje (mjerenu ukupnim rezultatom upitnika o bolestima dišnih putova „St. George's“ [engl. St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ]) i u ispitivanju FULFIL (24. tjedan) u usporedbi s kombinacijom BUD/FOR
(-2,2 jedinice; 95% CI: -3,5; -1,0) i u ispitivanju IMPACT (52. tjedan) u usporedbi s kombinacijom
FF/VI (-1,8 jedinica; 95% CI: -2,4; -1,1) i UMEK/VI (-1,8 jedinica; 95% CI: -2,6; -1,0).
Veći postotak bolesnika liječenih lijekom Trelegy Ellipta odgovorio je klinički značajnim poboljšanjem SGRQ rezultata u 24. tjednu ispitivanja FULFIL u usporedbi s bolesnicima koji su primjenjivali BUD/FOR (50% odnosno 41%; omjeri izgleda [engl. odds ratio, OR] za odgovor u odnosu na izostanak odgovora [1,41; 95% CI: 1,16; 1,70]), kao i u 52. tjednu ispitivanja IMPACT u usporedbi s bolesnicima koji su primjenjivali FF/VI i UMEK/VI (42%, 34% odnosno 34%; OR u odnosu na FF/VI [1,41; 95% CI: 1,29; 1,55]; OR u odnosu na UMEK/VI [1,41; 95% CI: 1,26; 1,57]).
Sve usporedbe između liječenja bile su statistički značajne (p < 0,001).
U ispitivanju FULFIL, udio bolesnika koji su postigli odgovor prema CAT rezultatu (koji se definirao
kao smanjenje početnog rezultata za 2 jedinice ili više) u 24. tjednu bio je značajno veći (p < 0,001)
među bolesnicima liječenima lijekom Trelegy Ellipta nego među onima koji su primjenjivali BUD/FOR (53% naspram 45%; OR 1,44; 95% CI: 1,19; 1,75). U ispitivanju IMPACT, udio bolesnika koji su postigli odgovor prema CAT rezultatu u 52. tjednu bio je značajno veći (p < 0,001) među bolesnicima liječenima lijekom Trelegy Ellipta (42%) nego među onima koji su primjenjivali FF/VI (37%; OR 1,24; 95% CI: 1,14; 1,36) i UMEK/VI (36%; OR 1,28; 95% CI: 1,15; 1,43).
Ublažavanje simptoma
Nedostatak zraka mjerio se ukupnim rezultatom prijelaznog indeksa dispneje (engl. Transitional Dyspnoea Index, TDI) u 24. tjednu ispitivanja FULFIL i 52. tjednu ispitivanja IMPACT (podskupina bolesnika, n = 5058). U ispitivanju FULFIL, udio bolesnika koji su postigli odgovor prema
TDI rezultatu (koji se definirao kao najmanje 1 jedinica) bio je značajno veći (p < 0,001) uz Trelegy Ellipta nego uz BUD/FOR (61% naspram 51%; OR 1,61; 95% CI: 1,33; 1,95). U ispitivanju IMPACT, udio bolesnika s odgovorom također je bio značajno veći (p < 0,001) uz Trelegy Ellipta (36%) nego uz FF/VI (29%; OR 1,36; 95% CI: 1,19; 1,55) i UMEK/VI (30%; OR 1,33; 95% CI: 1,13; 1,57).
U ispitivanju FULFIL, Trelegy Ellipta poboljšao je dnevne simptome KOPB-a mjerene ukupnim rezultatom na ljestvici za ocjenu dišnih simptoma kod KOPB-a (engl. Evaluating Respiratory Symptoms in COPD, E-RS:COPD) u odnosu na BUD/FOR (smanjenje početnog rezultata za
≥ 2 jedinice). Udio bolesnika s odgovorom tijekom razdoblja od 21. do 24. tjedna bio je značajno veći
(p < 0,001) uz Trelegy Ellipta nego uz BUD/FOR (47% odnosno 37%; OR 1,59; 95% CI: 1,30; 1,94).
Uporaba lijekova za hitno ublažavanje simptoma
U ispitivanju FULFIL, Trelegy Ellipta značajno je smanjio (p < 0,001) uporabu lijekova za hitno
ublažavanje simptoma između 1. i 24. tjedna u odnosu na BUD/FOR (razlika između liječenja: -0,2 primjene na dan; 95% CI: -0,3; -0,1).
U ispitivanju IMPACT, Trelegy Ellipta značajno je smanjio (p < 0,001) uporabu lijekova za hitno ublažavanje simptoma (broj primjena na dan) u svakom 4-tjednom razdoblju u odnosu na FF/VI i UMEK/VI. Razlika između liječenja u razdoblju od 49. do 52. tjedna iznosila je -0,28
(95% CI: -0,37; -0,19) u odnosu na FF/VI te -0,30 (95% CI: -0,41; -0,19) u odnosu na UMEK/VI.
Buđenje noću
U ispitivanju IMPACT, Trelegy Ellipta statistički je značajno smanjio srednju vrijednost broja buđenja noću zbog KOPB-a u odnosu na FF/VI (-0,05; 95% CI: -0,08; -0,01; p = 0,005) i UMEK/VI
(-0,10; 95% CI: -0,14; -0,05; p < 0,001) između 49. i 52. tjedna. Značajna smanjenja u odnosu na kombinaciju UMEK/VI opažena su i u svim ostalim vremenskim točkama (p < 0,001), dok su u odnosu na kombinaciju FF/VI opažena u svim vremenskim točkama osim dvije (p ≤ 0,021).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trelegy Ellipta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u KOPB-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Kada su zdravi ispitanici inhalacijom primjenjivali kombinaciju flutikazonfuroata, umeklidinija i vilanterola u jednom inhalatoru, farmakokinetika svake sastavnice bila je slična onoj opaženoj kada se svaka od tih djelatnih tvari primjenjivala kao kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol, kao kombinacija umeklidinij/vilanterol ili kao monoterapija umeklidinijem.
Populacijske farmakokinetičke analize za FF/UMEK/VI provedene su na temelju objedinjenih podataka o farmakokinetici prikupljenih u trima ispitivanjima faze III u 821 ispitanika s KOPB-om. Sistemske razine (Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže) flutikazonfuroata, umeklidinija i vilanterola nakon primjene kombinacije FF/UMEK/VI u jednom inhalatoru (trojna kombinacija) bile su unutar raspona razina opaženih nakon primjene kombinacije FF/VI + UMEK dvama inhalatorima, nakon primjene dvojnih kombinacija (FF/VI i UMEK/VI), kao i nakon primjene pojedinačnih lijekova
(flutikazonfuroat, umeklidinij i vilanterol). Analiza kovarijance pokazala je veći prividni klirens flutikazonfuroata (42%) kada se FF/VI uspoređivao s kombinacijom FF/UMEK/VI; međutim, to se ne smatra klinički značajnim.
Apsorpcija
Flutikazonfuroat
Nakon inhalacijske primjene flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola u zdravih ispitanika, flutikazonfuroat je dosegnuo Cmax nakon 15 minuta. Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata nakon inhalacijske primjene flutikazonfuroata/vilanterola iznosila je 15,2%, prvenstveno zbog apsorpcije inhaliranog dijela doze lijeka isporučenog u pluća, pri čemu je udio oralne apsorpcije bio zanemariv. Nakon inhalacije ponovljenih doza flutikazonfuroata/vilanterola, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 6 dana, s kumulacijom do 1,6 puta.
Umeklidinij
Nakon inhalacijske primjene flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola u zdravih ispitanika, umeklidinij je dosegnuo Cmax nakon 5 minuta. Apsolutna bioraspoloživost inhaliranog umeklidinija u prosjeku je iznosila 13%, pri čemu je udio oralne apsorpcije bio zanemariv. Nakon inhalacije ponovljenih doza umeklidinija, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 7 - 10 dana, s kumulacijom 1,5 - 2 puta.
Vilanterol
Nakon inhalacijske primjene flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola u zdravih ispitanika, vilanterol je dosegnuo Cmax nakon 7 minuta. Apsolutna bioraspoloživost inhaliranog vilanterola iznosila je 27%, pri čemu je udio oralne apsorpcije bio zanemariv. Nakon inhalacije ponovljenih doza umeklidinija/vilanterola, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 6 dana, s kumulacijom do 1,5 puta.
Distribucija
Flutikazonfuroat
Nakon intravenske primjene flutikazonfuroata u zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 661 litru. Flutikazonfuroat se u maloj mjeri vezuje za crvene krvne stanice. Stupanj vezivanja flutikazonfuroata za proteine u ljudskoj plazmi in vitro bio je visok te je u prosjeku iznosio > 99,6%.
Umeklidinij
Nakon intravenske primjene umeklidinija u zdravih ispitanika, srednja vrijednost volumena distribucije iznosila je 86 litara. Stupanj vezivanja za proteine u ljudskoj plazmi in vitro u prosjeku je iznosio 89%.
Vilanterol
Nakon intravenske primjene vilanterola u zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 165 litara. Vilanterol se u maloj mjeri vezuje za crvene krvne stanice. Stupanj vezivanja za proteine u ljudskoj plazmi in vitro u prosjeku je iznosio 94%.
Biotransformacija
Flutikazonfuroat
Ispitivanja in vitro pokazala su da se flutikazonfuroat prvenstveno metabolizira posredstvom izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) i da je supstrat prijenosnika P-gp-a. Primarni metabolički put za flutikazonfuroat je hidroliza skupine S-fluorometil karbotioata, kojom nastaju metaboliti sa značajno smanjenim kortikosteroidnim djelovanjem. Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Umeklidinij
Ispitivanja in vitro pokazala su da se umeklidinij prvenstveno metabolizira posredstvom izoenzima 2D6 citokroma P450 (CYP2D6) i da je supstrat prijenosnika P-gp-a. Primarni metabolički putovi za umeklidinij su oksidacijski (hidroksilacija, O-dealkilacija), a nakon njih slijedi konjugacija (glukuronidacija itd.), čime nastaje niz metabolita koji imaju ili smanjenu farmakološku aktivnost ili njihova farmakološka aktivnost nije utvrđena. Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Vilanterol
Ispitivanja in vitro pokazala su da se vilanterol prvenstveno metabolizira posredstvom izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) i da je supstrat prijenosnika P-gp-a. Primarni metabolički putovi za vilanterol su O-dealkilacija, kojom nastaje niz metabolita sa značajno smanjenim agonističkim djelovanjem na beta1- i beta2-adrenergičke receptore. U ispitivanju provedenom u ljudi uz primjenu radioaktivno označenog lijeka, metabolički profili u plazmi nakon peroralne primjene vilanterola bili su u skladu s opsežnim metabolizmom prvog prolaza. Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Eliminacija
Flutikazonfuroat
Prividno poluvrijeme eliminacije flutikazonfuroata iz plazme nakon inhalacijske primjene flutikazonfuroata/vilanterola u prosjeku je iznosilo 24 sata. Poluvrijeme eliminacije nakon intravenske primjene u prosjeku je iznosilo 15,1 sat. Klirens iz plazme nakon intravenske primjene iznosio je
65,4 litre/sat. Kroz mokraću se izlučilo približno 2% intravenski primijenjene doze. Nakon peroralne primjene flutikazonfuroat se u ljudi uglavnom eliminirao metabolizmom, a metaboliti su se izlučivali gotovo isključivo u feces, dok se < 1% pronađene radioaktivne doze izlučilo u mokraću.
Umeklidinij
Poluvrijeme eliminacije umeklidinija iz plazme nakon inhalacijske primjene tijekom 10 dana u prosjeku je iznosilo 19 sati, pri čemu se u stanju dinamičke ravnoteže 3 - 4% djelatne tvari izlučilo u mokraću u neizmijenjenom obliku. Klirens iz plazme nakon intravenske primjene iznosio je
151 litru/sat. Nakon intravenske primjene, približno 58% primijenjene radioaktivno označene doze izlučilo se u feces, dok se približno 22% primijenjene radioaktivno označene doze izlučilo u mokraću. Izlučivanje srodnih tvari lijeka u feces nakon intravenske primjene ukazivalo je na izlučivanje u žuč. Nakon peroralne primjene, 92% primijenjene radioaktivno označene doze prvenstveno se izlučilo u feces. Manje od 1% peroralno primijenjene doze (1% pronađene radioaktivnosti) izlučilo se u mokraću, što ukazuje na zanemarivu apsorpciju nakon peroralne primjene.
Vilanterol
Poluvrijeme eliminacije vilanterola iz plazme nakon inhalacijske primjene tijekom 10 dana u prosjeku je iznosilo 11 sati. Klirens vilanterola iz plazme nakon intravenske primjene iznosio je 108 litara/sat. Nakon peroralne primjene radioaktivno označenog vilanterola, 70% radioaktivno označene doze izlučilo se u mokraću, a 30% u feces. Vilanterol se prvenstveno eliminirao metabolizmom, nakon čega je uslijedilo izlučivanje metabolita u mokraću i feces.
Posebne populacije
Starije osobe
Učinci dobi na farmakokinetiku flutikazonfuroata, umeklidinija i vilanterola ocjenjivali su se u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Nisu opaženi klinički važni učinci koji bi zahtijevali prilagodbu doze.
Oštećenje bubrežne funkcije
Učinak flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola nije se ocjenjivao u ispitanika s oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, provedena su ispitivanja s flutikazonfuroatom/vilanterolom i umeklidinijem/vilanterolom, u kojima nisu pronađeni dokazi povećane sistemske izloženosti flutikazonfuroatu, umeklidiniju ni vilanterolu. Provedena su ispitivanja vezanja za proteine u plazmi in vitro u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije i zdravih dobrovoljaca, u kojima nisu pronađeni klinički značajni dokazi promijenjenog vezanja za proteine.
Nisu se ispitivali učinci hemodijalize.
Oštećenje jetrene funkcije
Učinak flutikazonfuroata/umeklidinija/vilanterola nije se ocjenjivao u ispitanika s oštećenjem jetrene funkcije. Međutim, provedena su ispitivanja s flutikazonfuroatom/vilanterolom te umeklidinijem/vilanterolom.
Kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol, sadržana u lijeku Trelegy Ellipta, ocjenjivala se u bolesnika sa svim stupnjevima oštećenja jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B ili C). U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije zabilježena je do tri puta veća sistemska izloženost flutikazonfuroatu (FF u dozi od 184 mikrograma), pa su bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije dobivali samo pola doze (FF u dozi od 92 mikrograma). Pri toj dozi nisu opaženi učinci na sistemsku izloženost. Stoga se u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije savjetuje oprez, ali se ne preporučuje nikakva specifična prilagodba doze na temelju jetrene funkcije. Sistemska izloženost vilanterolu nije se značajno povećala.
Bolesnici s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije nisu pokazivali dokaze povećane sistemske izloženosti umeklidiniju ni vilanterolu (Cmax i AUC). Umeklidinij se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.
Druge posebne populacije
Učinci rase, spola i tjelesne težine na farmakokinetiku flutikazonfuroata, umeklidinija i vilanterola također su se ocjenjivali u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi.
Procijenjene vrijednosti AUC(ss) flutikazonfuroata u 113 ispitanika s KOPB-om iz istočne Azije (japanskog i istočnoazijskog porijekla) koji su primjenjivali FF/UMEK/VI u jednom inhalatoru (27% ispitanika) bile su u prosjeku 30% više nego u ispitanika bijele rase. Međutim, te povećane razine sistemske izloženosti ispod su granične vrijednosti za smanjenje razine kortizola u serumu i mokraći inducirano flutikazonfuroatom, pa se ne smatraju klinički važnima. Rasa ispitanika nije utjecala na farmakokinetičke parametre umeklidinija ili vilanterola u ispitanika s KOPB-om.
Nisu opažene klinički značajne razlike u sistemskoj izloženosti flutikazonfuroatu, umeklidiniju ili vilanterolu koje bi zahtijevale prilagodbu doze na temelju rase, spola ili tjelesne težine.
Što se tiče ostalih značajki bolesnika, u ispitivanju provedenom u slabih metabolizatora CYP2D6 nisu pronađeni dokazi klinički značajnog učinka genskog polimorfizma CYP2D6 na sistemsku izloženost umeklidiniju.
Farmaceutski podaci - Trelegy 92 mikrograma/55 mikrograma/22 mikrograma
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da dosegne sobnu temperaturu.
Inhalator čuvati u zatvorenom podlošku radi zaštite od vlage te izvaditi neposredno prije prve uporabe.
Inhalator Ellipta sastoji se od svjetlosivog tijela, bež poklopca nastavka za usne i brojača doza, a zapakiran je u podložak od višeslojne folije koji sadrži vrećicu sa silika gelom kao sredstvom za sušenje. Podložak je zatvoren pokrovnom folijom koja se može odlijepiti.
Inhalator je višedijelni uređaj načinjen od polipropilena, polietilena visoke gustoće, polioksimetilena, polibutilen tereftalata, akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nehrđajućeg čelika.
Inhalator sadrži dvije blister trake od višeslojne aluminijske folije s ukupno 14 ili 30 doza (terapija za 14 ili 30 dana). Svaki blister u jednoj traci sadrži flutikazonfuroat, a u drugoj umeklidinij (u obliku bromida) i vilanterol (u obliku trifenatata).
Veličine pakiranja: 1 inhalator s 14 ili 30 doza.
Višestruka pakiranja koja sadrže 90 (3 inhalatora s 30) doza.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Nakon inhalacije, bolesnici trebaju isprati usta vodom, ali vodu ne smiju progutati.
Inhalator je zapakiran u podložak u kojem se nalazi vrećica sa sredstvom za sušenje, koje služi za smanjivanje vlage. Vrećicu sa sredstvom za sušenje treba baciti; njezin se sadržaj ne smije otvoriti, pojesti ni inhalirati. Bolesnicima treba savjetovati da ne otvaraju podložak sve dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.
Kada se inhalator prvi puta izvadi iz zatvorenog podloška, nalazi se u „zatvorenom” položaju. Datum kada lijek treba baciti treba napisati na za to predviđeno mjesto na naljepnici inhalatora i kutiji. Taj datum treba napisati čim se inhalator izvadi iz podloška. Datum kada lijek treba baciti je 6 tjedana nakon datuma otvaranja podloška. Nakon tog datuma inhalator se više ne smije koristiti. Podložak se može baciti nakon prvog otvaranja.
Ako se poklopac inhalatora otvori i zatvori bez inhaliranja lijeka, doza će biti izgubljena. Izgubljena
doza ostat će čvrsto zatvorena u inhalatoru, ali više neće biti dostupna za inhaliranje. Nije moguće slučajno uzeti dodatnu dozu ili dvostruku dozu u jednoj inhalaciji.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.