Betmiga 8 mg/ml granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Betmiga 8 mg/ml
Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem indicirane su za liječenje neurogene prekomjerne aktivnosti detruzora (NDO) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina.
Doziranje
Pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 do manje od 18 godina s NDO mogu primiti Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem ili Betmiga tablete s produljenim oslobađanjem na temelju tjelesne težine bolesnika.
Preporučena doza Betmiga granula za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem određuje se na temelju tjelesne težine bolesnika i mora se primijeniti jednom dnevno s hranom. Liječenje treba započeti s preporučenom početnom dozom. Nakon toga, doza se može povećati do najniže djelotvorne doze. Maksimalna doza ne smije se prekoračiti. Bolesnici koji dosegnu 35 kg ili više tijekom liječenja mogu se prebaciti s oralne suspenzije na formulaciju tableta, ako mogu progutati tablete. Tijekom dugotrajne terapije, bolesnike je potrebno periodički procjenjivati radi nastavka liječenja i moguće prilagodbe doze, najmanje jednom godišnje ili češće ako je indicirano.
Sljedeća tablica prikazuje doze za oralnu suspenziju prema rasponu tjelesne težine.
Tablica 1: Preporuke za dnevno doziranje oralne suspenzije za pedijatrijske NDO bolesnike u dobi od 3 do manje od 18 godina prema tjelesnoj težini bolesnika
| Raspon tjelesne težine(kg) | Početna doza(ml) | Maksimalna doza(ml) |
| 11 do < 22 | 3 | 6 |
| 22 do < 35 | 4 | 8 |
| ≥ 35 | 6 | 10 |
Propuštena doza
Uputite bolesnike da uzmu sve propuštene doze, osim ako nije prošlo više od 12 sati od propuštene doze. Ako je prošlo više od 12 sati, propuštenu dozu možete preskočiti, a sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem nisu ispitivane u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti (engl. estimated glomerular filtration rate, ESRD) (eGFR
< 15 ml/min/1,73 m2), bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza ili bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga ne preporučuje za primjenu u tim populacijama bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Sljedeća tablica navodi preporučene dnevne doze za pedijatrijske NDO bolesnike u dobi od 3 do manje od 18 godina s oštećenom bubrežnom ili jetrenom funkcijom na temelju tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Tablica 2: Preporuke za dnevno doziranje oralne suspenzije za pedijatrijske NDO bolesnike u dobi od 3 do manje od 18 godina s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre prema tjelesnoj težini bolesnika
| Parametar | Klasifikacija | Raspon tjelesne težine(kg) | Početna doza (ml) | Maksimalna doza(ml) |
| Oštećenje funkcije bubrega(1) | Blago/umjereno* | 11 do < 22 | 3 | 6 |
| 22 do < 35 | 4 | 8 | ||
| ≥ 35 | 6 | 10 | ||
| Teško** | 11 do < 22 | 3 | 3 | |
| 22 do < 35 | 4 | 4 | ||
| ≥ 35 | 6 | 6 | ||
| Završni stadijbubrežne bolesti (ESRD) | Ne preporučuje se | |||
| Oštećenje funkcije jetre(2) | Blago* | 11 do < 22 | 3 | 6 |
| 22 do < 35 | 4 | 8 | ||
| ≥ 35 | 6 | 10 | ||
| Umjereno** | 11 do < 22 | 3 | 3 | |
| 22 do < 35 | 4 | 4 | ||
| ≥ 35 | 6 | 6 | ||
| Teško | Ne preporučuje se | |||
-
Blago/umjereno: eGFR 30 do 89 ml/min/1,73 m2; Teško: eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2; Završni stadij bubrežne bolesti (ESRD): eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
-
Blago: Child-Pugh stadij A; Umjereno: Child-Pugh stadij B; Teško: Child-Pugh stadij C.
* U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili blagim oštećenjem funkcije jetre koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A, preporučena doza je ne više od početne doze.
** Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A.
Spol
Nije potrebna prilagodba doze prema spolu.
Pedijatrijska populacija
Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur
Sigurnost i djelotvornost mirabegrona u djece mlađe od 18 godina s prekomjernom aktivnim mokraćnim mjehurom nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Neurogena prekomjerna aktivnost detruzora
Sigurnost i djelotvornost mirabegrona u djece mlađe od 3 godina nisu još ustanovljene. Način primjene
Mirabegron granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem namijenjene su za primjenu kroz usta i treba ih uzimati jednom dnevno s hranom.
Granule treba rekonstituirati sa 100 ml vode prije primjene. Ako je priložena mjerna čašica, treba je koristiti za mjerenje volumena vode za rekonstituciju. Upute za rekonstituciju lijeka prije primjene navedene su u dijelu 6.6. Nakon rekonstitucije, oralna suspenzija je blijedo smeđežuta suspenzija.
Za mjerenje i primjenu točne doze potrebno je koristiti štrcaljku za usta i adapter priložene uz Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Teška nekontrolirana hipertenzija definirana kao sistolički krvni tlak ≥ 180 mm Hg i/ili dijastolički krvni tlak ≥ 110 mm Hg.
Oštećenje funkcije bubrega
Mirabegron nije ispitivan u bolesnika sa ESRD-om (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), ili u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza te se stoga ne preporučuje za primjenu u tim populacijama bolesnika. Podaci su ograničeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15 do
29 ml/min/1,73 m2); na temelju farmakokinetičkog ispitivanja (vidjeti dio 5.2) u ovoj se populaciji ne preporučuje doza veća od početne. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Mirabegron nije ispitivan u bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga ne preporučuje za primjenu u tim populacijama bolesnika. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Hipertenzija
Mirabegron može povisiti krvni tlak u pedijatrijskih bolesnika. Povećanja krvnog tlaka mogu biti veća u djece (od 3 do manje od 12 godina) nego kod adolescenata (od 12 do manje od 18 godina). Krvni tlak se treba izmjeriti na početku liječenja te se redovito pratiti tijekom liječenja mirabegronom.
Bolesnici s urođenim ili stečenim produljenjem QT intervala
U kliničkim ispitivanjima mirabegron u terapijskim dozama nije pokazao klinički značajno produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1). Međutim, budući da bolesnici s poznatom anamnezom produljenog QT intervala ili bolesnici koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval nisu bili uključeni u ova ispitivanja, djelovanje mirabegrona u tih bolesnika nije poznato. Potreban je oprez pri primjeni mirabegrona u tih bolesnika.
Bolesnici s opstrukcijom izlaznog dijela mokraćnog mjehura i bolesnici koji uzimaju antimuskarinske lijekove zbog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura (OAB, engl. overactive bladder)
Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su uzimali mirabegron zabilježena je retencija urina u bolesnika s opstrukcijom izlaznog dijela mokraćnog mjehura (BOO, engl. bladder outlet opstruction) i u bolesnika koji uzimaju antimuskarinske lijekove za liječenje OAB-a. Kontrolirano kliničko ispitivanje sigurnosti u bolesnika s BOO nije pokazalo povećanu retenciju urina u bolesnika liječenih mirabegronom; međutim, potreban je oprez pri primjeni mirabegrona u bolesnika s kliničkim značajnim BOO. Mirabegron se također treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju antimuskarinske lijekove za liječenje OAB-a.
Pomoćne tvari
Mirabegron granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem sadrže etilparahidroksibenzoat (E214) i metilparahidroksibenzoat (E218). To može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 10 ml oralne suspenzije, tj. zanemarive količine natrija.
In vitro podaci
Mirabegron se transportira i metabolizira kroz više puteva. Mirabegron je supstrat citokroma P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilkolinesteraze, uridindifosfo-glukuronozil-transferaze (UGT), efluksnog transportera P-glikoprotein (P-gp) i influksne transportere organskih kationa (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Ispitivanja mirabegrona korištenjem mikrosoma ljudske jetre i rekombinantnih ljudskih CYP enzima pokazala su da je mirabegron umjereni i vremenski ovisan inhibitor CYP2D6 i slab inhibitor CYP3A. Mirabegron je u visokim koncentracijama inhibirao transport lijeka posredovan P-gp-om.
In vivo podaci
Interakcije s drugim lijekovima
Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku mirabegrona i učinak mirabegrona na farmakokinetiku drugih lijekova ispitivan je primjenom pojedinačnih i višestrukih doza. Većina interakcija s drugim lijekovima ispitivana je primjenom doze od 100 mg mirabegrona u obliku tableta sistemom kontrolirane oralne apsorpcije (OCAS, engl. oral controlled absorption system). U ispitivanjima interakcija mirabegrona s metoprololom i metforminom korišten je mirabegron s trenutnim oslobađanjem (IR, engl. immediate release) od 160 mg.
Ne očekuju se klinički značajne interakcije između mirabegrona i lijekova koji inhibiraju, induciraju ili su supstrat za jedan od CYP izoenzima ili transportera, osim inhibicijskog učinka mirabegrona na metabolizam supstrata CYP2D6.
Učinak inhibitora enzima
Izloženost mirabegronu (AUC) porasla je 1,8 puta u prisutnosti snažnog inhibitora CYP3A/P-gp ketokonazola u zdravih dobrovoljaca. Nije potrebna prilagodba doze kada se mirabegron kombinira s
inhibitorima CYP3A i/ili P-gp. Međutim, u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 do 89 ml/min/1,73 m2) ili blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A, kao što su itrakonazol, ketokonazol, ritonavir i klaritromicin, preporučena doza nije veća od početne doze (vidjeti dio 4.2). Ne preporučuje se primjena mirabegrona u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2) ili u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) koji istodobno primaju snažne inhibitore CYP3A (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Učinak induktora enzima
Tvari koje induciraju CYP3A ili P-gp snižavaju koncentraciju mirabegrona u plazmi. Nije potrebna prilagodba doze mirabegrona kada se primjenjuje s terapijskim dozama rifampicina ili drugih induktora CYP3A ili P-gp.
Učinak polimorfizma CYP2D6
Genetski polimorfizam CYP2D6 ima minimalan utjecaj na srednju izloženost mirabegronu u plazmi (vidjeti dio 5.2). Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorom CYP2D6, niti je ona ispitivana. Nije potrebna prilagodba doze mirabegrona kada se primjenjuje s inhibitorima CYP2D6 ili u bolesnika koji slabo metaboliziraju CYP2D6.
Učinak mirabegrona na supstrate CYP2D6
U zdravih dobrovoljaca, inhibicijska snaga mirabegrona prema CYP2D6 je umjerena i aktivnost CYP2D6 oporavlja se unutar 15 dana nakon prekida primjene mirabegrona. Višestruko doziranje mirabegrona IR jednom dnevno rezultiralo je povećanjem Cmax od 90% i povećanjem AUC-a od 229% pojedinačne doze metoprolola. Višestruko doziranje mirabegrona IR jednom dnevno rezultiralo je povećanjem Cmax od 79% i povećanjem AUC-a od 241% nakon pojedinačne doze dezipramina.
Potreban je oprez ako se mirabegron primjenjuje istodobno s lijekovima s uskim terapeutskim indeksom i koji se značajno metaboliziraju putem CYP2D6, kao što su tioridazin, antiaritmici tipa 1C (npr. flekainid, propafenon) i triciklički antidepresivi (npr. imipramin, dezipramin). Također je potreban oprez ako se mirabegron primjenjuje istodobno sa supstratima CYP2D6 kojima se pojedinačno titrira doza.
Učinak mirabegrona na transportere
Mirabegron je slabi inhibitor P-gp. Mirabegron je povećao Cmax i AUC za 29%, odnosno 27%, za P-gp supstrat digoksina u zdravih dobrovoljaca. Bolesnicima koji započinju terapiju kombinacijom mirabegrona i digoksina, u početku treba propisati najnižu dozu digoksina. Koncentracije digoksina u serumu treba pratiti i koristiti za titraciju doze digoksina da bi se postigao željeni klinički učinak.
Treba uzeti u obzir inhibirajući potencijal mirabegrona na P-gp kada se mirabegron kombinira s osjetljivim supstratima P-gp, npr. dabigatranom.
Druge interakcije
Nisu zabilježene klinički relevantne interakcije kada se mirabegron primjenjivao istodobno s terapijskim dozama solifenacina, tamsulozina, varfarina, metformina ili s kombiniranim oralnim kontracepcijskim lijekovima koji su sadržavali etinilestradiol i levonorgestrel. Ne preporučuje se prilagođavati dozu.
Povećanje izloženosti mirabegronu zbog interakcije s drugim lijekovima može biti povezano s ubrzanjem pulsa.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedene su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi
Ne preporučuje se koristiti lijek Betmiga kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni lijeka Betmiga u trudnica ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Betmiga tijekom trudnoće.
Dojenje
Mirabegron se izlučuje u mlijeko glodavaca i stoga se predviđa da će biti prisutan i u majčinom mlijeku u ljudi (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena ispitivanja radi procjene utjecaja mirabegrona na stvaranje majčinog mlijeka kod ljudi, njegove prisutnosti u majčinom mlijeku ili njegovu učinku na dojenu djecu.
Betmiga granule za oralnu suspenziju s produljenim oslobađanjem ne smiju se primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Nije utvrđen učinak primjene mirabegrona na plodnost kod životinja (vidjeti dio 5.3). Učinak mirabegrona na plodnost ljudi još nije utvrđen.
Lijek Betmiga ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila lijeka
Sigurnost primjene tableta mirabegrona procijenjena je na 8433 bolesnika s OAB-om, od kojih je 5648 primilo najmanje jednu dozu mirabegrona u fazi 2/3 kliničkog programa, a 622 bolesnika je primalo mirabegron najmanje 1 godinu (365 dana). U 3 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, kod 88% bolesnika liječenje ovim lijekom provedeno je do kraja, a kod 4% bolesnika ono je prekinuto zbog nuspojava. Većina nuspojava bila je po težini blaga do umjerena.
Najčešće nuspojave prijavljene kod odraslih bolesnika koji su liječeni s 50 mg mirabegrona tijekom 3 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, bile su tahikardija i infekcije urinarnog trakta. Učestalost tahikardije bila je 1,2% kod bolesnika koji su primali 50 mg mirabegrona. Tahikardija je dovela do prekida liječenja kod 0,1% bolesnika koji su primali 50 mg mirabegrona. Učestalost infekcija urinarnog trakta bila je 2,9% kod bolesnika koji su primali 50 mg mirabegrona. Niti jedan od tih bolesnika nije morao prekinuti primanje 50 mg
mirabegron zbog infekcija urinarnog trakta. Ozbiljne nuspojave uključivale su fibrilaciju atrija (0,2%).
Nuspojave primijećene tijekom jednogodišnjeg (dugoročnog) aktivno kontroliranog (muskarinskim antagonistima) ispitivanja bile su po tipu i težini slične onima u tri dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana.
Tablični prikaz nuspojava
Tablica u nastavku prikazuje nuspojave zabilježene tijekom primjene mirabegrona u odraslih u 3 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana.
Učestalost nuspojava definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne
može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svakog grupiranja po učestalosti, nuspojave se navode prema opadanju ozbiljnosti.
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Infekcije i infestacije | Infekcije urinarnogtrakta | Vaginalna infekcijaCistitis | |||
| Psihijatrijski poremećaji | Nesanica* Konfuzija* | ||||
| Poremećajiživčanog sustava | Glavobolja* Omaglica* | ||||
| Poremećaji oka | Edem kapaka | ||||
| Srčani poremećaji | Tahikardija | Palpitacije Fibrilacija atrija | |||
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzivna kriza* | ||||
| Poremećaji probavnogsustava | Mučnina* Konstipacija*Proljev* | Dispepsija Gastritis | Edem usana | ||
| Poremećaji jetre i žuči | Porast GGT-aPorast AST-a Porast ALT-a | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Urtikarija OsipMakularni osipPapularni osip Pruritus | Leukocitoklastični vaskulitisPurpura Angioedem* | |||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava ivezivnog tkiva | Oticanje zglobova | ||||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Retencija urina* | ||||
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | Vulvovaginalni svrbež | ||||
| Pretrage | Porast krvnog tlaka |
*primijećene nakon stavljanja lijeka u promet Pedijatrijska populacija
Sigurnost oralne suspenzije i tableta mirabegrona procijenjena je u 86 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina s neurogenom prekomjernom aktivnosti detruzora 52-tjednom, otvorenom, početnom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju titracije doze. Najčešće prijavljene nuspojave primijećene u pedijatrijskoj populaciji bile su infekcije urinarnog trakta, konstipacija i mučnina.
U pedijatrijskih bolesnika s NDO nisu zabilježene teške nuspojave lijeka.
Sigurnost tableta i oralne suspenzije mirabegrona procijenjena je u 26 pedijatriijskih bolesnika u dobi od 5 do manje od 18 godina s prekomjerno aktivnim mokraćnim mjehurom u 12-tjednom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju sekvencijalne titracije doze na paralelnim skupinama. Najčešće prijavljene nuspojave primijećene u pedijatrijskoj populaciji bile su nazofaringitis, umor i promjena raspoloženja.
Općenito, sigurnosni profil u djece i adolescenata sličan je onom uočenom u odraslih. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Mirabegron je primjenjivan zdravim dobrovoljcima u pojedinačnim dozama do 400 mg. U toj dozi prijavljene nuspojave uključivale su palpitacije (1 od 6 ispitanika) i ubrzanje pulsa preko 100 otkucaja u minuti (3 od 6 ispitanika). Višekratne doze mirabegrona do 300 mg na dan kroz 10 dana izazvale su ubrzanje pulsa i porast sistoličkog krvnog tlaka, kada je lijek primjenjivan zdravim dobrovoljcima.
Liječenje predoziranja treba biti simptomatsko i potporno. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje brzine pulsa, krvnog tlaka i EKG-a.
Farmakološka svojstva - Betmiga 8 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Urologici, lijekovi za učestalo mokrenje i inkontinenciju, ATK oznaka: G04BD12.
Mehanizam djelovanja
Mirabegron je snažan i selektivni agonist beta 3-adrenoreceptora. Mirabegron je izazvao opuštanje glatke muskulature mjehura u štakora i u izoliranom ljudskom tkivu, porast koncentracije cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP) u tkivu mjehura štakora i relaksirajući učinak na funkcionalnim modelima mjehura štakora. Mirabegron je na modelima hiperaktivnog mjehura štakora povećao srednju vrijednost volumena uriniranja po mikciji i smanjio učestalost kontrakcija bez uriniranja, bez djelovanja na tlak mokrenja ili rezidualni urin. Na modelu mjehura majmuna mirabegron je smanjio učestalost uriniranja. Ti rezultati ukazuju da mirabegron poboljšava funkciju zadržavanja urina stimuliranjem beta 3-adrenoreceptora u mjehuru.
Tijekom faze zadržavanja urina, kada se on akumulira u mjehuru, prevladava stimulacija simpatičkog živčanog sustava. Noradrenalin se oslobađa iz živčanih završetaka dovodeći do aktivacije pretežno beta adrenoreceptora u muskulaturi mjehura, i posljedične relaksacije glatke muskulature mjehura.
Tijekom faze pražnjenja mjehura, mjehur je prvenstveno pod kontrolom parasimpatičkog živčanog sustava. Acetilkolin, otpušten iz zdjeličnih živčanih završetaka, stimulira M2 i M3 kolinergične
receptore potičući time kontrakciju mjehura. Aktivacija puta prijenosa živčanog impulsa preko M2- receptora također inhibira porast koncentracije cAMP induciranog stimulacijom beta 3- adrenoreceptora. Zato stimulacija beta 3-adrenoreceptora ne utječe na proces pražnjenja mjehura. To je potvrđeno na štakorima s parcijalnom opstrukcijom uretre, kod kojih je mirabegron smanjio učestalost kontrakcija mjehura bez pražnjenja mjehura, ne utječući na volumen pražnjenja mjehura po mikciji, tlak uriniranja ili volumen rezidualnog urina.
Farmakodinamički učinci
Urodinamika
Mirabegron primijenjen u muškaraca sa simptomima donjeg urinarnog trakta i opstrukcijom na izlazu iz mjehura u dozama od 50 mg i 100 mg jedanput na dan kroz 12 tjedana, nije imao utjecaja na parametre cistometrije i njegova je primjena bila sigurna i dobro tolerirana. Učinak mirabegrona na maksimalnu brzinu protoka i tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka procijenjen je u ispitivanju urodinamike na 200 muških bolesnika sa simptomima donjeg mokraćnog sustava i opstrukcijom na izlazu iz mjehura. Primjena mirabegrona u dozama od 50 mg i 100 mg jedanput na dan tijekom
12 tjedana nje imala neželjenog učinka na maksimalnu brzinu protoka ili tlak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka. U ovom ispitivanju na muškim bolesnicima sa simptomima donjeg urinarnog trakta/opstrukcije na izlazu iz mjehura, prilagođena srednja (SE) vrijednost razlike rezidualnog volumena (ml) nakon mokrenja, od polaznih vrijednosti do vrijednosti na kraju liječenja, iznosila je 0,55 (10,702), 17,89 (10,190) odnosno 30,77 (10,598) u skupini koja je primala placebo, odnosno u skupini liječenoj mirabegronom 50 mg i mirabegronom 100 mg.
Učinak na QT-interval
Mirabegron u dozama od 50 mg ili 100 mg nije imao učinka na QT-interval, pojedinačno korigiran prema frekvenciji srčanih otkucaja (QTcI interval) kada je bio procjenjivan bilo po spolu ili sveukupno po skupinama.
U temeljitom ispitivanju QT (TQT) (n=164 zdravih muških i n=153 zdravih ženskih ispitanika dobrovoljaca srednje dobi 33 godine) procjenjivao se učinak ponovljenih oralnih doza mirabegrona u indiciranoj dozi (50 mg jedanput na dan) i 2 supraterapijske doze (100 i 200 mg jedanput na dan) na QTcI interval. Supraterapijske doze predstavljale su oko 2,6 puta odnosno 6,5 puta veću izloženost od terapijske doze. Pojedinačna doza od 400 mg moksifloksacina korištena je kao pozitivna kontrola.
Svaka razina doze mirabegrona i moksifloksacina ocjenjivana je odvojeno, svaka u svojoj terapijskoj skupini, s placebom kontrolnom skupinom (paralelno križno ispitivanje). Kod muškaraca i kod žena na kojima je primijenjen mirabegron u dozama od 50 i 100 mg najveća razlika u QTcI intervalu nije bila veća od 10 msek (gornja granica jednostranog 95% CI) u bilo kojem trenutku mjerenja u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Kod žena kojima je primijenjen mirabegron u dozi od 50 mg, razlika srednje vrijednosti naspram skupine za QTcI interval 5 sati nakon primjene doze, iznosila je 3,67 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 5,72 msek). Kod muškaraca razlika je iznosila
2,89 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 4,90 msek). U dozi od 200 mg mirabregona QTcI interval nije prelazio 10 msek u niti jednom trenutku kod muškaraca, dok je kod žena gornja granica jednostranog 95% CI prelazila 10 msek između 0,5–6 sati, s maksimalnom razlikom u skupini koja je primala placebo nakon 5 sati, dok je srednja vrijednost učinka bila 10,42 msek (gornja granica jednostranog 95% CI 13,44 msek). Rezultati za QTcF i QTcIf bili su sukladni rezultatima za QTcI.
U ovom TQT ispitivanju mirabegron je ubrzao frekvenciju srca na EKG-u na način ovisno o dozi, u ispitivanom rasponu doza od 50 do 200 mg. Maksimalna srednja vrijednost razlike frekvencije srca u zdravih dobrovoljaca u odnosu na placebo kretala se između 6,7 otkucaja u minuti uz 50 mg mirabegrona, do 17,3 otkucaja u minuti uz 200 mg mirabegrona.
Učinak na frekvenciju pulsa i krvni tlak bolesnika sa sindromom prekomjerno aktivnog mjehura Kod bolesnika s OAB-om (srednje dobi od 59 godina) ispitivanih tijekom 12 tjedana dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja faze 3, koji su primali 50 mg mirabegrona jedanput na dan, zabilježen je porast srednje vrijednosti razlike u odnosu na placebo u brzini pulsa od oko
1 otkucaj u minuti i sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od oko 1 mm Hg ili manje. Promjene u frekvenciji pulsa i krvnog tlaka bile su reverzibilne nakon prekida liječenja.
Učinci na krvni tlak u pedijatrijskih bolesnika s NDO
Mirabegron može povisiti krvni tlak u pedijatrijskih bolesnika. Povećanja krvnog tlaka mogu biti veća u djece (od 3 do manje od 12 godina) nego kod adolescenata (od 12 do manje od 18 godina). Krvni tlak se treba izmjeriti na početku liječenja te se redovito pratiti tijekom liječenja mirabegronom.
Učinak na intraokularni tlak (IOT)
Mirabegron primjenjivan kod zdravih ispitanika u dozi od 100 mg jedanput dnevno nakon 56 dana nije utjecao na porast IOT-a. U ispitivanju faze 1 procjene učinka mirabegrona na IOT korištenjem aplanacijskog tonometra po Goldmannu kod 310 zdravih ispitanika, doza mirabegrona od 100 mg nije bila inferiorna placebu za primarni ishod razlike liječenja u srednjoj vrijednosti promjene od početnih prosječnih vrijednosti IOT-a za ispitanike i vrijednosti nakon 56 dana liječenja; gornja granica dvostranog 95% CI razlike liječenja između 100 mg mirabegrona i placeba iznosila je 0,3 mm Hg.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur u odraslih bolesnika
Djelotvornost mirabegrona ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 tjedana, za liječenje prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura sa simptomima nagona na mokrenje i učestalog mokrenja s inkontinencijom ili bez inkontinencije.
Ispitivanje je uključivalo ženske (72%) i muške (28%) bolesnike srednje dobi od 59 godina (u rasponu od 18 do 95 godina). Ispitivana populacija sastojala se od oko 48% bolesnika koji prethodno nisu primali antimuskarinsku terapiju, te oko 52% bolesnika koji su prethodno liječeni s antimuskarinskim lijekovima. U jednom ispitivanju 495 bolesnika primalo je aktivni kontrolni lijek (tolterodin u obliku pripravka s produljenim oslobađanjem).
Višestruki primarni ishodi djelotvornosti bili su (1) promjena od početne vrijednosti do kraja liječenja u srednjoj vrijednosti broja epizoda inkontinencije tijekom 24 sata, te (2) promjena od početne vrijednosti do kraja liječenja u srednjoj vrijednosti broja mikcija tijekom 24 sata, na temelju vođenja dnevnika mikcije kroz 3 dana. Mirabegron je pokazao statistički značajno poboljšanje u usporedbi s placebom kako za višestruke primarne, tako i za sekundarne ishode ispitivanja (vidjeti Tablice 3 i 4).
Tablica 3: Višestruki primarni i izabrani sekundarni ishodi djelotvornosti na kraju liječenja za objedinjene rezultate ispitivanja
| Parametar | Objedinjena ispitivanja(046, 047, 074) | |
| Placebo | Mirabegron50 mg | |
| Srednja vrijednost broja epizoda inkontinencije tijekom 24 sata (FAS-I) (Višestrukiprimarni) | ||
| n | 878 | 862 |
| Srednja početna vrijednost | 2,73 | 2,71 |
| Srednja promjena od početne vrijednosti* | -1,10 | -1,49 |
| Srednja razlika vrijednosti od placeba*(95% CI) | -- | -0,40 (-0,58; -0,21) |
| p-vrijednost | -- | < 0,001‡ |
| Srednja vrijednost broja mikcija tijekom 24 sata (FAS) (Višestruki primarni) | ||
| n | 1328 | 1324 |
| Srednja početna vrijednost | 11,58 | 11,70 |
| Srednja promjena od početne vrijednosti* | -1,20 | -1,75 |
| Srednja razlika vrijednosti od placeba*(95% CI) | -- | -0,55 (-0,75; -0,36) |
| p-vrijednost | -- | < 0,001‡ |
| Srednja vrijednost volumena mokrenja (ml) po mikciji (FAS) (Sekundarni) | ||
| n | 1328 | 1322 |
| Srednja početna vrijednost | 159,2 | 159,0 |
| Srednja promjena od početne vrijednosti* | 9,4 | 21,4 |
| Parametar | Objedinjena ispitivanja(046, 047, 074) | |
| Placebo | Mirabegron 50 mg | |
| Srednja razlika vrijednosti od placeba*(95% CI) | -- | 11,9 (8,3; 15,5) |
| p-vrijednost | -- | < 0,001‡ |
| Srednja vrijednost razine urgencije (FAS) (Sekundarni) | ||
| n | 1325 | 1323 |
| Srednja početna vrijednost | 2,39 | 2,42 |
| Srednja promjena od početne vrijednosti* | -0,15 | -0,26 |
| Srednja razlika vrijednosti od placeba* (95% CI) | -- | -0,11 (-0,16; -0,07) |
| p-vrijednost | -- | < 0,001‡ |
| Srednja vrijednost broja epizoda urgentne inkontinencije tijekom 24 sata (FAS I) (Sekundarni) | ||
| n | 858 | 834 |
| Srednja početna vrijednost | 2,42 | 2,42 |
| Srednja promjena od početne vrijednosti* | -0,98 | -1,38 |
| Srednja razlika vrijednosti od placeba* (95% CI) | -- | -0,40 (-0,57; -0,23) |
| p-vrijednost | -- | < 0,001‡ |
| Srednja vrijednost broja epizoda urgencije stupnja 3 ili 4 tijekom 24 sata (FAS) (Sekundarni) | ||
| n | 1324 | 1320 |
| Srednja početna vrijednost | 5,61 | 5,80 |
| Srednja promjena od početne vrijednosti* | -1,29 | -1,93 |
| Srednja razlika vrijednosti od placeba* (95% CI) | -- | -0,64 (-0,89; -0,39) |
| p-vrijednost | -- | < 0,001‡ |
| Zadovoljstvo liječenjem – vizualna analogna skala (FAS) (Sekundarni) | ||
| n | 1195 | 1189 |
| Srednja početna vrijednost | 4,87 | 4,82 |
| Srednja promjena od početne vrijednosti* | 1,25 | 2,01 |
| Srednja razlika vrijednosti od placeba* (95% CI) | -- | 0,76 (0,52; 1,01) |
| p-vrijednost | -- | < 0,001† |
Objedinjeni rezultati ispitivanja uključivali su rezultate ispitivanja 046 (Europa/Australija), 047 (Sjeverna Amerika) i 074 (Europa/Sjeverna Amerika).
* Najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođeni za početnu vrijednost, spol i ispitivanje.
† Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 bez prilagođavanja zbog multipliciteta.
† Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem zbog multipliciteta.
FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.
FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.
CI: Interval pouzdanosti
Tablica 4: Višestruki primarni i izabrani sekundarni ishodi djelotvornosti na kraju liječenja u ispitivanjima 046, 047 i 074
| Parametar | Ispitivanje 046 | Ispitivanje 047 | Ispitivanje 074 | ||||
| Placebo | Mirabegron50 mg | TolterodinER 4 mg | Placebo | Mirabegron50 mg | Placebo | Mirabegron50 mg | |
| Srednja vrijednost broja epizoda inkontinencije tijekom 24 sata (FAS-I) (Višestruki primarni) | |||||||
| n | 291 | 293 | 300 | 325 | 312 | 262 | 257 |
| Srednja početnavrijednost | 2,67 | 2,83 | 2,63 | 3,03 | 2,77 | 2,43 | 2,51 |
| Srednja promjena od početnevrijednosti* | -1,17 | -1,57 | -1,27 | -1,13 | -1,47 | -0,96 | -1,38 |
| Srednja razlika odplaceba* | -- | -0,41 | -0,10 | -- | -0,34 | -- | -0,42 |
| 95%-tniinterval pouzdanosti | -- | (-0,72; -0,09) | (-0,42; 0,21) | -- | (-0,66; -0,03) | -- | (-0,76; -0,08) |
| p-vrijednost | -- | 0,003‡ | 0,11 | -- | 0,026‡ | -- | 0,001‡ |
| Srednja vrijednost broja mikcija tijekom 24 sata (FAS) (Višestruki primarni) | |||||||
| n | 480 | 473 | 475 | 433 | 425 | 415 | 426 |
| Srednjapočetna vrijednost | 11,71 | 11,65 | 11,55 | 11,51 | 11,80 | 11,48 | 11,66 |
| Srednja promjena od početnevrijednosti* | -1,34 | -1,93 | -1,59 | -1,05 | -1,66 | -1,18 | -1,60 |
| Srednjarazlika od placeba* | -- | -0,60 | -0,25 | -- | -0,61 | -- | -0,42 |
| 95%-tni intervalpouzdanosti | -- | (-0,90; -0,29) | (-0,55; 0,06) | -- | (-0,98; -0,24) | -- | (-0,76; -0,08) |
| p-vrijednost | -- | < 0,001‡ | 0,11 | -- | 0,001‡ | -- | 0,015‡ |
| Srednja vrijednost volumena mokrenja (ml) po mikciji (FAS) (Sekundarni) | |||||||
| n | 480 | 472 | 475 | 433 | 424 | 415 | 426 |
| Srednjapočetna vrijednost | 156,7 | 161,1 | 158,6 | 157,5 | 156,3 | 164,0 | 159,3 |
| Srednja promjena od početnevrijednosti* | 12,3 | 24,2 | 25,0 | 7,0 | 18,2 | 8,3 | 20,7 |
| Srednjarazlika od placeba* | -- | 11,9 | 12,6 | -- | 11,1 | -- | 12,4 |
| 95%-tni intervalpouzdanosti | -- | (6,3; 17,4) | (7,1; 18,2) | -- | (4,4; 17,9) | -- | (6,3; 18,6) |
| p-vrijednost | -- | < 0,001‡ | < 0,001† | -- | 0,001‡ | -- | < 0,001‡ |
| Parametar | Ispitivanje 046 | Ispitivanje 047 | Ispitivanje 074 | ||||
| Placebo | Mirabegron 50 mg | Tolterodin ER 4 mg | Placebo | Mirabegron 50 mg | Placebo | Mirabegron 50 mg | |
| Srednja vrijednost razine urgencije (FAS) (Sekundarni) | |||||||
| n | 480 | 472 | 473 | 432 | 425 | 413 | 426 |
| Srednjapočetna vrijednost | 2,37 | 2,40 | 2,41 | 2,45 | 2,45 | 2,36 | 2,41 |
| Srednja promjena od početnevrijednosti* | -0,22 | -0,31 | -0,29 | -0,08 | -0,19 | -0,15 | -0,29 |
| Srednjarazlika od placeba* | -- | -0,09 | -0,07 | -- | -0,11 | -- | -0,14 |
| 95%-tni interval pouzdanosti | -- | (-0,17; -0,02) | (-0,15; 0,01) | -- | (-0,18; -0,04) | -- | (-0,22; -0,06) |
| p-vrijednost | -- | 0,018† | 0,085 | -- | 0,004† | -- | < 0,001§ |
| Srednja vrijednost broja epizoda urgentne inkontinencije tijekom 24 sata (FAS I) (Sekundarni) | |||||||
| n | 283 | 286 | 289 | 319 | 297 | 256 | 251 |
| Srednjapočetna vrijednost | 2,43 | 2,52 | 2,37 | 2,56 | 2,42 | 2,24 | 2,33 |
| Srednja promjena od početnevrijednosti* | -1,11 | -1,46 | -1,18 | -0,89 | -1,32 | -0,95 | -1,33 |
| Srednjarazlika od placeba* | -- | -0,35 | -0,07 | -- | -0,43 | -- | -0,39 |
| 95%-tni intervalpouzdanosti | -- | (-0,65; -0,05) | (-0,38; 0,23) | -- | (-0,72; -0,15) | -- | (-0,69; -0,08) |
| p-vrijednost | -- | 0,003† | 0,26 | -- | 0,005† | -- | 0,002§ |
| Srednja vrijednost broja epizoda urgencije stupnja 3 ili 4 tijekom 24 sata (FAS) (Sekundarni) | |||||||
| n | 479 | 470 | 472 | 432 | 424 | 413 | 426 |
| Srednja početnavrijednost | 5,78 | 5,72 | 5,79 | 5,61 | 5,90 | 5,42 | 5,80 |
| Srednja promjena od početnevrijednosti* | -1,65 | -2,25 | -2,07 | -0,82 | -1,57 | -1,35 | -1,94 |
| Srednja razlika odplaceba* | -- | -0,60 | -0,42 | -- | -0,75 | -- | -0,59 |
| 95%-tniinterval pouzdanosti | -- | (-1,02; -0,18) | (-0,84; -0,00) | -- | (-1,20; -0,30) | -- | (-1,01; -0,16) |
| p-vrijednost | -- | 0,005† | 0,050† | -- | 0,001† | -- | 0,007§ |
| Zadovoljstvo liječenjem – vizualna analogna skala (FAS) (Sekundarni) | |||||||
| n | 428 | 414 | 425 | 390 | 387 | 377 | 388 |
| Srednja početnavrijednost | 4,11 | 3,95 | 3,87 | 5,5 | 5,4 | 5,13 | 5,13 |
| Parametar | Ispitivanje 046 | Ispitivanje 047 | Ispitivanje 074 | ||||
| Placebo | Mirabegron 50 mg | Tolterodin ER 4 mg | Placebo | Mirabegron 50 mg | Placebo | Mirabegron 50 mg | |
| Srednja promjena od početnevrijednosti* | 1,89 | 2,55 | 2,44 | 0,7 | 1,5 | 1,05 | 1,88 |
| Srednja razlika odplaceba* | -- | 0,66 | 0,55 | -- | 0,8 | -- | 0,83 |
| 95%-tniinterval pouzdanosti | -- | (0,25; 1,07) | (0,14; 0,95) | -- | (0,4; 1,3) | -- | (0,41; 1,25) |
| p-vrijednost | -- | 0,001† | 0,008† | -- | < 0,001† | -- | < 0,001† |
-
Najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol i geografsku regiju.
† Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 bez prilagođavanja multipliciteta.
‡ Statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem multipliciteta.
§ Nije statistički značajno bolje u usporedbi s placebom na razini 0,05 s prilagođavanjem multipliciteta.
FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.
FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.
50 mg mirabegrona jedanput na dan bilo je djelotvorno u vrijeme prvog mjerenja rezultata nakon navršenih 4 tjedna liječenja, njegova djelotvornost je održana tijekom svih 12 tjedana liječenja. Randomizirano, aktivno kontrolirano dugoročno ispitivanje pokazalo je da je djelotvornost održana kroz jednogodišnje razdoblje liječenja.
Subjektivna poboljšanja na temelju mjerenja kvalitete života ovisne o zdravlju
U 3 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana, liječenje simptoma OAB-a primjenom mirabegrona jedanput na dan, rezultiralo je, u usporedbi s placebom, statistički značajnim poboljšanjem sljedećih parametara mjerenja kvalitete života ovisne o zdravlju: zadovoljstvo liječenjem i podnošenje simptoma.
Djelotvornost kod bolesnika sa ili bez prethodne terapije OAB-a antimuskarinskim lijekovima Djelotvornost je utvrđena u bolesnika s prethodnom ili bez prethodne terapije OAB-a antimuskarinskim lijekovima. Nadalje, mirabegron je bio djelotvoran kod bolesnika koji su prethodno prekinuli terapiju OAB-a antimuskarinskim lijekovima zbog nedovoljnog učinka (vidjeti Tablicu 5).
Tablica 5: Višestruki primarni ishodi djelotvornosti kod bolesnika koji su prethodno primali antimuskarinske lijekove za OAB
Parametar Objedinjena ispitivanja(046, 047, 074) Ispitivanje 046 Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg TolterodinER 4 mg Bolesnici koji su prethodno primali antimuskarinske lijekove za OAB Srednji broj epizoda inkontinencije tijekom 24 sata (FAS I) n 518 506 167 164 160 Srednja početna vrijednost 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Srednja promjena od početnevrijednosti* -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Parametar Objedinjena ispitivanja(046, 047, 074) Ispitivanje 046 Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodin ER 4 mg Srednja razlika od placeba* -- -0,57 -- -0,48 -0,10 95%-tni interval pouzdanosti -- (-0,81; -0,33) -- (-0,90; -0,06) (-0,52; 0,32) Srednji broj mikcija tijekom 24 sata (FAS) n 704 688 238 240 231 Srednja početna vrijednost 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Srednja promjena od početne vrijednosti* -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Srednja razlika od placeba* -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95%-tni interval pouzdanosti -- (-1,01; -0,47) -- (-1,12; -0,25) (-0,64; 0,23) Bolesnici koji su prethodno primali antimuskarinske lijekove za OAB, ali su liječenje prekinuli zbog nedovoljnog učinka Srednji broj epizoda inkontinencije tijekom 24 sata (FAS I) n 336 335 112 105 102 Srednja početna vrijednost 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Srednja promjena od početne vrijednosti* -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Srednja razlika od placeba* -- -0,70 -- -0,76 -0,06 95%-tni interval pouzdanosti -- (-1,01; -0,38) -- (-1,32; -0,19) (-0,63; 0,50) Srednji broj mikcija tijekom 24 sata (FAS) n 466 464 159 160 155 Srednja početna vrijednost 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Srednja promjena od početne vrijednosti* -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Srednja razlika od placeba* -- -0,67 -- -0,59 -0,08 95%-tni interval pouzdanosti -- (-0,99; -0,36) -- (-1,15; -0,04) (-0,64; 0,47) Objedinjeni rezultati ispitivanja uključivali su rezultate ispitivanja 046 (Europa/Australija), 047 (Sjeverna Amerika) i 074 (Europa/Sjeverna Amerika).
-
Najmanji kvadrati srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol, ispitivanje, podskupinu i podskupinu prema interakciji liječenja za objedinjena ispitivanja i najmanji kvadrat srednje vrijednosti prilagođene za polaznu vrijednost, spol, geografsku regiju, podskupinu i podskupinu prema interakciji liječenja za ispitivanje 046.
FAS: Analiza svih prikupljenih podataka (engl. Full Analysis Set), svi randomizirani bolesnici koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slijepo ispitivanog lijeka i kod kojih je provedeno mjerenje mikcije u dnevniku početnih vrijednosti, i najmanje 1 mjerenje mikcije u dnevniku kontrolnih pregleda s mjerenjem mikcije.
FAS-I: Podskupina FAS koja je također imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku mjerenja početnih vrijednosti.
Neurogena prekomjerna aktivnost detruzora u pedijatrijskih bolesnika
Djelotvornost oralne suspenzije i tableta mirabegrona procijenjena je u 52-tjednom, otvorenom, početno kontroliranom, multicentričnom ispitivanju titracije doze za liječenje NDO-a u pedijatrijskih bolesnika. Bolesnici su imali dijagnozu NDO s nevoljnim kontrakcijama detruzora s povećanjem tlaka detruzora većim od 15 cm H2O i izvršili su čistu intermitentnu kateterizaciju (CIC). Bolesnici ≥ 35 kg primali su tablete, a bolesnici < 35 kg (ili ≥ 35 kg, ali ne mogu tolerirati tablete) primali su oralnu suspenziju. Svim je bolesnicima mirabegron primjenjivan oralno jednom dnevno uz hranu. Početna doza bila je tableta od 25 mg ili između 3-6 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini bolesnika). Ova doza je titrirana na tabletu od 50 mg ili između 6-11 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini). Razdoblje titracije doze bilo je maksimalno 8 tjedana nakon čega je slijedilo razdoblje održavanja doze od najmanje 52 tjedna.
Ukupno 86 bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina primilo je mirabegron. Od toga je
71 bolesnik završio liječenje do 24. tjedna, a 70 je završilo 52 tjedna liječenja. Ukupno 68 bolesnika imalo je važeća urodinamička mjerenja za procjenu djelotvornosti. Ispitivana populacija uključivala je 39 (45,3%) muškaraca i 47 (54,7%) žena. Optimizirana doza održavanja unutar ove ispitivane populacije uključivala je 94% bolesnika s maksimalnom dozom i 6% bolesnika s početnom dozom.
Najčešća (u više od 10% svih bolesnika) osnovna zdravstvena stanja povezana s NDO u djece i adolescenata uključenih u ispitivanje bila su kongenitalne anomalije središnjeg živčanog sustava (54,5%, odnosno 48,4%), meningomijelocela (27,3%, odnosno 19,4%) i spina bifida (10,9%, odnosno 12,9%). U adolescenata 12,9% imalo je ozljedu leđne moždine.
Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena maksimalnog cistometrijskog kapaciteta (MCC) u odnosu na početnu vrijednost nakon 24 tjedna liječenja mirabegronom. Poboljšanja MCC-a primijećena su u svim skupinama bolesnika (vidjeti Tablicu 6).
Tablica 6: Primarni ishod djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s NDO
Parametar Djecau dobi od 3 do< 12 godina (N=43)*Srednja vrijednost(SD) Adolescentiu dobi od 12 do< 18 godina (N=25)*Srednja vrijednost (SD) Maksimalni cistometrijski kapacitet (MCC) (ml) Početna vrijednost 158,6 (94,5) 238,9 (99,1) 24. tjedan 230,7 (129,1) 352,1 (125,2) Promjena u odnosu na početnu 72,0 (87,0) 113,2 (82,9) vrijednost (45,2; 98,8) (78,9; 147,4) 95%-tni interval pouzdanosti -
N je broj bolesnika koji su uzeli barem jednu dozu i dali važeće vrijednosti za MCC na početku i u
24. tjednu.
Sekundarni ishodi djelotvornosti bili su promjena intravezikularnog pritiska u mjehuru u odnosu na početnu vrijednost, broj prekomjerno aktivnih kontrakcija detruzora, tlak detruzora na kraju punjenja mjehura, volumen mokraćnog mjehura prije prve kontrakcije detruzora, maksimalni volumen kateteriziranog urina po danu i broj epizoda curenja po danu nakon 24 tjedna liječenja mirabegronom (vidjeti Tablicu 7).
Tablica 7: Sekundarni ishodi djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s NDO
Parametar Djecau dobi od 3 do< 12 godina (N=43)*Srednja vrijednost(SD) Adolescentiu dobi od 12 do< 18 godina (N=25)*Srednja vrijednost (SD) Intravezikularni pritisak u mjehuru (ml/cm H2O)† Početna vrijednost 14,5 (50,7) 11,0 (10,0) 24. tjedan 29,6 (52,8) 23,8 (15,3) Promjena u odnosu na početnu 14,6 (42,0) 13,5 (15,0) vrijednost (-0,3; 29,5) (6,7; 20,4) 95%-tni interval pouzdanosti Broj prekomjerno aktivnih kontrakcija detruzora (> 15 cm H2O)† Početna vrijednost 3,0 (3,8) 2,0 (2,9) 24. tjedan 1,0 (2,2) 1,4 (2,3) Promjena u odnosu na početnu -1,8 (4,1) -0,7 (3,8) vrijednost (-3,2; -0,4) (-2,4; 0,9) 95%-tni interval pouzdanosti Parametar Djecau dobi od 3 do< 12 godina (N=43)*Srednja vrijednost(SD) Adolescentiu dobi od 12 do< 18 godina (N=25)*Srednja vrijednost (SD) Tlak detruzora (cm H2O) na kraju punjenja mjehura† Početna vrijednost 42,2 (26,2) 38,6 (17,9) 24. tjedan 25,6 (21,2) 27,8 (27,8) Promjena u odnosu na početnu -18,1 (19,9) -13,1 (19,9) vrijednost (-24,8; -11,3) (-22,0; -4,3) 95%-tni interval pouzdanosti Volumen mokraćnog mjehura prije prve kontrakcije detruzora (> 15 cm H2O)† Početna vrijednost 115,8 (87,0) 185,2 (121,2) 24. tjedan 207,9 (97,8) 298,7 (144,4) Promjena u odnosu na početnu 93,1 (88,1) 121,3 (159,8) vrijednost (64,1; 122,1) (53,8; 188,8) 95%-tni interval pouzdanosti Maksimalni kateterizirani dnevni volumen (ml)† Početna vrijednost 300,1 (105,7) 367,5 (119,0) 24. tjedan 345,9 (84,6) 449,9 (146,6) Promjena u odnosu na početnu 44,2 (98,3) 81,3 (117,7) vrijednost (13,2; 75,2) (30,4; 132,3) 95%-tni interval pouzdanosti Broj epizoda curenja po danu† Početna vrijednost 3,2 (3,7) 1,8 (1,7) 24. tjedan 0,7 (1,2) 0,9 (1,2) Promjena u odnosu na početnu -2,0 (3,2) -1,0 (1,1) vrijednost (-3,2; -0,7) (-1,5; -0,5) 95%-tni interval pouzdanosti -
N je broj bolesnika koji su uzeli barem jednu dozu i dali važeće vrijednosti za MCC na početku i u
24. tjednu.
† Broj bolesnika (djece/adolescenata) s dostupnim podacima za početnu vrijednost i za 24. tjedan; Intravezikularni pritisak u mjehuru: n=33/21; Broj prekomjerno aktivnih kontrakcija detruzora: n=36/22; Tlak detruzora na kraju punjenja mjehura: n=36/22; Volumen mokraćnog mjehura prije prve kontrakcije detruzora: n=38/24; Maksimalni kateterizirani dnevni volumen: n=41/23; Broj epizoda curenja po danu: n=26/21.
Krajnji ishodi upitnika koje su prijavili bolesnici ili liječnici uključivali su prihvatljivost, promjenu u odnosu na početnu vrijednost u Upitniku pedijatrijske inkontinencije (PIN-Q), promjenu u odnosu na početnu vrijednost na Ljestvici općeg dojma bolesnika o ozbiljnosti (PGI-S) i Kliničkom općem dojmu o promjenama (CGI-C) (vidjeti Tablicu 8).
Tablica 8: Ishodi upitnika u pedijatrijskih bolesnika s NDO koji su prijavili bolesnici ili liječnici
Parametar Djecau dobi od 3 do< 12 godina (N=43)*Srednja vrijednost(SD) Adolescentiu dobi od 12 do< 18 godina (N=25)*Srednja vrijednost (SD) Rezultat Upitnika pedijatrijske inkontinencije (PIN-Q)† Početna vrijednost 30,8 (15,7) 29,4 (14,6) 24. tjedan 30,6 (15,2) 25,2 (15,5) Promjena u odnosu na početnu 2,0 (10,5) -4,9 (14,1) vrijednost (-2,4; 6,4) (-11,3; 1,5) Parametar Djecau dobi od 3 do< 12 godina (N=43)*Srednja vrijednost(SD) Adolescentiu dobi od 12 do< 18 godina (N=25)*Srednja vrijednost (SD) 95%-tni interval pouzdanosti Ukupan rezultat Ljestvice općeg dojma bolesnika o ozbiljnosti (PGI-S)† Početna vrijednost 2,2 (0,8) 2,3 (0,9) 24. tjedan 2,6 (0,8) 3,0 (0,7) Promjena u odnosu na početnu 0,3 (1,2) 0,6 (1,0) vrijednost (-0,1; 0,8) (0,1; 1,0) 95%-tni interval pouzdanosti Ukupni Klinički opći dojam o promjenama (CGI-C) u 24. tjednu, N (%)† Jako poboljšano 6 (14,6%) 10 (41,7%) Uvelike poboljšano 24 (58,5%) 7 (29,2%) Minimalno poboljšano 6 (14,6%) 5 (20,8%) Bez promjene 4 (9,8%) 1 (4,2%) Minimalno pogoršano 1 (2,4%) 1 (4,2%) Uvelike pogoršano 0 0 Jako pogoršano 0 0 -
N je broj bolesnika koji su uzeli barem jednu dozu i dali važeće vrijednosti za MCC na početku i u
24. tjednu.
† Broj bolesnika (djece/adolescenata) s dostupnim podacima za početnu vrijednost i za 24. tjedan, rezultat PIN-Q: n=24/21, Ukupan rezultat PGI-S: n=25/22; Ukupan CGI-C u 24. tjednu: n=41/24.
Pedijatrijska populacija
Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur
Djelotvornost tableta i oralne suspenzije mirabegrona procijenjena je u 12-tjednom, dvostruko slijepom, randomiziranom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju sekvencijalne titracije doze na paralelnim skupinama za liječenje OAB-a u pedijatrijskih bolesnika (5 do manje od 18 godina). Bolesnici ≥ 35 kg primali su tablete, a bolesnici < 35 kg (ili ≥ 35 kg, ali ne mogu tolerirati tablete) primali su oralnu suspenziju. Svim je bolesnicima mirabegron primjenjivan oralno jednom dnevno uz hranu. Početna doza bila je tableta od 25 mg ili 3 do 6 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini bolesnika). Ova doza je titrirana na tabletu od 50 mg ili 6 do 11 ml oralne suspenzije (ovisno o tjelesnoj težini).
Titracija doze na višu dozu izvodila se nakon 4 tjedna liječenja, osim ako je ispitivač odlučio drukčije.
Ukupno 23 djece (u dobi od 5 do manje od 12 godina) i 3 adolescenta (u dobi od 12 do manje od 18 godina) primilo je ispitivani lijek: 13 ispitanika primilo je placebo, 13 ispitanika primilo je
mirabegron. Deseto od 12 ispitanika u skupini koja je primala placebo i 9 od 11 ispitanika u skupini koja je primala mirabegron završilo je 12 tjedana liječenja.
Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena od početne vrijednosti u srednjoj vrijednosti broja mikcija tijekom 24 sata nakon 12 tjedana liječenja i procijenjen je samo u djece (u dobi od 5 do manje od 12 godina). Zbog malog broja ispitanika, nije bila moguća odgovarajuća procjena ishoda djelotvornosti, a opaženi rezultati bili su nepotpuni.
Prilagođena promjena srednje vrijednost najmanjih kvadrata (SEM) od početne vrijednosti do
12 tjedna / završetka liječenja i učestalost događaja mikcija tijekom 24 sata bila je -3,84 (0,89) u djece koja su primala placebo i -1,62 (0,89) u djece koja su primala mirabegron. Razlika srednje vrijednosti najmanjih kvadrata između liječenih skupina (placebo – mirabegron) nije statistički značajna:
2,22 (1,34) (90%CI: -0,15; 4,59; P = 0,121).
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Betmiga u svim podskupinama pedijatrijske populacije u “Liječenju idiopatskog prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura” (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Tablete Odrasli
Nakon peroralne primjene mirabegrona u zdravih dobrovoljaca vršna koncentracija mirabegrona u plazmi (Cmax) dostignuta je za 3 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost porasla je sa 29% pri dozi od 25 mg na 35% pri dozi od 50 mg. Srednja vrijednost Cmax i AUC porasli su više nego proporcionalno s dozom u rasponu primijenjenih doza. U sveukupnoj populaciji muškaraca i žena, udvostručavanjem doze s 50 mg na 100 mg mirabegrona njegova se Cmax i AUCtau povećavaju oko 2,9 odnosno 2,6 puta, dok se učetverostručenjem doze s 50 mg na 200 mg mirabegrona Cmax i AUCtau povećavaju oko
8,4 odnosno 6,5 puta. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 7 dana primjenom 1 doze mirabegrona dnevno. Nakon primjene mirabegrona jedanput dnevno izloženost u plazmi mirabegrona u stanju dinamičke ravnoteže je oko 2 puta veća od one nakon pojedinačne doze.
Tablete ili granule za oralnu suspenziju. Pedijatrijska populacija
Medijan Tmax mirabegrona nakon oralne primjene jedne doze oralne suspenzije ili tableta mirabegrona kod bolesnika koji su bili nahranjeni bilo je 4–5 sati. Populacijska farmakokinetička analiza predvidjela je da je medijan Tmax mirabegron oralne suspenzije ili tableta u stanju dinamičke ravnoteže bio 3–4 sata.
Bioraspoloživost formulacije oralne suspenzije manja je od one tablete. Omjer srednje izloženosti populacije (AUCtau) oralnoj suspenziji prema tableti približno je 45%.
Učinak hrane na apsorpciju
Tablete Odrasli
Istodobna primjena tablete od 50 mg s obrokom s visokim sadržajem masnoće smanjuje Cmax i AUC mirabegrona za 45% odnosno 17%. Obrok s niskim sadržajem masnoće smanjuje Cmax i AUC mirabegrona za 75% odnosno 51%. U fazi 3 ispitivanja u odraslih, mirabegron je davan s hranom ili bez nje i pokazao je sigurnost i djelotvornost. Stoga, mirabegron se može uzimati s hranom ili bez nje u preporučenoj dozi.
Tablete ili granule za oralnu suspenziju Pedijatrijska populacija
Populacijski farmakokinetički model predviđa da će bolesnici koji primaju mirabegron nakon obroka imati 44,7% AUCtau u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na jednaku dozu primijenjenu natašte. Ta je vrijednost u skladu s rezultatima AUCinf viđenim u ispitivanjima učinaka hrane s jednom dozom mirabegrona. U fazi 3 pedijatrijskog ispitivanja, mirabegron je davan s hranom i pokazao je sigurnost i djelotvornost. Preporuke za doziranje temelje se na očekivanoj izloženosti nakon obroka. Stoga, u pedijatrijskih bolesnika, mirabegron treba uzimati s hranom u preporučenoj dozi.
Distribucija
Tablete Odrasli
Distribucija mirabegrona je opsežna. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi oko 1670 l. Mirabegron se veže (oko 71%) na ljudske proteine plazme i pokazuje umjereni afinitet za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Mirabegron se distribuira u eritrocite. In vitro koncentracija 14C- mirabegrona u eritrocitima bila je oko 2 puta viša nego u plazmi.
Tablete ili granule za oralnu suspenziju Pedijatrijska populacija
Volumen distribucije mirabegrona bio je relativno velik i povećavao se s povećanjem tjelesne težine u skladu s alometrijskim načelima temeljenim na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Dob, spol i populacija bolesnika nisu imali utjecaja na volumen distribucije nakon što su uzete u obzir potencijalne razlike u tjelesnoj težini.
Biotransformacija
Mirabegron se metabolizira višestrukim putevima uključujući dealkilaciju, oksidaciju, (izravnu) glukuronidaciju i hidrolizu amida. Mirabegron je glavna cirkulirajuća komponenta nakon jednostruke doze 14C-mirabegrona. U ljudskoj plazmi opažena su 2 glavna metabolita; oba pripadaju glukuronidima faze 2 i predstavljaju 16% i 11% od ukupne izloženosti. Ti metaboliti nisu farmakološki aktivni.
Temeljeno na ispitivanjima in vitro nije vjerojatno da mirabegron inhibira metabolizam istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem sljedećih enzima citokroma P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, budući da mirabegron nije inhibirao aktivnost tih enzima u klinički značajnim koncentracijama. Mirabegron nije inducirao CYP1A2 ili CYP3A. Ne očekuje se da će mirabegron izazvati klinički značajnu inhibiciju transporta lijeka pomoću sustava OCT.
Premda in vitro ispitivanja upućuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u oksidativnom metabolizmu mirabegrona, rezultati dobiveni in vivo indiciraju da ti izoenzimi imaju ograničenu ulogu u procesu sveukupne eliminacije. Ispitivanja in vitro i ex vivo pokazala su da uz CYP3A4 i CYP2D6 u metabolizmu mirabegrona sudjeluju i butirilkolinesteraza, UGT i vjerojatno alkoholna dehidrogenaza (ADH).
Polimorfizam CYP2D6
U zdravih odraslih osoba, koje po svom genotipu slabo metaboliziraju supstrate CYP2D6 (koji su korišteni kao surogati za inhibiciju CYP2D6), nakon primjene jednokratne doze mirabegrona od 160 mg u obliku pripravka s trenutnim oslobađanjem, srednja vrijednost Cmax i AUCinf bila je 14% odnosno 19% viša nego u osoba koje ekstenzivno metaboliziraju supstrat, indicirajući da genetski
polimorfizam CYP2D6 ima minimalan utjecaj na srednju vrijednost izloženosti mirabegronu u plazmi. Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorom CYP2D6, niti je ona ispitivana. Nije potrebna prilagodba doze mirabegrona kada se primjenjuje s inhibitorima CYP2D6 ili u odraslih bolesnika koji slabo metaboliziraju CYP2D6.
Eliminacija
Tablete Odrasli
Ukupni klirens (CLtot) iz plazme je oko 57 l/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je oko 50 sati. Bubrežni klirens (CLR) je oko 13 l/h, što odgovara gotovo 25% CLtot. Eliminacija mirabegrona bubregom odvija se prvenstveno aktivnom tubularnom sekrecijom zajedno s glomerularnom filtracijom. Izlučivanje urinom nepromijenjenog mirabegrona ovisi o dozi i kreće se od oko 6,0% nakon dnevne doze od
25 mg do 12,2% nakon dnevne doze od 100 mg. Nakon primjene 160 mg 14C-mirabegrona u zdravih dobrovoljaca, oko 55% radioaktivnog biljega ustanovljeno je u urinu i 34% u fecesu. Nepromijenjeni mirabegron bio je odgovoran za 45% urinarne radioaktivnosti, što ukazuje na prisutnost metabolita. Nepromijenjeni mirabegron bio je odgovoran za većinu fekalne radioaktivnosti.
Tablete ili granule za oralnu suspenziju Pedijatrijska populacija
Predviđeno je povećanje klirensa mirabegrona s povećanjem tjelesne težine u skladu s alometrijskim načelima temeljenim na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Na parametar prividnog klirensa značajno su utjecali doza, formulacija i učinci hrane na relativnu bioraspoloživost. Vrijednosti prividnog klirensa bile su vrlo varijabilne, ali općenito slične između djece i adolescenata, unatoč razlikama u tjelesnoj težini, zbog ovih učinaka na bioraspoloživost.
Dob
Tablete Odrasli
Nakon višekratnih oralnih doza u starijih dobrovoljaca (≥ 65 godina) Cmax i AUC mirabegrona i njegovih metabolita bili su slični onima u mlađih dobrovoljaca (18–45 godina).
Tablete ili granule za oralnu suspenziju Pedijatrijska populacija
U bolesnika u dobi od 3 do manje od 18 godina nije bilo predviđeno da dob ima bilo kakav utjecaj na ključne farmakokinetičke parametre mirabegrona nakon što su uzete u obzir razlike u tjelesnoj težini. Modeli koji uključuju dob nisu rezultirali značajnim poboljšanjima farmakokinetičkog modela pedijatrijske populacije, što ukazuje da je uključivanje tjelesne težine bilo dovoljno za rješavanje razlika u farmakokinetici mirabegrona uzrokovanih dobi.
Spol
Tablete Odrasli
Cmax i AUC su oko 40% do 50% viši u žena nego u muškaraca. Razlike u Cmax i AUC prema spolu pripisuju se razlikama u tjelesnoj težini i bioraspoloživosti.
Tablete ili granule za oralnu suspenziju Pedijatrijska populacija
Spol nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku mirabegrona u pedijatrijskoj populaciji od 3 do manje od 18 godina.
Rasa
Rasa ne utječe na farmakokinetiku mirabegrona. Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg mirabegrona u dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 60 do 89 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost Cmax i AUC mirabegrona povećana je za 6% odnosno 31%, prema dobrovoljcima s normalnom funkcijom bubrega. U odraslih dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 30 do
59 ml/min/1,73 m2), Cmax i AUC bile su povećane za 23% odnosno 66%. U odraslih dobrovoljaca s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 15 do 29 ml/min/1,73 m2), srednje vrijednosti Cmax i AUC bile su 92% odnosno 118% više. Mirabegron nije ispitivan u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), ili u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg mirabegrona u dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A), srednja vrijednost Cmax i AUC mirabegrona povećana je za 9% odnosno 19%, u usporedbi s dobrovoljcima s normalnom funkcijom jetre. Kod odraslih dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B), srednje vrijednosti Cmax i AUC bile su više za 175% odnosno 65%. Mirabegron nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).
