ORENCIA 125 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ORENCIA 125 mg
Reumatoidni artritis
ORENCIA je, u kombinaciji s metotreksatom, indicirana za:
-
liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu terapiju jednim ili više lijekova koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat (MTX) ili inhibitor faktora nekroze tumora (TNF)-alfa.
-
liječenje izrazito aktivne i progresivne bolesti u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.
Tijekom kombiniranog liječenja abataceptom i metotreksatom pokazana je redukcija progresije oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije.
Psorijatični artritis
ORENCIA je, sama ili u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indicirana za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa (PsA) u odraslih bolesnika u kojih odgovor na prethodnu terapiju DMARD-ima, uključujući MTX, nije bio dovoljno dobar i kojima nije potrebna dodatna sistemska terapija za psorijatične kožne lezije.
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
ORENCIA je u kombinaciji s metotreksatom indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa (pJIA) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine i starijih koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodno liječenje DMARD-ima.
ORENCIA se može primjenjivati kao monoterapija u slučaju nepodnošenja metotreksata ili kada liječenje metotreksatom nije prikladno.
Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa.
Ako se odgovor na abatacept ne postigne unutar 6 mjeseci liječenja, treba razmisliti o nastavku liječenja (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Reumatoidni artritis Odrasli
Liječenje lijekom ORENCIA za supkutanu (s.c.) primjenu može započeti intravenskom udarnom dozom ili bez nje. ORENCIA za supkutanu primjenu primjenjuje se supkutanom injekcijom u dozi od 125 mg abatacepta jedanput na tjedan, neovisno o tjelesnoj težini (vidjeti dio 5.1). Ako se za početak liječenja daje jednokratna intravenska infuzija (intravenska udarna doza prije supkutane primjene), prvu supkutanu dozu abatacepta od 125 mg treba primijeniti unutar jednoga dana od intravenske infuzije, nakon čega se liječenje nastavlja supkutanim injekcijama abatacepta u dozi od 125 mg jedanput na tjedan (za doziranje intravenske udarne doze, vidjeti dio 4.2 Sažetka opisa svojstava za lijek ORENCIA 250 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju).
Bolesnicima koji prelaze s intravenskog liječenja abataceptom na supkutanu primjenu ovog lijeka, prvu supkutanu dozu treba dati umjesto sljedeće predviđene intravenske doze.
Nije potrebno prilagođavati dozu kada se ovaj lijek koristi u kombinaciji s drugim DMARD-ima, kortikosteroidima, salicilatima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) ili analgeticima.
Psorijatični artritis
Odrasli
ORENCIA se primjenjuje supkutanom (s.c.) injekcijom u dozi od 125 mg jedanput na tjedan, bez potrebe za udarnom intravenskom (i.v.) dozom.
U bolesnika koji prelaze s intravenskog liječenja lijekom ORENCIA na supkutanu primjenu, prvu supkutanu dozu treba primijeniti umjesto sljedeće predviđene intravenske doze.
Pedijatrijska populacija
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Preporučenu tjednu dozu ORENCIA otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki za bolesnike s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do 17 godina treba uvesti bez intravenske udarne doze i primjenjivati u skladu s doziranjem prema rasponu tjelesne težine, kako je navedeno u tablici u nastavku:
Tablica 1: Tjedna doza lijeka ORENCIA Tjelesna masa bolesnika Dozaod 10 kg do manje od
25 kg 50 mg
od 25 kg do manje od
50 kg 87,5 mg
50 kg ili više 125 mg
U bolesnika koji prelaze s intravenskog liječenja abataceptom na supkutanu primjenu, prvu supkutanu dozu treba primijeniti umjesto sljedeće predviđene intravenske doze.
Za liječenje pJIA-a u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 ili više godina dostupan je ORENCIA prašak za koncentrat za otopinu za infuziju za intravensku primjenu (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ORENCIA prašak za koncentrat za otopinu za infuziju).
Propuštena doza
Propusti li bolesnik injekciju abatacepta, a od planirane primjene nije prošlo više od 3 dana, treba mu/joj savjetovati da odmah primijeni propuštenu dozu te se dalje pridržava originalnog tjednog rasporeda doziranja. Ako se doza propusti za više od 3 dana, bolesnika treba uputiti kada da primijeni sljedeću dozu na temelju medicinske procjene (stanje bolesnika, stupanj aktivnosti bolesti, itd.).
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje bubrega i jetre
ORENCIA nije ispitivana u ovim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka ORENCIA u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nema relevatne primjene lijeka ORENCIA u djece mlađe od dvije godine. Način primjene
Za supkutanu primjenu.
ORENCIA je namijenjena za primjenu pod vodstvom zdravstvenog radnika. Nakon odgovarajuće obuke za primjenu supkutane tehnike injiciranja, bolesnik si može sam davati injekcije lijeka ORENCIA ili mu ih može davati skrbnik, ako liječnik/zdravstveni radnik odluči da je to primjereno.
Cjelokupan sadržaj napunjene štrcaljke treba primijeniti isključivo supkutanom injekcijom. Treba mijenjati mjesta injiciranja, a injekcija se nikada ne smije davati u područja na kojima je koža osjetljiva, gdje su prisutne modrice, crvenilo ili otvrdnuća.
Cjelovite upute za pripremu i primjenu lijeka ORENCIA u napunjenoj štrcaljki navedene su u Uputi o lijeku i 'Važnim uputama za uporabu'.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Teške i nekontrolirane infekcije poput sepse i oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).
Kombinacija s TNF-inhibitorima
Iskustvo s primjenom abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima je ograničeno (vidjeti dio 5.1). U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima je u bolesnika liječenih kombinacijom TNF-inhibitora i abatacepta zabilježen porast broja ukupnih infekcija i ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su primali TNF-inhibitore i placebo (vidjeti dio 4.5). Ne preporučuje se primjena abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima.
Kod prijelaza s terapije TNF-inhibitorom na lijek ORENCIA bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi infekcije (vidjeti dio 5.1, ispitivanje VII).
Alergijske reakcije
Alergijske reakcije prijavljene su manje često kod primjene abatacepta u kliničkim ispitivanjima kada se nije zahtijevalo prethodno liječenje radi sprečavanja alergijskih reakcija (vidjeti dio 4.8).
Anafilaksija ili anafilaktoidne reakcije mogu se pojaviti nakon prve infuzije i mogu biti opasne po život. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je slučaj anafilaksije sa smrtnim ishodom nakon prve infuzije lijeka ORENCIA. U slučaju ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, intravenska ili supkutana primjena lijeka ORENCIA mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuća terapija, a liječenje lijekom ORENCIA mora se trajno obustaviti (vidjeti dio 4.8).
Učinci na imunološki sustav
Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući lijek ORENCIA, mogu utjecati na obranu domaćina protiv infekcija i zloćudnih bolesti kao i na odgovor organizma na cijepljenje.
Istodobna primjena lijeka ORENCIA s biološkim imunosupresivnim ili imunomodulatornim lijekovima može pojačati učinke abatacepta na imunološki sustav (vidjeti dio 4.5).
Infekcije
Kod primjene abatacepta prijavljene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju (vidjeti
dio 4.8). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Mnoge ozbiljne infekcije javile su se u bolesnika na istodobnoj imunosupresivnoj terapiji, koja ih je, uz postojeću bolest, mogla dodatno predisponirati za infekcije. Ne smije se započinjati liječenje lijekom ORENCIA u bolesnika s aktivnim infekcijama dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Liječnici moraju s oprezom razmatrati primjenu lijeka ORENCIA u bolesnika s anamnezom rekurentnih infekcija ili podležećim stanjima koja mogu predstavljati predispoziciju za infekcije. Bolesnike koji tijekom liječenja lijekom ORENCIA razviju novu infekciju treba pomno nadzirati. Primjena lijeka ORENCIA mora se prekinuti ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju.
U pivotalnim placebom kontroliranim ispitivanjima nije opažen povećan broj slučajeva tuberkuloze; međutim, u svih bolesnika liječenih lijekom ORENCIA proveden je test na tuberkulozu. Sigurnost primjene lijeka ORENCIA u osoba s latentnom tuberkulozom nije poznata. U bolesnika koji su primali lijek ORENCIA prijavljeni su slučajevi tuberkuloze (vidjeti dio 4.8). Prije uvođenja lijeka ORENCIA bolesnike treba testirati na latentnu tuberkulozu. Treba uzeti u obzir i postojeće medicinske smjernice.
Antireumatska terapija povezuju se s reaktivacijom hepatitisa B. Stoga prije započinjanja terapije lijekom ORENCIA treba obaviti testiranje na virusni hepatitis sukladno objavljenim smjernicama.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Slučajevi PML-a prijavljeni su uglavnom u bolesnika koji su primali abatacept u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima. PML može biti smrtonosan i treba ga uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi u imunosuprimiranih bolesnika s novonastalim neurološkim, psihijatrijskim i kognitivnim
simptomima ili pogoršanjem tih simptoma. Pojave li se tijekom terapije lijekom ORENCIA simptomi koji upućuju na PML, treba prekinuti primjenu lijeka ORENCIA i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke.
Zloćudne bolesti
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima učestalost zloćudnih bolesti iznosila je 1,2 % u
bolesnika liječenih abataceptom, a 0,9 % u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s postojećom zloćudnom bolešću nisu bili uključeni u ta klinička ispitivanja. U ispitivanjima kancerogenosti na miševima opažen je porast broja limfoma i tumora mliječnih žlijezda. Klinički značaj toga nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.3). Nije poznata moguća uloga abatacepta u razvoju zloćudnih bolesti, uključujući limfom, u ljudi. U bolesnika koji su primali lijek ORENCIA prijavljeni su nemelanomski oblici raka kože (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože za sve bolesnike, a osobito one s faktorima rizika za razvoj raka kože.
Cijepljenje
Bolesnici liječeni lijekom ORENCIA mogu istodobno primati cijepljenja, osim živim cjepivima. Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s abataceptom niti unutar 3 mjeseca nakon prekida liječenja.
Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući abatacept, mogu umanjiti učinkovitost nekih cijepljenja (vidjeti dio 4.5).
Stariji bolesnici
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacept su intravenski primala ukupno
404 bolesnika u dobi od 65 ili više godina, uključujući i 67 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacept je supkutano primalo ukupno 270 bolesnika u dobi od 65 ili više godina, uključujući i 46 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. Učestalost ozbiljnih infekcija i zloćudnih bolesti bila je, u odnosu na placebo, veća u bolesnika liječenih intravenski primijenjenim abataceptom starijih od 65 godina, nego u onih mlađih od 65 godina. Slično tomu, učestalost ozbiljnih infekcija i zloćudnih bolesti kod supkutane primjene abatacepta bila je veća u bolesnika starijih od
65 godina, nego u onih mlađih od 65 godina. S obzirom da je u starijih osoba općenito povećana incidencija infekcija i zloćudnih bolesti, potreban je oprez u liječenju starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Autoimuni procesi
Teoretski se pri liječenju abataceptom može povećati rizik od autoimunih procesa u odraslih, primjerice pogoršanje multiple skleroze. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječenje abataceptom nije dovelo do povećanog stvaranja autoantitijela, poput antinuklearnih i anti-dsDNK antitijela, u usporedbi s primjenom placeba (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).
Bolesnici na dijeti s kontroliranim unosom natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj.zanemarive količine
natrija.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Kombinacija s TNF-inhibitorima
Ograničeno je iskustvo s primjenom abatacepta u kombinaciji s TNF-inhibitorima (vidjeti dio 5.1). Iako TNF-inhibitori nisu utjecali na klirens abatacepta, u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su istodobno liječeni abataceptom i TNF-inhibitorima imali su više
infekcija i ozbiljnih infekcija nego bolesnici liječeni samo TNF-inhibitorima. Stoga se ne preporučuje istodobna terapija abataceptom i TNF-inhibitorom.
Kombinacija s drugim lijekovima
Analiza populacijske farmakokinetike nije otkrila učinke metotreksata, NSAIL-a ni kortikosteroida na klirens abatacepta (vidjeti dio 5.2).
Nisu utvrđeni značajni problemi s obzirom na sigurnost primjene kada se abatacept primjenjivao u kombinaciji sa sulfasalazinom, hidroksiklorokinom ili leflunomidom.
Kombinacija s drugim lijekovima koji djeluju na imunološki sustav i s cijepljenjima
Istodobna primjena abatacepta s biološkim imunosupresivnim ili imunomodulatornim lijekovima može pojačati učinke abatacepta na imunološki sustav. Nema dovoljno dokaza da bi se mogla procijeniti sigurnost i djelotvornost abatacepta u kombinaciji s anakinrom ili rituksimabom (vidjeti dio 4.4).
Cijepljenja
Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s abataceptom niti unutar 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Nema podataka o sekundarnom prijenosu infekcije s osobe koja je primila živo cjepivo na bolesnike koji primaju abatacept. Lijekovi koji djeluju na imunološki sustav, uključujući abatacept, mogu umanjiti učinkovitost nekih cijepljenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
Eksplorativna ispitivanja kojima se ocjenjivao učinak abatacepta na odgovor protutijela na cijepljenje u zdravih ispitanika te odgovor protutijela na cjepiva protiv gripe i pneumokoka u bolesnika s reumatoidnim artritisom, ukazuju na to da abatacept može umanjiti učinkovitost imunog odgovora, ali ne inhibira značajno sposobnost razvoja klinički značajnog ili pozitivnog imunog odgovora.
Abatacept je ocijenjen u otvorenom ispitivanju u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primili 23-valentno pneumokokno cjepivo. Nakon cijepljenja protiv pneumokoka, 62 od 112 bolesnika liječenih abataceptom uspjelo je postići odgovarajući imuni odgovor od najmanje dvostrukog povećanja titra protutijela na polisaharidno pneumokokno cjepivo.
Abatacept je ocijenjen i u otvorenom ispitivanju u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primili trovalentno virusno cjepivo protiv sezonske gripe. Nakon cijepljenja protiv gripe, 73 od 119 bolesnika liječenih abataceptom koji na početku ispitivanja nisu imali zaštitnu razinu protutijela, uspjelo je postići odgovarajući imuni odgovor od najmanje četverostrukog povećanja titra protutijela na trovalentno cjepivo protiv gripe.
Trudnoća i žene reproduktivne dobi
Nema odgovarajućih podataka o primjeni abatacepta u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima embrio-fetalnog razvoja nisu zabilježene nuspojave pri dozama koje su, na temelju AUC-a, bile do 29 puta veće od doze za ljude od 10 mg/kg. U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na
štakorima opažene su ograničene promjene u funkcioniranju imunološkog sustava pri dozama koje su, na temelju AUC-a, bile 11 puta veće od doze za ljude od 10 mg/kg (vidjeti dio 5.3).
ORENCIA se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje abataceptom. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja i do 14 tjedana nakon posljednje doze abatacepta.
Abatacept može proći kroz placentu u serum novorođenčadi čije su majke liječene abataceptom tijekom trudnoće. Zbog toga u te novorođenčadi može postojati povećan rizik od infekcije. Sigurnost primjene živih cjepiva u novorođenčadi izložene abataceptu in utero nije poznata. Ne preporučuje se
davati živa cjepiva novorođenčadi izloženoj abataceptu in utero tijekom 14 tjedana nakon majčina posljednjeg izlaganja abataceptu tijekom trudnoće.
Dojenje
Abatacept je pronađen u mlijeku štakorica.
Nije poznato izlučuje li se abatacept u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.
Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom ORENCIA i do 14 tjedana nakon posljednje doze
abatacepta.
Plodnost
Nisu provedena formalna ispitivanja mogućih učinaka abatacepta na plodnost kod ljudi.
Kod štakora abatacept nije izazvao štetne učinke na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).
Sudeći prema njegovu mehanizmu djelovanja, očekuje se da abatacept ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, omaglica je prijavljena kao česta, a smanjena oštrina vida kao manje česta nuspojava u bolesnika liječenih lijekom ORENCIA. Stoga, osjeti li bolesnik takve simptome, treba izbjegavati vožnju i rukovanje strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila kod reumatoidnog artritisa
Abatacept je ispitivan u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom u placebom kontroliranim
kliničkim ispitivanjima (2653 bolesnika primala su abatacept, a 1485 placebo).
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacepta nuspojave su prijavljene u 49,4 % bolesnika liječenih abataceptom i 45,8 % bolesnika koji su primali placebo. Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 5 %) u bolesnika liječenih abataceptom bile su glavobolja, mučnina i infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta (uključujući sinusitis). Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava iznosio je 3,0 % među bolesnicima liječenima abataceptom te 2,0 % među bolesnicima koji su primali placebo.
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 2 nuspojave primijećene u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja, prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: NuspojaveInfekcije i infestacije vrlo često infekcija gornjeg dijela respiratornog trakta
(uključujući traheitis, nazofaringitis i sinusitis)
često infekcija donjeg dijela respiratornog trakta (uključujući bronhitis), infekcija urinarnog trakta, infekcije herpes virusima (uključujući herpes simplex, oralni herpes i herpes zoster), pneumonija, influenca
manje često infekcija zuba, onihomikoza, sepsa, mišićno- koštane infekcije, kožni apsces, pijelonefritis, rinitis, infekcija uha
rijetko tuberkuloza, bakterijemija, gastrointestinalne infekcije, upalna bolest zdjelice
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine
manje često karcinom bazalnih stanica, kožni papilom
rijetko limfom, zloćudna novotvorina pluća, karcinom
| (uključujući ciste i polipe) | skvamoznih stanica | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | manje često | trombocitopenija, leukopenija |
| Poremećaji imunološkog sustava | manje često | preosjetljivost |
| Psihijatrijski poremećaji | manje često | depresija, anksioznost, poremećaj spavanja (uključujući nesanicu) |
| Poremećaji živčanog sustava | često | glavobolja, omaglica |
| manje često | migrena, parestezije | |
| Poremećaji oka | manje često | konjunktivitis, suhe oči, smanjena oštrina vida |
| Poremećaji uha i labirinta | manje često | vrtoglavica |
| Srčani poremećaji | manje često | palpitacije, tahikardija, bradikardija |
| Krvožilni poremećaji | često | hipertenzija, povišen krvni tlak |
| manje često | hipotenzija, navala vrućine, navale crvenila, vaskulitis, snižen krvni tlak |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | čestomanje često | kašaljegzacerbacija kronične opstruktivne plućne bolesti, bronhospazam, piskanje pri disanju, dispneja, stezanje u grlu |
| Poremećaji probavnog sustava | često | bol u abdomenu, proljev, mučnina, dispepsija,ulceracije u ustima, aftozni stomatitis, povraćanje |
| manje često | gastritis | |
| Poremećaji jetre i žuči | često | abnormalni rezultati testova jetrene funkcije(uključujući povišene vrijednosti transaminaza) |
| Poremećaji kože i potkožnog | često | osip (uključujući dermatitis) |
| tkiva | manje često | povećana sklonost nastanku modrica, suha koža, alopecija, pruritus, urtikarija, psorijaza, akne, eritem, hiperhidroza |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | manje često | artralgija, bol u ekstremitetima |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | manje često | amenoreja, menoragija |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | često | umor, astenija, lokalna reakcija na mjestuinjekcije, sistemske reakcije na injekciju* |
| manje često | bolest nalik influenci, povećanje tjelesne težine | |
| * (npr. svrbež, stezanje grla, dispneja) | ||
| Opis odabranih nuspojava |
Infekcije
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima abatacepta, infekcije koje su bile barem moguće povezane s liječenjem prijavljene su u 22,7 % bolesnika liječenih abataceptom i 20,5 % bolesnika koji su primali placebo.
Ozbiljne infekcije koje su bile barem moguće povezane s liječenjem prijavljene su u 1,5 % bolesnika liječenih abataceptom i 1,1 % bolesnika koji su primali placebo. Vrsta ozbiljnih infekcija bila je slična u skupini liječenoj abataceptom i onoj koja je primala placebo (vidjeti dio 4.4).
Stopa incidencije (95 % CI) ozbiljnih infekcija u dvostruko slijepim ispitivanjima iznosila je 3,0 (2,3; 3,8) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom te 2,3 (1,5; 3,3) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo.
U kumulativnom razdoblju u kliničkim ispitivanjima, u 7044 bolesnika liječena abataceptom tijekom 20 510 bolesnik-godina stopa incidencije ozbiljnih infekcija iznosila je 2,4 na 100 bolesnik-godina te je ostala stabilna na godišnjoj razini.
Zloćudne bolesti
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima zloćudne su bolesti prijavljene u
1,2 % (31/2653) bolesnika liječenih abataceptom te u 0,9 % (14/1485) bolesnika koji su primali placebo. Stopa incidencije zloćudnih bolesti iznosila je 1,3 (0,9; 1,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom te 1,1 (0,6; 1,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo.
U kumulativnom su razdoblju 7044 bolesnika liječena abataceptom tijekom 21 011 bolesnik-godina (od kojih je više od 1000 liječeno abataceptom dulje od 5 godina), a stopa incidencije zloćudnih bolesti iznosila je 1,2 (1,1; 1,4) na 100 bolesnik-godina te je ostala stabilna na godišnjoj razini.
Najčešće prijavljena zloćudna bolest u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bio je nemelanomski rak kože, čija je stopa incidencije iznosila 0,6 (0,3; 1,0) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0,4 (0,1; 0,9) na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali placebo te 0,5 (0,4; 0,6) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju.
Najčešće prijavljen oblik raka organa u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bio je rak pluća, čija je stopa incidencije iznosila 0,17 (0,05; 0,43) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0 u bolesnika koji su primali placebo te 0,12 (0,08; 0,17) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju. Najčešći hematološki malignom bio je limfom, čija je stopa incidencije iznosila 0,04 (0; 0,24) na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih abataceptom, 0 u bolesnika koji su
primali placebo te 0,06 (0,03; 0,1) na 100 bolesnik-godina u kumulativnom razdoblju.
Nuspojave u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB)
U ispitivanju IV bilo je 37 bolesnika s KOPB-om koji su bili liječeni intravenski primijenjenim abataceptom i 17 onih koji su primali placebo. U bolesnika s KOPB-om liječenih abataceptom nuspojave su se javljale češće nego u onih koji su primali placebo (51,4 % naspram 47,1 %).
Poremećaji respiratornog trakta razvijali su se češće u bolesnika liječenih abataceptom nego u bolesnika koji su primali placebo (10,8 % naspram 5,9 %), a obuhvaćali su pogoršanje KOPB-a i dispneju. Ozbiljnu je nuspojavu razvio veći postotak bolesnika s KOPB-om liječenih abataceptom u odnosu na one koji su primali placebo (5,4 % naspram 0 %), što je uključivalo pogoršanje KOPB-a (1 od 37 bolesnika [2,7 %]) i bronhitis (1 od 37 bolesnika [2,7 %]).
Autoimuni procesi
Terapija abataceptom nije dovela do povećanog stvaranja autoantitijela, tj. antinuklearnih i
anti-dsDNK antitijela, u usporedbi s placebom.
Stopa incidencije autoimunih bolesti u bolesnika liječenih abataceptom tijekom dvostruko slijepog razdoblja iznosila je 8,8 (7,6; 10,1) na 100 bolesnik-godina izloženosti, dok je u bolesnika koji su primali placebo iznosila 9,6 (7,9; 11,5) na 100 bolesnik-godina izloženosti. Stopa incidencije u bolesnika liječenih abataceptom tijekom kumulativnog razdoblja iznosila je 3,8 na
100 bolesnik-godina. Najčešće prijavljeni autoimuni poremećaji (osim indikacije za koju se lijek ispitivao) tijekom ukupnog razdoblja bili su psorijaza, reumatoidni noduli i Sjögrenov sindrom.
Imunogenost u odraslih bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim intravenski
Postojanje antitijela usmjerenih protiv molekule abatacepta ispitano je ELISA testovima u
3985 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih abataceptom najdulje 8 godina. Tijekom liječenja su se u 187 od 3877 (4,8 %) bolesnika razvila antitijela na abatacept. Među bolesnicima koji su testirani na antitijela na abatacept nakon prekida liječenja abataceptom (> 42 dana nakon posljednje doze), seropozitivno je bilo 103 od 1888 ispitanih (5,5 %).
U uzorcima u kojima je potvrđeno vezivanje za CTLA-4 ispitana je prisutnost neutralizirajućih antitijela. Značajno neutralizirajuća aktivnost utvrđena je u 22 od 48 bolesnika dostupnih za evaluaciju. Nije poznat mogući klinički značaj stvaranja neutralizirajućih antitijela.
Sveukupno, nije postojala očita korelacija između stvaranja antitijela i kliničkog odgovora ili nuspojava. Međutim, broj bolesnika koji su razvili protutijela bio je premalen za definitivnu ocjenu.
Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini lijek, nije primjereno uspoređivati stope stvaranja antitijela s onima kod primjene drugih lijekova.
Imunogenost u odraslih bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim supkutano
U ispitivanju SC-I uspoređivala se imunogenost na abatacept nakon supkutane odnosno intravenske primjene, primjenom ELISA testa. Tijekom početnog dvostruko slijepog 6-mjesečnog razdoblja (kratkotrajno razdoblje) ukupna učestalost imunogenosti na abatacept iznosila je 1,1 % (8/725) u skupini u kojoj je primijenjen supkutano te 2,3 % (16/710) u skupini u kojoj je primijenjen intravenski. Ta je stopa u skladu s ranijim iskustvom, a imunogenost nije utjecala na farmakokinetiku, sigurnost i djelotvornost.
Imunogenost na abatacept nakon dugotrajne supkutane primjene ispitana je pomoću novog elektrokemiluminiscentnog (ECL) testa. Nije primjereno uspoređivati stope incidencije dobivene različitim testovima jer je ECL test razvijen kako bi bio osjetljiviji i tolerantniji na lijek od prethodnog ELISA testa. Kumulativna učestalost imunogenosti na abatacept dobivena ECL testom s barem jednim pozitivnim uzorkom u kombiniranom kratkotrajnom i dugotrajnom razdoblju zajedno bila je
15,7 % (215/1369) tijekom primjene abatacepta, s prosječnim trajanjem izloženosti od 48,8 mjeseci, 17,3 % (194/1121) nakon prekida primjene (> 21 dan do 168 dana nakon posljednje doze lijeka).
Stopa incidencije prema izloženosti (izraženo kao 100 osoba-godina) ostala je stabilna tijekom cijelog trajanja liječenja.
U skladu s ranijim iskustvom, titrovi i postojanost odgovora antitijela su uglavnom bili niski i nisu se povećavali nakon kontinuirane primjene (6,8 % ispitanika bilo je seropozitivno na 2 uzastopne posjete) te nije postojala očita korelacija između stvaranja antitijela i kliničkog odgovora, nuspojava ili farmakokinetike.
U ispitivanju SC-III su tijekom dvostruko slijepog 12-mjesečnog razdoblja primijećene slične stope imunogenosti u bolesnika koji su primali abatacept + MTX i onih koji su se liječili monoterapijom abataceptom (2,9 % [3/103] naspram 5,0 % [5/101]). Kao i u ispitivanju SC-I, imunogenost nije utjecala ni na sigurnost ni na djelotvornost.
Imunogenost i sigurnost abatacepta nakon prekida i ponovnog uvođenja liječenja
U sklopu programa ispitivanja supkutane primjene lijeka provedeno je ispitivanje učinaka prekida primjene (na 3 mjeseca) te ponovnog uvođenja supkutanog liječenja abataceptom na imunogenost. Nakon prekida supkutane primjene abatacepta, povećanje stope imunogenosti bilo je sukladno onome zabilježenom nakon prekida intravenske primjene abatacepta. Nakon ponovnog uvođenja terapije nisu zabilježene reakcije na injekciju niti drugi problem vezani uz sigurnost primjene u bolesnika koji su prekinuli supkutano liječenje do najdulje 3 mjeseca, bez obzira na to je li liječenje ponovno uvedeno s primjenom intravenske udarne doze, ili bez nje. Sigurnost primjene u skupini koja je ponovno liječenje započela intravenskom udarnom dozom također je bila sukladna onoj opaženoj u drugim ispitivanjima.
U ispitivanju SC-III primijećene su povećane stope imunogenosti u ispitanika u kojih se provodilo testiranje tijekom razdoblja od 6 mjeseci nakon potpunog prekida terapije u skupini koja je primala abatacept + MTX i onoj liječenoj monoterapijom abataceptom (37,7 % [29/77] odnosno
44,1 % [27/59]), uz načelno nizak titar odgovora protutijela. Nije primijećen klinički utjecaj tih odgovora protutijela te nisu opaženi nikakvi sigurnosni problemi nakon ponovnog uvođenja liječenja abataceptom.
Reakcije na injekcije u odraslih bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim supkutano
U ispitivanju SC-I uspoređivala se sigurnost primjene abatacepta, uključujući reakcije na mjestu injekcije nakon supkutane odnosno intravenske primjene. Ukupna učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 2,6 % (19/736) u skupini koja je supkutano primala abatacept te 2,5 % (18/721) u skupini koja je supkutano primala placebo (intravenski abatacept). Sve su reakcije na mjestu injekcije opisane kao blage do umjerene (hematom, svrbež ili eritem) te u pravilu nisu zahtijevale prekid primjene lijeka. Tijekom kumulativnog razdoblja ispitivanja, koje je obuhvatilo sve ispitanike liječene
abataceptom u 7 ispitivanja supkutane primjene, učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 4,6 % (116/2538), uz stopu incidencije od 1,32 na 100 bolesnik-godina.
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljena su izvješća o sistemskim reakcijama na injekciju (npr. svrbež, stezanje grla, dispneja) nakon supkutane primjene lijeka ORENCIA.
Podaci o sigurnosti s obzirom na farmakološku skupinu
Abatacept je prvi selektivni modulator kostimulacije. Podaci o relativnoj sigurnosti u kliničkom ispitivanju u odnosu na infliksimab sažeto su prikazani u dijelu 5.1.
Sažetak sigurnosnog profila kod psorijatičnog artritisa
Abatacept se ispitivao u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom u dvama placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (341 bolesnik primao je abatacept, a 253 placebo) (vidjeti dio 5.1). U 24-tjednom placebom kontroliranom razdoblju u sklopu većeg kliničkog ispitivanja
(PsA-II), udio bolesnika s nuspojavama bio je sličan u skupini liječenoj abataceptom i u onoj koja je primala placebo (15,5 % odnosno 11,4 %). Ni u jednoj od tih dviju liječenih skupina nijedna se nuspojava nije javila u ≥ 2 % bolesnika tijekom 24-tjednog placebom kontroliranog razdoblja. Ukupan sigurnosni profil bio je usporediv u ispitivanju PsA-I i PsA-II te je bio u skladu sa sigurnosnim profilom kod reumatoidnog artritisa (Tablica 2).
Pedijatrijska populacija
Abatacept se ispitivao u bolesnika s pJIA-om u dvama kliničkim ispitivanjima (ispitivanje pJIA SC, koje je u tijeku, i ispitivanje pJIA IV). Ispitivanje pJIA SC uključivalo je kohortu s 46 bolesnika u dobi od 2 do 5 godina i kohortu sa 173 bolesnika u dobi od 6 do 17 godina. Ispitivanje pJIA IV uključivalo je kohortu sa190 bolesnika u dobi od 6 do 17 godina. Tijekom prvog 4-mjesečnog otvorenog razdoblja ukupan sigurnosni profil u tih 409 bolesnika s pJIA-om bio je sličan onome opaženome u populaciji s reumatoidnim artritisom, uz sljedeće izuzetke u bolesnika s pJIA-om:
-
Česte nuspojave: pireksija
-
Manje česte nuspojave: hematurija, otitis (media i externa).
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
Infekcije su bile najčešće prijavljen štetni događaj u bolesnika s pJIA om. Vrste infekcija bile su u skladu s onima koje se uobičajeno vide u ambulantnoj pedijatrijskoj populaciji. Tijekom prvog
4-mjesečnog razdoblja intravenskog i supkutanog liječenja abataceptom u 409 bolesnika s pJIA-om, najčešće nuspojave bile su nazofaringitis (3,7 % bolesnika) i infekcija gornjih dišnih putova
(2,9 % bolesnika). U prva 4 mjeseca liječenja abataceptom prijavljene su dvije ozbiljne infekcije (varičela i sepsa).
Reakcije na injekciju
Od 219 bolesnika s pJIA-om koji su tijekom prva 4 mjeseca liječenja primali supkutanu formulaciju abatacepta učestalost lokalnih reakcija na injekciju iznosila je 4,6 % (10/219), a najčešće prijavljene lokalne reakcije na injekciju bile su bol na mjestu injiciranja i eritem na mjestu injiciranja. Nisu prijavljene sistemske reakcije preosjetljivosti.
Imunogenost u bolesnika s pJIA-om liječenih supkutanom formulacijom abatacepta
Postojanje antitijela usmjerenih protiv cijele molekule abatacepta ili protiv njezina dijela CTLA-4 ispitano je ECL testom u bolesnika s pJIA-om nakon ponovljenog liječenja supkutanim abataceptom. Sveukupno, 6,9 % (15/218) ispitanika (kohorte u kombinaciji) imalo je pozitivan odgovor na imunogenost u odnosu na početnu vrijednost tijekom kumulativnog razdoblja, uključujući 4-mjesečno razdoblje kratkoročnog liječenja, 20-mjesečni razdoblje nastavka liječenja i 6-mjesečno razdoblje praćenja nakon abatacepta. U kohorti ispitanika od 6 do 17 godina starosti, ukupna stopa seropozitivnosti tijekom kumulativnog razdoblja, uključujući praćenje nakon abatacepta iznosila je
4,7 % (8/172): 2,3 % (4/172) na terapiji i 13,6 % (6/44) nakon prestanka primjene abatacepta (≥ 28 dana nakon posljednje doze). U kohorti ispitanika od 2 do 5 godina starosti, ukupna stopa
seropozitivnosti tijekom kumulativnog razdoblja, uključujući praćenje nakon abatacepta iznosila je 15,2 % (7/46): 10,9 % (5/46) na terapiji i 37,5 % (3/8) nakon prestanka primjene abatacepta (≥ 28 dana nakon posljednje doze).
Ukupna antitijela protiv abatacepta bila su općenito prolazna i niskog titra. Čini se da izostanak istodobne primjene metotreksata nije bio povezan s višom stopom seropozitivnosti. Značaj veće incidencije u kohorti od 2 do 5 godina starosti nije poznat, uzimajući u obzir razliku u veličini uzorka. Prisutnost antitijela nije bila povezana s nuspojavama ni infuzijskim reakcijama, kao niti s promjenama djelotvornosti ili serumskih koncentracija abatacepta, u bilo kojoj kohorti.
Dugoročno razdoblje nastavka ispitivanja
Tijekom razdoblja nastavka ispitivanja primjene kod pJIA (20 mjeseci u ispitivanju pJIA SC, koje je još u tijeku, i 5 godina u ispitivanju pJIA IV) sigurnosni profil u bolesnika s pJIA-om u dobi od
-
do 17 godina bio je usporediv s onim u odraslih bolesnika. U jednog je bolesnika tijekom razdoblja nastavka ispitivanja pJIA IV dijagnosticirana multipla skleroza. Jedna ozbiljna nuspojava infekcije (apsces udova) prijavljena je u kohorti od 2 do 5 godina starosti tijekom 20-mjesečnog razdoblja nastavka ispitivanja pJIA SC.
Podaci o dugoročnoj sigurnosti prikupljeni u bolesnika s pJIA om u kohorti ispitanika u dobi od 2 do 5 godina starosti bili su ograničeni, no postojeći dokazi nisu ukazali ni na kakve nove sigurnosne probleme u toj mlađoj pedijatrijskoj populaciji. Tijekom 24-mjesečnog kumulativnog razdoblja ispitivanja pJIA SC (4-mjesečno kratkoročno razdoblje plus 20-mjesečno razdoblje nastavka), veća učestalost infekcija prijavljena je u kohorti od 2 do 5 godina starosti (87,0 %) u usporedbi s onim prijavljenim u kohorti ispitanika u dobi od 6 do 17 godina starosti (68,2 %). To je uglavnom bilo zbog neozbiljnih infekcija gornjih dišnih putova u kohorti 2 do 5 godina starosti.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - ORENCIA 125 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA24
Abatacept je fuzijski protein koji se sastoji od izvanstanične domene antigena 4 povezanog s ljudskim citotoksičnim T-limfocitom ( CTLA-4) vezane na modificirani dio Fc ljudskog imunoglobulina G1 (IgG1). Abatacept se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama jajnika kineskog hrčka.
Mehanizam djelovanja
Abatacept selektivno modulira ključni kostimulacijski signal potreban za potpuno aktiviranje
T-limfocita koji eksprimiraju CD28. Za potpuno aktiviranje T-limfocita potrebna su dva signala koja
daju stanice koje prezentiraju antigen: prepoznavanje specifičnog antigena od strane T-staničnog receptora (signal 1) i drugi, kostimulatorni signal. Glavni put kostimulacije uključuje vezivanje molekula CD80 i CD86 na površini stanica koje prezentiraju antigen na receptor CD28 na
T-limfocitima (signal 2). Abatacept selektivno inhibira taj put kostimulacije tako što se specifično vezuje za CD80 i CD86. Ispitivanja pokazuju da abatacept više utječe na odgovor naivnih T-limfocita nego na odgovor memorijskih T-limfocita.
Istraživanja in vitro i na životinjskim modelima pokazuju da abatacept modulira o T-limfocitima ovisan odgovor antitijela te upalu. Abatacept in vitro umanjuje aktivaciju ljudskih T-limfocita, što je izraženo smanjenjem proliferacije i stvaranja citokina. Abatacept umanjuje stvaranje antigenski specifičnog TNFα, interferona-γ i interleukina-2 od strane T-limfocita.
Farmakodinamički učinci
Kod primjene abatacepta opaženo je o dozi ovisno smanjenje serumskih koncentracija topivih receptora interleukina-2 (biljega aktivacije T-limfocita), interleukina-6 (proizvoda aktiviranih sinovijskih makrofaga i sinoviocita nalik fibroblastima u reumatoidnom artritisu), reumatoidnog faktora (autoantitijela koje proizvode plazmatske stanice) te C-reaktivnog proteina (reaktanta u akutnoj fazi upale). Dodatno, smanjene su i serumske koncentracije matriks metaloproteinaze-3 koja izaziva razaranje hrskavice i preoblikovanje tkiva. Opaženo je i sniženje vrijednosti TNFα u serumu.
Klinička djelotvornost i sigurnost u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom
Djelotvornost i sigurnost intravenski primijenjenog abatacepta ispitane su u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom dijagnosticiranim prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR). U ispitivanjima I, II, III, V i VI bolesnici su u trenutku randomizacije morali imati najmanje 12 bolnih i 10 otečenih zglobova. U ispitivanju IV nije se tražio određen broj bolnih ili otečenih zglobova. Ispitivanje SC-I bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano ispitivanje neinferiornosti u bolesnika stratificiranih prema tjelesnoj težini (< 60 kg, 60 do 100 kg, > 100 kg), u kojemu se uspoređivala djelotvornost i sigurnost abatacepta primijenjenog supkutano i intravenski u ispitanika s reumatoidnim artritisom koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom (MTX) na koju nisu dovoljno dobro odgovorili (engl. inadequate response to MTX, MTX-IR).
U ispitivanjima I, II i V ispitivala se djelotvornost i sigurnost abatacepta u usporedbi s placebom u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat i koji su nastavili uzimati metotreksat u svojim stabilnim dozama. Osim toga, u ispitivanju V ispitivale su se sigurnost i djelotvornost abatacepta ili infliksimaba u odnosu na placebo. U ispitivanju III ispitivala se djelotvornost i sigurnost abatacepta u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na liječenje TNF-inhibitorom. Njima je liječenje TNF-inhibitorom prekinuto prije randomizacije, no bila je dopuštena primjena drugih DMARD-a. Ispitivanje IV prvenstveno je ocjenjivalo sigurnost u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom kojima je bila potrebna dodatna intervencija usprkos postojećoj terapiji nebiološkim i/ili biološkim DMARD-ima, a bolesnici su nastavili uzimati sve DMARD-e koje su koristili u trenutku uključivanja u ispitivanje. U ispitivanju VI ispitivale su se djelotvornost i sigurnost abatacepta u bolesnika s ranim, erozivnim reumatoidnim artritisom (trajanje bolesti ≤ 2 godine) koji prethodno nisu primali metotreksat, a imali su pozitivan nalaz reumatoidnog faktora (RF) i/ili antitijela na ciklički citrulinirani peptid 2 (anti-CCP2). Bolesnici su randomizirani da primaju abatacept i metotreksat ili metotreksat i placebo. U ispitivanju SC-I cilj je bio dokazati neinferiornost u pogledu djelotvornosti te usporedivu sigurnost abatacepta primijenjenog supkutano u odnosu na intravensku primjenu u ispitanika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji nisu dovoljno dobro odgovorili na MTX. U ispitivanju SC-II ispitivale su se relativna djelotvornost i sigurnost abatacepta i adalimumaba u bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu terapiju MTX-om; oba su se lijeka primjenjivala supkutano bez intravenske udarne doze, uz osnovnu terapiju MTX-om. U ispitivanju SC-III ocjenjivao se abatacept za supkutanu primjenu u kombinaciji s metotreksatom (MTX) ili u monoterapiji u usporedbi s monoterapijom
MTX-om s obzirom na indukciju remisije nakon 12 mjeseci liječenja te moguće održavanje remisije
bez liječenja nakon potpunog prekida terapije u odraslih bolesnika s izrazito aktivnim ranim oblikom reumatoidnog artritisa (srednja vrijednost indeksa DAS28-CRP: 5,4; srednja vrijednost trajanja simptoma: manje od 6,7 mjeseci) koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om i koji su imali loše prognostičke faktore za brzo progredirajuću bolest (npr. antitijela na citrulinirane proteine [engl.
anti-citrullinated protein antibodies, ACPA+], koja su se određivala anti-CCP2 testom, i/ili pozitivan nalaz RF-a, erozije zglobova na početku ispitivanja).
U ispitivanju I bolesnici su randomizirani da tijekom 12 mjeseci primaju abatacept u dozi od 2 ili 10 mg/kg, odnosno placebo. U ispitivanjima II, III, IV i VI bolesnici su randomizirani da primaju fiksnu dozu od približno 10 mg/kg abatacepta ili placebo tijekom 12 (ispitivanja II, IV i VI)
ili 6 mjeseci (ispitivanje III). Doza abatacepta iznosila je 500 mg za bolesnike tjelesne težine manje od 60 kg, 750 mg za bolesnike tjelesne težine 60 do 100 kg, odnosno 1000 mg za bolesnike teže od
100 kg. U ispitivanju SC-I abatacept je bolesnicima primijenjen supkutano nakon jedne udarne intravenske doze abatacepta, a nakon toga svakog tjedna. Ispitanici su od dana randomizacije nastavili uzimati MTX u dotadašnjoj dozi. U ispitivanju V bolesnici su randomizirani tako da su tijekom
6 mjeseci primali abatacept u istoj toj fiksnoj dozi, infliksimab u dozi od 3 mg/kg ili placebo. Ispitivanje V nastavljeno je dodatnih 6 mjeseci samo sa skupinama koje su primale abatacept i infliksimab.
U ispitivanjima I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II i SC-III ocijenjeno je 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 odnosno 351 odraslih bolesnika.
Klinički odgovor
ACR odgovor
Postotak bolesnika liječenih abataceptom koji su postigli odgovore ACR 20, ACR 50 te ACR 70 u ispitivanju II (bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat), ispitivanju III (bolesnici koji nisu dovoljno dobro odgovorili na TNF-inhibitor), ispitivanju VI (bolesnici koji prethodno nisu primali metotreksat) i ispitivanju SC-I (supkutana primjena abatacepta) prikazani su u Tablici 3.
U bolesnika liječenih abataceptom u ispitivanjima II i III opaženo je statistički značajno poboljšanje odgovora ACR 20 naspram placeba nakon primjene prve doze (15. dan) i to je poboljšanje ostalo značajno tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja. U ispitivanju VI je tijekom 29 dana opaženo statistički značajno poboljšanje odgovora ACR 20 u bolesnika koji su primali abatacept i metotreksat u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, i to je poboljšanje ostalo značajno tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja. U ispitivanju II 43 % bolesnika koji nisu postigli odgovor ACR 20 nakon
6 mjeseci razvilo je odgovor ACR 20 nakon 12 mjeseci.
U ispitivanju SC-I abatacept primijenjen supkutano (s.c.) nije bio inferioran u odnosu na intravenske (i.v.) infuzije abatacepta u pogledu odgovora ACR 20 u razdoblju do 6 mjeseci liječenja. Nakon
6 mjeseci, bolesnici koji su abatacept primali supkutano također su postigli odgovore ACR 50 i ACR 70 u podjednakoj mjeri kao i bolesnici koji su abatacept primali intravenski.
Nisu opažene razlike u kliničkom odgovoru između supkutane i intravenske primjene abatacepta u tri
skupine prema tjelesnoj težini. U ispitivanju SC-I udio odgovora ACR 20 169. dana iznosio je
78,3 % (472/603) kod supkutane primjene i 76,0 % (456/600) kod intravenske primjene u bolesnika mlađih od 65 godina, u odnosu na 61,1 % (55/909) kod supkutane primjene te 74,4 % (58/78) kod intravenske primjene u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina.
Tablica 3: Klinički odgovori u kontroliranim ispitivanjima| Postotak bolesnika | ||||||||
| Intravenska primjena | Supkutana primjena | |||||||
| Nisu primali MTXIspitivanje VI | Nedovoljan odgovor na MTX | Nedovoljan odgovor na TNF-inhibitor | Nedovoljan odgovor na MTX | |||||
| Ispitivanje II | Ispitivanje III | Ispitivanje | SC-I | |||||
| Stopa odgovora | Abatacepta Placebo+ MTX + MTXn = 256 n = 253 | Abatacepta+ MTXn = 424 | Placebo+ MTXn = 214 | Abatacepta Placebo+ DMARD-i + DMARD-ib bn = 256 n = 133 | Abataceptf AbataceptfSC + MTX IV + MTXn = 693 n = 678 | |||
| ACR 20 | ||||||||
| 15. dan | 24 % | 18 % | 23 %* | 14 % | 18 %** | 5 % | 25 % | 25 % |
| 3. mjesec | 64 %†† | 53 % | 62 %*** | 37 % | 46 %*** | 18 % | 68 % | 69 % |
| 6. mjesec | 75 %† | 62 % | 68 %*** | 40 % | 50 %*** | 20 % | 76 %§ | 76 % |
| 12. mjesec | 76 %† | 62 % | 73 %*** | 40 % | NDd | NDd | ND | ND |
| ACR 50 | ||||||||
| 3. mjesec | 40 %‡ | 23 % | 32 %*** | 8 % | 18 %** | 6 % | 33 % | 39 % |
| 6. mjesec | 53 %† | 38 % | 40 %*** | 17 % | 20 %*** | 4 % | 52 % | 50 % |
| 12. mjesec | 57 %† | 42 % | 48 %*** | 18 % | NDd | NDd | ND | ND |
| ACR 70 | ||||||||
| 3. mjesec | 19 %† | 10 % | 13 %*** | 3 % | 6 %†† | 1 % | 13 % | 16 % |
| 6. mjesec | 32 %† | 20 % | 20 %*** | 7 % | 10 %** | 2 % | 26 % | 25 % |
| 12. mjesec | 43 %† | 27 % | 29 %*** | 6 % | NDd | NDd | ND | ND |
| Značajan klinički odgovorc | 27 %† | 12 % | 14 %*** | 2 % | NDd | NDd | ND | ND |
| Remisija prema indeksu DAS28-CRPe | ||||||||
| 6. mjesec | 28 %† | 15 % | ND | ND | ND | ND | 24 %§§ | 25 % |
| 12. mjesec | 41 %† | 23 % | ND | ND | ND | ND | ND | ND |
* p < 0,05, abatacept naspram placeba.
** p < 0,01, abatacept naspram placeba.
*** p < 0,001, abatacept naspram placeba.
† p < 0,01, abatacept i MTX naspram MTX i placebo
‡ p < 0,001, abatacept i MTX naspram MTX i placebo
†† p < 0,05, abatacept i MTX naspram MTX i placebo
§ 95 % CI: − 4,2; 4,8 (na temelju prethodno određene granice za neinferiornost od − 7,5 %)
§§U tablici su prikazani podaci za populaciju svih uključenih bolesnika (engl. intend-to-treat, ITT)
a Fiksna doza od približno 10 mg/kg (vidjeti dio 4.2).
b Istodobno primijenjeni DMARD-i uključuju jedan ili više od sljedećih: metotreksat, klorokin/hidroklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, zlato i anakinru.
c Značajan klinički odgovor definiran je kao postizanje odgovora ACR 70 tijekom kontinuiranog razdoblja od 6 mjeseci.
d Nakon 6 mjeseci bolesnici su dobili priliku za ulazak u otvoreno ispitivanje.
e Remisija prema DAS28-CRP definirana je kao DAS28-CRP rezultat < 2,6.
f U tablici su prikazani podaci za analizu po realiziranom protokolu. Za ITT; n = 736 za abatacept za supkutanu (s.c.) primjenu, n = 721 za abatacept za intravensku (i.v.) primjenu
Postojani i održani odgovori ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70 zabilježeni su tijekom 7 godina liječenja abataceptom u ispitivanju I, tijekom 5 godina u ispitivanjima II i III, tijekom 2 godine liječenja abataceptom u ispitivanju VI te tijekom 5 godina u ispitivanju SC-I. U ispitivanju I, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 7 godina u 43 bolesnika, pri čemu je njih 72 % postiglo odgovor ACR 20, 58 % odgovor ACR 50, a 44 % odgovor ACR 70. U ispitivanju II, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 5 godina u 270 bolesnika, pri čemu je njih 84 % postiglo odgovor ACR 20, 61 % odgovor ACR 50, a 40 % odgovor ACR 70. U ispitivanju III, ACR odgovori su ocijenjeni nakon
5 godina u 91 bolesnika, pri čemu je njih 74 % postiglo odgovor ACR 20, 51 % odgovor ACR 50, a 23 % odgovor ACR 70. U ispitivanju VI, ACR odgovori su ocijenjeni nakon 2 godine u 232 bolesnika, pri čemu je njih 85 % postiglo odgovor ACR 20, 74 % odgovor ACR 50, a 54 % odgovor ACR 70. U ispitivanju SC-I, ACR odgovori ocijenjeni su nakon 5 godina pri čemu je njih 85 % postiglo odgovor ACR 20 (356/421), njih 66 % odgovor ACR 50 (277/423), te njih 45 % odgovor ACR 70 (191/425).
Kod primjene abatacepta opažena su veća poboljšanja u odnosu na placebo u drugim mjerilima aktivnosti reumatoidnog artritisa koja nisu obuhvaćena kriterijima ACR odgovora, primjerice jutarnjoj ukočenosti.
DAS28 odgovor
Aktivnost bolesti procijenjena je i pomoću indeksa aktivnosti bolesti 28 (engl. Disease Activity Score, DAS28). U ispitivanjima II, III, V i VI zabilježeno je značajno poboljšanje DAS rezultata u odnosu na placebo ili usporedni lijek.
U ispitivanju VI, u koje su uključeni samo odrasli bolesnici, nakon godinu dana liječenja je remisiju prema indeksu DAS28-CRP (rezultat < 2,6) postigao značajno veći udio bolesnika u skupini abatacept i metotreksat (41 %) u usporedbi s bolesnicima u skupini metotreksat i placebo (23 %). Odgovor nakon 1. godine u skupini liječenoj abataceptom održao se tijekom 2. godine liječenja.
Ispitivanje V: abatacept ili infliksimab naspram placeba
Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti intravenski infliksimaba naspram placeba u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat (ispitivanje V). Primarna mjera ishoda bila je prosječna vrijednost promjene bolesti u bolesnika liječenih abataceptom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo nakon 6 mjeseci, s naknadnom dvostruko slijepom ocjenom sigurnosti i djelotvornosti abatacepta i infliksimaba nakon 12 mjeseci. U placebom kontroliranom dijelu ispitivanja su nakon 6 mjeseci zabilježena veća poboljšanja (p < 0,001) indeksa DAS28 kod primjene abatacepta i infliksimaba u odnosu na placebo; rezultati u skupinama liječenima abataceptom i infliksimabom bili su podjednaki. ACR odgovori u ispitivanju V bili su u skladu s rezultatom indeksa DAS28. Kod primjene abatacepta zabilježeno je daljnje poboljšanje nakon 12 mjeseci. Nakon 6 mjeseci je incidencija infekcija kao nuspojave u skupini liječenoj abataceptom iznosila 48,1 % (75), u skupini liječenoj infliksimabom 52,1 % (86), a u skupini koja je primala placebo 51,8 % (57). Incidencija infekcija kao ozbiljne nuspojave bila je u skupini liječenoj abataceptom 1,3 % (2), u skupini liječenoj infliksimabom 4,2 % (7), dok je u skupini koja je primala placebo iznosila 2,7 % (3). Nakon 12 mjeseci je incidencija infekcija kao nuspojave u skupini liječenoj abataceptom iznosila 59,6 % (93), a u skupini liječenoj infliksimabom 68,5 % (113), dok je incidencija infekcija kao ozbiljne nuspojave u skupini liječenoj abataceptom bila 1,9 % (3), a u skupini liječenoj infliksimabom 8,5 % (14). Otvorena faza ispitivanja omogućila je procjenu sposobnosti abatacepta da održi djelotvornost u ispitanika koji su početno bili randomizirani na
abatacept kao i procjenu djelotvornosti u onih ispitanika koji su prebačeni na abatacept nakon liječenja infliksimabom. Smanjenje prosječnog DAS28 rezultata 365. dana u odnosu na početne vrijednosti
(-3,06) održalo se do 729. dana (-3,34) u onih bolesnika koji su nastavili primati abatacept. U bolesnika koji su u početku primali infliksimab, a potom su prebačeni na abatacept, smanjenje prosječnog DAS28 rezultata u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je 3,29 729. dana te 2,48
365. dana.
Ispitivanje SC-II: abatacept naspram adalimumaba
Randomizirano, jednostruko (za ispitivača) slijepo ispitivanje neinferiornosti provedeno je s ciljem
ocjenjivanja sigurnosti i djelotvornosti abatacepta primijenjenog supkutano (s.c.) jedanput na tjedan
bez intravenske (i.v.) udarne doze abatacepta naspram adalimumaba primijenjenog supkutano jedanput svaka dva tjedna u bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat; oba lijeka primjenjivala su se uz osnovnu terapiju MTX-om (ispitivanje SC-II). Primarna mjera ishoda pokazala je neinferiornost (unaprijed određena granična vrijednost od 12 %) odgovora ACR 20 nakon
12 mjeseci liječenja, sa 64,8 % (206/318) bolesnika u skupini liječenoj abataceptom za supkutanu primjenu te 63,4 % (208/328) bolesnika u skupini liječenoj adalimumabom za supkutanu primjenu; razlika između liječenja iznosila je 1,8 % [95 %-tni interval pouzdanosti (CI): 5,6; 9,2], a odgovori su bili usporedivi tijekom cijelog 24-mjesečnog razdoblja. Odgovor ACR 20 je u 24. mjesecu postiglo 59,7 % (190/318) bolesnika u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu te
60,1 % (197/328) bolesnika u skupini koja je primala adalimumab za supkutanu primjenu. Odgovori ACR 50 i ACR 70 u 12. mjesecu i 24. mjesecu bili su konzistentni i slični u skupini koja je primala abatacept i onoj koja je primala adalimumab. U 24. tjednu je prilagođena srednja promjena (standardna greška; engl. standard error, SE) indeksa DAS28-CRP od početne vrijednosti iznosila - 2,35 (SE 0,08) [95 % CI: -2,51; -2,19] u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu te - 2,33 (SE 0,08) [95 % CI: -2,50; -2,17] u skupini koja je primala adalimumab, uz slične promjene tijekom vremena U 24. mjesecu je 50,6 % (127/251) [95 % CI: 44,4; 56,8] bolesnika u skupini koja je primala abatacept i 53,3 % (130/244) [95 % CI: 47,0; 59,5] bolesnika u skupini koja je primala adalimumab postiglo DAS 28 rezultat < 2,6. Poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost u 24. mjesecu i tijekom vremena, mjereno indeksom onesposobljenosti iz upitnika za procjenu zdravlja (HAQ-DI), također je bilo slično u skupini koja je primala abatacept za supkutanu primjenu i onoj koja je primala adalimumab za supkutanu primjenu.
Procjene sigurnosti i strukturnog oštećenja provedene su nakon jedne i nakon dvije godine liječenja. Ukupan sigurnosni profil s obzirom na nuspojave bio je sličan u obje skupine tijekom 24-mjesečnog razdoblja. Nakon 24 mjeseca nuspojave su prijavljene u 41,5 % (132/318) bolesnika liječenih abataceptom i 50 % (164/328) bolesnika liječenih adalimumabom. Ozbiljne nuspojave prijavljene su u 3,5 % (11/318) bolesnika liječenih abataceptom i 6,1 % (20/328) bolesnika liječenih adalimumabom. Nakon 24 mjeseca liječenje je prekinulo 20,8 % (66/318) bolesnika liječenih abataceptom i
25,3 % (83/328) bolesnika liječenih adalimumabom.
U ispitivanju SC-II su tijekom 24-mjesečnog razdoblja ozbiljne infekcije prijavljene u 3,8 % (12/318) bolesnika liječenih abataceptom primijenjenim supkutano jedanput na tjedan (niti jedna od njih nije uzrokovala prekid liječenja) te u 5,8 % (19/328) bolesnika liječenih adalimumabom primijenjenim supkutano jedanput svaka dva tjedna (u 9 slučajeva dovele su do prekida liječenja).
Učestalost lokalnih reakcija na mjestu injekcije iznosila je 3,8 % (12/318) u skupini liječenoj abataceptom za supkutanu primjenu i 9,1 % (30/328) u skupini liječenoj adalimumabom za supkutanu primjenu nakon 12 mjeseci (p = 0,006), a 4,1 % (13/318) odnosno 10,4 % (34/328) nakon 24 mjeseca. Tijekom 2-godišnjeg razdoblja ispitivanja, autoimune poremećaje blage do umjerene težine (npr. psorijazu, Raynaudov fenomen, nodozni eritem) prijavilo je 3,8 % (12/318) bolesnika liječenih abataceptom za supkutanu primjenu te 1,5 % (5/328) bolesnika liječenih adalimumabom za supkutanu primjenu.
Ispitivanje SC-III: Indukcija remisije u bolesnika s RA koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom U randomiziranom i dvostruko slijepom ispitivanju ocjenjivali su se abatacept za supkutanu primjenu u kombinaciji s metotreksatom (abatacept + MTX), monoterapija abataceptom za supkutanu primjenu i monoterapija metotreksatom (skupina liječena samo MTX-om) s obzirom na indukciju remisije nakon 12 mjeseci liječenja te održavanje remisije bez liječenja nakon potpunog prekida terapije u odraslih bolesnika s izrazito aktivnim ranim oblikom reumatoidnog artritisa koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om i koji su imali loše prognostičke faktore. Potpuni prekid terapije doveo je do gubitka remisije (povratka aktivne bolesti) u sve tri liječene skupine (abatacept u kombinaciji s metotreksatom, monoterapija abataceptom ili monoterapija metotreksatom) kod većine bolesnika (Tablica 4).
Tablica 4: Stope remisije na kraju razdoblja liječenja i razdoblja bez liječenja u ispitivanju SC-III Broj bolesnika Abatacept za supkutanu primjenu + MTX n = 119 MTX n = 116 Abatacept za supkutanu primjenu n = 116 Udio randomiziranih bolesnika s induciranom remisijom nakon 12 mjeseci liječenja| Remisija prema indeksu DAS28a | 60,9 % | 45,2 % | 42,5 % |
| Omjer izgleda (95 % CI) u | 2,01 (1,18; 3,43) | N/P | 0,92 (0,55; 1,57) |
| odnosu na MTX | |||
| P-vrijednost | 0,010 | N/P | N/P |
| Klinička remisija prema indeksu SDAIb | 42,0 % | 25,0 % | 29,3 % |
| Procijenjena razlika (95 % CI) u | 17,02 (4,30; 29,73) | N/P | 4,31 (-7,98; 16,61) |
| odnosu na MTX | |||
| Klinička remisija prema načelima | 37,0 % | 22,4 % | 26,7 % |
| Booleove algebre | |||
| Procijenjena razlika (95 % CI) u | 14,56 (2,19; 26,94) | N/P | 4,31 (-7,62; 16,24) |
| odnosu na MTX | |||
| Udio randomiziranih bolesnika u remisiji nakon 12 mjeseci i nakon 18 mjeseci(6 mjeseci nakon potpunog prekida terapije) | |||
| Remisija prema indeksu DAS28 a | 14,8 % | 7,8 % | 12,4 % |
| Omjer izgleda (95 % CI) u | 2,51 (1,02; 6,18) | N/P | 2,04 (0,81; 5,14) |
| odnosu na MTX | |||
| P-vrijednost | 0,045 | N/P | N/P |
a Remisija definirana prema indeksu DAS28 (DAS28-CRP < 2,6)
b Prema pojednostavljenom indeksu aktivnosti bolesti (engl. simplified disease activity score, SDAI) (SDAI ≤ 3,3)
Sveukupno su sigurnosni profili u ispitivanju SC-III bili slični u sve tri liječene skupine
(abatacept + MTX, monoterapija abataceptom, skupina liječena samo MTX-om). Tijekom
12-mjesečnog razdoblja liječenja, nuspojave su prijavljene u 44,5 % (53/119), 41,4 % (48/116) odnosno 44,0 % (51/116) bolesnika, dok su ozbiljne nuspojave prijavljene u 2,5 % (3/119),
2,6 % (3/116) odnosno 0,9 % (1/116) bolesnika liječenih u navedene tri skupine. Ozbiljne infekcije prijavljene su u 0,8 % (1/119), 3,4 % (4/116) odnosno 0 % (0/116) bolesnika.
Radiografski odgovor
Strukturno oštećenje zglobova ocjenjivano je radiografski tijekom dvogodišnjeg razdoblja u ispitivanjima II, VI i SC-II. Rezultati su mjereni pomoću ukupne ocjene na po Genantu modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali (engl. Total Sharp score, TSS) i ocjene njezinih komponenata, ocjene erozije i ocjene suženja zglobnog prostora (engl. joint space narrowing, JSN).
U ispitivanju II je početni medijan TSS-a bio 31,7 u bolesnika liječenih abataceptom, odnosno 33,4 u bolesnika koji su primali placebo. Abatacept i metotreksat su nakon 12 mjeseci liječenja smanjili brzinu napredovanja strukturnog oštećenja u usporedbi s primjenom placeba i metotreksata, kako je prikazano u Tablici 5. Brzina napredovanja strukturnog oštećenja je za bolesnike randomizirane na abatacept bila značajno manja u 2. nego u 1. godini (p < 0,0001). Svi ispitanici koji su nakon godinu dana dvostruko slijepog liječenja ušli u dugoročno produljenje ispitivanja primali su abatacept te je radiografski procijenjena progresija bolesti tijekom 5-godišnjeg liječenja. Podaci su analizirani "prema opaženome" (engl. "as-observed" analysis), na temelju prosječne vrijednosti promjene u ukupnom rezultatu od prethodne godišnje kontrole. U bolesnika početno randomiziranih da primaju abatacept i MTX, prosječna promjena od 1. do 2. godine iznosila je 0,41 (n = 290), od 2. do 3. godine
0,37 (n = 293), od 3. do 4. godine 0,34 (n = 290), a od 4. do 5. godine 0,26 (n = 233). U bolesnika početno randomiziranih da primaju placebo plus MTX, prosječna promjena od 1. do 2. godine iznosila
je 0,74 (n = 130), od 2. do 3. godine 0,68 (n = 130), od 3. do 4. godine 0,43 (n = 128), a od 4. do
-
godine 0,29 (n = 114).
| Parametar | Abatacept/MTX n = 391 | Placebo/MTX n = 195 | P-vrijednosta |
| Ukupna ocjena na Sharpovoj skali | 1,21 | 2,32 | 0,012 |
| Ocjena erozije | 0,63 | 1,14 | 0,029 |
| Ocjena JSN-a | 0,58 | 1,18 | 0,009 |
a Na temelju neparametrijske analize.
U ispitivanju VI, prosječna vrijednost promjene TSS-a nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u bolesnika liječenih abataceptom i metotreksatom u odnosu na one koji su primali metotreksat i placebo. Nakon 12 mjeseci, u 61 % (148/242) bolesnika liječenih abataceptom i metotreksatom te u 53 % (128/242) bolesnika koji su primali metotreksat i placebo nije došlo do progresije (TSS ≤ 0). Progresija strukturnih oštećenja bila je manja u bolesnika koji su kontinuirano primali abatacept i metotreksat (tijekom 24 mjeseca) u usporedbi s bolesnicima koji su najprije primali metotreksat i placebo (tijekom 12 mjeseci) te su prebačeni na liječenje abataceptom i metotreksatom sljedećih
12 mjeseci. Među bolesnicima koji su ušli u otvoreno 12-mjesečno razdoblje ispitivanja, progresija nije nastupila u 59 % (125/213) onih koji su kontinuirano liječeni abataceptom i metotreksatom te u 48 % (92/192) bolesnika koji u najprije primali metotreksat i placebo pa su potom prebačeni na kombinaciju s abataceptom.
U ispitivanju SC-II, strukturno oštećenje zglobova ocijenjeno je radiografski i izraženo kao promjena ukupne ocjene na po van der Heijdeu modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali (engl. modified Total Sharp Score, mTSS) i njezinim komponentama u odnosu na početnu vrijednost. U obje je skupine, onoj koja je primala abatacept (n = 257) i onoj koja je primala adalimumab (n = 260), primijećena slična inhibicija tijekom 24 mjeseca (mTSS (srednja vrijednost ± standardno odstupanje = 0,89 ± 4,13 naspram 1,13 ± 8,66), ocjena erozije (0,41 ± 2,57 naspram 0,41 ± 5,04) i ocjena JSN-a (0,48 ± 2,18
naspram 0,72 ± 3,81)).
U ispitivanju SC-III, strukturno oštećenje zglobova ocjenjivalo se oslikavanjem magnetskom rezonancijom (engl. magnetic resonance imagining, MRI). U skupini koja je primala abatacept + MTX zabilježena je manja progresija strukturnog oštećenja nego u skupini koja je primala samo MTX, što pokazuje srednja vrijednost razlike između liječenja abataceptom + MTX-om i liječenja samo
MTX-om (Tablica 6).
Tablica 6: Ocjena strukturnog oštećenja i upale MRI oslikavanjem u ispitivanju SC-IIISrednja vrijednost razlike između liječenja abataceptom za supkutanu primjenu + MTX-om i
samo MTX-om nakon 12 mjeseci liječenja (95 % CI)*
MRI rezultat za eroziju -1,22 (-2,20; -0,25)
MRI rezultat za osteitis/koštani
edem
-1,43 (-2,68; -0,18)
MRI rezultat za sinovitis -1,60 (-2,42; -0,78)
* n = 119 za abatacept za supkutanu primjenu + MTX; n = 116 za MTX
Odgovor fizičke funkcije
Poboljšanje fizičke funkcije se u ispitivanjima II, III, IV, V i VI mjerilo indeksom nesposobnosti Upitnika za procjenu zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI), a u ispitivanju I modificiranim HAQ-DI indeksom. U ispitivanju SC-I je poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti, mjereno indeksom HAQ-DI nakon 6 mjeseci i tijekom vremena, bilo podjednako kod supkutane i intravenske primjene. Rezultati iz ispitivanja II, III i VI prikazani su u Tablici 7.
Tablica 7: Poboljšanje fizičke funkcije u kontroliranim ispitivanjima| Nisu primali metotreksat | Nedovoljan odgovor na metotreksat | Nedovoljan odgovor na TNF-inhibitor | ||||
| Ispitivanje VI | Ispitivanje II | Ispitivanje III | ||||
| HAQc indeks nesposobnosti | Abatacepta+ MTX | Placebo+ MTX | Abatacepta+ MTX | Placebo+ MTX | Abatacepta+ DMARD-ib | Placebo+ DMARD-ib |
| Početna vrijednost | 1,7 | 1,7 | 1,69 | 1,69 | 1,83 | 1,82 |
| (prosječna) | (n = 254) | (n = 251) | (n = 422) | (n = 212) | (n = 249) | (n = 130) |
| Prosječno poboljšanje | ||||||
| od početne | ||||||
| vrijednosti | ||||||
| 6. mjesec | 0,85 | 0,68 | 0,59*** | 0,40 | 0,45*** | 0,11 |
| (n = 250) | (n = 249) | (n = 420) | (n = 211) | (n = 249) | (n = 130) | |
| 12. mjesec | 0,96 | 0,76 | 0,66*** | 0,37 | NDe | NDe |
| (n = 254) | (n = 251) | (n = 422) | (n = 212) | |||
| Udio bolesnika s klinički značajnim poboljšanjemd | ||||||
| 6. mjesec | 72 %† | 63 % | 61 %*** | 45 % | 47 %*** | 23 % |
| 12. mjesec | 72 %† | 62 % | 64 %*** | 39 % | NDe | NDe |
*** p < 0,001, abatacept naspram placeba.
† p < 0,05, abatacept i MTX naspram MTX i placebo
a Fiksna doza od približno 10 mg/kg (vidjeti dio 4.2).
b Istodobno primijenjeni DMARD-i uključuju jedan ili više od sljedećih: metotreksat, klorokin/hidroklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, zlato i anakinru.
c Upitnik za procjenu zdravlja: 0 = najbolje, 3 = najgore; 20 pitanja, 8 kategorija: odijevanje i njega, ustajanje, hranjenje, hod, higijena, dosezanje stvari, držanje stvari i aktivnosti.
d Smanjenje početne vrijednosti HAQ-DI indeksa za ≥ 0,3 jedinice.
e Nakon 6 mjeseci bolesnici su dobili priliku da se uključe u otvoreno ispitivanje.
Među bolesnicima koji su imali klinički značajno poboljšanje nakon 12 mjeseci u ispitivanju II, odgovor se održao u njih 88 % nakon 18 mjeseci, a u njih 85 % nakon 24 mjeseca. U otvorenim razdobljima ispitivanja I, II, III i VI, poboljšanje fizičke funkcije održalo se tijekom 7 godina u ispitivanju I, tijekom 5 godina u ispitivanjima II i III te tijekom 2 godine u ispitivanju VI.
U ispitivanju SC-III, udio ispitanika s HAQ odgovorom kao mjerilom klinički značajnog poboljšanja fizičke funkcije (smanjenje početne vrijednosti HAQ-DI indeksa za > 0,3) u 12. mjesecu bio je veći u skupini koja je primala abatacept + MTX nego u skupini koja je primala samo MTX (65,5 % naspram 44,0 %; razlika između liječenja u odnosu na skupinu koja je primala samo MTX iznosila je 21,6 % [95 % CI: 8,3; 34,9]).
Ishodi vezani uz zdravlje i kvaliteta života
Kvaliteta života vezana uz zdravlje ocijenjena je pomoću upitnika SF-36 nakon 6 mjeseci u ispitivanjima I, II i III te nakon 12 mjeseci u ispitivanjima I i II. U tim je ispitivanjima zabilježeno klinički i statistički značajno poboljšanje u skupini liječenoj abataceptom, u odnosu na skupinu koja je primala placebo, u svih 8 domena upitnika SF-36 (4 domene fizičkog zdravlja: fizičko funkcioniranje, ograničenje zbog fizičkih teškoća, tjelesni bolovi i percepcija općeg zdravlja te 4 domene psihičkog zdravlja: vitalnost, socijalno funkcioniranje, ograničenje zbog emocionalnih teškoća i psihičko zdravlje), kao i poboljšanje profila fizičkog zdravlja (engl. Physical Component Summary, PCS) i profila psihičkog zdravlja (engl. Mental Component Summary, MCS). U ispitivanju VI je nakon
12 mjeseci zabilježeno poboljšanje i PCS-a i MCS-a u skupini liječenoj abataceptom i metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je primala metotreksat i placebo, koje se održalo tijekom 2 godine.
Ispitivanje VII: Sigurnost abatacepta u bolesnika sa ili bez faze ispiranja nakon prethodne terapije TNF-inhibitorima
Ispitivanje otvorene intravenske primjene abatacepta uz osnovnu terapiju nebiološkim DMARD-ima provedeno je u bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodnu (faza ispiranja u trajanju od najmanje 2 mjeseca, n = 449) ili trenutnu (bez faze ispiranja, n = 597) terapiju TNF-inhibitorima (ispitivanje VII). Primarna mjera ishoda (incidencija nuspojava, ozbiljnih nuspojava i prekida liječenja zbog nuspojava tijekom 6 mjeseci) bila je podjednaka u bolesnika koji su TNF-inhibitorima liječeni ranije i onih koji su uzimali TNF-inhibitore neposredno prije uključivanja u ispitivanje. Isto je vrijedilo i za učestalost ozbiljnih infekcija.
Klinička djelotvornost i sigurnost u odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom
Djelotvornost i sigurnost abatacepta ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (PsA-I i PsA-II) provedena u odraslih bolesnika u dobi od 18 ili više godina. Bolesnici su imali aktivan PsA (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) unatoč prethodnom liječenju DMARD-ima te su imali jednu psorijatičnu kožnu leziju promjera najmanje 2 cm koja ih je kvalificirala za sudjelovanje u ispitivanju.
U ispitivanju PsA-I, 170 bolesnika primalo je intravenski placebo ili abatacept 1., 15. i 29. dana te svakih 28 dana nakon toga na dvostruko slijep način tijekom 24 tjedna, nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u dozi od 10 mg/kg intravenski svakih 28 dana. Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba, abatacepta u dozi od 3 mg/kg, abatacepta u dozi od 10 mg/kg ili dviju doza abatacepta od 30 mg/kg, praćenih s 10 mg/kg tijekom 24 tjedna, bez mogućnosti prijevremenog prelaska s placeba na abatacept (engl. escape), nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u dozi od 10 mg/kg intravenski svaki mjesec. Bolesnicima je tijekom ispitivanja bilo dopušteno istodobno primati stabilne doze metotreksata, niske doze kortikosteroida (ekvivalentne
≤ 10 mg prednizona) i/ili NSAIL-e.
U ispitivanju PsA-II, 424 bolesnika bila su randomizirana u omjeru 1:1 za dvostruko slijepo primanje tjednih supkutanih doza placeba ili abatacepta u dozi od 125 mg bez udarne doze tijekom 24 tjedna, nakon čega je uslijedila otvorena primjena abatacepta u supkutanoj dozi od 125 mg tjedno.
Bolesnicima je tijekom ispitivanja bilo dopušteno istodobno primati stabilne doze metotreksata, sulfasalazina, leflunomida, hidroksiklorokina, niske doze kortikosteroida (ekvivalentne ≤ 10 mg prednizona) i/ili NSAIL-e. Bolesnici kojima se početni broj bolnih i otečenih zglobova nije poboljšao za najmanje 20 % do 16. tjedna prešli su na otvoreno liječenje abataceptom u supkutanoj dozi od
125 mg tjedno.
Primarna mjera ishoda i u ispitivanju PsA-I i u ispitivanju PsA-II bio je udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 24. tjednu (169. dana).
Klinički odgovor
Znakovi i simptomi
Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20, 50 ili 70 pri preporučenim dozama abatacepta u ispitivanjima PsA-I (10 mg/kg intravenski) i PsA-II (125 mg supkutano) naveden je u Tablici 8.
Tablica 8: Udio bolesnika s ACR odgovorima u 24. tjednu ispitivanja PsA-I i PsA-II| PsA-Ia | PsA-IIb,c | |||||
| Abatacept 10 mg/kg i.v. | PlaceboN = 42 | Procjena razlike (95 % CI) | Abatacept 125 mg s.c. | PlaceboN = 211 | Procjena razlike(95 % CI) | |
| N = 40 | N = 213 | |||||
| ACR 20 | 47,5 %* | 19,0 % | 28,7 (9,4; 48,0) | 39,4 %* | 22,3 % | 17,2 (8,7; 25,6) |
| ACR 50 | 25,0 % | 2,4 % | 22,7 (8,6; 36,9) | 19,2 % | 12,3 % | 6,9 (0,1; 13,7) |
| ACR 70 | 12,5 % | 0 % | 12,5 (2,3; 22,7) | 10,3 % | 6,6 % | 3,7 (-1,5; 8,9) |
* p < 0,05 naspram placeba; p-vrijednosti nisu se ocjenjivale za ACR 50 i ACR 70.
a 37 % bolesnika prethodno je bilo liječeno TNF-inhibitorom.
b 61 % bolesnika prethodno je bilo liječeno TNF-inhibitorom.
c Bolesnici kojima se broj bolnih i otečenih zglobova poboljšao za manje od 20 % do 16. tjedna ispunjavali su kriterije za prijevremeni prelazak na abatacept i smatrali su se bolesnicima bez odgovora.
U cjelokupnoj je ispitivanoj populaciji značajno veći udio bolesnika postigao odgovor ACR 20 u
24. tjednu nakon liječenja abataceptom u dozi od 10 mg/kg intravenski (PsA-I) ili 125 mg supkutano (PsA-II) nego nakon primjene placeba. U oba su ispitivanja opažene više stope odgovora ACR 20 uz abatacept nego uz placebo neovisno o prethodnom liječenju TNF-inhibitorima. U manjem ispitivanju PsA-I, među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni TNF-inhibitorima odgovor ACR 20 postiglo je 55,6 % bolesnika liječenih abataceptom u intravenskoj dozi od 10 mg/kg i 20,0 % onih koji su primali placebo, dok je među bolesnicima prethodno liječenima TNF-inhibitorima isto zabilježeno u 30,8 % odnosno 16,7 % bolesnika. U ispitivanju PsA-II, među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni TNF-inhibitorima odgovor ACR 20 postiglo je 44,0 % bolesnika liječenih abataceptom u supkutanoj dozi od 125 mg i 22,2 % onih koji su primali placebo (21,9 [8,3; 35,6], procjena razlike [95 % CI]), dok je među bolesnicima prethodno liječenima TNF-inhibitorima isto zabilježeno u
36,4 % odnosno 22,3 % bolesnika (14,0 [3,3; 24,8], procjena razlike [95 % CI]).
U ispitivanju PsA-II, više stope odgovora ACR 20 uz abatacept u supkutanoj dozi od 125 mg nego uz placebo opažene su neovisno o istodobnom liječenju nebiološkim DMARD-ima. Među bolesnicima koji nisu primjenjivali nebiološke DMARD-e, odgovor ACR 20 postiglo je 27,3 % bolesnika liječenih abataceptom u supkutanoj dozi od 125 mg i 12,1 % onih koji su primali placebo (15,15 [1,83; 28,47], procjena razlike [95 % CI]), dok je među bolesnicima koji su primjenjivali nebiološke DMARD-e isto zabilježeno u 44,9 % odnosno 26,9 % bolesnika (18,00 [7,20; 28,81], procjena razlike [95 % CI]).
Klinički odgovori održali su se ili su se nastavili poboljšavati do godinu dana u ispitivanjima PsA-I i
PsA-II.
Strukturni odgovor
U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika bez radiografske progresije (promjena ≤ 0 u odnosu na početak ispitivanja) prema ukupnom Sharpovom/van der Heijdeovom rezultatu (SHS) prilagođenom za PsA na rendgenskim snimkama u 24. tjednu bio je veći u skupini liječenoj abataceptom u supkutanoj dozi od 125 mg (42,7 %) nego u onoj koja je primala placebo (32,7 %) (10,0 [1,0; 19,1] procjena razlike
[95 % CI]).
Odgovor fizičke funkcije
U ispitivanju PsA-I, udio bolesnika koji su postigli smanjenje početnog HAQ-DI indeksa za
≥ 0,30 bodova u 24. tjednu iznosio je 45,0 % uz intravenski primijenjen abatacept i 19,0 % uz placebo (26,1 [6,8; 45,5], procjena razlike [95 % CI]). U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika koji su postigli smanjenje početnog HAQ-DI indeksa za najmanje ≥ 0,35 bodova iznosio je 31,0 % uz abatacept i 23,7 % uz placebo (7,2 [-1,1; 15,6], procjena razlike [95 % CI]). Poboljšanja HAQ-DI indeksa održala su se ili poboljšavala do godinu dana uz nastavak liječenja abataceptom i u ispitivanju PsA-I i u ispitivanju PsA-II.
Tijekom 24-tjednog dvostruko slijepog razdoblja nisu primijećene značajne promjene indeksa proširenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) kod liječenja abataceptom. Bolesnici uključeni u dva ispitivanja PsA imali su blagu do umjerenu psorijazu i medijan PASI indeksa od 8,6 bodova u ispitivanju PsA-I te 4,5 bodova u ispitivanju PsA-II. U ispitivanju
PsA-I, udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 50 iznosio je 28,6 % uz abatacept i 14,3 % uz placebo (14,3 [-15,3; 43,9], procjena razlike [95 % CI]), dok je udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 iznosio 14,3 % uz abatacept odnosno 4,8 % uz placebo (9,5 [-13,0; 32,0], procjena razlike [95 % CI]). U ispitivanju PsA-II, udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 50 iznosio je 26,7 % uz abatacept i 19,6 % uz placebo (7,3 [-2,2; 16,7], procjena razlike [95 % CI]), dok je udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 iznosio 16,4 % uz abatacept odnosno 10,1 % uz placebo (6,4 [-1,3; 14,1], procjena razlike [95 % CI]).
Pedijatrijska populacija s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom
Supkutana formulacija
Djelotvornost supkutane formulacije abatacepta u djece u dobi od 2 do 17 godina temelji se na farmakokinetičkoj izloženosti i ekstrapolaciji podataka o dokazanoj djelotvornosti iz ispitivanja intravenske formulacije abatacepta u bolesnika s pJIA-om i supkutane formulacije abatacepta u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom, a podupiru je i podaci iz kliničkog ispitivanja koje je još u tijeku. U tom su se ispitivanju liječila djeca i adolescenti s umjerenim do teškim oblikom aktivnog pJIA a u dobi od 2 do 17 godina (kohorta s 46 bolesnika u dobi od 2 do 5 godina starosti te kohorta sa 173 bolesnika u dobi od 6 do 17 godina starosti) koji na najmanje jedan DMARD nisu imali dovoljno dobar odgovor ili ga nisu podnosili, a koji je mogao biti i biološki lijek. Sigurnost i djelotvornost supkutane formulacije abatacepta ocjenjivale su se u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom u kojem je primarna mjera ishoda bila najniža koncentracija (Cmin) u stanju dinamičke ravnoteže nakon 4 mjeseca (kratkoročno razdoblje) u kohorti bolesnika u dobi od 6 do 17 godina starosti. Bolesnici su nastavili liječenje abataceptom u otvorenom produžetku ispitivanja koje je trenutno u tijeku, a u kojem su se ocjenjivale dugoročna sigurnost i djelotvornost tijekom dodatnih 20 mjeseci.
Na početku ispitivanja je 79 % od 219 bolesnika uključenih i liječenih u sklopu ispitivanja uzimalo metotreksat (srednja vrijednost doze pri uključivanju u ispitivanje iznosila je 12,3 mg/m2 na tjedan), a 21 % bolesnika primalo je monoterapiju abataceptom. Od 219 bolesnika uključenih u ispitivanje, njih 56 (25,6 %) prethodno je bilo liječeno biološkim DMARD-ima (uključujući TNF-inhibitore i tocilizumab).
Prosječna dob bolesnika uključenih u ispitivanje iznosila je 10,6 godina, dok im je bolest trajala prosječno 2,4 godine. Bolesnici su imali aktivnu bolest te su na početku ispitivanja imali prosječno 11,8 aktivnih zglobova, 10,3 zgloba u kojima je pokretljivost bila izgubljena i povišene razine
C-reaktivnog proteina (CRP) (prosječna vrijednost: 1,24 mg/dl).
Od 219 liječenih bolesnika, njih 205 završilo je kratkoročno razdoblje, a 200 bolesnika ušlo je u dugoročni produžetak ispitivanja, koji je još u tijeku. U kohorti ispitanika u dobi od 2 do 5 godina, 39 (84.8 %) bolesnika dovršila su 2 godine liječenja. U kohorti ispitanika u dobi od 6 do 17 godina, 132 (76.3 %) bolesnika dovršila su 2 godine liječenja.
Stope odgovora na kraju kratkoročnog izlaganja sažeto su prikazane su Tablici 9:
Tablica 9: Udio (%) bolesnika s poliartikularnim JIA-om i ACRP odgovorima ili neaktivnom bolešću na kraju kratkoročnog razdoblja (4 mjeseca)| Dob od 2 do 17 godina | |
| n = 219 | |
| ACRP30 | 84,5 % |
| ACRP50 | 75,3 % |
| ACRP70 | 57,1 % |
| ACRP90 | 34,7 % |
| ACRP100 | 20,1 % |
| Neaktivna bolest* | 34,2 % |
* Bez aktivnih zglobova, težina bolesti ≤ 10 mm prema globalnoj ocjeni liječnika i CRP ≤ 0,6 mg/dl.
Rezultati za ACRP odgovore i neaktivnu bolest održali su se tijekom 2 godine.
Intravenska formulacija
U ispitivanje su uključena djeca i adolescenti s umjerenim do teškim oblikom aktivnog pJIA-a u dobi od 6 do 17 godina, koji nisu podnosili ili nisu dovoljno dobro odgovorili na barem jedan DMARD, koji je mogao biti i biološki lijek. Sigurnost i djelotvornost intravenski primijenjenog abatacepta ispitane su u trodijelnom ispitivanju. Razdoblje A predstavljalo je 4-mjesečno otvoreno uvodno razdoblje, ustrojeno tako da se potakne odgovor Ped ACR30. Bolesnici koji su na kraju Razdoblja A postigli najmanje odgovor Ped ACR30 randomizirani su u dvostruko slijepu fazu ustezanja
(Razdoblje B) te su primali ili abatacept ili placebo tijekom 6 mjeseci ili do razbuktavanja bolesti kako je definirano u ispitivanju. Ako nisu prekinuli liječenje zbog sigurnosnih razloga, svim bolesnicima koji su završili Razdoblje B ili im se tijekom tog razdoblja bolest razbuktala te onima koji nisu odgovorili na liječenje u Razdoblju A ponuđeno je uključivanje u Razdoblje C, otvoreno produljenje ispitivanja u kojemu se ispitivala dugoročna sigurnost i djelotvornost.
U Razdoblju A, svi su bolesnici primili abatacept u dozi od 10 mg/kg 1., 15., 29., 57. i 85. dana, a ocijenjeni su 113. dana. Tijekom Razdoblja A je 74 % bolesnika uzimalo metotreksat (prosječna doza pri uključivanju u ispitivanje 13,2 mg/m2 na tjedan), što znači da je njih 26 % primalo monoterapiju abataceptom. Od 190 bolesnika uključenih u ispitivanje, njih 57 (30 %) prethodno je bilo na terapiji TNF-inhibitorima.
Bolesnici s odgovorom Ped ACR30 na kraju Razdoblja A randomizirani su u Razdoblje B, dvostruko slijepu fazu ustezanja, tako da su primali ili abatacept ili placebo tijekom 6 mjeseci ili do razbuktavanja JIA-a.
Razbuktavanje je definirano kao:
-
≥ 30 %-tno pogoršanje najmanje 3 od 6 osnovnih varijabli pJIA-a
-
≥ 30 %-tno poboljšanje najviše 1 od 6 osnovnih varijabli pJIA-a
-
ako je za definiciju razbuktavanja korištena Globalna ocjena liječnika ili roditelja, moralo je biti
prisutno pogoršanje ≥ 2 cm (moguće i do 10 cm)
-
ako je za definiciju razbuktavanja korišten broj aktivnih zglobova ili zglobova ograničene pokretljivosti, moralo je biti prisutno pogoršanje u ≥ 2 zgloba
Prosječna dob bolesnika uključenih u ispitivanje iznosila je 12,4 godine, dok im je bolest trajala prosječno 4,4 godine. Bolesnici su imali aktivnu bolest te su na početku ispitivanja imali prosječno 16 aktivnih zglobova, 16 zglobova u kojima je pokretljivost bila izgubljena, povišene razine
C-reaktivnog proteina (CRP) (prosječna vrijednost 3,2 mg/dl) i povišenu brzinu sedimentacije eritrocita (prosječna vrijednost 32 mm/h). Na početku bolesti imali su sljedeće podtipove pJIA-a: oligoartikularni (16 %), poliartikularni (64 %, 20 % od ukupnog broja bilo je pozitivno na reumatoidni faktor) i sustavni (20 %).
Od 190 bolesnika uključenih u ispitivanje, 170 ih je završilo Razdoblje A, 65 % (123/190) njih je postiglo odgovor Ped ACR30, a 122 bolesnika randomizirana su u Razdoblje B. Odgovori su bili slični u svim ispitanim podtipovima pJIA-a kao i u bolesnika koji jesu i onih koji nisu uzimali metotreksat. Od 133 (70 %) bolesnika koji prethodno nisu bili na terapiji TNF-inhibitorima,
101 (76 %) je postigao barem odgovor Ped ACR30. Od 57 bolesnika koji su prethodno primali TNF-inhibitore, njih 22 (39 %) su postigla barem odgovor Ped ACR30.
Tijekom Razdoblja B, vrijeme do razbuktavanja bolesti u bolesnika randomiziranih za placebo bilo je značajno kraće nego u bolesnika randomiziranih za abatacept (primarna mjera ishoda, p = 0,0002; log-rang test). Tijekom Razdoblja B bolest se razbuktala značajno većem broju bolesnika koji su primali placebo (33/62; 53 %) nego onih koji su održavani abataceptom (12/60, 20 %; hi-kvadrat
p < 0,001). Rizik od razbuktavanja bolesti u bolesnika koji su nastavili primati abatacept iznosio je manje od trećine toga rizika u bolesnika koji su primali placebo (procijenjeni omjer rizika = 0,31; 95 % CI: 0,16; 0,59).
U Razdoblje C ušla je većina bolesnika randomiziranih u Razdoblje B (58/60 bolesnika koji su u
Razdoblju B primali abatacept; 59/62 bolesnika koji su u Razdoblju B primali placebo) kao i 36 od 47 bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje u Razdoblju A (n = 153 bolesnika ukupno).
Stope odgovora na liječenje na kraju Razdoblja A, na kraju Razdoblja B i nakon 5 godina izloženosti u
Razdoblju C prikazani su u Tablici 10:
Tablica 10: Udio (%) bolesnika s poliartikularnim JIA-om i ACR odgovorom ili neaktivnom bolešću| Kraj Razdoblja A(113. dan) | Kraj Razdoblja Ba (169. dan) | Razdoblje Cb(1765. dan) | ||||
| Abatacept | Abatacept | Placebo | Abatacept skupina u Razdoblju B | Placebo skupina u Razdoblju B | Nisu odgovorili uRazdoblju A | |
| n = 190 | n = 58 | n = 59 | n = 33 | n = 30 | n = 13 | |
| ACR 30 | 65 | 85 | 68 | 97 | 87 | 69 |
| ACR 50 | 50 | 79 | 53 | 94 | 80 | 69 |
| ACR 70 | 28 | 55 | 31 | 79 | 63 | 54 |
| ACR 90 | 13 | 41 | 15 | 67 | 40 | 39 |
| Neaktivna bolest | Nisuocijenjeni | 31 | 10 | 52 | 33 | 31 |
a Za bolesnike liječene u Razdoblju C dalje su se prenosili rezultati zabilježeni 169. dana
b Prema opaženome
Sudionici u Razdoblju C 1765. dana uključivali su: 33 od 58 bolesnika koji su u Razdoblju B primali abatacept, 30 od 59 bolesnika koji su u Razdoblju B primali placebo i 13 od 36 bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje u Razdoblju A. Medijan trajanja liječenja abataceptom u Razdoblju C bio je 1815 dana (raspon 57-2415 dana, gotovo 61 mjesec). U Razdoblju C su 102 (67 %) ispitanika imala najmanje 1080 dana (~ 36 mjeseci) liječenja abataceptom. Svi su se bolesnici prethodno liječili abataceptom tijekom najmanje 4 mjeseca u otvorenoj fazi Razdoblja A.
Reumatoidni artritis u odraslih
Procijenjena geometrijska sredina (90 %-tni interval pouzdanosti) za bioraspoloživost abatacepta nakon supkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu iznosi 78,6 % (64,7 %; 95,6 %).
Prosječne vrijednosti (raspon) Cmin i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže zabilježene nakon 85 dana
liječenja bile su 32,5 μg/ml (6,6 do 113,8 μg/ml), odnosno 48,1 μg/ml (9,8 to 132,4 μg/ml). Procijenjene prosječne vrijednosti sustavnog klirensa (0,28 ml/h/kg), volumena distribucije (0,11 l/kg) i terminalnog poluvijeka (14,3 dana) bile su usporedive kod supkutane i intravenske primjene.
Provedeno je samo jedno ispitivanje radi određivanja učinaka monoterapije abataceptom na imunogenost nakon supkutane primjene bez intravenske udarne doze. Kada nije primijenjena intravenska udarna doza, prosječna najniža koncentracija od 12,6 μg/ml postignuta je nakon 2 tjedna primjene. Odgovor u smislu djelotvornosti tijekom vremena u ovom se ispitivanju činio sukladnim onomu u ispitivanjima koja su uključivala intravensku udarnu dozu, no učinak intravenske udarne doze na početak djelotvornosti nije formalno ispitivan.
Sukladno podacima o intravenskoj primjeni, analize populacijske farmakokinetike za abatacept primijenjen supkutano otkrile su trend povećanja klirensa abatacepta s povećanjem tjelesne težine. Dob i spol (korigirani za tjelesnu težinu) nisu utjecali na prividan klirens. Istodobno primijenjeni MTX, NSAIL-i, kortikosteroidi i TNF-inhibitori ne utječu na prividan klirens abatacepta.
Psorijatični artritis u odraslih
U ispitivanju PsA-I, bolesnici su bili randomizirani za intravensko primanje placeba ili abatacepta u dozi od 3 mg/kg (3/3 mg/kg), abatacepta u dozi od 10 mg/kg (10/10 mg/kg) ili dviju doza abatacepta od 30 mg/kg, a zatim doze od 10 mg/kg (30/10 mg/kg) 1., 15. i 29. dana te svakih 28 dana nakon toga. U tom su ispitivanju koncentracije abatacepta u stanju dinamičke ravnoteže bile povezane s dozom.
Geometrijska srednja vrijednost (CV %) Cmin 169. dana iznosila je 7,8 μg/ml (56,3 %) za režim doziranja 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8 %) za režim doziranja 10/10 mg/kg te 26,6 μg/ml (39,0 %) za režim doziranja 30/10 mg/kg.
U ispitivanju PsA-II, nakon tjednih supkutanih primjena abatacepta u dozi od 125 mg abatacept je postigao stanje dinamičke ravnoteže 57. dana, uz geometrijsku srednju vrijednost (CV %) Cmin u rasponu od 22,3 (54,2 %) do 25,6 (47,7 %) μg/ml 57. odnosno 169. dana.
U skladu s rezultatima već opaženima u bolesnika s RA, populacijske farmakokinetičke analize abatacepta u bolesnika s PsA otkrile su trend povećanja klirensa abatacepta (l/h) s povećanjem tjelesne težine.
Pedijatrijska pJIA populacija
Farmakokinetika abatacepta za supkutanu injekciju ispitivala se u bolesnika u dobi od 2 do 17 godina.
Koncentracije abatacepta postigle su stanje dinamičke ravnoteže do 85. dana uz tjednu primjenu supkutanih doza abatacepta određenih na temelju tjelesne težine. Režimom liječenja supkutanom dozom određenom na temelju tjelesne težine postignute su usporedive najniže koncentracije u svim kategorijama tjelesne težine i dobnim skupinama. Srednja vrijednost (raspon) najnižih koncentracija abatacepta 113. dana iznosila je 46,2 μg/ml (13,4 - 96,2 μg/ml) u pedijatrijskih bolesnika s pJIA-om tjelesne težine od 10 do < 25 kg, 48,0 μg/ml (22,4 - 122,1 μg/ml) u onih tjelesne težine od
25 do < 50 kg i 38,5 μg/ml (9,3 - 73,2 μg/ml)u bolesnika tjelesne težine ≥ 50 kg.
Farmakokinetika abatacepta slična je u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom i pedijatrijskih bolesnika s pJIA-om, uz izuzetak veće apsorpcije kod supkutane primjene u bolesnika s pJIA-om. Bioraspoloživost (F) nakon supkutane primjene povećala se za 28 %, a konstanta brzine apsorpcije (KA) bila je veća u bolesnika s pJIA-om nego u onih s reumatoidnim artritisom.
U skladu s podacima za intravensku formulaciju, populacijske farmakokinetičke analize supkutane formulacije abatacepta u bolesnika s pJIA-om pokazale su trend povećanja klirensa abatacepta s porastom tjelesne težine. Dob i spol (korigirani za tjelesnu težinu) nisu utjecali na prividni klirens. Istodobno primijenjeni lijekovi, kao što su metotreksat, kortikosteroidi i NSAIL-i, nisu utjecali na prividni klirens abatacepta.
