Quinsair 240 mg otopina za nebulizator
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Quinsair 240 mg
Quinsair je indiciran za liječenje kroničnih plućnih infekcija uzrokovanih Pseudomonas aeruginosa u odraslih bolesnika s cističnom fibrozom (CF, vidjeti dio 5.1).
Moraju se uzeti u obzir službene smjernice za adekvatnu primjenu antibakterijskih lijekova.
Doziranje
Preporučena doza je 240 mg (jedna ampula) primijenjena inhalacijom dvaput na dan (vidjeti dio 5.2). Ove se doze moraju inhalirati u što točnijim 12-satnim vremenskim razmacima.
Quinsair se uzima u naizmjeničnim ciklusima od 28 dana liječenja nakon čega slijedi 28 dana bez terapije. Terapijski ciklusi mogu se nastaviti sve dok liječnik smatra da bolesnik od toga ima kliničke koristi.
Ako se doza preskoči, lijek se treba uzeti čim se bolesnik toga sjeti, pod uvjetom da mora proći najmanje 8 sati prije sljedeće doze. Bolesnici ne smiju inhalirati sadržaj više od jedne ampule kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Ako se nakon primjene Quinsaira javlja akutni simptomatski bronhospazam, bolesnicima može koristiti primjena inhalacijskog bronhodilatatora kratkog djelovanja najmanje 15 minuta do 4 sata prije sljedeće doze (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Sigurnost i djelotvornost Quinsaira u starijih bolesnika s CF-om nisu još ustanovljene.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Quinsair se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Quinsaira u djece u dobi od < 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 , 5.2 i 5.3, ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.
Način primjene
Za inhaliranje.
Nakon otvaranja ampule odmah se mora primijeniti njezin sadržaj (vidjeti dio 6.6).
Bolesnicima koji uzimaju više inhalacijskih lijekova preporučuje se sljedeći redoslijed primjene:
-
bronhodilatatori
-
dornaza alfa
-
tehnike za pročišćavanje dišnih puteva
-
Quinsair
-
inhalacijski steroidi.
Quinsair se smije primjenjivati samo pomoću naprave za inhalaciju Zirela Nebuliser Handset (koja uključuje Zirela Aerosol Head) koja se isporučuje u pakiranju spojena na jedinicu za kontrolu protoka eBase Controller ili eFlow rapid Control Unit (vidjeti dio 6.6). Prije prve primjene Quinsaira potrebno je proučiti upute proizvođača za uporabu naprave za inhalaciju Zirela Nebuliser System.
-
preosjetljivost na djelatnu tvar, druge kinolone ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
podaci u anamnezi o poremećajima tetiva povezanima s primjenom fluorokinolona
-
epilepsija
-
trudnoća
-
dojenje
Primjenu levofloksacina treba izbjegavati u bolesnika koji su imali ozbiljne nuspojave kad su uzimali lijekove koji sadrže kinolon ili fluorokinolon (vidjeti dio 4.8). Ove se bolesnike smije početi liječiti levofloksacinom samo ako ne postoje druge mogućnosti liječenja te nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika (vidjeti također dio 4.3).
Reakcije preosjetljivosti
Levofloksacin može uzrokovati ozbiljne, potencijalno smrtonosne reakcije preosjetljivosti (npr. koje
uključuju angioedem i anafilaktički šok). Ozbiljne bulozne reakcije
Slučajevi teške bulozne kožne reakcije poput Stevens-Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize prijavljeni su pri sistemskoj primjeni levofloksacina (vidjeti dio 4.8).
Poremećaji jetre i žuči
Zabilježeni su slučajevi nekroze jetre sve do fatalnog zatajenja jetre pri sistemskoj primjeni levofloksacina, prvenstveno u bolesnika s već postojećom teškom bolešću (npr. sepsom, vidjeti
dio 4.8). Bolesnicima je potrebno savjetovati da prekinu liječenje i obrate se svom liječniku ako se kod njih pojave znakovi i simptomi bolesti jetre, poput anoreksije, žutice, tamne mokraće, svrbeža ili osjetljivog abdomena.
Produljenje QT-intervala
Potreban je oprez pri primjeni fluorokinolona, uključujući levofloksacin, u bolesnika s poznatim
čimbenicima rizika za produljenje QT-intervala (vidjeti dijelove 4.5, 4.8 i 4.9) poput npr.:
-
Kongenitalnog sindroma dugog QT-intervala.
-
Istodobne primjene djelatnih tvari za koje je poznato da produljuju QT-interval (npr. antiaritmici klase IA i III, triciklički antidepresivi, makrolidi, antipsihotici).
-
Nekorigiranog disbalansa elektrolita (npr. hipokalijemija, hipomagnezijemija).
-
Srčanih bolesti (npr. zatajenje srca, infarkt miokarda, bradikardija).
Stariji bolesnici i žene mogu biti podložniji QT-prolongaciji uzrokovanoj lijekovima. Stoga je potreban oprez kada se fluorokinoloni, uključujući levofloksacin, koriste u tim populacijama.
Bolesnici s predispozicijom za napadaje
Kinoloni mogu sniziti prag za napadaje i mogu ih pokrenuti (vidjeti dio 4.8). Levofloksacin je kontraindiciran u bolesnika s epilepsijom u anamnezi (vidjeti dio 4.3) te se, kao i kod drugih kinolona, mora primjenjivati s krajnjim oprezom u bolesnika s predispozicijom za napadaje ili onih koji istodobno uzimaju lijekove čija djelatna tvar snizuje cerebralni prag za napadaje, poput teofilina (vidjeti dio 4.5).
Psihotične reakcije
Psihotične reakcije zabilježene su u bolesnika koji su primali kinolone, uključujući levofloksacin. U vrlo rijetkim slučajevima ove su reakcije progredirale do suicidalnih misli i samougrožavajućeg ponašanja - ponekad nakon samo jedne doze levofloksacina (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se oprez kada se levofloksacin primjenjuje u psihotičnih bolesnika ili bolesnika s psihijatrijskom bolešću u anamnezi.
Periferna neuropatija
U bolesnika koji su primali kinolone i fluorokinolone zabilježeni su slučajevi senzoričke ili senzorimotoričke polineuropatije s posljedičnom parestezijom, hipoestezijom, disestezijom ili slabošću. Bolesnicima koji se liječe levofloksacinom treba savjetovati da prije nastavka liječenja obavijeste liječnika ako imaju simptome neuropatije poput boli, žarenja, trnaca, utrnulosti ili slabosti kako bi se spriječio razvoj potencijalno ireverzibilnog stanja (vidjeti dio 4.8).
Egzacerbacija miastenije gravis
Fluorokinoloni, uključujući levofloksacin, imaju blokirajuće djelovanje na neuromuskulanu spojnicu i mogu pogoršati mišićnu slabost u bolesnika s miastenijom gravis. Ozbiljne nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, koje su uključivale smrt i potrebu za respiratornom potporom, smatrale su se povezane s primjenom fluorokinolona u bolesnika s miastenijom gravis. Levofloksacin se ne preporučuje u bolesnika s miastenijom gravis u anamnezi.
Tendinitis i ruptura tetive
Tendinitis i ruptura tetive (osobito Ahilove, ali i drugih tetiva), ponekad bilateralna, može se javiti već unutar 48 sati od početka liječenja kinolonima i fluorokinolonima, a prijavljeno je da nastaju čak i do nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Rizik od tendinitisa i rupture tetive povećan je u starijih bolesnika, bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, bolesnika s presađenim solidnim organima, bolesnika koji primaju dnevnu dozu od 1000 mg levofloksacina i u onih koji se istodobno liječe kortikosteroidima. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu kortikosteroida.
Kod prvog znaka tendinitisa (npr. bolno oticanje, upala) treba prekinuti liječenje levofloksacinom i razmotriti primjenu zamjenske terapije. Zahvaćeni(e) ud(ove) treba liječiti na odgovarajući način (npr. imobilizacijom). Ako se pojave znakovi tendinopatije, ne smiju se primjenjivati kortikosteroidi.
Tijekom kliničkih ispitivanja tendinitis je prijavljen u bolesnika s CF-om koji su primali Quinsair kao manje česta nuspojava (vidjeti dio 4.8).
Bronhospazam
Bronhospazam je komplikacija koja se javlja kod primjene inhalacijskih lijekova uključujući Quinsair (vidjeti dio 4.8). Ako nakon primjene lijeka nastupi akutni simptomatski bronhospazam, bolesnicima može koristiti primjena inhalacijskog bronhodilatatora kratkog djelovanja prije sljedeće doze (vidjeti dio 4.2).
Hemoptiza
Primjena inhalacijskog lijeka može izazvati refleks kašlja. Primjena Quinsaira u bolesnika s klinički značajnom hemoptizom mora uslijediti samo ako je korist od njegove primjene veća od rizika od izazivanja daljnjeg krvarenja.
Bolesnici s deficitom glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze
Bolesnici s latentnim ili stvarnim oštećenjem aktivnosti glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze mogu biti skloni hemolitičkim reakcijama kada se liječe kinolonskim lijekovima. Stoga, ako se u ovih bolesnika mora primjenjivati levofloksacin, potrebno je paziti na moguću pojavu hemolize.
Bolesnici koji se liječe antagonistima vitamina K
Zbog mogućeg porasta vrijednosti parametara koagulacije (PT/INR) i/ili krvarenja u bolesnika koji se liječe levofloksacinom u kombinaciji s antagonistima vitamina K (npr. varfarinom), potrebno je pratiti vrijednosti koagulograma kada se te djelatne tvari primjenjuju istodobno (vidjeti dio 4.5).
Disglikemija
Zabilježeni su poremećaji razine glukoze u krvi, uključujući hipoglikemiju i hiperglikemiju, obično u bolesnika s dijabetesom koji su istodobno liječeni oralnim hipoglikemikom (npr. glibenklamidom) ili inzulinom. U bolesnika s dijabetesom preporučuje se pažljivo praćenje razine glukoze u krvi (vidjeti dio 4.8).
Bolest uzrokovana bakterijom Clostridioides difficile
Dijareja koja se javi tijekom ili nakon liječenja levofloksacinom (uključujući i nekoliko tjedana nakon liječenja), osobito ako je teška, perzistirajuća i/ili krvava, može biti simptom bolesti uzrokovane bakterijom Clostridioides difficile (engl. Clostridioides difficile-associated disease, CDAD). Težina CDAD-a može varirati od blage do po život opasne, a najteži njen oblik je pseudomembranozni kolitis.
Rezistencija na levofloksacin, drugi antibakterijski lijekovi i mikroorganizmi koji se pojavljuju zbog
liječenja
Razvoj P. aeruginosa rezistentnog na fluorokinolone i superinfekcija mikroorganizmima neosjetljivim na fluorokinolone predstavljaju potencijalni rizik udružen s primjenom Quinsaira. Ako se tijekom liječenja pojavi superinfekcija, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere.
Poremećaji vida
Ako se javi oslabljeni vid ili neki drugi učinak na oči, potrebno je odmah potražiti savjet specijalista za bolesti očiju (vidjeti dijelove 4.7 i 4.8).
Prevencija fotosenzibilizacije
Fotosenzibilizacija je zabilježena pri primjeni levofloksacina (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da se bolesnici tijekom liječenja i 48 sati nakon prekida liječenja nepotrebno ne izlažu prejakoj sunčevoj svjetlosti ili umjetnim izvorima UV zraka (npr. lampe koje emitiraju UV zrake, solarij) kako bi se spriječila fotosenzibilizacija.
Utjecaj na rezultate laboratorijskih pretraga
U bolesnika koji se liječe levofloksacinom, određivanje opijata u urinu može dati lažno pozitivne rezultate. Stoga može biti potrebno potvrditi pozitivni nalaz na opijate pomoću osjetljivijih metoda.
Levofloksacin može inhibirati rast Mycobacterium tuberculosis i stoga može dati lažno negativne rezultate kod bakteriološkog dokazivanja tuberkuloze.
Aneurizma i disekcija aorte i regurgitacija/insuficijencija srčanog zaliska
U epidemiološkim ispitivanjima prijavljen je povećan rizik od aneurizme i disekcije aorte, posebice u starijih bolesnika, i od regurgitacije aortnog i mitralnog zaliska nakon uzimanja fluorokinolona.
Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.8).
Stoga se fluorokinoloni smiju primjenjivati samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika i nakon razmatranja drugih mogućnosti liječenja u bolesnika s aneurizmatskom bolesti ili s urođenom bolesti srčanih zalistaka u obiteljskoj anamnezi, ili u bolesnika kojima je prethodno dijagnosticirana aneurizma i/ili disekcija aorte ili bolest srčanih zalistaka, ili u kojih postoje drugi rizični faktori ili stanja koja predstavljaju predispoziciju
-
i za aneurizmu i disekciju aorte i za regurgitaciju/insuficijenciju srčanih zalistaka (npr. poremećaji vezivnog tkiva kao što su Marfanov sindrom ili Ehlers-Danlosov sindrom, Turnerov sindrom, Behcetova bolest, hipertenzija, reumatoidni artritis) ili dodatno
-
za aneurizmu i disekciju aorte (npr. krvožilni poremećaji kao što su Takayasuov arteritis ili arteritis divovskih stanica ili poznata ateroskleroza ili Sjögrenov sindrom) ili dodatno
-
za regurgitaciju/insuficijenciju srčanih zalistaka (npr. infektivni endokarditis).
Rizik od aneurizme i disekcije aorte i njihove rupture može biti povećan i u bolesnika koji se istodobno liječe kortikosteroidima za sistemsku primjenu.
U slučajevima iznenadne boli u abdomenu, prsištu ili leđima, bolesnike je potrebno savjetovati da se odmah obrate liječniku u hitnoj medicinskoj službi.
Bolesnike je potrebno savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju akutne dispneje, nove pojave palpitacija srca ili razvoja edema abdomena ili donjih ekstremiteta.
Dugotrajne, onesposobljavajuće i potencijalno ireverzibilne ozbiljne nuspojave
U bolesnika koji primaju kinolone i fluorokinolone zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite tjelesne sustave, a ponekad i više njih (mišićno-koštani, živčani, psihijatrijski i osjetilni), bez obzira na dob bolesnika i prethodno prisutne čimbenike rizika. Kod prvih znakova ili simptoma bilo koje ozbiljne nuspojave primjenu levofloksacina treba odmah prekinuti, a bolesnicima savjetovati da se za savjet obrate liječniku koji im je propisao lijek.
Učinci drugih lijekova na levofloksacin
Levofloksacin se primarno izlučuje nepromijenjen urinom i minimalno se metabolizira (vidjeti dio 5.2). Interakcije s inhibitorima ili induktorima CYP se stoga ne očekuju.
Teofilin, fenbufen ili slični nesteroidni protuupalni lijekovi
U kliničkom ispitivanju nisu utvrđene farmakokinetičke interakcije levofloksacina s teofilinom. Međutim, može doći do naglašenog snižavanja cerebralnog praga za napadaje kada se kinoloni primjenjuju paralelno s teofilinom, nesteroidnim protuupalnim lijekovima i drugim tvarima koje snizuju prag za napadaje. Koncentracije levofloksacina bile su oko 13% više u prisutnosti fenbufena nego kad se levofloksacin primjenjivao sam.
Probenecid i cimetidin
Bubrežni klirens levofloksacina bio je smanjen cimetidinom (24%) i probenecidom (34%). To je zato što obje djelatne tvari imaju sposobnost blokiranja bubrežne tubularne sekrecije levofloksacina.
Međutim, pri dozama ispitanim u ispitivanju nije vjerojatno da će dobivene statistički značajne kinetičke razlike biti od kliničke važnosti. Potreban je oprez kada se levofloksacin istodobno primjenjuje s djelatnim tvarima koje utječu na bubrežnu tubularnu sekreciju, poput probenecida i cimetidina, osobito u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Ostali važni podaci
Klinička farmakološka ispitivanja pokazala su da, u klinički značajnoj mjeri, nema utjecaja na farmakokinetiku levofloksacina kada se levofloksacin primjenjuje zajedno sa sljedećim djelatnim tvarima: kalcijev karbonat, digoksin, glibenklamid i ranitidin.
Učinak levofloksacina na druge lijekove
Supstrati CYP1A2
U ispitivanju farmakokinetičke interakcije, levofloksacin nije utjecao na farmakokinetiku teofilina (koji je probni supstrat CYP1A2) što ukazuje da levofloksacin nije inhibitor CYP1A2.
Supstrati CYP2C9
In vitro ispitivanja ukazuju na niski potencijal za interakciju levofloksacina i supstrata CYP2C9.
Interakcije posredovane učinkom na transportere
In vitro ispitivanja pokazala su da je inhibicija ključnih transportera povezanih s dispozicijom lijeka u bubregu (organskog anionskog transportnog polipeptida 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, organskog anionskog transportera-1 (OAT1), OAT3 i organskog kationskog transportera -2 (OCT2)) pri ekspoziciji nakon inhalacije 240 mg levofloksacina dvaput na dan niska.
Nadalje, klinički podaci ne upućuju na interakciju sa supstratima P-glikoproteina (P-gp) poput digoksina.
Ciklosporin
Poluvijek ciklosporina bio je produžen za 33% kada je primjenjivan istodobno s levofloksacinom.
Antagonisti vitamina K
Povećanje parametara koagulacije (PT/INR) i/ili krvarenja, koje može biti ozbiljno, zabilježeno je u bolesnika koji su liječeni levofloksacinom u kombinaciji s antagonistima vitamina K (npr. varfarinom). Stoga je potrebno pratiti parametre koagulacije u bolesnika liječenih antagonistima vitamina K (vidjeti dio 4.4).
Djelatne tvari za koje je poznato da produljuju QT-interval
Levofloksacin se mora koristiti s oprezom u bolesnika koji primaju djelatne tvari za koje je poznato da produljuju QT-interval (npr. antiaritmici klase IA i III, triciklički antidepresivi, makrolidi, antipsihotici).
Trudnoća
Podaci o primjeni levofloksacina u trudnica su ograničeni. Ispitivanja levofloksacina na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Ipak, u nedostatku podataka dobivenih u ljudi te nalaza u nekliničkim ispitivanjima koja upućuju na rizik od oštećenja opteretive hrskavice u organizmu u rastu uzrokovanih fluorokinolonima, primjena Quinsaira je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
Nema dovoljno podataka o izlučivanju levofloksacina/metabolita u majčino mlijeko; međutim ostali se fluorokinoloni izlučuju u majčino mlijeko.
U nedostatku podataka dobivenih u ljudi te nalaza u nekliničkim ispitivanjima koja upućuju na rizik od oštećenja opteretive hrskavice u organizmu u rastu uzrokovanih fluorokinolonima, primjena Quinsaira je kontraindicirana u dojilja (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Plodnost
Levofloksacin nije uzrokovao smanjenje plodnosti ili reproduktivne sposobnosti u štakora (vidjeti dio 5.3).
Quinsair malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Neke nuspojave (npr. umor, astenija, smetnje vida, omaglica) mogu negativno utjecati na bolesnikovu sposobnost koncentracije i reakcije. Bolesnicima koji dobiju ove simptome mora se savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su kašalj/produktivni kašalj (54%), disgeuzija (30%) i umor/astenija (25%).
Tablični prikaz nuspojava prijavljenih s Quinsairom
Nuspojave za koje se najmanje smatra da su logički uzročno-posljedično povezane s Quinsairom prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Nuspojave su svrstane po učestalosti, od najučestalijih prema manje učestalima. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko
(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Infekcije i infestacije | vulvovaginalnagljivična infekcija | oralna gljivična infekcija | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija*, neutropenija* | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost* | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | anoreksija* | ||
| Psihijatrijskiporemećaji1 | insomnija* | anksioznost*, depresija* | |
| Poremećaji živčanog sustava1 | disgeuzija | glavobolja, omaglica* | hipozmija*, somnolencija*, periferna neuropatija |
| Poremećaji oka1 | smetnje vida* | ||
| Poremećaji uha i labirinta1 | tinitus* | gubitak sluha* | |
| Srčani poremećaji** | tahikardija* | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj / produktivni kašalj,dispneja, promjene ubronhalnoj sekreciji (volumena i viskoziteta)*, hemoptiza | disfonija | bronhospazam***, hiperreaktivnost bronhija, opstruktivni poremećaj dišnih puteva |
| Poremećajiprobavnog sustava | mučnina, povraćanje,bol u abdomenu*, dijareja*, konstipacija* | dizanje želuca, dispepsija*, vjetrovi* | |
| Poremećaji jetre ižuči | hepatitis*, hiperbilirubinemija* | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip | urtikarija*, pruritus* | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva1 | artralgija, mialgija* | tendinitis, kostohondritis, ukočenost zglobova | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | zatajenje bubrega* | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene1 | umor/astenija, smanjena tolerancija napora | pireksija |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Pretrage | smanjeni forsirani ekspiratorni volumen* | povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat aminotransferaza, smanjeni rezultat testa plućne funkcije*, povišena i snižena glukoza u krvi*, povišen kreatinin u krvi*,neuobičajeni plućnizvukovi* | odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre, porast alkalne fosfataze u krvi*, elektrokardiografsko produljenje QT-intervala*, povišen broj eozinofila*, smanjen broj trombocita* |
| 1 Vezano uz primjenu kinolona i fluorokinolona zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite organske sustave i osjetila, ponekad i više njih (uključujući nuspojave kao što su tendinitis, ruptura tetive, artralgija, bol u ekstremitetima, poremećaj hoda, neuropatije povezane s parestezijom i neuralgijom, umor, psihijatrijski simptomi (uključujući poremećaje spavanja, anksioznost, napadaje panike, depresiju i suicidalnu ideaciju), narušeno pamćenje i koncentracija te oštećenje sluha, vida, okusa i njuha), u nekim slučajevima neovisno o prethodno prisutnim čimbenicima rizika (vidjeti dio 4.4).* Štetni događaji koji se ne mogu sa sigurnošću povezati s Quinsairom, ali za koje je poznato da su povezani sa sistemskom primjenom levofloksacina i/ili su vjerojatno povezani s Quinsairom i u kliničkim ispitivanjima su prijavljeni češće nego u skupini placebo.** Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.4).*** Za više podataka vidjeti paragraf u nastavku. | |||
Tablični prikaz dodatnih nuspojava prijavljenih nakon sistemske primjene levofloksacina
Nuspojave za koje se najmanje smatra da su logički uzročno-posljedično povezane s levofloksacinom prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Nuspojave su svrstane po učestalosti, od najtežih prema manje teškima. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko
(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | pancitopenija*, agranulocitoza*, hemolitička anemija* | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | angioedem | anafilaktički šok, anafilaktoidni šok | |
| Endokriniporemećaji | sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (engl.Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH) | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipoglikemija | hiperglikemija, hipoglikemijska koma |
| Klasifikacija organskih sustava | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Psihijatrijskiporemećaji1 | stanje konfuzije, nervoza | psihotične reakcije (npr. halucinacije, paranoja), agitacija,neuobičajeni snovi,noćne more | psihotični poremećaji sa samougrožavajućim ponašanjem uključujući suicidalnu ideaciju ili pokušaj samoubojstva |
| Poremećaji živčanog sustava1 | tremor | konvulzije, parestezija | periferna senzoričkaneuropatija,periferna senzorimotoričkaneuropatija, diskinezija, ekstrapiramidalni poremećaj, sinkopa,benigna intrakranijalna hipertenzija |
| Poremećaji oka1 | prolazni gubitak vida | ||
| Poremećaji uha i labirinta1 | vrtoglavica | ||
| Srčani poremećaji** | palpitacije | ventrikularna tahikardija, ventrikularna aritmija i torsade de pointes | |
| Krvožilniporemećaji** | hipotenzija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | alergijski pneumonitis | ||
| Poremećaji jetre ižuči | žutica i teško oštećenje jetre, uključujući fatalno akutno zatajenje jetre | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | hiperhidroza | reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS),fiksno izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom | toksična epidermalna nekroliza,Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem,fotosenzitivna reakcija, leukocitoklastički vaskulitis,stomatitis |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva1 | mišićna slabost | rabdomioliza, ruptura tetive, ruptura ligamenta, ruptura mišića, artritis | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene1 | bol (uključujući bol u leđima, prsnom košu i ekstremitetima) |
| Klasifikacija organskih sustava | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| * Za više podataka vidjeti paragraf u nastavku.1 Vezano uz primjenu kinolona i fluorokinolona zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite organske sustave i osjetila, ponekad i više njih (uključujući nuspojave kao što su tendinitis, ruptura tetive, artralgija, bol u ekstremitetima, poremećaj hoda, neuropatije povezane s parestezijom i neuralgijom, umor, psihijatrijski simptomi (uključujući poremećaje spavanja, anksioznost, napadaje panike, depresiju i suicidalnu ideaciju), narušeno pamćenje i koncentracija te oštećenje sluha, vida, okusa i njuha), u nekim slučajevima neovisno o prethodno prisutnim čimbenicima rizika (vidjeti dio 4.4).** Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.4). | |||
Opis odabranih nuspojava
Ako nakon primjene Quinsaira nastupi akutna, simptomatska bronhokonstrikcija, bolesnicima može koristiti primjena inhalacijskog bronhodilatatora kratkog djelovanja prije sljedeće doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Ozbiljne hematološke nuspojave poput pancitopenije, agranulocitoze i hemolitičke anemije prijavljeni su nakon sistemske primjene levofloksacina. Njihova se učestalost ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima, 51 adolescent s CF-om (u dobi od ≥ 12 do < 18 godina) primao je Quinsair u dozi od 240 mg dvaput na dan i 6 adolescenata s CF-om primalo je Quinsair u dozi od 120 mg
(n = 3) ili 240 mg (n = 3) jedanput na dan. Nadalje, 14 djece s CF-om (u dobi od ≥ 6 do < 12 godina) i 13 adolescenata s CF (u dobi od ≥ 12 do < 17 godina) primala su Quinsair u dozi od 180 mg ili
240 mg jedanput na dan tijekom 14 dana. Na temelju ovih ograničenih podataka čini se da nema klinički značajne razlike u sigurnosnom profilu Quinsaira u ovim podskupinama pedijatrijske populacije u usporedbi s populacijom odraslih. Međutim, dva slučaja artralgije primijećena su u djece tijekom kliničkih ispitivanja Quinsaira, a nedostaje podataka o sigurnosti dugotrajne primjene, osobito s obzirom na njegove učinke na hrskavicu koji su primijećeni u životinja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti simptomatsko liječenje. Bolesnika se mora nadzirati i održavati odgovarajuća hidracija. Potrebno je uspostaviti elektrokardiografski nadzor zbog mogućnosti pojave produljenja QT-intervala. Hemodijaliza, uključujući peritonealnu dijalizu i kontinuiranu ambulatornu peritonealnu dijalizu (engl. continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD), nisu učinkovite u uklanjanju levofloksacina iz tijela. Specifični antidot ne postoji.
Farmakološka svojstva - Quinsair 240 mg
Farmakoterapijska skupina: antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, fluorokinoloni, ATK oznaka: J01MA12
Mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja levofloksacina i drugih fluorokinolonskih antimikrobnih lijekova uključuje
inhibiciju bakterijskih enzima DNA-giraze i topoizomeraze IV.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Parametri povezani s antibakterijskim učinkom levofloksacina su omjeri Cmax/MIC i AUC/MIC (Cmax = maksimalna koncentracija na mjestu infekcije, AUC [engl. area under the curve] = površina
ispod krivulje i MIC [engl. minimal inhibitory concentration] = minimalna inhibitorna koncentracija). Rezistencija
Rezistencija na levofloksacin najčešće se stječe postupno mutacijama na ciljnim mjestima DNA-giraze i topoizomeraze IV. Smanjena osjetljivost na levofloksacin može također biti rezultat preuzimanja plazmida koji kodiraju proteine koji štite ta ciljna mjesta od inhibicije. Smanjena bakterijska permeabilnost (česta kod P. aeruginosa) i mehanizmi efluksa mogu također biti uzrok ili doprinijeti rezistenciji.
Primjećena je unakrsna rezistencija između levofloksacina i drugih fluorokinolona.
Granične vrijednosti
Utvrđene granične vrijednosti osjetljivosti za sistemsku (peroralnu ili intravensku) primjenu levofloksacina nisu primjenjive za primjenu u obliku inhalacije.
Klinička djelotvornost
Klinička djelotvornost dokazana je u dva placebom kontrolirana ispitivanja i jednom ispitivanju s aktivnim komparatorom na 448 bolesnika randomiziranih u skupine koje su primale Quinsair u dozi od 240 mg dvaput na dan.
Provedena su dva randomizirana, dvostruko slijepa, jednociklusna, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (Ispitivanje 204 i Ispitivanje 207) na bolesnicima s CF-om i kroničnom infekcijom s P. aeruginosa. U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici i adolescenti (u dobi od
≥ 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 30 kg) kod kojih je postotak FEV1 bio između 25% i 85% predviđene vrijednosti. Svi su bolesnici također primili najmanje 3 serije inhalacijske antipseudomonalne antimikrobne terapije tijekom 12 (Ispitivanje 204) ili 18 mjeseci (Ispitivanje 207) prije uključivanja u ispitivanje, ali ništa 28 dana neposredno prije početka ispitivanja. Uz ispitivani lijek bolesnici su nastavili standardno liječenje kronične plućne infekcije. Ukupno 259 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala Quinsair u dozi od 240 mg dvaput na dan tijekom 28 dana (u dobi od ≥ 18 godina, n = 226; u dobi od ≥ 12 do < 18 godina, n = 33), a 147 ih je randomizirano u skupinu koja je primala placebo (u dobi od ≥ 18 godina, n = 127; u dobi od ≥ 12 do < 18 godina,
n = 20). Ova dva placebom kontrolirana ispitivanja pokazala su da je 28-dnevno liječenje Quinsairom u dozi od 240 mg dvaput na dan rezultiralo značajnim poboljšanjem relativne promjene u odnosu na početni postotak FEV1 predviđene vrijednosti u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 1).
Tablica 1: Relativna promjena od početne vrijednosti postotka predviđene vrijednosti FEV1 do 28. dana u placebom kontroliranom ispitivanju djelotvornosti i sigurnosti primjene Quinsaira u bolesnika s CF-om
| Predviđeni postotak FEV1 | Potporna ispitivanja | |||
| Ispitivanje 207 (ITT) | Ispitivanje 204 (ITT) a | |||
| Placebo | Quinsair 240 mg BID | Placebo | Quinsair 240 mg BID | |
| N = 110 | N = 220 | N = 37 | N = 39 | |
| ≥ 12 do < 18 godina, n (%) | 16 (14,5) | 30 (13,6) | 4 (10,8) | 3 (7,7) |
| ≥ 18 godina, n (%) | 94 (85,5) | 190 (86,4) | 33 (89,2) | 36 (92,3) |
| Srednja vrijednost početnevrijednosti (SD) | 56,32 (15,906) | 56,53 (15,748) | 52,4 (13,42) | 48,8 (15,15) |
| Relativna promjena od početnevrijednosti do 28. danaLS srednja vrijednost (SE) | 1,24 (1,041) | 3,66 (0,866) | -3,46 (2,828) | 6,11 (2,929) |
| Razlika prema vrsti liječenja28. dana [95% CI] b | 2,42 [0,53, 4,31]; P = 0,012 c | 9,57 [3,39, 15,75]; P = 0,0026 c | ||
| CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; FEV1 = forsirani ekspiratorni volumen u 1 sekundi; ITT (engl. intent to treat) = s namjerom liječenja (svih randomiziranih bolesnika); P = P-vrijednost; SD = standardna devijacija; SE (engl. standard error) = standardna pogreška; srednja vrijednost LS (engl. least squares mean) = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; ANCOVA = analiza kovarijance. a ANCOVA s uvjetima za liječenje, regiju, dob (od 16 do 18 godina, > 18 godina), i početna vrijednost postotka predviđene vrijednosti FEV1 kao kvartile. (Napomena: U Ispitivanju 204, dodatnih 38 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala Quinsair u dozi od 120 mg jedanput na dan (u dobi ≥ 18 godina, n = 35; u dobi od ≥ 16 do < 18 godina, n = 3) te je dodatnih 37 bolesnika randomizirano u skupinu koja je primala Quinsair u dozi od 240 mg jedanput na dan (u dobi ≥ 18 godina, n = 34; i u dobi od ≥ 16 do < 18 godina, n = 3).)b Srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata za Quinsair minus placebo.c Provjera korištenjem alfa 0,05. | ||||
Ispitivanje 209 (središnja faza) bilo je randomizirano, otvoreno, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje neinferiornosti na paralelnim skupinama u kojem se Quinsair usporedio s otopinom tobramicina za inhaliranje (tobramycin inhalation solution - TIS) kroz 3 terapijska ciklusa. Svaki terapijski ciklus uključivao je 28 dana liječenja Quinsairom u dozi od 240 mg dvaput na dan ili TIS 300 mg dvaput na dan, nakon čega je slijedilo 28 dana bez inhalacije antibiotika. U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici i adolescenti (u dobi od ≥ 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 30 kg) kod kojih je postotak FEV1 bio između 25% i 85% predviđene vrijednosti. Svi bolesnici su također primili najmanje 3 ciklusa TIS tijekom 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje, ali ništa 28 dana neposredno prije početka ispitivanja. Uz ispitivani lijek bolesnici su nastavili standardno liječenje kronične plućne infekcije. Ukupno 189 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala Quinsair u dozi od 240 mg dvaput na dan (u dobi od ≥ 18 godina, n = 170; u dobi od ≥ 12 do < 18 godina,
n = 19) i 93 bolesnika je randomizirano u skupinu koja je primala TIS (u dobi od ≥ 18 godina, n = 84; i u dobi od ≥ 12 do < 18 godina, n = 9). Dobiveni rezultati za primarne i ključne sekundarne krajnje točke ishoda prikazane su u tablici 2.
Tablica 2: Rezultati za primarne i ključne sekundarne mjere ishoda u aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju djelotvornosti i sigurnosti primjene Quinsaira u bolesnika s CF-om
| Parametar | Ključno ispitivanje – Ispitivanje 209 (središnja faza; ITT) | ||
| TIS 300 mg BIDN = 93 | Quinsair 240 mg BIDN = 189 | Razlika prema vrstiliječenja a | |
| ≥ 12 do < 18 godina, n (%) | 9 (9,7) | 19 (10,1)* | |
| ≥ 18 godina, n (%) | 84 (90,3) | 170 (89,9) | |
| Postotak predviđene vrijednosti FEV1Srednja vrijednost početnevrijednosti (SD) | 53,20 (15,700) | 54,78 (17,022) | |
| Primarna mjera ishoda: | |||
| Relativna promjena FEV1 odpočetnih vrijednosti do 28. dana1. ciklusa | N = 930,38 (1,262) b | N = 1892,24 (1,019) b | LS srednja vrijednost [95% CI]:1,86 [-0,66, 4,39] c |
| Sekundarne mjere ishoda: | |||
| Relativna promjena FEV1 odpočetnih vrijednosti do 28. dana2. ciklusa | N = 84-0,62 (1,352) b | N = 1702,35 (1,025) b | LS srednja vrijednost [95% CI]:2,96 [-0,03, 5,95] |
| Relativna promjena FEV1 odpočetnih vrijednosti do 28. dana3. ciklusa | N = 83-0,09 (1,385) b | N = 1661,98 (1,049) b | LS srednja vrijednost [95% CI]:2,07 [-1,01, 5,15] |
| Dio koji se odnosi na respiraciju revidiranog Upitnika o cističnoj fibrozi (engl. Cystic Fibrosis Questionnaire - Revised, CFQ-R) Promjene od početnih vrijednosti do 28. dana 1. ciklusa | N = 91-1,31 (1,576) b | N = 1861,88 (1,278) b | LS srednja vrijednost [95% CI]:3,19 [0,05, 6,32] P = 0,046 e |
| Medijan vremena do primjene antipseudomonalnog antimikrobnog lijeka | N = 93110 dana | N = 189141 dana | Omjer hazarda [95% CI] d: 0,73 [0,53, 1,01]P = 0,040 e |
| Medijan vremena do plućneegzacerbacije | N = 9390,5 dana | N = 189131 dan | Omjer hazarda [95% CI] d: 0,78 [0,57, 1,07]P = 0,154 e |
| CI = interval pouzdanosti; FEV1 = forsirani ekspiratorni volumen u 1 sekundi; ITT = namjera liječenja (svih randomiziranih bolesnika); P = P-vrijednost; SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška; LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; TIS = otopina tobramicina za inhalaciju.* Napomena: jedan adolescent koji je randomiziran u skupinu koja je primala Quinsair u dozi od 240 mg dvaput na dan nije primio ispitivani lijek.a Razlika prema vrsti liječenja za Quinsair minus TIS ili omjer hazarda za Quinsair/TIS.b Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE).c Neinferiornost je provjerena pomoću prethodno specificirane fiksne granice neinferiornosti od 4% 28. dana ciklusa 1.d Procjene su dobivene pomoću Coxovog regresijskog modela proporcionalnog hazarda.e P-vrijednost određena je pomoću log-rang testa. | |||
Bolesnici koji su dovršili Ispitivanje 209 (središnju fazu) mogli su nastaviti opcionalnu produljenu fazu ispitivanja s 3 dodatna ciklusa (tj. 28 dana liječenja Quinsairom u dozi od 240 mg dvaput na dan nakon čega je slijedilo 28 dana bez terapije). Ukupno 88 bolesnika primilo je najmanje 1 dozu Quinsaira u Ispitivanju 209 (produljena faza), 32 od njih je primilo TIS i 56 je primilo Quinsair u središnjoj fazi ispitivanja. Tijekom produljene faze ispitivanja srednja vrijednost promjene postotka predviđene vrijednosti FEV1 dobivena metodom najmanjih kvadrata kretala se između 4,83% i 1,46% u sva 3 dodatna terapijska ciklusa. U podskupini bolesnika koji su primali TIS tijekom središnje faze ispitivanja i prebačeni su na Quinsair u produljenoj fazi, poboljšanje postotka FEV1 predviđene vrijednosti bilo je izraženije u skupini koja je je primala Quinsair nego u skupini koja je primala TIS (srednja vrijednost promjene postotka predviđene vrijednosti FEV1 dobivena metodom najmanjih
kvadrata u skupini TIS kretala se između 0,97% i 3,60% od 1. do 3. ciklusa i između 4,00% i 6,91% od 4. do 6. ciklusa terapije Quinsairom). U podskupini bolesnika koji su primali Quinsair tijekom čitave središnje faze i produžene faze ispitivanja (tj. od 1. do 6. ciklusa terapije), srednja vrijednost promjene postotka predviđene vrijednosti FEV1 dobivena metodom najmanjih kvadrata kretala se između 3,6% i 4,6%, osim u 6. ciklusu kada je bila slična početnim vrijednostima (-0.15%). Omjer bolesnika koji su primali Quinsair tijekom čitave središnje i produljene faze Ispitivanja 209 (i imali najvišu MIC levofloksacina za izolat P. aeruginosa koja je prelazila 1 µg/ml), bio je sličan na kraju liječenja tijekom 1. i 3. ciklusa u središnjoj fazi ispitivanja (76,6% do 83,3%) i na kraju liječenja tijekom 4. do 6. ciklusa u produljenoj fazi ispitivanja (77,8% do 87,5%).
U prethodno opisanim kliničkim ispitivanjima za primjenu Quinsaira korištena je naprava za inhalaciju Zirela Nebuliser System. Ispitivanja in vitro tijekom kojih se Quinsair koristio pomoću naprave za inhalaciju Zirela Nebuliser System pokazala su sljedeće karakteristike isporuke lijeka: medijan mase aerodinamičkog promjera (distribucija veličine kapljice): 3,56 mikrometara
(1,51 geometrijska standardna devijacija); brzina isporuke lijeka: 24,86 mg/minuti (4,05 standardna devijacija, SD) i ukupno isporučeni lijek: 236,1 mg (7,1 SD).
Pedijatrijska populacija
U ispitivanjima 204, 207 i 209, relativna promjena od početne vrijednosti postotka predviđene vrijednosti FEV1 do kraja 1. ciklusa terapije u 51 adolescenta s CF-om (u dobi od ≥ 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 30 kg) koji su primali Quinsair u dozi od 240 mg dvaput na dan, bila je slične veličine onoj u odraslih. Djelotvornost nije procjenjivana u 14 djece s CF-om (u dobi od ≥ 6 do < 12 godina) i 13 adolescenata s CF-om (u dobi od ≥ 12 do < 17 godina) koji su sudjelovali u
Ispitivanju 206.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Quinsair u svim podskupinama pedijatrijske populacije s cističnom fibrozom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Maksimalna koncentracija (Cmax) levofloksina u plazmi nakon inhalacijske primjene nastupila je oko 0,5 – 1 sat nakon primijenjene doze.
Višekratna primjena Quinsaira u dozi od 240 mg dvaput na dan putem inhalacije rezultirala je sistemskom izloženošću levofloksacinu oko 50% nižom od one primijećene nakon sistemske primjene usporedivih doza (vidjeti tablicu 3). Međutim, primijećena sistemska izloženost je varijabilna, što znači da razina levofloksacina u serumu nakon inhalacije Quinsaira može biti unutar raspona razina primijećenih nakon sistemske primjene usporedivih doza.
Tablica 3: Usporedba farmakokinetičkih parametara srednje vrijednosti (SD) višekratne doze levofloksacina nakon inhalacijske primjene Quinsaira u bolesnika s CF-om i nakon peroralne i intravenske primjene levofloksacina u zdravih odraslih dobrovoljaca
| Farmakokinetičkiparametar | Quinsair | Levofloksacin sistemski | |
| Inhalacija 240 mg BID | 500 mg peroralno QD* | 500 mg i.v.QD* | |
| Cmax (μg/ml) | 2,4 (1,0) | 5,7 (1,4) | 6,4 (0,8) |
| AUC(0-24) (µg•h/ml) | 20,9 (12,5) | 47,5 (6,7) | 54,6 (11,1) |
| i.v. = intravenski; QD = quaque die (jedanput na dan); BID = bis in die (dvaput na dan)* Predviđena vrijednost na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s CF-om** Zdravi muškarci u dobi od 18 do 53 godine | |||
Visoke koncentracije levofloksacina primijećene su u sputumu bolesnika s CF-om nakon doziranja Quinsaira 240 mg dvaput na dan. Srednja vrijednost koncentracija u sputumu nakon primijenjene doze bila je oko 500 – 1900 µg/ml i oko 400 – 1700 viša od onih primijećenih u serumu.
Distribucija
Oko 30 do 40% levofloksacina veže se na proteine plazme. Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije levofloksacina u serumu nakon inhalacije Quinsaira u dozi od 240 mg dvaput na dan iznosi oko 250 l.
Biotransformacija
Levofloksacin se metabolizira u vrlo malom opsegu, a metaboliti su mu desmetil-levofloksacin i levofloksacin-N-oksid. Na ove metabolite otpada < 5% doze nakon sistemske primjene i izlučuju se urinom. Levofloksacin je stereokemijski stabilan i ne podliježe kiralnoj inverziji.
Eliminacija
Levofloksacin se sistemski apsorbira nakon inhalacije Quinsaira i eliminira slično levofloksacinu nakon sistemske primjene. Nakon peroralne i intravenske primjene levofloksacin se relativno sporo eliminira iz plazme (t½: od 6 do 8 sati). Poluvijek levofloksacina nakon inhalacije Quinsaira iznosi oko 5 do 7 sati. Eliminacija se primarno odvija putem bubrega (> 85% doze nakon peroralne ili intravenske primjene). Srednja vrijednost prividnog ukupnog klirensa levofloksacina nakon sistemske primjene jednokratne doze od 500 mg iznosio je 175 +/- 29,2 ml/min. Prividni klirens (CL/F) levofloksacina nakon inhalacije Quinsaira 240 mg dvaput na dan iznosi 31,8 +/- 22,4 l/sat.
Linearnost
Nakon sistemske primjene levofloksacin slijedi linearnu farmakokinetiku u rasponu od 50 do 1000 mg.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Učinci oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku levofloksacina primijenjenog inhalacijom još nisu ispitani. Međutim, prilagodbe doze nisu primjenjivane tijekom kliničkih ispitivanja Quinsaira što je omogućilo uključivanje bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 20 ml/min procijenjen pomoću Cockcroft-Gaultove formule u odraslih bolesnika i
≥ 20 ml/min/1,73 m2 procijenjenog pomoću Bedside Schwartzove formule u bolesnika u dobi od
< 18 godina). Ispitivanja u kojima se koristila sistemska primjena levofloksacina pokazala su da oštećenje funkcije bubrega utječe na farmakokinetiku levofloksacina; smanjenjem bubrežne funkcije (procijenjen klirens kreatinina < 50 ml/min), bubrežna eliminacija i klirens se smanjuju a poluvijek eliminacije produljuje.
Stoga nije potrebno prilagođavanje doze Quinsaira u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, Quinsair se ne preporučuje primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 20 ml/min, vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetička ispitivanja Quinsaira u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nisu provedena. Budući da se levofloksacin u jetri metabolizira u ograničenom opsegu, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na farmakokinetiku levofloksacina.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Quinsaira u djece u dobi od < 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika levofloksacina nakon inhalacije Quinsaira u dozi od 240 mg dvaput na dan ispitivana je na pedijatrijskim bolesnicima s CF-om u dobi od 12 godina i starijih i s tjelesnom težinom ≥ 30 kg. Model populacijske farmakokinetike na temelju sporadičnih uzoraka utvrdio je da su koncentracije levofloksacina u serumu bile su usporedive između pedijatrijskih i odraslih bolesnika nakon 28 dana terapije. U Ispitivanju 207 primijećene su više koncentracije u sputumu u usporedbi s pedijatrijskim bolesnicima; slične koncentracije u sputumu odraslih i pedijatrijskih bolesnika primijećene su u Ispitivanju 209.
Nadalje, u Ispitivanju 206 ispitivana je farmakokinetika levofloksacina u dozama prema tjelesnoj težini primijenjenih inhalacijom jedanput na dan tijekom 14 dana u pedijatrijskih bolesnika s CF-om (u dobi od ≥ 6 do < 12 godina, n = 14 i u dobi od ≥ 12 do < 17 godina, n = 13). Bolesnici tjelesne težine 22 do 30 kg primala su 180 mg levofloksacina/dan a bolesnici tjelesne težine > 30 kg primala su 240 mg levofloksacina/dan. Shema doziranja prema tjelesnoj težini imala je za rezultat konzistentnu farmakokinetičku izloženost u serumu i sputumu u rasponu dobi (od 7 do 16 godina) i tjelesne težine (22 do 61 kg) zabilježenih u ispitivanju. Farmakokinetička izloženost u serumu u djece koja su primala režim doziranja na temelju tjelesne težine bila je slična onoj u odraslih koji su primali Quinsair u dozi od 240 mg jedanput na dan. Farmakokinetička izloženost u sputumu u djece u dobi od 7 do 16 godina bila je približno jedna trećina izloženosti u odraslih.
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Farmakokinetika levofloksacina primijenjenog inhalacijom nije ispitivana u starijih bolesnika. Nakon sistemske primjene nije bilo značajne razlike u farmakokinetici levofloksacina između mladih i starijih ispitanika osim one povezane sa sniženim klirensom kreatinina zbog dobi.
Spol
Rezultati analize populacijske farmakokinetike nisu pokazali razlike u sistemskoj izloženosti levofloksacinu zbog spola nakon primjene Quinsaira.
Rasa
Učinci rase na farmakokinetiku levofloksacina primijenjenog inhalacijom nisu ispitani. Učinci rase na farmakokinetiku levofloksacina nakon sistemske primjene provjereni su analizom kovarijance na podacima 72 ispitanika: 48 bjelačka i 24 nebjelačka. Rasa ispitanika nije imala utjecaja na prividni ukupni klirens i prividni volumen distribucije.
Farmaceutski podaci - Quinsair 240 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uvjete čuvanja.
Ampula od 3 ml od polietilena niske gustoće.
Quinsair se isporučuje kao pakiranje za 28-dnevnu terapiju (koje sadrži unutarnju kartonsku kutiju s 56 ampula (14 vrećica sa po 4 ampule)) ili kao pakiranje za 4-dnevnu terapiju (koje sadrži 8 ampula (2 vrećice sa po 4 ampule)). Vanjska kartonska kutija sadrži također i jednu napravu za inhalaciju Zirela Nebuliser Handset pakiranu u vlastitoj kartonskoj kutiji s uputama proizvođača za uporabu.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Samo za jednokratnu primjenu. Nakon otvaranja ampule, njezin sadržaj se mora odmah iskoristiti. Sav neiskorišteni lijek mora se baciti.
Quinsair se primjenjuje inhalacijom tijekom 5 minuta pomoću specifičnih naprava za inhalaciju Quinsaira, Zirela Nebuliser Handset i Zirela Aerosol Head, spojenih na kontrolor protoka eBase Controller ili eFlow rapid Control Unit (vidjeti dio 4.2). Quinsair se ne smije koristiti s nijednim drugim tipom sustava za inhalaciju.
Osnovne upute za uporabu navedene su u nastavku. Detaljnije upute dostupne su u uputi o lijeku i uputama proizvođača za uporabu sustava za inhalaciju.
Istisnite sadržaj cijele ampule u spremnik naprave za inhalaciju Zirela Nebuliser Handset. Zatvorite spremnik za lijek tako da poravnate oznake na poklopcu spremnika s urezima na samom spremniku. Pritisnite prema dolje i zakrenite poklopac do kraja u smjeru kazaljki na satu. Posjednite bolesnika u uspravan i opušten položaj. Pridržavajući uređaj u razini, pritisnite i držite nekoliko sekundi pritisnutom tipku za uključivanje (on/off) na kontroloru protoka. Kontrolor će se jednom oglasiti
tonom i upalit će se zeleno svjetlo. Nakon nekoliko sekundi maglica aerosola će početi proticati kroz komoru naprave za inhalaciju Zirela Nebuliser Handset. Držeći uređaj u ravnini stavite usnik u usta bolesnika pazeći da su usne stisnute oko njega. Zatražite od bolesnika da udiše i izdiše kroz usnik dok tretman ne bude gotov. Kad je tretman dovršen kontrolor će se oglasiti tonom dva puta. Odvojite kontrolor protoka i rastavite napravu za inhalaciju Zirela Nebuliser Handset radi čišćenja i dezinfekcije.
U napravu za inhalaciju Zirela Nebuliser Handset ne stavljajte druge lijekove.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.