Upozorenja

Ako je prisutno neko od niže navedenih stanja ili čimbenika rizika, potrebno je razgovarati sa ženom o prikladnosti lijeka Adrienne.

U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od navedenih stanja ili čimbenika rizika, ženi treba savjetovati da se obrati svom liječniku kako bi utvrdio treba li prekinuti primjenu lijeka Adrienne.

Ako postoji sumnja ili se potvrdi rizik od VTE ili ATE, primjena KHK-a mora se prekinuti. U slučaju da je antikoagulantna terapija počela, mora se primijeniti prikladna zamjenska metoda kontracepcije s obzirom na teratogenost antikoagulantnih lijekova (kumarini).

Poremećaji u cirkulaciji Rizik od venske tromboembolije (VTE)

Primjena bilo kojeg kombiniranog hormonskog kontraceptiva (KHK-a) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kad se ne primjenjuje. Lijekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su s najnižim rizikom od VTE. Drugi lijekovi, kao što je Adrienne, mogu nositi do dvostruko veći rizik. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka umjesto onog za kojeg je poznato da ima najniži rizik od VTE treba donijeti samo nakon razgovora sa ženom kako bi se utvrdilo da razumije koliki je rizik od VTE uz Adrienne i kako njezini trenutno prisutni čimbenici rizika utječu na taj rizik te da je njezin rizik od VTE najviši tijekom prve godine primjene.

Neki dokazi također pokazuju da je taj rizik povećan kad se KHK-i ponovno počnu primjenjivati nakon stanke u trajanju od 4 ili više tjedana.

Približno 2 žene na njih 10 000 koje ne primjenjuju KHK-e i nisu trudne razvit će VTE u razdoblju od godinu dana. Međutim, u pojedine žene taj rizik može biti daleko veći, ovisno o njezinim postojećim čimbenicima rizika (vidjeti niže).

Procjenjuje se1 da će od 10 000 žena koje uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv koji sadrži drospirenon njih 9 do 12 razviti VTE u godinu dana; to je usporedivo s približno 62 žena koje uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv koji sadrži levonorgestrel.

U oba slučaja, broj slučajeva VTE u godinu dana manji je od broja koji se očekuje u žena tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja.

VTE može imati smrtni ishod u 1-2% slučajeva.

Broj VTE događaja na 10 000 žena u godinu dana

U korisnica KHK-a iznimno je rijetko bio zabilježen nastanak tromboze u drugim krvnim žilama, npr. jetrenim, mezenterijskim, bubrežnim ili retinalnim venama i arterijama.

Čimbenici rizika za VT E

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija u korisnica KHK-a može biti znatno povećan u žena s dodatnim čimbenicima rizika, osobito ako je prisutan veći broj čimbenika rizika (vidjeti tablicu).

Adrienne je kontraindiciran u žena s većim brojem čimbenika rizika zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba

1 Ove su incidencije bile procijenjene na temelju ukupnih podataka epidemiološkog ispitivanja, uporabom relativnih rizika za različite lijekove u usporedbi s KOK-ima koji sadrže levonorgestrel.

2 Srednja točka raspona od 5-7 na 10 000 žena-godina, na temelju relativnog rizika kod uzimanja KOK-a koji sadrže levonorgestrel naspram njihovog neuzimanja koji iznosi približno 2,3 do 3,6.

razmotriti njezin ukupni rizik od VTE. Ako se smatra da je omjer koristi i rizika negativan, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

Tablica 1: Čimbenici rizika za VTE

Čimbenik rizika Napomena

Pretilost (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m²)

Dugotrajna imobilizacija, veliki kirurški zahvat, bilo kakav kirurški zahvat na nogama ili zdjelici, neurokirurški zahvat ili velika trauma

Napomena: privremena imobilizacija uključujući putovanje avionom >4 sata također može biti čimbenik rizika za VTE, osobito u žena s drugim čimbenicima rizika.

Pozitivna obiteljska anamneza (venska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi, npr., prije 50. godine).

Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase.

Osobito je važno razmotriti jesu li prisutni i drugi čimbenici rizika.

U tim se situacijama savjetuje prekinuti primjenu flastera/tablete/prstena (u slučaju elektivnog kirurškog zahvata, najmanje 4 tjedna prije) i nastaviti s primjenom tek nakon što prođu 2 tjedna

od potpune remobilizacije. Potrebno je primjenjivati drugu metodu kontracepcije da bi se izbjegla neplanirana trudnoća.

Ako primjena lijeka Adrienne nije bila prethodno prekinuta, potrebno je razmotriti antitrombotsko liječenje.

Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ženu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o primjeni bilo kojeg KHK-a

Druga zdravstvena stanja povezana s VTE Karcinom, sistemski lupus eritematodes, hemolitičko

uremijski sindrom, kronična upalna bolest crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemija srpastih stanica

Povećana dob Osobito nakon 35. godine života

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi

varikoznih vena i superficijalnog tromboflebitisa u

nastanku ili napredovanju venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, a osobito u razdoblju 6 tjedana babinja (za informacije o “Trudnoći i dojenju” vidjeti dio 4.6).

Simpto mi VTE (duboke venske tro mboze i p lu ć ne e mbolije)

U slučaju simptoma, ženama treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

o unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi;

o bol ili osjetljivost noge koja se može osjećati samo pri stajanju ili hodanju, o povećana toplina zahvaćene noge; crvenilo ili promjena boje kože na nozi.

Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

o iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja; o iznenadni kašalj koji može biti povezan s hemoptizom;

o oštra bol u prsištu;

o jaka ošamućenost ili omaglica;

o ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

Neki od ovih simptoma (npr. “nedostatak zraka”, “kašalj”) nisu specifični i mogu se pogrešno zamijeniti za uobičajenije ili manje teške događaje (npr. infekciju dišnih putova).

Drugi znakovi okluzije krvne žile mogu uključivati: iznenadnu bol, oticanje i plavičastu obojanost ekstremiteta.

Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolne zamućenosti vida koja može napredovati do gubitka vida. Ponekad gubitak vida nastupa gotovo trenutačno.

Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu KOK-a s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog incidenta (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu imati smrtni ishod.

Čimbenici rizika za AT E

Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog incidenta u korisnica KHK-a povećan je u žena s čimbenicima rizika (vidjeti tablicu). Adrienne je kontraindiciran ako žena ima jedan ozbiljan ili više čimbenika rizika za ATE zbog kojih je izložena većem riziku od arterijske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika može biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik. Ako se omjer koristi i rizika smatra negativnim, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3).

Tablica 2: Čimbenici rizika za ATE

Čimbenik rizika	Napomena
Povećana dob	Osobito nakon 35. godine života
Pušenje	Ženama treba savjetovati da ne puše ako žele koristiti kombiniranu hormonsku kontracepciju. Ženama u dobi iznad 35 godina koje nastave pušiti treba strogo savjetovati da odaberu drugačiju metodu kontracepcije.
Hipertenzija
Pretilost (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m²)	Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase. Osobito važno kod žena s dodatnim čimbenicima rizika.
Pozitivna obiteljska anamneza (arterijska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi, npr., prije 50. godine).	Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ženu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o primjeni bilo kojeg KHK-a.
Migrena	Povećana učestalost ili težina migrene tijekom primjene KHK-a (koja može biti prodromalni znak cerebrovaskularnog događaja) može biti razlogom trenutačnog prekida primjene.

Druga zdravstvena stanja povezana sa štetnim krvožilnim događajima

Šećerna bolest, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i fibrilacija atrija, dislipoproteinemija i sistemski lupus eritematodes.

Simptomi ATE

U slučaju simptoma, ženama treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi cerebrovaskularnog incidenta mogu uključivati:

iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela;
iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglica, gubitak ravnoteže ili koordinacije;
iznenadnu smetenost, otežan govor ili razumijevanje;
iznenadne poteškoće s vidom na jedno ili oba oka;
iznenadna, jaka ili dugotrajna glavobolja bez poznatog uzroka;
gubitak svijesti ili nesvjestica sa ili bez napadaja.

Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataki (TIA). Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:
bol, nelagodu, pritisak, težinu, osjećaj stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili ispod prsne kosti;
nelagoda koja se širi u leđa, čeljust, grlo, ruku, želudac;
osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje;
znojenje, mučnina, povraćanje ili omaglica;
izrazita slabost, anksioznost ili nedostatak zraka;
ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

Tumori

U nekim epidemiološkim ispitivanjima opisan je povećan rizik od karcinoma grlića maternice u žena koje su dugo koristile kombiniranu oralnu kontracepciju (>5 godina), no i dalje je sporno u kojoj se mjeri taj rizik može pripisati neželjenim učincima spolnog ponašanja i prisutnosti drugih čimbenika, npr. humanog papiloma virusa (HPV).

Meta-analiza 54 epidemiološka ispitivanja pokazala je da postoji blago povećan relativni rizik (RR = 1,24) od nastanka raka dojke u žena koje koriste kombinirane oralne kontraceptive. Povećan rizik postepeno nestaje tijekom razdoblja od 10 godina nakon prekida korištenja kombiniranih oralnih kontraceptiva. Budući da je rak dojke rijedak u žena mlađih od 40 godina, dodatni broj dijagnoza raka dojke u žena koje trenutno koriste ili su nedavno koristile kombiniranu oralnu kontracepciju je malen u odnosu na ukupni rizik od raka dojke. Ta ispitivanja ne pružaju dokaz uzročne povezanosti. Opaženo povećanje rizika može biti posljedica ranije dijagnoze raka dojke u korisnica kombiniranih oralnih kontraceptiva, bioloških učinaka kombinirane oralne kontracepcije ili kombinaciji oboje. Rak dojke u žena koje su u nekom razdoblju života koristile oralnu kontracepciju češće se dijagnosticirao u klinički ranijoj fazi nego u žena koje nikad nisu koristile oralnu kontracepciju.

U rijetkim su slučajevima u žena koje su koristile kombiniranu oralnu kontracepciju opisani benigni tumori jetre, a još rjeđe maligni tumori jetre. U izoliranim su slučajevima ti tumori

doveli do životno opasnog intraabdominalnog krvarenja. Tumor jetre mora se uključiti u diferencijalnu dijagnozu u slučaju pojave jake boli u gornjem dijelu trbuha, povećanja jetre ili znakova intraabdominalnog krvarenja u žena koje uzimaju kombiniranu oralnu kontracepciju. Uz primjenu većih doza kombiniranih oralnih kontraceptiva (50 μg etinilestradiola) smanjen je rizik od raka endometrija i jajnika. Može li se to primijeniti i na niže doze kombiniranih oralnih kontraceptiva tek se mora potvrditi.

Ostala stanja Kalij u serumu
Progestagenska komponenta lijeka Adrienne antagonist je aldosterona i ima svojstvo da štedi kalij. U većini slučajeva ne treba očekivati povećanje razine kalija. Ipak, u jednom su se kliničkom ispitivanju razine kalija u serumu blago, premda ne značajno, povisile tijekom uzimanja drospirenona u nekih bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije koje su istodobno uzimale lijekove koji štede kalij. Stoga se preporučuje provjeriti razinu serumskog kalija tijekom prvog ciklusa kontracepcije u žena sa znakovima bubrežnog zatajivanja i serumskim vrijednostima kalija prije kontracepcije pri gornjoj granici normale, te osobito tijekom istodobne primjene lijekova koji štede kalij. Vidjeti također dio 4.5.
Pankreatitis
Žene s hipertrigliceridemijom ili koje u obiteljskoj anamnezi imaju hipertrigliceridemiju mogu imati povišen rizik od nastanka pankreatitisa za vrijeme korištenja kombiniranih oralnih kontraceptiva.
Krvni tlak
Premda je u mnogih žena koje uzimaju kombiniranu oralnu kontracepciju zabilježeno blago povišenje krvnog tlaka, klinički značajna povišenja tlaka su rijetka. Samo u tim rijetkim slučajevima opravdano je odmah prekinuti uzimanje kombiniranog oralnog kontraceptiva. Ako je tijekom uporabe kombiniranih oralnih kontraceptiva u žena koja već ima hipertenziju stalno povišena vrijednost krvnog tlaka ili ako značajno povišenje krvnog tlaka ne reagira primjereno na liječenje antihipertenzivima, uzimanje kombiniranih oralnih kontraceptiva mora se prekinuti. Uporaba kombinirane oralne kontracepcije, u slučaju da se smatra primjerenom, može se nastaviti ako se normalne vrijednosti tlaka mogu postići pomoću antihipertenzivne terapije.
Ostalo
Zabilježeno je da se sljedeća stanja javljaju ili pogoršavaju s trudnoćom ili uporabom kombinirane oralne kontracepcije, premda njihova povezanost s uporabom kombiniranih oralnih kontraceptiva nije do kraja razjašnjena: žutica i/ili svrbež povezan s kolestazom; žučni kamenci; porfirija; sistemski lupus eritematodes; hemolitičko-uremički sindrom; Sydenhamova koreja; gestacijski herpes i gubitak sluha povezan s otosklerozom.
Angioedem
Egzogeni estrogeni mogu inducirati ili pogoršati simptome nasljednog ili stečenog angioedema.
Jetra i žuč
Akutni ili kronični poremećaji jetrene funkcije mogu zahtijevati prekid uzimanja kombiniranog oralnog kontraceptiva sve dok se parametri jetrenih funkcija ne vrate na normalu. U slučaju povratka kolestatske žutice i/ili pruritusa povezanog s kolestazom koji su

se prethodno javili tijekom trudnoće ili prethodnog uzimanja spolnih steroida, potrebno je prestati uzimati kombinirane oralne kontraceptive.
Povišenje razine ALT-a
Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnica u kojih su virusne infekcije hepatitisom C (HCV) liječene lijekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, s ili bez ribavirina, zabilježeno je povišenje transaminaza (ALT) više od 5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti te je ono značajno učestalije u žena koje primjenjuju lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Povišenje razine ALT-a također je zabilježeno uz primjenu antivirotika za liječenje infekcije virusom hepatitisa C (HCV) koji sadrže glekaprevir/pibrentasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).
Bolesnice s komorbiditetima (šećerna bolest, depresija, epilepsija, Chronova bolest, ulcerozni kolitis)
Premda kombinirani oralni kontraceptivi mogu utjecati na perifernu inzulinsku rezistenciju i toleranciju glukoze, nema dokaza da bi osobe sa šećernom bolešću koje koriste kombinirane oralne kontraceptive u niskim dozama (s <0.05 mg etinilestradiola) trebale promijeniti terapijsku shemu. Međutim, žene sa šećernom bolešću se mora strogo nadzirati, osobito u početku uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva.

Opisano je pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Crohnove bolesti ili ulceroznog kolitisa tijekom primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva.
Kloazma
Povremeno se može pojaviti i kloazma, osobito u žena koje su je imale tijekom trudnoće. Žene sklone razvoju kloazme moraju izbjegavati izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju dok uzimaju kombinirane oralne kontraceptive.
Psihijatrijski poremećaji
Depresivno raspoloženje i depresija dobro su poznate nuspojave primjene hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.8). Depresija može biti ozbiljna te je poznato da predstavlja rizični faktor za suicidalno ponašanje i suicid. U slučaju promjene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući razdoblje ubrzo nakon početka liječenja, ženama je potrebno savjetovati da se obrate liječniku.
Medicinski pregled/savjetovanje
Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja lijeka Adrienne, mora se uzeti cjelokupnu povijest bolesti (uključujući obiteljsku anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3) i upozorenjima (vidjeti dio 4.4). Važno je ženi obratiti pozornost na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući i rizik povezan s lijekom Adrienne u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima, na simptome VTE i ATE, poznate čimbenike rizika i što učiniti u slučaju sumnje na trombozu.

Ženi također treba savjetovati da pažljivo pročita uputu za korisnice i da se pridržava dobivenih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebaju se temeljiti na utvrđenim smjernicama za praksu i biti prilagođeni pojedinoj ženi.

Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije HIV-om (AIDS-a) i drugih spolno prenosivih bolesti.
Smanjena djelotvornost
Djelotvornost kombinirane oralne kontracepcije može biti smanjena u slučaju kad se, npr. propusti uzeti tableta s djelatnim tvarima (vidjeti dio 4.2.), u slučaju probavnih poremećaja tijekom uzimanja djelatnih tableta (vidjeti dio 4.2.) ili u slučaju istodobnog uzimanja drugih lijekova (vidjeti dio 4.5.).
Smanjena kontrola ciklusa
Tijekom uzimanja bilo kojih kombiniranih oralnih kontraceptiva može nastupiti nepravilno krvarenje (točkasto ili probojno krvarenje), osobito tijekom prvih mjeseci uzimanja. Stoga procjena bilo kakvog nepravilnog krvarenja ima smisla samo nakon razdoblja prilagodbe u trajanju od oko tri ciklusa.

Ako nepravilna krvarenja uporno traju ili nastupe nakon prethodno pravilnih ciklusa, onda se moraju uzeti u obzir nehormonalni uzroci. Indicirane su prikladne dijagnostičke mjere, koje mogu uključivati i kiretažu, kako bi se isključila maligna bolest ili trudnoća.

Prijelomno krvarenje tijekom faze placeba ne mora nastupiti u svih žena. Ako su se kombinirani oralni kontraceptivi uzimali u skladu s uputama opisanima u dijelu 4.2, nije vjerojatno da je žena trudna. Međutim, ako se kombinirani oralni kontraceptivi nisu uzimali u skladu s uputama prije prvog izostalog prijelomnog krvarenja ili ako je to krvarenje izostalo dva puta uzastopno, mora se isključiti trudnoća prije nego što se nastavi s uzimanjem kombiniranih oralnih kontraceptiva.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Jedna ružičasta tableta lijeka Adrienne sadrži 44 mg laktoze, dok jedna bijela tableta sadrži 89,5 mg laktoze. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjele uzimati ovaj lijek.