Detriol je indiciran u odraslih u liječenju sljedećih bolesti:

• Teški ili progresivni sekundarni hiperparatireoidizam koji rezultira bubrežnom osteodistrofijom s umjerenom do teškom kroničnom insuficijencijom bubrega

• Hipokalcemija kao posljedica hipoparatireoidizma (postoperativni, idiopatski i pseudohipoparatireoidizam)

• Nasljedni (ili obiteljski) hipofosfatemijski rahitis [eng. hypophosphatemic vitamin D–resistant rickets (HPDR)], oblik rahitisa rezistentan na vitamin D

Doziranje

Učinkovitost liječenja djelomično ovisi o primjerenom dnevnom unosu kalcija, koji treba povećati promjenama prehrane ili dodacima prehrani ako je potrebno. Potrebno je strogo pridržavati se uputa o prehrani, posebno u pogledu nadomjestaka kalcija, te izbjegavati nekontrolirano uzimanje dodatnih pripravaka koji sadrže kalcij.

Za prilagodbu, terapiju treba započeti s najmanjom mogućom dozom (0,25 µg) i povećavati uz strogu kontrolu serumskog kalcija.

Tijekom liječenja potrebno je redovito pratiti razine kalcija u serumu i urinu. Ako razine kalcija u serumu porastu na 1 mg/100 ml (0,250 mmol/l) iznad normale (9 do 11 mg/100 ml ili 2,25 – 2,75 mmol/l), liječenje kalcitriolom mora se odmah prekinuti dok ne nastupi normokalcemija.

Odrasli:

Teški ili progresivni sekundarni hiperparatireoidizam koji rezultira bubrežnom osteodistrofijom

Liječenje treba započeti niskim dozama, neovisno o početnoj koncentraciji PTH i titrirati na temelju PTH odgovora.

Početna dnevna doza je 0,25 µg kalcitriola.

U bolesnika s normalnom ili tek blago sniženom razinom kalcija dovoljne su doze od 0,25 µg svaki drugi dan.

Ako se unutar 2-4 tjedna ne primijeti zadovoljavajući odgovor u biokemijskim parametrima i kliničkim manifestacijama bolesti, dnevna se doza može povećati za 0,25 µg u intervalima od 2-4 tjedna.

Većina pacijenata reagira na dozu između 0,5 µg i 1,0 µg dnevno. Maksimalna ukupna kumulativna doza od 12 µg/tjedno ne smije se prekoračiti.

Hipokalcemija kao posljedica hipoparatireoidizma

Preporučena početna doza je 0,25 μg/dan. Ako se ne primijeti zadovoljavajući odgovor na biokemijske i kliničke parametre bolesti, dnevna se doza može povećati za 0,25 µg u intervalima od 2 do 4 tjedna.

Nasljedni hipofosfatemijski rahitis (HPDR)

Liječenje se započinje s 0,25 µg kalcitriola dnevno i mora se prilagoditi na temelju kliničkih i biokemijskih odgovora.

Pedijatrijska populacija:

Ne preporučuje se primjena Detriola u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Sigurnost i

učinkovitost kapsula kalcitriola nisu dovoljno istražene da bi se mogle dati preporuke za doziranje. U djece mlađe od 6 godina postoji opasnost od gušenja zbog oblika doziranja u obliku kapsule.

Stariji bolesnici:

Dozu ne treba prilagođavati u starijih bolesnika. Potrebno je slijediti opće preporuke za kontrolu razine kalcija u serumu i urinu te kreatinina u serumu.

Jetreni bolesnici:

Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Kroz usta.

Meke kapsule treba progutati cijele, po mogućnosti nakon doručka, s malo vode.

Povećane dnevne doze uzimaju se 2 do 3 puta dnevno uz obroke (tj. ukupna dnevna doza podijeljena je u 2 do 3 pojedinačne doze).

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja kalcitriolom ovisi o statusu bolesti i laboratorijskim vrijednostima.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili druge tvari iz iste skupine (vitamin D ili metaboliti), kikirikijevo ulje, soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Sve bolesti povezane s hiperkalcemijom ili hiperkalciurijom

• Nasljedni hipofosfatemijski rahitis s hiperkalciurijom

• Sumnje na hipervitamiozu D

• Metastatska kalcifikacija

• Nefrokalcinoza

• Nefrolitijaza.

Primijećena je uska povezanost između liječenja kalcitriolom i razvoja hiperkalcemije. Hiperkalcemija može dovesti do generalizirane vaskularne kalcifikacije, nefrokalcinoze i druge kalcifikacije mekog tkiva i stoga je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Čim se razina kalcija u serumu poveća za 1 mg/100 ml (0,25 mmol/l) iznad normalne vrijednosti (od 9 do 11 mg/100 ml ili od 2,25 do 2,75 mmol/l, liječenje kalcitriolom mora se odmah prekinuti sve do normalizacije razine kalcija (vidjeti dio 4.2).

Svi drugi spojevi vitamina D i njihovi derivati, uključujući zaštićene spojeve ili namirnice koje mogu biti "obogaćene" vitaminom D, trebaju se uskratiti tijekom liječenja kalcitriolom.

Budući da je kalcitriol najučinkovitiji dostupni metabolit vitamina D, nijedan drugi pripravak vitamina D (uključujući analoge i metabolite vitamina D) ne smije se propisivati tijekom liječenja kalcitriolom, čime se osigurava izbjegavanje razvoja hipervitaminoze D. Ako se pacijent prebaci s dugodjelujućeg pripravka vitamina D (npr. ergokalciferola ili kolekalciferola) na kalcitriol, može proći nekoliko

mjeseci da se razina ergokalciferola u krvi vrati na početnu vrijednost, čime se povećava rizik od hiperkalemije (vidjeti dio 4.9).

Imobilizirani bolesnici, npr. operirani, osobito su izloženi riziku od razvoja hiperkalcijemije. Rizik od hiperkalcijemije također je povećan u bolesnika sa sarkoidozom, bolesnika s poviješću nefrolitijaze i bolesnika liječenih tiazidnim diureticima.

Naglo povećanje unosa kalcija kao posljedica promjena u prehrani (npr. povećana konzumacija mliječnih proizvoda) ili nekontrolirano uzimanje pripravaka kalcija može potaknuti hiperkalcemiju. Bolesnike i njihove obitelji treba upozoriti da je strogo pridržavanje propisane dijete obavezno te ih treba uputiti kako prepoznati simptome hiperkalcemije (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

Kalcitriol povećava razinu anorganskog fosfata u serumu. Dok je to poželjno za bolesnike s

hipofosfatemijom, povećan je oprez potreban u bolesnika s bubrežnom bolešću zbog opasnosti od ektopične kalcifikacije. U takvim bi slučajevima fosfate u plazmi trebalo održavati u granicama peroralnom primjenom lijekova koji vežu fosfate i prehranom s malom količinom fosfata. Umnožak kalcija i fosfata u serumu (Ca x P) ne smije preći 70 mg²/dl².

Bolesnici s nasljednim hipofosfatemijskim rahitisom koji se liječe kalcitriolom trebaju nastaviti peroralno liječenje fosfatom. Međutim, potrebe za unosom fosfata mogu biti smanjene jer kalcitriol potiče apsorpciju fosfata iz crijeva u krvotok.

Nužne, redovite laboratorijske pretrage uključuju određivanje serumskih razina kalcija, fosfata,

magnezija, alkalne fosfataze te sadržaja kalcija i fosfata u mokraći. Tijekom faze stabilizacije liječenja kalcitriolom potrebno je u redovitim intervalima pratiti razinu kalcija u serumu (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s normalnom funkcijom bubrega koji uzimaju kalcitriol moraju izbjegavati dehidraciju. Potrebno je održavati odgovarajući unos tekućine.

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, kronična hiperkalcemija može biti povezana s povišenjem razine kreatinina u krvi. U slučaju hiperkalcijemije liječenje se mora prekinuti.

Pozornost treba posvetiti ranoj dijagnozi i liječenju poremećaja ravnoteže magnezija zbog njegove velike važnosti u regulaciji homeostaze kalcija.

Detriol sadrži 0,869 mg alkohola (etanola) u jednoj mekoj kapsuli. Količina alkohola u jednoj kapsuli ovog lijeka odgovara količini od 1 ml piva ili 1 ml vina.

Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Detriol sadrži sorbitol.

Istodobno liječenje tiazidskim diuretikom povećava rizik od hiperkalcemije.

Doziranje kalcitriola potrebno je pažljivo odrediti u bolesnika koji se liječe digitalisom jer hiperkalcemija u takvih bolesnika može precipitirati srčane aritmije.

Između analoga vitamina D, koji potiču apsorpciju kalcija, i kortikosteroida, koji je inhibiraju, postoji funkcionalan antagonizam.

Lijekovi koji sadrže magnezij (npr. antacidi) ne smiju se primjenjivati istodobno s kalcitriolom u bolesnika na hemodijalizi jer bi to moglo uzrokovati hipermagnezijemiju. Vidjeti dio 4.4.

Budući da kalcitriol također ima učinak na transport fosfata u crijevima, bubrezima i kostima, doziranje sredstava za vezanje fosfata (npr. lijekova koji sadrže aluminijev hidroksid ili aluminijev karbonat) mora se prilagoditi u skladu s koncentracijom fosfata u serumu.

Bolesnici s nasljednim hipofosfatemijskim rahitisom trebaju nastaviti svoje peroralno liječenje fosfatom. Međutim, treba uzeti u obzir da kalcitriol može potaknuti apsorpciju fosfata u crijevu, što može zahtijevati korekciju unosa dodatnih fosfata (vidi dio 4.4).

Primjena induktora enzima kao što su fenitoin ili fenobarbital može dovesti do pojačanog

metabolizma, a time i smanjene koncentracije kalcitriola u serumu. Stoga mogu biti potrebne veće doze kalcitriola ako se ti lijekovi primjenjuju istodobno.

Sekvestrati žučne kiseline, ionski izmjenjivači, laksativi, orlistat:

Lijekovi koji dovode do malapsorpcije masti, npr. orlistat, tekući parafin, kolestiramin ili sevelamer mogu smanjiti intestinalnu apsorpciju kalcitriola.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajućie i dobro kontrolirane studije na trudnicama.

Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost visokih doza vitamina D ili njegovih derivata (vidi dio 5.3)

Kalcitriol se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako je moguća korist veća od mogućih rizika za fetus.

Predoziranje kalcitriolom mora se izbjegavati tijekom trudnoće, jer produljena hiperkalcemija može dovesti do tjelesne i mentalne retardacije, supravalvularne aortne stenoze i retinopatije djeteta.

Ne postoji dokaz da je vitamin D ili njegovi derivati primjenjeni u terapeutskim dozama teratogeni za ljude.

Tijekom terapije trudnica potrebno je pažljivo pratiti razinu kalcija u serumu i nastaviti tijekom puerperija (vidi dio 4.1 Terapijske indikacije)

Dojenje

Pretpostavlja se da se egzogeni kalcitriol izlučuje u majčino mlijeko. Što se tiče mogućnosti razvoja

hiperkalcijemije u majke i nuspojava u dojenčeta, tijekom liječenja kalcitrolom žena smije dojiti samo ako se prate razine kalcija u serumu majke i dojenčeta.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nisu uočeni poremećaji plodnosti.

Detriol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena istraživanja.

Nuspojave navedene u nastavku odraz su iskustava iz kliničkih ispitivanja kalcitriola te iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.

Najčešće prijavljena nuspojava bila je hiperkalcemija.

* MedDRA verzija 12.0

Budući da kalcitriol utječe na učinak vitamina D, nuspojave su slične nuspojavama predoziranja vitaminom D, odnosno sindroma hiperkalcemije ili trovanja kalcijem (ovisno o težini i trajanju hiperkalcemije) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.9).

Povremeni akutni simptomi obuhvaćaju smanjen tek, glavobolju, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu ili bol u abdomenu i konstipaciju.

Farmakokinetička ispitivanja pokazala su da se zbog kratkog biološkog poluvijeka kalcitriola povišene razine kalcija u serumu normaliziraju u roku od nekoliko dana nakon prekida liječenja, tj. mnogo brže nego pri liječenju derivatima vitamina D³.

Mogu se razviti kronični simptomi, kao što su mišićna slabost, smanjenje tjelesne težine, poremećaji osjetila, vrućica, žeđ, polidipsija, poliurija, dehidracija, apatija, zastoj u rastu i infekcije mokraćnog sustava.

Pri istodobnoj hiperkalcemiji i hiperfosfatemiji većoj od 6 mg/100 ml, odnosno 1,9 mmol/l, može doći do kalcinoze, koja se može vidjeti na radiološkim snimkama.

U osjetljivih osoba mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti, uključujući osip, eritem, pruritus i urtikariju.

Poremećaji laboratorijskih nalaza

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, kronična hiperkalcemija može biti povezana s povišenjem razine kreatinina u krvi.

Nakon stavljanja lijeka na tržište

Broj nuspojava prijavljenih kliničkom uporabom kalcitriola tijekom razdoblja od 15 godina za sve

indikacije vrlo je nizak sa svakim pojedinačnim učinkom, uključujući hiperkalcemiju, koja se javlja u stopi od 0,001 % ili manjoj.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Budući da je kalcitriol derivat vitamina D, simptomi predoziranja jednaki su simptomima predoziranja vitaminom D. Unos velikih doza kalcija i fosfata zajedno s kalcitriolom može uzrokovati pojavu

sličnih simptoma. Umnožak kalcija i fosfata u serumu (Ca x P) ne smije prijeći 70 mg²/dl². Visoka razina kalcija u dijalizatu može pridonijeti razvoju hiperkalcemije.

Akutni simptomi trovanja vitaminom D: anoreksija, glavobolja, povraćanje, konstipacija.

Kronični simptomi: distrofija (slabost, gubitak tjelesne mase), poremećaji osjetila, moguća vrućica i žeđ, poliurija, dehidracija, ravnodušnost, zaustavljeni rast i infekcije mokraćnog sustava. Razvija se

hiperkalcemija s metastatskom kalcifikacijom bubrežnog korteksa, srčanog mišića, pluća i gušterače i disfunkcija ovih organa s hipertenzijom, srčanim aritmijama, insuficijencijom miokarda, mučninom, povraćanjem, zatvorom i ponekad proljevom.

Sljedeće je mjere potrebno poduzeti pri liječenju slučajnog predoziranja:

• primjena tekućeg parafina radi poticanja izlučivanja putem stolice.

• preporučuju se ponavljana određivanja razine kalcija u serumu.

• ako su razine kalcija u serumu i dalje povišene, mogu se primijeniti fosfati i kortikosteroidi te mjere potrebne za postizanje odgovarajuće diureze.

Izraženija hiperkalcemija (> 3,2 mmol/l) može dovesti do bubrežne insuficijencije, osobito ako su razine fosfata u krvi normalne ili povišene zbog oštećenja bubrežne funkcije.

Ako se nakon produljenog liječenja pojavi hiperkalcemija, potrebno je prekinuti primjenu kalcitriola dok se razine kalcija u plazmi ne vrate na normalu. Dijeta s niskim sadržajem kalcija ubrzat će ovaj preokret. Kalcitriol se tada može ponovno započeti s nižom dozom ili se može dati u istoj dozi, ali u rjeđim intervalima nego prije.

U bolesnika koji se liječe intermitentnom hemodijalizom također se može koristiti niska koncentracija kalcija u dijalizatu.