Abirateron Alpha-Medical 500 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Abirateron 500 mg
Abirateron Alpha-Medical indiciran je u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom za:
-
liječenje novodijagnosticiranog hormonski osjetljivog metastatskog karcinoma prostate visokog rizika (engl. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u odraslih muškaraca u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT) (vidjeti dio 5.1)
-
liječenje metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) u odraslih muškaraca koji nemaju simptome ili imaju blage simptome nakon neuspješne terapije deprivacijom androgena, u kojih kemoterapija još nije klinički indicirana (vidjeti dio 5.1)
-
liječenje mCRPC-a u odraslih muškaraca čija je bolest napredovala tijekom ili nakon kemoterapijskog protokola temeljenog na docetakselu.
Ovaj lijek mora biti propisan od strane odgovarajućeg zdravstvenog radnika. Doziranje
Preporučena doza je 1000 mg (dvije tablete od 500 mg) primijenjeno u jednoj dnevnoj dozi koja se ne smije uzimati s hranom (vidjeti “Način primjene“ u nastavku). Uzimanje tableta s hranom povećava sustavnu izloženost abirateronu (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Doziranje prednizona ili prednizolona
Kod mHSPC-a, Abirateron Alpha-Medical uzima se s 5 mg prednizona ili prednizolona na dan. Kod mCRPC-a, Abirateron Alpha-Medical uzima se s 10 mg prednizona ili prednizolona na dan.
Medicinska kastracija analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) mora se nastaviti tijekom liječenja u bolesnika koji nisu kastrirani operativnim zahvatom.
Preporučeno praćenje
Vrijednosti serumskih transaminaza potrebno je odrediti prije početka liječenja, svaka dva tjedna u prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno. Krvni tlak, razinu kalija u serumu i retenciju tekućine potrebno je kontrolirati jednom mjesečno (vidjeti dio 4.4). Međutim, bolesnike koji imaju značajan rizik kongestivnog zatajenja srca potrebno je kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika s postojećom hipokalemijom ili u onih kod kojih se razvije hipokalemija tijekom liječenja lijekom Abirateron Alpha-Medical, treba razmotriti održavanje razine kalija u bolesnika na ≥ 4,0 mM.
Za bolesnike koji razviju toksičnosti stupnja ≥ 3 uključujući hipertenziju, hipokalemiju, edem i druge nemineralokortikoidne toksičnosti, liječenje treba prekinuti te uvesti prikladnu medicinsku skrb.
Liječenje lijekom Abirateron Alpha-Medical ne treba ponovno uvoditi dok se simptomi toksičnosti ne smanje do stupnja 1, ili povuku na početne vrijednosti.
U slučaju da se propusti dnevna doza lijeka Abirateron Alpha-Medical, prednizona ili prednizolona, liječenje treba nastaviti sljedećeg dana uobičajenom dnevnom dozom.
Hepatotoksičnost
U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razvije hepatotoksičnost (porast razine alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od 5 puta iznad gornje granice normale [GGN]), liječenje se mora odmah zaustaviti (vidjeti dio 4.4). Nakon povratka vrijednosti jetrenih enzima na početne, liječenje se može ponovno započeti smanjenom dozom od 500 mg (jedna tableta) jedanput dnevno. U bolesnika u kojih se ponovno započinje liječenje, razine transaminaza u serumu treba kontrolirati najmanje svaka dva tjedna u prva tri mjeseca, a nakon toga jednom mjesečno. Ako se i pri smanjenoj dozi od 500 mg na dan ponovno pojavi hepatotoksičnost, liječenje treba prekinuti.
Ako se u bolesnika bilo kada tijekom terapije razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta GGN), liječenje treba prekinuti i ne smije se ponovno započinjati.
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s postojećim blagim oštećenjem jetre, Child-Pugh stadij A.
Pokazalo se da umjereno oštećenje jetre (Child-Pugh stadij B) povećava sustavnu izloženost abirateronu približno četiri puta nakon primjene pojedinačnih oralnih doza abirateronacetata od 1000 mg (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i učinkovitosti primjene višekratnih doza abirateronacetata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadija B ili C). Primjenu lijeka Abirateron Alpha-Medical mora se pažljivo procijeniti u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u kojih korist primjene mora jasno nadvladati mogući rizik, (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Abirateron Alpha-Medical ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva u bolesnika s karcinomom prostate i teškim oštećenjem bubrega. U tih se bolesnika savjetuje oprez (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Abirateron Alpha-Medical u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Abirateron Alpha-Medical primjenjuje se peroralnim putem.
Tablete se moraju uzeti u jednoj dozi jedanput na dan na prazan želudac. Abirateron Alpha-Medical se mora uzimati najmanje dva sata nakon jela, a hrana se ne smije jesti barem jedan sat nakon uzimanja lijeka
Abirateron Alpha-medical. Tablete lijeka Abirateron Alpha-Medical se moraju progutati cijele, s vodom.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Žene koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dio 4.6).
-
Teško oštećenje jetre [Child-Pugh stadij C (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2)].
-
Abirateron Alpha-Medical s prednizonom ili prednizolonom je kontraindiciran u kombinaciji s Ra-223.
Hipertenzija, hipokalemija, retencija tekućine i zatajenje srca zbog prekomjerne razine mineralokortikoida Abirateron Alpha-Medical može uzrokovati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine (vidjeti dio 4.8) kao posljedicu povećane razine mineralokortikoida uslijed inhibicije enzima CYP17 (vidjeti dio 5.1).
Istodobna primjena kortikosteroida suprimira djelovanje adrenokortikotropnog hormona (ACTH), što dovodi do smanjene incidencije i težine ovih nuspojava. Potreban je oprez u liječenju bolesnika čije se postojeće bolesti mogu pogoršati zbog povišenja krvnog tlaka, hipokalemije (npr. bolesnici koji uzimaju srčane glikozide) ili retencije tekućine (npr. bolesnici sa zatajenjem srca, bolesnici s teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom, te bolesnici s teškim oštećenjem bubrega).
Abirateron Alpha-Medical treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anamnezom kardiovaskularnih bolesti. U ispitivanjima faze 3 provedenim s abirateronacetatom nisu uključivani bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestirala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 mjeseci, bolesnici s teškom ili nestabilnom anginom te bolesnici sa zatajivanjem srca stupnja III i IV (ispitivanje 301) ili sa zatajivanjem srca stupnja II do IV (ispitivanja 3011 i 302), prema New York Heart Association (NYHA) ili ejekcijskom frakcijom srca < 50%. Iz ispitivanja 3011 i 302, isključeni su bolesnici s atrijskom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama, koji zahtijevaju medicinsko liječenje. Nije bila ustanovljena sigurnost primjene u bolesnika s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF)
< 50% niti u bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA stupnja III ili IV (u ispitivanju 301), niti sa zatajivanjem srca NYHA stupnja II do IV (u ispitivanjima 3011 i 302), (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Prije liječenja bolesnika sa značajnim rizikom za nastanak kongestivnog zatajenja srca (npr. zatajenje srca, nekontrolirana hipertenzija ili srčani događaji poput ishemijske bolesti srca u anamnezi), treba razmotriti procjenu srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Prije liječenja lijekom Abirateron Alpha-Medical, potrebno je liječiti zatajenje srca, te optimizirati funkciju srca. Hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine treba korigirati i kontrolirati. Tijekom liječenja treba kontrolirati krvni tlak, kalij u serumu, zadržavanje tekućine (povećanje težine, periferni edemi) i druge znakove i simptome kongestivnog zatajenja srca, svaka 2 tjedna tijekom tri mjeseca, a nakon toga jednom mjesečno i korigirati primijećena odstupanja. Produljenje QT intervala zabilježeno je u bolesnika s hipokalemijom vezanom uz liječenje abirateronom. Nakon procjene srčane funkcije, prema kliničkim indikacijama, treba uvesti prikladno liječenje te je potrebno uzeti u obzir i prekid ovog liječenja, ako dođe do klinički značajnog smanjenja srčane funkcije (vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost i oštećenje jetre
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto u situacijama izrazitog povećanja razine jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Razine transaminaza u serumu treba izmjeriti prije liječenja, svaka dva tjedna u prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znakovi koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah je potrebno izmjeriti razine serumskih transaminaza. Ako bilo kada tijekom liječenja ALT ili AST naraste više od 5 puta GGN, liječenje treba odmah prekinuti i pažljivo nadzirati funkciju jetre. Liječenje se može ponovno započeti tek kada se vrijednosti jetrenih enzima vrate na početne, i to sa smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).
Ako se u bolesnika bilo kada tijekom liječenja razvije ozbiljna hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta GGN), liječenje treba prekinuti i ne smije se ponovno započinjati.
Bolesnici s aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja te stoga nema podataka koji bi opravdali primjenu lijeka Abirateron Alpha-Medical u toj populaciji.
Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i djelotvornosti višestrukih doza abiraterona kada ga uzimaju bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B ili C). Primjena lijeka Abirateron Alpha-Medical u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre smatra se opravdanom ako se, nakon pažljive procjene, utvrdi da korist liječenja jasno nadmašuje eventualne rizike (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Abirateron Alpha-Medical ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).
Nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su prijavljeni akutno zatajenje jetre i fulminantni hepatitis, u nekim slučajevima i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Ukidanje kortikosteroida i pokrivanje stresnih situacija
Preporučuje se oprez i potreban je nadzor zbog moguće adrenokortikalne insuficijencije ako bolesnik prestane uzimati prednizon ili prednizolon. Ako se liječenje lijekom Abirateron Alpha-Medical nastavi nakon ukidanja kortikosteroida, bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili simptomi prekomjerne razine mineralokortikoida (vidjeti gore u tekstu).
U bolesnika na prednizonu ili prednizolonu koji su izloženi nesvakidašnjem stresu, može biti indicirana primjena povišenih doza kortikosteroida prije, za vrijeme i nakon stresne situacije.
Gustoća kostiju
U muškaraca s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate može doći do smanjenja gustoće kostiju. Primjena lijeka Abirateron Alpha-Medical u kombinaciji s glukokortikoidom može pojačati taj učinak.
Prethodna primjena ketokonazola
U bolesnika koji su prethodno liječili karcinom prostate ketokonazolom mogu se očekivati manje stope odgovora na liječenje.
Hiperglikemija
Primjena glukokortikoida može pojačati hiperglikemiju, stoga bolesnicima s dijabetesom treba redovito mjeriti šećer u krvi.
Hipoglikemija
Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kada je abirateron u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom bio primijenjen u bolesnika s dijabetesom, koji su uzimali pioglitazon ili repaglinid (vidjeti dio 4.5); stoga je bolesnicima s dijabetesom potrebno nadzirati šećer u krvi.
Primjena s kemoterapijom
Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene lijeka Abirateron Alpha-Medical s citotoksičnom kemoterapijom nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1).
Mogući rizici
U muškaraca s metastatskim karcinomom prostate, uključujući i one koji se liječe lijekom Abirateron Alpha-Medical, mogu se javiti anemija i seksualna disfunkcija.
Učinci na poprečno prugaste mišiće
U bolesnika koji su liječeni abirateronom prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina se tih slučajeva razvila tijekom prvih 6 mjeseci liječenja uz oporavak nakon prekida terapije abirateronom.
Preporučen je oprez u bolesnika koji se istodobno liječe lijekovima poznate povezanosti s miopatijom/ rabdomiolizom.
Interakcije s drugim lijekovima
Primjenu snažnih induktora CYP3A4 tijekom liječenja treba izbjegavati, osim ako ne postoji terapijska alternativa, obzirom na rizik smanjenja izloženosti abirateronu (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona s Ra-223
Liječenje abirateronom i prednizonom/prednizolonom u kombinaciji s Ra-223 je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3) radi povećanog rizika fraktura i trenda povećane smrtnosti među bolesnicima s rakom prostate bez simptoma ili s blagim simptomima, kako je zabilježeno u kliničkim ispitivanjima.
Sljedeće liječenje s Ra-223 nije preporučeno započinjati barem 5 dana nakon zadnje primjene lijeka Abirateron Alpha-Medical u kombinaciji s prednizonom/prednizolonom.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži 24 mg natrija po dozi od dvije filmom obložene tablete, što odgovara 1% od preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Djelovanje hrane na abirateron
Primjena s hranom značajno povećava apsorpciju abiraterona. Djelotvornost i sigurnost kada se uzima s hranom nisu ustanovljene, stoga se ovaj lijek ne smije uzimati s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Interakcije s drugim lijekovima
Mogući utjecaj drugih lijekova na izloženost abirateronu
U kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, u zdravih ispitanika koji su prethodno primali jaki CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg dnevno tijekom 6 dana, zatim jednokratnu dozu abirateronacetata 1000 mg, prosječna izloženost AUC∞ abiraterona u plazmi je smanjena za 55%.
Primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitala, gospine trave [Hypericum perforatum]) tijekom liječenja treba izbjegavati, osim ako nema terapijske alternative.
U odvojenom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija u zdravih ispitanika, istodobna primjena ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku abiraterona.
Mogući utjecaj na izloženost drugim lijekovima
Abirateron je inhibitor jetrenih enzima koji sudjeluju u biotransformaciji lijekova, CYP2D6 i CYP2C8. U ispitivanju u kojem su se trebali utvrditi učinci abirateronacetata (uz prednizon) na jednu dozu dekstrometorfana, supstrata CYP2D6, sustavna izloženost (AUC) dekstrometorfanu povećala se približno 2,9 puta. AUC24 dekstrorfana, aktivnog metabolita dekstrometorfana, povećala se za približno 33%.
Preporučuje se oprez kad se primjenjuje s lijekovima koji se aktiviraju ili metaboliziraju putem CYP2D6, a osobito s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze lijekova s uskim terapijskim indeksom koji se metaboliziraju putem CYP2D6. Neki od lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2D6 su metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (posljednja tri lijeka trebaju CYP2D6 za stvaranje svojih aktivnih metabolita koji imaju analgetičko djelovanje).
U ispitivanju interakcija lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2C8 u zdravih ispitanika, kada se pioglitazon davao zajedno s jednom dozom od 1000 mg abirateronacetata, AUC pioglitazona je bila povećana za 46%, a svaka AUC M-III i M-IV, aktivnih metabolita pioglitazona, smanjena za 10%. Kada se primjenjuju istodobno, bolesnike se mora pratiti na znakove toksičnosti povezane s CYP2C8 supstratom s uskim terapijskim indeksom. Primjeri lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i repaglinid (vidjeti dio 4.4).
In vitro je pokazano da glavni metaboliti abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfat inhibiraju OATP1B1
transporter unosa u jetru što posljedično može povisiti koncentracije lijekova koji se eliminiraju putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji potvrđuju interakcije temeljene na transporteru.
Primjena s lijekovima poznatim po produljenju QT intervala
Budući da liječenje androgenom deprivacijom može produljiti QT interval, savjetuje se oprez kad se lijek Abirateron Alpha-Medical primijenjuje s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval ili s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes poput antiaritmika skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadona, moksifloksacina, antipsihotika, itd.
Primjena sa spironolaktonom
Spironolakton se veže na androgene receptore i može povisiti razine prostatičnog specifičnog antigena (PSA). Primjena s lijekom Abirateron Alpha-Medical se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
Žene reproduktivne dobi
Nema podataka o primjeni abirateronacetata u trudnoći u ljudi, a lijek nije namijenjen za primjenu u žena reproduktivne dobi.
Kontracepcija u muškaraca i žena
Nije poznato jesu li abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Potrebno je koristiti kondom ako bolesnik ima spolni odnos s trudnicom. Ako bolesnik ima spolni odnos sa ženom reproduktivne dobi, potrebno je koristiti kondom zajedno s još nekom učinkovitom metodom kontracepcije.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Abirateron Alpha-Medical nije namijenjen za primjenu u žena i kontraindiciran je u žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
Abirateron Alpha-Medical nije namijenjen za primjenu u žena.
Plodnost
Abirateronacetat je utjecao na plodnost u mužjaka i ženki štakora, ali taj je učinak bio potpuno reverzibilan (vidjeti dio 5.3).
Abirateron Alpha-Medical ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U analizi nuspojava u ispitivanjima faze 3 s abirateronacetatom, nuspojave koje su bile zabilježene u
≥10% bolesnika bile su periferni edem, hipokalemija, hipertenzija, infekcija mokraćnih puteva i povišena alanin aminotransferaza i/ili povišena aspartat aminotransferaza.
Druge važne nuspojave uključuju srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.
Kao farmakodinamičku posljedicu mehanizma djelovanja lijeka, Abirateron Alpha-Medical može prouzročiti hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine. U ispitivanjima faze 3 očekivane mineralokortikoidne nuspojave zabilježene su češće u bolesnika liječenih abirateronacetatom nego u bolesnika koji su primali placebo: hipokalemija (18% naspram 8%), hipertenzija (22% naspram 16%) i retencija tekućine (periferni edem) (23% naspram 17%). U bolesnika liječenih abirateronacetatom naspram bolesnika koji su primali placebo: hipokalemija stupnja 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave (Common
Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija 4.0)) zabilježena je u 6% naspram 1%, hipertenzija stupnja 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabilježena je u 7% naspram 5%, a retencija tekućine (periferni edem) stupnja 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) zabilježena je u 1% naspram 1% bolesnika.
Mineralokortikoidne reakcije općenito su se mogle uspješno liječiti. Istodobna primjena kortikosteroida smanjuje incidenciju i težinu tih nuspojava (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
U ispitivanjima bolesnika s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate koji su liječeni analogom LHRH-a, ili su ranije podvrgnuti orhidektomiji, abirateronacetat je primijenjen u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji s niskom dozom prednizona ili prednizolona (bilo 5 ili 10 mg na dan ovisno o indikaciji).
U tablici su nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet popisane prema kategorijama učestalosti, definiranim kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane prema ozbiljnosti, u padajućem nizu.
Tablica 1: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava i učestalost |
| Infekcije i infestacije | vrlo često: infekcija mokraćnih putevačesto: sepsa |
| Poremećaji imunološkog sustava | nepoznato: anafilaktičke reakcije |
| Endokrini poremećaji | manje često: adrenalna insuficijencija |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često: hipokalemijačesto: hipertrigliceridemija |
| Srčani poremećaji | često: zatajenje srca*, angina pektoris, fibrilacija atrija, tahikardijamanje često: ostale aritmijenepoznato: infarkt miokarda, produljenje QT intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) |
| Krvožilni poremećaji | vrlo često: hipertenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | rijetko: alergijski alveolitisa |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često: proljevčesto: dispepsija |
| Poremećaji jetre i žuči | vrlo često: povišena razina alanin aminotransferaze i/ili povišena razina aspartat aminotransferazebrijetko: fulminantni hepatitis, akutno zatajenje jetre |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često: osip |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | manje često: miopatija, rabdomioliza |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | često: hematurija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često: periferni edem |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | često: frakture** |
* Zatajenje srca uključuje i kongestivno zatajenje srca, poremećaj funkcije lijeve klijetke i smanjenu ejekcijsku frakciju.
** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture uz iznimku patoloških fraktura.
a Spontane prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
b Povišena razina alanin aminotransferaze i/ili povišena razina aspartat aminotransferaze uključuje povišen ALT, povišen AST i poremećaj funkcije jetre.
U bolesnika liječenih abirateronacetatom nastupile su sljedeće nuspojave stupnja 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalemija u 5%; infekcija mokraćnih puteva u 2%; povišena razina alanin aminotransferaze i/ili povišena razina aspartat aminotransferaze u 4%; hipertenzija u 6%; frakture u 2%; periferni edemi, zatajenje srca i fibrilacija atrija, svaka u 1% bolesnika. Hipertrigliceridemija i angina pektoris stupnja 3 prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se u < 1% bolesnika. Infekcija mokraćnih puteva, povišena razina alanin aminotransferaze i/ili povišena razina aspartat aminotransferaze, hipokalemija, zatajenje srca, atrijska fibrilacija i frakture stupnja 4 prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se u < 1% bolesnika.
Viša incidencija hipertenzije i hipokalemije bila je zabilježena u hormon osjetljivoj populaciji (ispitivanje 3011). Hipertenzija je bila prijavljena u 36,7% bolesnika u hormon osjetljivoj populaciji (ispitivanje 3011) u usporedbi s 11,8% i 20,2% u ispitivanjima 301 odnosno 302. Hipokalemija je bila zabilježena u 20,4% bolesnika u hormon osjetljivoj populaciji (ispitivanje 3011) u usporedbi s 19,2% i 14,9% u ispitivanjima 301, odnosno 302).
Incidencija i težina nuspojava bila je veća u podskupini bolesnika s početnom vrijednosti funkcionalnog stanja prema ljestvici Istočne kooperativne skupine za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) jednakoj 2, te također i u starijih bolesnika (≥75 godina ).
Opis odabranih nuspojava
Kardiovaskularne reakcije
Ni u jedno od tri ispitivanja faze 3 nisu uključivani bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestirala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 mjeseci, bolesnici s teškom ili nestabilnom anginom te bolesnici sa zatajivanjem srca NYHA stupnja III i IV (ispitivanje 301) ili zatajenjem srca stupnja II do IV (ispitivanja 3011 i 302) ili ejekcijskom frakcijom srca < 50%. Svi uključeni bolesnici (i oni koji su primali lijek i oni koji su primali placebo) istodobno su liječeni androgenom deprivacijom, najčešće primjenom LHRH-analoga, a ta je terapija bila povezana s dijabetesom, infarktom miokarda, cerebrovaskularnim događajima i slučajevima iznenadne srčane smrti. Incidencije kardiovaskularnih nuspojava u ispitivanjima faze 3 u bolesnika koji uzimaju abirateronacetat u odnosu na bolesnike koji uzimaju placebo bile su slijedeće: atrijska fibrilacija 2,6% naspram 2,0%, tahikardija 1,9% naspram 1,0%, angina pektoris 1,7% naspram 0,8%, zatajenje srca 0,7%
naspram 0,2% i aritmija 0,7% naspram 0,5%.
Hepatotoksičnost
U bolesnika liječenih abirateronacetatom zabilježena je hepatotoksičnost karakterizirana povišenim razinama ALT-a, AST-a i ukupnog bilirubina. Hepatotoksičnosti stupnja 3 i 4 (npr. ALT ili AST povišen > 5 x iznad gornje granice normale (GGN) ili bilirubin povišen > 1,5 x GGN) zabilježene su u približno 6% bolesnika koji su primali abirateronacetat ukupno u kliničkim ispitivanjima faze 3, a tipično bi se javljale u prva 3 mjeseca nakon započinjanja liječenja. U ispitivanju 3011, hepatotoksičnosti stupnja 3 i 4 bile su zabilježene u 8,4% bolesnika liječenih abirateronacetatom. U deset bolesnika koji su uzimali abirateronacetat lijek je ukinut iz terapije radi hepatotoksičnosti; dvoje ih je imalo hepatotoksičnost stupnja 2, šest ih je imalo hepatotoksičnost stupnja 3, a dvoje ih je imalo hepatotoksičnost stupnja 4. Niti jedan bolesnik nije umro uslijed hepatotoksičnosti u ispitivanju 3011. U kliničkim ispitivanjima faze 3 bilo je vjerojatnije da će se porast vrijednosti testova jetrene funkcije javiti u bolesnika koji su imali povišeni ALT ili AST na početku ispitivanja nego u onih čije su početne vrijednosti bile normalne. Kad je uočen porast ALT-a ili AST-a > 5 x GGN, ili povišenje vrijednosti bilirubina > 3 x GGN, liječenje abirateronacetatom je privremeno ili trajno prekinuto. U dva slučaja nastupilo je izraženo povišenje vrijednosti testova jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4). U ta dva bolesnika, koja su na početku imala normalnu jetrenu funkciju, došlo je do porasta ALT-aili
AST-a 15 do 40 x GGN, a bilirubina 2 do 6 x GGN. Nakon prekida liječenja, u oba su se bolesnika normalizirale vrijednosti testova jetrene funkcije, a u jednog je bolesnika abirateronacetat ponovno uveden u liječenje, bez naknadnog porasta vrijednosti testova jetrene funkcije. U ispitivanju 302 u 35 (6,5%) bolesnika liječenih abirateronacetatom, primijećen je porast razina ALT ili AST stupnja 3 ili 4. Porast aminotransferaza
povukao se kod svih osim kod 3 bolesnika (2 su imala nove višestruke metastaze u jetri, a 1 porast AST približno 3 tjedna nakon posljednje doze abirateronacetata). U kliničkim ispitivanjima faze 3, prekidi liječenja zbog povišenja ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre prijavljeni su u 1,1% bolesnika liječenih abirateronacetatom odnosno 0,6% bolesnika koji su primali placebo; nije prijavljena nijedna smrt zbog hepatotoksičnosti.
U kliničkim je ispitivanjima rizik od hepatotoksičnosti umanjen činjenicom da nisu uključivani bolesnici s postojećim hepatitisom ili značajnim abnormalnostima testova jetrene funkcije. Iz ispitivanja 3011, bili su isključeni bolesnici s početnom vrijednosti ALT-a i AST-a > 2,5 X GGN, bilirubin > 1,5 X GGN ili oni s aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom ili kroničnom bolesti jetre; ascitesom ili poremećajima krvarenja sekundarnima u odnosu na disfunkciju jetre. Iz ispitivanja 301, isključeni su bolesnici s početnim vrijednostima ALT-a i AST-a ≥ 2,5 x GGN ako nije bilo metastaza u jetri, odnosno > 5 x GGN ako su bile prisutne metastaze u jetri. U ispitivanju 302, bolesnici s metastazama u jetri nisu bili prikladni, a bolesnici s početnim vrijednostima ALT-a i AST-a ≥ 2,5 x GGN, bili su isključeni. Povišenje vrijednosti testova jetrene funkcije u bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima rješavalo se odlučno prekidanjem liječenja, a ponovno uvođenje lijeka dozvoljeno je tek nakon što su se vrijednosti testova jetrene funkcije vratile na one koje je bolesnik imao prije početka ispitivanja (vidjeti dio 4.2). U bolesnika u kojih su ALT ili AST bili povišeni > 20 x GGN liječenje nije ponovno započeto. Nije poznata sigurnost ponovne primjene lijeka u tih bolesnika. Mehanizam nastanka hepatotoksičnosti nije razjašnjen.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustva u ljudi vezano uz predoziranje abirateronacetatom su ograničena.
Ne postoji specifični antidot. U slučaju predoziranja, treba zaustaviti primjenu lijeka i primijeniti opće potporne mjere, uključujući nadzor zbog moguće pojave aritmije, hipokalemije te znakova i simptoma retencije tekućine. Treba procijeniti i funkciju jetre.
Farmakološka svojstva - Abirateron 500 mg
Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, ostali antagonisti hormona i srodni lijekovi, ATK oznaka: L02BX03
Mehanizam djelovanja
Abirateronacetat (Abirateron Alpha-Medical) se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Specifično, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Taj je enzim aktivan i potreban za biosintezu androgena u tkivu tumora testisa, nadbubrežne žlijezde i prostate. CYP17 katalizira konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno cijepanjem veze C17,20 u prekursor androstenedion. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećanog stvaranja mineralokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti dio 4.4).
Karcinom prostate osjetljiv na androgene odgovara na liječenje kojim se snižavaju razine androgena. Liječenja androgenom deprivacijom, poput liječenja analozima LHRH ili orhidektomijom, smanjuju stvaranje androgena u testisima, ali ne utječu na stvaranje androgena u nadbubrežnim žlijezdama niti u tumoru.
Liječenje lijekom Abirateron Alpha-Medical snižava koncentracije testosterona u serumu ispod razine detekcije (komercijalno dostupnim testovima) kad se primjenjuje zajedno s analozima LHRH (ili orhidektomijom).
Farmakodinamički učinci
Abirateron Alpha-Medical snižava razinu testosterona i drugih androgena u serumu na vrijednosti niže od onih koje se postižu primjenom samo LHRH- analoga ili orhidektomijom. To je rezultat selektivne inhibicije enzima CYP17, potrebnog za biosintezu androgena. PSA služi kao tumorski biljeg u bolesnika s karcinomom prostate. U kliničkom ispitivanju faze 3 u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodnu kemoterapiju taksanom, u 38% bolesnika liječenih abirateronacetatom te u 10% bolesnika koji su primali placebo zabilježeno je najmanje 50%-tno sniženje razine PSA u odnosu na početne vrijednosti.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost je ustanovljena u tri randomizirana placebom kontrolirana multicentrična klinička ispitivanja faze 3 (ispitivanja 3011, 302 i 301), provedena u bolesnika s mHSPC-om i mCRPC-om . U ispitivanje 3011 bili su uključeni bolesnici s novodijagnosticiranim mHSPC-om (unutar 3 mjeseca od randomizacije) koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognoza visokog rizika bila je definirana s najmanje 2 od sljedeća 3 faktora rizika: (1) Gleasonov zbroj ≥8; (2) prisutnost 3 ili više lezija na snimki kostiju; (3) prisutnost mjerljivih visceralnih (isključujući bolest limfnih čvorova) metastaza. U aktivnoj skupini, abirateronacetat je primijenjena u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji s niskom dozom prednizona od 5 mg jedanput na dan dodatno uz terapiju deprivacijom androgena, ADT (LHRH agonist ili orhidektomija), što je bilo standardno liječenje. Bolesnici u kontrolnoj skupini primili su ADT i placebo umjesto abirateronacetata i prednizona. U ispitivanje 302 uključeni su bolesnici koji nisu prethodno primali docetaksel, dok su u ispitivanje 301 uključeni bolesnici koji su prethodno primali docetaksel. Bolesnici su primali neki LHRH-analog ili su prethodno podvrgnuti orhidektomiji. U skupini koja je aktivno liječena, abirateronacetat je primijenjen u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji s niskom dozom prednizona ili prednizolona od 5 mg dvaput na dan.
Bolesnici u kontrolnoj skupini primali su placebo i nisku dozu prednizona ili prednizolona od 5 mg dvaput na dan.
Promjene koncentracije PSA u serumu ne pretkazuju uvijek kliničku korist. Stoga je u svim ispitivanjima preporučeno da bolesnici nastave s liječenjem u ispitivanju dok se ne ustanove kriteriji za prekid primjene, prema specifičnim zahtjevima za pojedino ispitivanje, navedenim niže.
U svim ispitivanjima primjena spironolaktona nije bila dopuštena, budući da se spironolakton veže na androgene receptore i može povisiti razine PSA.
Ispitivanje 3011 (bolesnici s novodijagnosticiranim mHSPC -om visokog rizika)
U ispitivanju 3011, (n=1199) medijan dobi uključenih bolesnika bio je 67 godina. Raspodjela bolesnika liječenih abirateronacetatom prema rasnoj pripadnosti bila je sljedeća: 832 bijelca (69,4%), 246 azijata (20,5%), 25 crne rase ili afroamerikanaca (2,1%) i 80 ostalih (6,7%), nepoznato/neprijavljeno 13 (1,1%) i 3 američka indijanca ili domoroca s Aljaske (0,3%). Za 97% bolesnika ECOG funkcionalno stanje bilo je 0 ili 1. Bolesnici s utvrđenim metastazama na mozgu, nekontroliranom hipertenzijom, značajnom bolesti srca ili zatajenjem srca NYHA stupnja II-IV bili su isključeni. Bolesnici koji su bili prethodno liječeni farmakoterapijom, radioterapijom ili kirurškim zahvatom metastatskog raka prostate bili su isključeni s iznimkom od najviše 3 mjeseca ADT-a ili 1 ciklusa palijativne radijacije ili kirurškog zahvata za liječenje simptoma koji su rezultat metastatske bolesti. Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i preživljenje bez radiografske progresije (od engl. radiographic progression-free survival, rPFS) Medijan početne vrijednosti rezultata boli, mjereno prema Kratkom upitniku o boli (od engl. Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) bio je 2,0 i u liječenoj i u placebo skupini. Dodatno uz koprimarne mjere ishoda, korist je procijenjena i pomoću vremena do pojave koštanih događaja, vremena do sljedeće terapije za rak prostate, vremena do započinjanja kemoterapije, vremena do progresije boli i vremena do progresije PSA. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, povlačenja pristanka, pojave neprihvatljive toksičnosti ili smrti.
Preživljenje bez radiografske progresije bilo je definirano kao vrijeme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti radi bilo kojeg uzroka. Radiografska progresija uključila je progresiju prema snimci kosti (prema modicifiranim PCWG2 kriterijima) ili progresiju lezija mekog tkiva prema CT-u ili MR-u (prema RECIST 1,1 kriterijima).
Zabilježena je značajna razlika u rPFS između dvije liječene skupine (vidjeti Tablicu 2 i Sliku 1).
Tablica 2: Preživljenje bez radiografske progresije – Stratificirana analiza; Populacija s namjerom liječenja (Ispitivanje PCR3011)
| abirateronacetat sprednizonom (AA-P) | Placebo | |
| Randomizirani ispitanici | 597 | 602 |
| Događaj | 239 (40,0%) | 354 (58,8%) |
| Cenzurirano | 358 (60,0%) | 248 (41,2%) |
| Vrijeme do događaja (mjeseci) | ||
| Medijan (95% CI) | 33,02 (29,57, NP) | 14,78 (14,69, 18,27) |
| Raspon | (0,0+, 41,0+) | (0,0+, 40,6+) |
| P vrijednosta | < 0,0001 | |
| Omjer hazarda (95% CI)b | 0,466 (0,394, 0,550) |
Napomena: += cenzurirano opažanje, NP=nije procjenjivo. Radiografska progresija i smrt uzeti su u obzir pri definiranju rPFS događaja. AA-P= ispitanici koji su primili abirateronacetat i prednizon.
a p vrijednost je iz log-rang testa stratificiranog prema ECOG funkcionalnom stanju (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne ili prisutne).
b Omjer hazarda je iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda <1 u korist AA-P.
Slika 1: Kaplan-Meierov grafički prikaz preživljenja bez radiografske progresije; Populacija s namjerom liječenja (Ispitivanje PCR3011)
Statistički značajno poboljšanje za OS u korist za AA-P uz ADT bilo je zabilježeno uz 34%-tno smanjenje rizika od smrti u usporedbi s placebom uz ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001), (vidjeti Tablicu 3 i Sliku 2).
Tablica 3: Ukupno preživljenje bolesnika liječenih ili abirateronacetatom ili placebom u ispitivanju PCR3011 (analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja)
| Ukupno preživljenje | Abirateronacetat sprednizonom (N=597) | Placebo (N=602) |
| Smrt (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
| Medijan preživljenja (mjeseci)(95% CI) | 53,3(48,2; NP) | 36,5(33,5; 40,0) |
| Omjer hazarda (95% CI)1 | 0,66 (0,56; 0,78) | |
NP = nije procjenjivo
1 Omjer hazarda je iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda <1 u korist abirateronacetata s prednizonom.
Slika 2: Kaplan-Meierov grafički prikaz ukupnog preživljenja; Populacija s namjerom liječenja u analizi ispitivanja PCR3011
Analize podskupina dosljedno su dale prednost liječenju abirateronacetatom. Učinak AA-P liječenja na rPFS i OS kroz unaprijed definirane podskupine bio je pozitivan i konzistentan u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, osim za podskupinu ECOG rezultata 2 gdje nije zabilježen trend prema koristi, međutim mala veličina uzorka (n=40) ograničava donošenje značajnog zaključka.
Dodatno na zabilježena poboljšanja ukupnog preživljenja i rPFS-a, korist je dokazana za abirateronacetat naspram liječenja placebom u svim prospektivno definiranim sekundarnim mjerama ishoda.
Ispitivanje 302 (bolesnici koji prethodno nisu primili kemoterapiju)
Ovo ispitivanje uključilo je bolesnike koji prethodno nisu primili kemoterapiju, koji su bili asimptomatski ili s blagim simptomima, te bolesnike kojima kemoterapija još nije bila klinički indicirana. Rezultat 0-1 na Kratkom upitniku o boli (BPI-SF, od engl. Brief Pain Inventory-Short Form) za najjaču bol u posljednja 24
sata smatrao se asimptomatskim, a rezultat 2-3 blago simptomatskim.
U ispitivanju 302, (n=1088) medijan dobi uključenih bolesnika bio je 71 godina za bolesnike koji su bili liječeni abirateronacetatom uz prednizon ili prednizolon i 70 godina za bolesnike koji su bili liječeni placebom uz prednizon ili prednizolon. Raspodjela bolesnika liječenih abirateronacetatom prema rasnoj pripadnosti bila je sljedeća: 520 bijelaca (95,4%), 15 crnaca (2,8%), 4 azijata (0,7%) i 6 ostalih (1,1%). Funkcionalno stanje prema ljestvici Istočne kooperativne skupine za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bilo je 0 za 76% bolesnika i 1 za 24% bolesnika u obje skupine. Pedeset posto bolesnika imalo je metastaze samo u kostima, dodatnih 31% bolesnika imalo je metastaze u kostima i mekim tkivima ili metastaze u limfnim čvorovima, a 19% bolesnika imalo je metastaze jedino u mekim tkivima ili limfnim čvorovima. Bolesnici s visceralnim metastazama bili su isključeni. Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bili su ukupno preživljenje i preživljenje bez radiografske progresije (rPFS, od engl. radiographic
progression-free survival). Dodatno uz koprimarne mjere ishoda, korist liječenja je također procijenjena prema vremenu potrebnom za primjenu opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla, te prema vremenu do početka citotoksične kemoterapije, prema vremenu do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1, te prema vremenu do progresije PSA utemeljene na kriterijima Radne skupine za karcinom prostate-2 (PCWG2, od engl. Prostate Cancer Working Group-2). Liječenja iz ispitivanja prekinuta su u trenutku nedvosmislene kliničke progresije. Liječenja su također mogla biti prekinuta radi potvrđene radiografske progresije po odluci ispitivača.
Preživljenje bez radiografske progresije (engl. Radiographic progression free survival, rPFS) bilo je procijenjeno uz primjenu istraživanja sekvencijskih slika (od engl. sequential imaging studies), definirano prema kriterijima PCWG2 (za lezije na kostima) i modificiranom Kriteriju za procjenu odgovora u solidnim tumorima (RECIST, od engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (za lezije u mekim tkivima). U analizi rPFS korišten je centralni pregled radiografske procjene progresije.
Pri planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj; 150 (28%) bolesnika liječenih abirateronacetatom i 251 (46%) bolesnika liječenih placebom imalo je radiografski dokaz progresije ili je umrlo. Primijećena je značajna razlika u rPFS između liječenih skupina (vidjeti Tablicu 4 i Sliku 3).
Tablica 4: Ispitivanje 302: Preživljenje bez radiografske progresije bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju
| Abirateronacetat (N=546) | Placebo (N=542) | |
| Preživljenje bez radiografske progresije (rPFS) | ||
| progresija ili smrt | 150 (28%) | 251 (46%) |
| medijan rPFS u mjesecima (95% CI) | nije postignuto (11,66; NP) | 8,3(8,12; 8,54) |
| p-vrijednost* | < 0,0001 | |
| omjer hazarda** (95% CI) | 0,425 (0,347; 0,522) | |
NP=Nije procijenjeno
* p-vrijednost je dobivena log-rang testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1)
** Omjer hazarda < 1 ide u korist abirateronacetata
Slika 3: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez radiografske progresije u bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju
AA=abirateronacetat
Međutim, podaci iz ispitivanja nastavili su se prikupljati do druge interim analize ukupnog preživljenja (engl. overall survival). Radiografski pregled ispitivača rPFS proveden kao nastavna analiza osjetljivosti, prikazan je u Tablici 5 i na Slici 4.
Šesto sedam (607) ispitanika imalo je radiografsku progresiju ili je umrlo: 271 (50%) u skupini koja je primala abirateronacetat i 336 (62%) u skupini koja je primala placebo. Liječenje abirateronacetatom smanjilo je rizik za radiografsku progresiju ili smrt za 47% u usporedbi s placebom (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Medijan rPFS bio je 16,5 mjeseci u skupini koja je primala abirateronacetat i 8,3 mjeseci u skupini koja je primala placebo.
Tablica 5: Ispitivanje 302: Preživljenje bez radiografske progresije bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz LHRH analoge ili prethodnu orhidektomiju (na drugoj interim analizi OS - pregled ispitivača)
| Abirateronacetat (N=546) | Placebo (N=542) | |
| Preživljenje bez radiografske progresije (rPFS) | ||
| progresija ili smrt | 271 (50%) | 336 (62%) |
| medijan rPFS u mjesecima(95% CI) | 16,5(13,80; 16,79) | 8,3(8,05; 9,43) |
| p-vrijednost* | < 0,0001 | |
| omjer hazarda** (95% CI) | 0,530 (0,451; 0,623) | |
* p-vrijednost je dobivena log-rang testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1)
** Omjer hazarda < 1 ide u korist abirateronacetata
Slika 4: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez radiografske progresije u bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju (na drugoj interim analizi OS - pregled ispitivača)
AA=abirateronacetat
Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) provedena je nakon zabilježene 333 smrti. Ispitivanje je bilo otkriveno (engl. unblinded) radi značaja uočene kliničke koristi, te je bolesnicima u placebo skupini bilo ponuđeno liječenje abirateronacetatom. Ukupno preživljenje bilo je dulje uz abirateronacetat nego uz placebo sa smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ali podaci za ukupno preživljenje nisu bili zreli i rezultati interim analize nisu dostigli unaprijed definiranu granicu prekida za statističku značajnost (vidjeti Tablicu 6). Nastavlja se praćenje preživljenja nakon ove privremene analize.
Planirana završna analiza za ukupno preživljenje provedena je nakon što je zabilježena 741 smrt (medijan praćenja od 49 mjeseci). Umrlo je šezdeset i pet posto (354 od 546) bolesnika liječenih abirateronacetatom, u usporedbi sa 71% (387 od 542) bolesnika koji su primali placebo. Pokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljenja u korist skupine liječene abirateronacetatom sa smanjenjem rizika od smrti od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem medijana ukupnog preživljenja od 4,4 mjeseca (abirateronacetat 34,7 mjeseci, placebo 30,3 mjeseca) (vidjeti Tablicu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je pokazano unatoč tome što je 44% bolesnika u placebo skupni primilo abirateronacetat kao nastavno liječenje.
Tablica 6: Ispitivanje 302: Ukupno preživljenje bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju
| Abirateronacetat (N=546) | Placebo (N=542) | |
| Interim analiza preživljenja | ||
| Smrt (%) | 147 (27%) | 186 (34%) |
| medijan preživljenja (mjeseci)(95% CI) | nije postignuto(NP; NP) | 27,2(25,95; NP) |
| p-vrijednost* | < 0,0097 | |
| omjer hazarda** (95% CI) | 0,752 (0,606; 0,934) | |
| Završna analiza preživljenja | ||
| Smrt (%) | 354 (65%) | 387 (71%) |
| medijan preživljenja (mjeseci)(95% CI) | 34,7(32,7; 36,8) | 30,3(28,7; 33,3) |
| p-vrijednost* | < 0,0033 | |
| omjer hazarda** (95% CI) | 0,806 (0,697; 0,931) | |
NP=Nije procijenjeno
*p-vrijednost je dobivena log-rang testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1)
** Omjer hazarda < 1 ide u korist abirateronacetata
Slika 5: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju, završna analiza
AA=abirateronacetat
Osim opaženog poboljšanja ukupnog preživljenja i rPFS, uz abirateronacetat u odnosu na liječenje placebom,
zabilježena je korist za sve sekundarne parametre ishoda, prema slijedećem:
Vrijeme do progresije PSA temeljeno na kriterijima PCWG2: Medijan vremena do progresije PSA bio je 11,1 mjeseci u bolesnika liječenih abirateronacetatom, a 5,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Vrijeme do progresije PSA bilo je približno udvostručeno uz liječenje abirateronacetatom (HR=0,488). Udio ispitanika s potvrđenim PSA odgovorom bio je veći u skupini s abirateronacetatom nego u placebo skupini (62% naspram 24%; p < 0,0001). U bolesnika s mjerljivim bolestima mekih tkiva, uz abirateronacetat značajno je povećan broj potpunih i parcijalnih tumorskih odgovora na liječenje.
Vrijeme do primjene opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla: Medijan vremena do primjene opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla u vrijeme završne analize bio je 33,4 mjeseca za bolesnike koji uzimaju abirateronacetat, a za bolesnike koji uzimaju placebo iznosio je 23,4 mjeseca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Vrijeme do početka citotoksične kemoterapije: Medijan vremena do početka citotoksične kemoterapije iznosio je 25,2 mjeseca za bolesnike koji uzimaju abirateronacetat, a za bolesnike koji uzimaju placebo iznosio je 16,8 mjeseci (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Vrijeme do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1: Medijan vremena do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1 iznosio je 12,3 mjeseci za bolesnike koji uzimaju abirateronacetat, a 10,9 mjeseci za bolesnike koji uzimaju placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Slijedeći ishodi ispitivanja pokazali su statistički značajnu prednost u korist liječenja abirateronacetatom:
Objektivni odgovor: Objektivni odgovor definiran je kao udio ispitanika s mjerljivom bolesti, koji postižu potpuni ili parcijalni odgovor prema kriteriju RECIST (da bi se limfni čvor promatrao kao ciljna lezija, njegova veličina na početku trebala je biti ≥ 2 cm). Udio ispitanika s mjerljivom bolesti na početku, koji su imali objektivni odgovor bio je 36% u skupini s abirateronacetatom i 16% u placebo skupini (p < 0,0001).
Bol: Liječenje abirateronacetatom značajno je smanjilo rizik za pojavu progresije intenziteta prosječne boli za 18% u usporedbi s placebom (p=0,0490). Medijan vremena do progresije bio je 26,7 mjeseci u skupini s abirateronacetatom i 18,4 mjeseci u placebo skupini.
Vrijeme do smanjenja FACT-P (od engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) (ukupni rezultat): Liječenje abirateronacetatom je smanjilo rizik za degradaciju FACT-P (ukupni rezultat) za 22% u usporedbi s placebom (p=0,0028). Medijan vremena do degradacije u FACT-P (ukupni rezultat) bio je 12,7 mjeseci u skupini s abirateronacetatom i 8,3 mjeseci u placebo skupini.
Ispitivanje 301 (bolesnici koji su prethodno primili kemoterapiju)
Ispitivanje 301 uključilo je bolesnike koji su prethodno primili docetaksel. Kod bolesnika se nije moralo doći do progresije bolesti dok su na docetakselu, jer je zbog toksičnosti ove kemoterapije moglo doći do prestanka primjene lijeka. Bolesnike se održavalo na lijekovima u ispitivanju do progresije PSA (potvrđen 25%-tni porast u odnosu na bolesnikove početne vrijednosti/nadir) uz protokol definirane radiografske progresije i simptomatske ili kliničke progresije. Bolesnici koji su karcinom prostate prethodno liječili ketokonazolom nisu uključivani u ovo ispitivanje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti ispitivanja bilo je ukupno preživljenje.
Medijan dobi uključenih bolesnika bio je 69 godina (raspon 39-95). Raspodjela bolesnika liječenih abirateronacetatom prema rasnoj pripadnosti bila je sljedeća: 737 bijelaca (93,2%), 28 crnaca (3,5%), 11 azijata (1,4%) i 14 ostalih (1,8%). Opće stanje 11% uključenih bolesnika ocijenjeno je ocjenom 2 na ECOG ljestvici; 70% bolesnika imalo je radiografski dokaz progresije bolesti s ili bez progresije PSA; 70% bolesnika prethodno je primilo jednu, a 30% dvije citotoksične kemoterapije. Metastaze u jetri bile su prisutne u 11% bolesnika liječenih abirateronacetatom.
U planiranoj analizi provedenoj nakon 552 zabilježena smrtna ishoda, ustanovljeno je da je umrlo 42% (333 od 797) bolesnika liječenih abirateronacetatom u odnosu na 55% (219 od 398) bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika liječenih abirateronacetatom uočeno je statistički značajno poboljšanje medijana ukupnog preživljenja (vidjeti Tablicu 7).
Tablica 7: Ukupno preživljenje bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju
| Abirateronacetat (N=797) | Placebo (N=398) | |
| Primarna analiza preživljenja | ||
| Smrt (%) | 333 (42%) | 219 (55%) |
| medijan preživljenja (mjeseci)(95% CI) | 14,8(14,1; 15,4) | 10,9(10,2; 12,0) |
| p-vrijednost* | < 0,0001 | |
| omjer hazarda** (95% CI)b | 0,646 (0,543; 0,768) | |
| Dopunjena analiza preživljenja | ||
| Smrt (%) | 501 (63%) | 274 (69%) |
| medijan preživljenja (mjeseci)(95% CI) | 15,8(14,8; 17,0) | 11,2(10,4; 13,1) |
| omjer hazarda** (95% CI)b | 0,740 (0,638; 0,859) | |
a p-vrijednost je dobivena log-rang testom stratificiranim prema funkcionalnom stanju bolesnika po ECOG ljestvici (0-1 ili 2), boli (odsutna ili prisutna), broju prethodnih režima kemoterapije (1 ili 2) i vrsti progresije bolesti (samo PSA ili i radiološka)
b omjer hazarda dobiven je iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda < 1 ide u korist abirateronacetata.
U svim vremenskim točkama u kojima su ocjenjivani rezultati nakon prvih mjeseci liječenja, preživio je veći udio bolesnika liječenih abirateronacetatom u odnosu na udio bolesnika koji su primali placebo (vidjeti Sliku 6).
Slika 6: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bolesnika liječenih abirateronacetatom ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju
H A L M E D
07 - 04 - 2026
O D O B R E N O
18
AA=abirateronacetat
Analiza preživljenja po podskupinama pokazala je dosljednu korist liječenja abirateronacetatom za preživljenje (vidjeti Sliku 7).
Slika 7: Ukupno preživljenje po podskupinama: omjer hazarda i 95%-tni interval pouzdanosti
AA=abirateronacetat; BPI=Kratki upitnik o boli; C.I.=interval pouzdanosti; ECOG=opće stanje bolesnika prema ljestvici Eastern Cooperative Oncology Group; HR=omjer hazarda; NO=nije se moglo ocijeniti
Osim opaženog poboljšanja ukupnog preživljenja, sve sekundarne mjere ishoda išle su u korist abirateronacetata i bile su statistički značajne nakon prilagodbe za višestruke testove, kako slijedi:
Bolesnici koji su primali abirateronacetat imali su značajno veći odgovor na liječenje mjeren vrijednošću PSA (definiran kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početne vrijednosti), u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 38% naspram 10%, p < 0,0001.
Medijan vremena do progresije PSA bio je 10,2 mjeseca u bolesnika liječenih abirateronacetatom, a 6,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p <0,0001).
Medijan preživljenja bez radiološki dokazane progresije bolesti iznosio je 5,6 mjeseci u bolesnika liječenih abirateronacetatom te 3,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p
<0,0001).
Bol
Udio bolesnika s ublaženim simptoma boli bio je statistički značajno veći u skupini liječenoj abirateronacetatom nego u skupini koja je primala placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Bolesnik koji je odgovorio na ublažavanje boli definiran je kao onaj bolesnik koji je tijekom prethodna 24 sata osjetio najmanje 30%-tno smanjenje najjače boli u odnosu na početni rezultat Kratkog upitnika o boli bez povećanja doze analgetika u dvije uzastopne posjete u razmaku od četiri tjedna. Ublažavanje boli analizirano je samo u bolesnika s početnim intenzitetom boli ≥ 4 i najmanje jednim rezultatom procjene boli nakon početka liječenja (N=512).
Progresiju boli imao je manji udio bolesnika liječenih abirateronacetatom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo nakon 6 (22% naspram 28%), 12 (30% naspram 38%) i 18 mjeseci (35% naspram 46%).
Progresija boli definirana je kao ≥ 30%-tni porast najjačeg intenziteta boli tijekom prethodna 24 sata u odnosu na početni rezultat Kratkog upitnika o boli bez smanjenja doze analgetika zabilježen u dvije uzastopne posjete, ili ≥ 30%-tno povećanje doze analgetika zabilježeno u dvije uzastopne posjete. Vrijeme do progresije boli na
25. percentili bilo je 7,4 mjeseca u skupini liječenoj abirateronacetatom u odnosu na 4,7 mjeseci u skupini koja je primala placebo.
Koštani događaji
Manji udio bolesnika u skupini liječenoj abirateronacetatom nego u skupini koja je primala placebo imao je koštane događaje nakon 6 mjeseci (18% naspram 28%), 12 mjeseci (30% naspram 40%) i 18 mjeseci (35%
naspram 40%). Vrijeme do nastupa prvog koštanog događaja na 25. percentili u skupini liječenoj abirateronacetatom bilo je dva puta dulje nego u kontrolnoj skupini - 9,9 mjeseci
naspram 4,9 mjeseci. Koštani događaj definiran je kao patološka fraktura, kompresija leđne moždine, palijativno zračenje kosti ili kirurški zahvat na kosti.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži abirateronacetat u svim podskupinama pedijatrijske populacije u uznapredovalom karcinomu prostate. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Nakon primjene abirateronacetata, farmakokinetika abiraterona ispitana je u zdravih dobrovoljaca, bolesnika s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate te u osoba s oštećenjem jetre ili bubrega koje ne boluju od karcinoma. Abirateronacetat in vivo brzo prelazi u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (vidjeti dio 5.1).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene abirateronacetata natašte vrijeme do postizanja vršne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.
Primjena abirateronacetata s hranom, u usporedbi s primjenom natašte, rezultira do 10 puta (AUC), odnosno do 17 puta (Cmax) većom srednjom sustavnom izloženošću abirateronu, ovisno o sadržaju masnoće u obroku. S obzirom na uobičajene razlike u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje abirateronacetata s hranom može rezultirati vrlo različitim razinama izloženosti lijeku. Stoga se Abirateron Alpha-Medical ne smije uzimati s hranom. Abirateron Alpha-Medical tablete se moraju uzeti u jednoj dozi jedanput na dan na prazan želudac.
Abirateron Alpha-Medical se mora uzimati najmanje dva sata nakon jela, a hrana se ne smije jesti barem jedan sat nakon uzimanja lijeka Abirateron Alpha-Medical. Tablete se moraju progutati cijele s vodom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Vezanje 14C-abiraterona na proteine plazme u ljudi iznosi 99,8%. Prividni volumen distribucije je približno 5,630 L, što ukazuje da se abirateron u velikoj mjeri raspodjeljuje u periferna tkiva.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u obliku kapsula, abirateronacetat se hidrolizira u abirateron, koji se zatim primarno metabolizira u jetri sulfacijom, hidroksilacijom i oksidacijom. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (oko 92%) nalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od 15 metabolita koji se mogu pronaći, svaki od 2 glavna metabolita, abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfat, predstavlja približno 43% ukupne radioaktivnosti.
Eliminacija
Srednji poluvijek abiraterona u plazmi iznosi oko 15 sati, na temelju podataka prikupljenih u zdravih ispitanika. Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u dozi od 1000 mg, približno 88% radioaktivne doze nađe se u stolici, a približno 5% u mokraći. Glavni spojevi prisutni u stolici su nepromijenjeni abirateronacetat i abirateron (približno 55%, odnosno 22% primijenjene doze).
Oštećenje jetre
Farmakokinetika abirateronacetata ispitana je u ispitanika s postojećim blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A, odnosno B) i u zdravih ispitanika u kontrolnoj skupini. Sustavna izloženost abirateronu nakon pojedinačne peroralne doze od 1000 mg povećala se za približno 11% u ispitanika s postojećim blagim te za približno 260% u ispitanika s postojećim umjerenim oštećenjem jetre. Srednje poluvrijeme raspada abiraterona produljeno je na oko 18 sati u ispitanika s blagim oštećenjem jetre, odnosno na oko 19 sati u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre.
U drugom ispitivanju, farmakokinetika abiraterona ispitana je u ispitanika s postojećim teškim (n=8) oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C), te u 8 zdravih ispitanika kontrolne skupine s normalnom funkcijom jetre. AUC abirateronu povećana je za približno 600%, te je slobodna frakcija lijeka povećana približno 80% u
ispitanika s teškim oštećenjem jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s postojećim blagim oštećenjem jetre. Primjenu abirateronacetata mora se pažljivo procijeniti u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u kojih korist primjene mora jasno prevladati mogući rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Abirateronacetat se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).
U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razvije hepatotoksičnost možda će biti potrebno prekinuti liječenje i prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika abirateronacetata ispitana je u ispitanika u zadnjem stadiju bubrežne bolesti na redovitoj hemodijalizi i u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Nije se povećala sustavna izloženost abirateronu nakon primjene pojedinačne peroralne doze od 1000 mg u ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti na dijalizi. Nije potrebno smanjivati dozu kod primjene lijeka u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i teško oštećenje bubrega (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva u bolesnika s karcinomom prostate i teškim oštećenjem bubrega. U tih se bolesnika savjetuje oprez.
Farmaceutski podaci - Abirateron 500 mg
Jezgra tablete laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična
karmelozanatrij, umrežena hipromeloza
natrijev laurilsulfat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Film-ovojnica (Opadry II 85F90093 Purple) poli(vinilni alkohol)
titanijev dioksid (E171) makrogol
talk
željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)
PVC/PVDC aluminijski blisteri
Svako blister pakiranje sadrži 56, 56x1, 60, 60x1, 90 ili 112 filmom obloženih tableta. ili
Okrugle bijele HDPE bočice s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu. Svako pakiranje sadrži jednu bočicu sa 60 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Obzirom na mehanizam djelovanja, ovaj lijek može naškoditi fetusu u razvoju; stoga žene koje su trudne ili bi mogle biti trudne ne bi trebale rukovati ovim lijekom bez zaštite, npr. rukavica.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš (vidjeti dio 5.3).