EDURANT 2,5 mg tablete za oralnu suspenziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - EDURANT 2,5 mg
EDURANT je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 14 kg do manje od 25 kg zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) koji nemaju poznatih mutacija povezanih s rezistencijom na skupinu nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI) i imaju virusno opterećenje ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopija/ml (vidjeti dijelove 5.1).
U primjeni EDURANTA treba se rukovoditi nalazima testiranja genotipske rezistencije (vidjeti dijelove 5.1).
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV-infekcije. Doziranje
Preporučena doza EDURANTA u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina temelji se na tjelesnoj težini (vidjeti Tablicu 1). EDURANT 2,5 mg tablete za oralnu suspenziju smiju se davati samo pedijatrijskim bolesnicima tjelesne težine od najmanje 14 kg do manje od 25 kg.
EDURANT se mora dispergirati u vodi i uzimati uz obrok (vidjeti dio 5.2).
Tablica 1: Preporučena doza EDURANTA u pedijatrijskih bolesnika| Tjelesna težina | Doza (jedanput na dan uz obrok) |
| ≥ 14 kg i < 20 kg | 12,5 mg jedanput na dan (pet tableta za oralnu suspenziju od 2,5 mg) |
| ≥ 20 kg i < 25 kg | 15 mg jedanput na dan (šest tableta za oralnu suspenziju od 2,5 mg) |
Filmom obložene tablete
EDURANT je dostupan i u obliku tableta od 25 mg. EDURANT 25 mg filmom obložene tablete treba primjenjivati u pedijatrijskih i odraslih bolesnika tjelesne težine od najmanje 25 kg. Opažena je razlika
u bioraspoloživosti između doze od 1 x 25 mg filmom obložene tablete i doze od 10 x 2,5 mg tableta za oralnu suspenziju, stoga te doze nisu međusobno zamjenjive.
Propuštena doza
Ako je bolesnik propustio uzeti dozu EDURANTA unutar 12 sati od vremena kad je obično uzima, bolesnik mora što prije uzeti lijek uz obrok i nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu. Ako je bolesnik propustio uzeti dozu EDURANTA, a prošlo je više od 12 sati, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu, nego treba nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu.
Ako bolesnik povraća unutar 4 sata od uzimanja lijeka, treba uzeti drugu dozu EDURANTA uz obrok. Ako bolesnik povraća, a prošlo je više od 4 sata od uzimanja lijeka, bolesnik ne treba uzeti drugu dozu EDURANTA do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu uzimanja.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
EDURANT je ispitivan uglavnom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Nije potrebna prilagodba doze rilpivirina u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bolesti bubrega, rilpivirin treba primjenjivati s oprezom. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bolesti bubrega, kombinacija rilpivirina s jakim inhibitorom CYP3A (npr. inhibitor proteaze HIV-a pojačan ritonavirom) smije se primijeniti samo ako korist nadilazi rizik (vidjeti dio 5.2).
Liječenje rilpivirinom rezultiralo je ranim blagim porastom srednje vrijednosti razina kreatinina u serumu koja je ostala stabilna tijekom vremena te se nije smatrala klinički značajnom (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni EDURANTA u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A ili B). Prilagodba doze EDURANTA nije potrebna u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. EDURANT treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. EDURANT nije bio ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), stoga se EDURANT ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost EDURANTA u djece mlađe od 2 godine ili tjelesne težine manje od 14 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Trudnoća
Tijekom trudnoće bile su uočene niže izloženosti rilpivirinu, stoga se virusno opterećenje mora pažljivo nadzirati. Alternativno se može uzeti u obzir prijelaz na drugi antiretrovirusni režim (vidjeti dijelove 5.2).
Način primjene
EDURANT tablete za oralnu suspenziju moraju se dispergirati u vodi i uzimati uz obrok (vidjeti dio 5.2). Bolesnik ne smije žvakati niti progutati cijele EDURANT tablete za oralnu suspenziju. Radi lakše primjene suspenzija se može dodatno razrijediti sljedećim napitcima ili mekom hranom: vodom, mlijekom, sokom od naranče ili pireom od jabuke. Treba slijediti sljedeće upute:
-
Staviti tablete u čašu, dodati 5 ml (1 žličicu) vode sobne temperature. Ne drobiti tablete.
-
Lagano zavrtjeti čašu da se tablete dispergiraju. Suspenzija će se zamutiti.
-
Odmah uzeti sav pripremljen lijek ili radi lakše primjene dodati još 5 ml (1 žličicu) vode ili nečega od sljedećeg: mlijeka, soka od naranče ili pirea od jabuke, koji su prije uporabe dosegli sobnu temperaturu. Zavrtjeti čašu i odmah uzeti sav lijek. Po potrebi se može koristiti žlica.
-
Uvjeriti se da je bolesnik uzeo cijelu dozu i da u čaši nema preostalog lijeka; po potrebi dodati još 5 ml (1 žličicu) vode ili istog napitka (mlijeka, soka od naranče) odnosno pirea od jabuke, zavrtjeti čašu i odmah popiti.
Bolesnik mora odmah uzeti dozu lijeka. Ako je ne uzme odmah, suspenziju treba baciti i pripremiti novu dozu lijeka.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
EDURANT se ne smije primjenjivati zajedno sa sljedećim lijekovima, jer može nastupiti značajno smanjenje koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog indukcije enzima CYP3A ili povišenja želučanog pH), što može rezultirati gubitkom terapijskog učinka EDURANTA (vidjeti dio 4.5):
-
antikonvulzivi karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin
-
antimikobakterijski lijekovi rifampicin, rifapentin
-
inhibitori protonske pumpe, kao što su omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol
-
sistemski glukokortikoid deksametazon, osim kao liječenje jednokratnom dozom
-
gospina trava (Hypericum perforatum).
Virološki neuspjeh i razvoj rezistencije
EDURANT nije ispitan u bolesnika kod kojih je bilo koje prethodno antiretrovirusno liječenje pokazalo virološki neuspjeh. Popis mutacija povezanih s rezistencijom na rilpivirin prikazan u dijelu
5.1 treba biti smjernica samo za primjenu EDURANTA u populaciji koja prethodno nije bila liječena.
U analizi objedinjenih podataka o djelotvornosti iz ispitivanja faze 3 TMC278-C209 (ECHO) i TMC278-C215 (THRIVE), provedenih u odraslih bolesnika tijekom 96 tjedana, bolesnici liječeni rilpivirinom s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 HIV-1 RNA kopija/ml imali su veći rizik od virološkog neuspjeha (18,2% uz rilpivirin u odnosu na 7,9% uz efavirenz) u usporedbi s bolesnicima koji su imali početno virusno opterećenje ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopija/ml (5,7% uz rilpivirin u odnosu na 3,6% uz efavirenz). Veći rizik za virološki neuspjeh uočen je u bolesnika iz skupine koja je primala rilpivirin, tijekom prvih 48 tjedana ovih ispitivanja (vidjeti dio 5.1).
Nalazi u adolescenata i pedijatrijskih bolesnika u ispitivanju TMC278-C213 općenito su bili u skladu s tim podacima. U ispitivanju TMC278HTX2002 nije zabilježen nijedan virološki neuspjeh (za detalje vidjeti dio 5.1).
Samo bolesnici za koje je procijenjeno da se vjerojatno dobro pridržavaju režima antiretrovirusnog liječenja smiju biti liječeni rilpivirinom, budući da suboptimalno pridržavanje može dovesti do razvoja rezistencije i gubitka budućih mogućnosti liječenja.
Kao i kod drugih antiretrovirusnih lijekova, u primjeni rilpivirina treba se voditi testom rezistencije (vidjeti dio 5.1).
Kardiovaskularni učinci
Pri dozama višim od preporučenih (75 i 300 mg jedanput dnevno), rilpivirin je povezan s produljenjem QTc intervala na elektrokardiogramu (EKG) (vidjeti dijelove 5.2). Pri preporučenoj dozi od 25 mg jedanput dnevno EDURANT nije povezan s klinički značajnim učinkom na QTc. EDURANT treba primjenjivati s oprezom kad se daje istovremeno s lijekovima za koje se zna da nose rizik za nastanak torsade de pointes.
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Tipično se takve reakcije primijete unutar prvih tjedana ili mjeseci liječenja CART-om. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i upalu pluća prouzročenu s Pneumocystis jirovecii. Potrebno je provjeriti sve upalne simptome i po potrebi uvesti liječenje.
Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).
Trudnoća
EDURANT se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Niže izloženosti rilpivirinu bile su uočene kada se uzimalo 25 mg rilpivirina jedanput na dan tijekom trudnoće. U ispitivanjima faze 3, niže izloženosti riplivirinu, slične onima viđenima tijekom trudnoće, bile su povezane s povećanim rizikom od virološkog neuspjeha, stoga je virusno opterećenje potrebno pažljivo nadzirati (vidjeti dijelove 5.2). Alternativno se može uzeti u obzir prijelaz na drugi antiretrovirusni režim.
Važne informacije o nekim sastojcima lijeka EDURANT
EDURANT sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Lijekovi koji utječu na izloženost rilpivirinu
Rilpivirin se primarno metabolizira putem citokroma P450 (CYP)3A. Tako lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A mogu utjecati na klirens rilpivirina (vidjeti dio 5.2). Primijećeno je da istovremena primjena rilpivirina i lijekova koji induciraju CYP3A smanjuje koncentracije rilpivirina u plazmi, što može oslabiti terapijski učinak rilpivirina.
Primijećeno je da istovremena primjena rilpivirina i lijekova koji inhibiraju CYP3A povećava koncentracije rilpivirina u plazmi.
Istovremena primjena rilpivirina s lijekovima koji povećavaju želučani pH može rezultirati smanjenim koncentracijama rilpivirina u plazmi, što potencijalno može oslabiti terapijski učinak EDURANTA.
Lijekovi na koje utječe primjena rilpivirina
Rilpivirin u preporučenoj dozi najvjerojatnije neće imati klinički važan učinak na izloženost lijekovima koje metaboliziraju enzimi CYP-a.
Rilpivirin inhibira P-glikoprotein in vitro (IC50 je 9,2 μM). U kliničkom ispitivanju, rilpivirin nije značajno utjecao na farmakokinetiku digoksina. Međutim, ne može se potpuno isključiti da rilpivirin može povećati izloženost drugim lijekovima koje transportira P-glikoprotein, a koji su osjetljiviji na intestinalnu P-gp inhibiciju, npr. dabigatraneteksilat.
Rilpivirin je in vitro inhibitor transportera MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Kliničke implikacije ovog nalaza trenutno nisu poznate.
Potvrđene i teoretske interakcije s odabranim antiretrovirusnim i neantiretrovirusnim lijekovima navedene su u Tablici 2.
Tablica interakcija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Interakcije između rilpivirina i istovremeno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 2 (povećanje je prikazano kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”, nije primjenjivo kao „NP”, a interval pouzdanosti kao „CI”).
Tablica 2: INTERAKCIJE I PREPORUČENE DOZE S DRUGIM LIJEKOVIMA| Lijekovi prema terapijskim skupinama | Interakcija Geometrijska sredina promjene(%) | Preporuke vezane uz istovremenu primjenu |
| ANTIINFEKTIVI | ||
| Antiretrovirusni lijekovi | ||
| Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI / N[t]RTI) HIV-a | ||
| Didanozin*# | didanozin AUC ↑ 12% | Prilagodba doze nije potrebna. |
| 400 mg jedanput dnevno | didanozin Cmin NP | Didanozin treba primijeniti najmanje |
| didanozin Cmax ↔ | dva sata prije ili najmanje četiri sata | |
| rilpivirin AUC ↔ | poslije rilpivirina. | |
| rilpivirin Cmin ↔ | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| Tenofovirdizoproksil *# | tenofovir AUC ↑ 23% | Prilagodba doze nije potrebna. |
| 245 mg jedanput dnevno | tenofovir Cmin ↑ 24% | |
| tenofovir Cmax ↑ 19% | ||
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↔ | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| Ostali NRTI-ji | Nije ispitano. Ne očekuju se klinički | Prilagodba doze nije potrebna. |
| (abakavir, emtricitabin, | važne interakcije lijekova. | |
| lamivudin, stavudin i | ||
| zidovudin) | ||
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) HIV-a | ||
| NNRTI(delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin) | Nije ispitano. | Ne preporučuje se istovremena primjena rilpivirina s drugimNNRTI-jima. |
| Inhibitori proteaze (IP) HIV-a – uz istovremenu primjenu niske doze ritonavira | ||
| Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg jedanput dnevno | darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ rilpivirin AUC ↑ 130% rilpivirin Cmin ↑ 178% rilpivirin Cmax ↑ 79% | Istovremena primjena rilpivirina s inhibitorima proteaze pojačanima ritonavirom uzrokuje povećanje koncentracije rilpivirina u plazmi, ali prilagodba doze nije potrebna. |
| (inhibicija enzima CYP3A) | ||
| Lopinavir/ritonavir (meke želatinozne kapsule)*#400/100 mg dvaput dnevno | lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↓ 11% lopinavir Cmax ↔ rilpivirin AUC ↑ 52% rilpivirin Cmin ↑ 74% rilpivirin Cmax ↑ 29% | |
| (inhibicija enzima CYP3A) | ||
| Drugi pojačani inhibitori proteaze (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, sakvinavir/ritonavir,tipranavir/ritonavir) | Nije ispitano. | |
| Inhibitori proteaze (IP) HIV-a – bez istovremene primjene niske doze ritonavira | ||
| Nepojačani inhibitori proteaze (atazanavir,fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost rilpivirinu.(inhibicija enzima CYP3A) | Prilagodba doze nije potrebna. |
| Antagonisti receptora CCR5 | ||
| Maravirok | Nije ispitano. Ne očekuje se klinički važna interakcija lijekova. | Prilagodba doze nije potrebna. |
| Inhibitori prijenosa lanca integraze HIV-a | ||
| Raltegravir* | raltegravir AUC ↑ 9% raltegravir Cmin ↑ 27% raltegravir Cmax ↑ 10% rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔ | Prilagodba doze nije potrebna. |
| Ostali antivirotici | ||
| Ribavirin | Nije ispitano. Ne očekuje se klinički važna interakcija lijekova | Prilagodba doze nije potrebna. |
| Simeprevir* | simeprevir AUC ↔ simeprevir Cmin ↔ simeprevir Cmax ↑ 10% rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↑ 25% rilpivirin Cmax ↔ | Prilagodba doze nije potrebna. |
| OSTALI LIJEKOVI | ||
| ANTIEPILEPTICI | ||
| Karbamazepin Okskarbazepin Fenobarbital Fenitoin | Nije ispitano. Očekuju se značajna sniženja koncentracije rilpivirina u plazmi.(indukcija enzima CYP3A) | Rilpivirin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s ovim antikonvulzivima, jer njihova istovremena primjena može dovestido gubitka terapijskog učinka rilpivirina (vidjeti dio 4.3). |
| AZOLNI ANTIMIKOTICI | ||
| Ketokonazol*#400 mg jedanput dnevno | ketokonazol AUC ↓ 24% ketokonazol Cmin ↓ 66% ketokonazol Cmax ↔ | Prilagodba doze nije potrebna, kad se rilpivirin primjenjuje u preporučenim dozama jedanput dnevno istovremeno s ketokonazolom. |
| (indukcija CYP3A zbog visoke doze rilpivirina u ispitivanju) | ||
| rilpivirin AUC ↑ 49% rilpivirin Cmin ↑ 76% rilpivirin Cmax ↑ 30% | ||
| (inhibicija enzima CYP3A) | ||
| Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol | Nije ispitano. Istovremena primjena EDURANTA s azolskim antimikoticima može prouzročiti povećanje koncentracije rilpivirina u plazmi. | Prilagodba doze nije potrebna. |
| (inhibicija enzima CYP3A) | ||
| PRIPRAVCI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA | ||
| Rifampicin*#600 mg jedanput dnevno | rifampicin AUC ↔ rifampicin Cmin NP rifampicin Cmax ↔25-dezacetil-rifampicin AUC ↓ 9% 25-dezacetil-rifampicin Cmin NP 25-dezacetil-rifampicin Cmax ↔ rilpivirin AUC ↓ 80%rilpivirin Cmin ↓ 89% rilpivirin Cmax ↓ 69% | Rilpivirin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s rifampicinom, jer će istovremena primjena vjerojatno rezultirati gubitkom terapijskog učinka rilpivirina (vidjeti dio 4.3). |
| (indukcija enzima CYP3A) | ||
| Rifapentin | Nije ispitano. Očekuju se značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi.(indukcija enzima CYP3A) | Rilpivirin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s rifapentinom jer će istovremena primjena vjerojatno rezultirati gubitkom terapijskog učinka rilpivirina (vidjeti dio 4.3). |
| MAKROLIDNI ANTIBIOTICI | ||
| Klaritromicin Eritromicin | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost rilpivirinu.(inhibicija enzima CYP3A) | Kad je to moguće, treba razmotriti alternativu kao što je azitromicin. |
| GLUKOKORTIKOIDI | ||
| Deksametazon (za sistemsku primjenu, osim za primjenu jedne doze) | Nije ispitano. Očekuju se smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi ovisna o dozi.(indukcija enzima CYP3A) | Rilpivirin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s deksametazonom za sistemsku primjenu (osim kao jednostruke doze), jer istovremena primjena može rezultirati gubitkom terapijskog učinka rilpivirina (vidjeti dio 4.3). Potrebno je razmotriti alternative, osobito za dugotrajnuprimjenu. |
| INHIBITORI PROTONSKE PUMPE | ||
| Omeprazol*#20 mg jedanput dnevno | omeprazol AUC ↓ 14% omeprazol Cmin NP omeprazol Cmax ↓ 14% rilpivirin AUC ↓ 40% rilpivirin Cmin ↓ 33% rilpivirin Cmax ↓ 40% | Rilpivirin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s inhibitorima protonske pumpe, jer će istovremena primjena vjerojatno rezultirati gubitkom terapijskog učinka rilpivirina (vidjeti dio 4.3). |
| (smanjena apsorpcija zbog povišenog želučanog pH) | ||
| Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol | Nije ispitano. Očekuju se značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi. | |
| (smanjena apsorpcija zbog povišenogželučanog pH) | ||
| ANTAGONISTI H2-RECEPTORA | ||
| Famotidin*#jedna doza od 40 mg uzeta 12 sati prije rilpivirina | rilpivirin AUC ↓ 9%rilpivirin Cmin NP rilpivirin Cmax ↔ | Kombinaciju rilpivirina i antagonista H2-receptora treba primjenjivati s posebnim oprezom. Smiju se primjenjivati samo antagonistiH2-receptora koji se mogu dozirati jedanput dnevno.Mora se primjenjivati strogi raspored doziranja, uz uzimanje antagonista H2-receptora najmanje 12 sati prije ili najmanje 4 sata nakon rilpivirina. |
| Famotidin*#jedna doza od 40 mg uzeta 2 sata prije rilpivirina | rilpivirin AUC ↓ 76% rilpivirin Cmin NP rilpivirin Cmax ↓ 85% | |
| (smanjena apsorpcija zbog povišenog želučanog pH) | ||
| Famotidin*#jedna doza od 40 mg uzeta 4 sata nakon rilpivirina | rilpivirin AUC ↑ 13%rilpivirin Cmin NP rilpivirin Cmax ↑ 21% | |
| Cimetidin Nizatidin Ranitidin | Nije ispitano.(smanjena apsorpcija zbog povišenog želučanog pH) | |
| ANTACIDI | ||
| Antacidi (npr. aluminijev ili magnezijev hidroksid, kalcijev karbonat) | Nije ispitano. Očekuju se značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi.(smanjena apsorpcija zbog povišenog želučanog pH) | Kombinaciju rilpivirina i antacida treba primjenjivati s posebnim oprezom. Antacidi se smiju primijeniti najmanje 2 sata prije ili najmanje 4 sata poslije rilpivirina. |
| OPIJATNI ANALGETICI | ||
| Metadon*60-100 mg jedanput dnevno, individualizirana doza | R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 22% R(-) metadon Cmax ↓ 14% rilpivirin AUC ↔* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↔** na temelju kontrola iz prethodnih ispitivanja | Kad se započinje primjena metadona istovremeno s rilpivirinom, nije potrebna prilagodba doze. Međutim, preporučuje se kliničko praćenje, jer u nekih bolesnika može biti potrebno prilagoditi terapiju održavanja metadonom. |
| ANTIARITMICI | ||
| Digoksin* | digoksin AUC ↔digoksin Cmin NP digoksin Cmax ↔ | Nije potrebna prilagodba doze. |
| ANTIKOAGULANSI | ||
| Dabigatraneteksilat | Nije ispitano. Ne može se isključiti rizik za povećanja koncentracije dabigatrana u plazmi.(inhibicija crijevnog P-gp) | Kombinaciju rilpivirina i dabigatraneteksilata treba primjenjivati s oprezom. |
| ANTIDIJABETICI | ||
| Metformin*jedna doza od 850 mg | metformin AUC ↔metformin Cmin NP metformin Cmax ↔ | Prilagodba doze nije potrebna. |
| BILJNI PRIPRAVCI | ||
| Gospina trava (Hypericum perforatum) | Nije ispitano. Očekuju se značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi.(indukcija enzima CYP3A) | Rilpivirin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s pripravcima koji sadrže gospinu travu, jer istovremena primjena može rezultirati gubitkomterapijskog učinka rilpivirina (vidjeti dio 4.3). |
| ANALGETICI | ||
| Paracetamol*# | paracetamol AUC ↔ | Prilagodba doze nije potrebna. |
| jedna doza od 500 mg | paracetamol Cmin NP | |
| paracetamol Cmax ↔ | ||
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↑ 26% | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| ORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| Etinilestradiol* | etinilestradiol AUC ↔ | Prilagodba doze nije potrebna. |
| 0,035 mg jedanput dnevno | etinilestradiol Cmin ↔ | |
| Noretindron* | etinilestradiol Cmax ↑ 17% | |
| 1 mg jedanput dnevno | noretindron AUC ↔ | |
| noretindron Cmin ↔ | ||
| noretindron Cmax ↔ | ||
| rilpivirin AUC ↔* | ||
| rilpivirin Cmin ↔* | ||
| rilpivirin Cmax ↔* | ||
| * na temelju povijesnih kontrola | ||
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE | ||
| Atorvastatin*# | atorvastatin AUC ↔ | Prilagodba doze nije potrebna. |
| 40 mg jedanput dnevno | atorvastatin Cmin ↓ 15% | |
| atorvastatin Cmax ↑ 35% | ||
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↔ | ||
| rilpivirin Cmax ↓ 9% | ||
| INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil*# | sildenafil AUC ↔ | Prilagodba doze nije potrebna. |
| jedna doza od 50 mg | sildenafil Cmin NP | |
| sildenafil Cmax ↔ | ||
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↔ | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| Vardenafil Tadalafil | Nije ispitano. | Prilagodba doze nije potrebna. |
* Interakcija rilpivirina i ovog lijeka ispitana je u kliničkom ispitivanju. Sve druge prikazane interakcije su predviđene.
# Ovo ispitivanje interakcija provedeno je s dozom rilpivirina većom od preporučenih doza zbog procjene maksimalnog učinka na istovremeno primijenjeni lijek. Preporuke za doziranje vrijede za preporučenu dozu rilpivirina jedanput dnevno.
† Ovo ispitivanje interakcije provedeno je s dozom rilpivirina višom od preporučenih doza.
Lijekovi koji produljuju QT interval
Dostupni su ograničeni podaci o mogućnosti farmakodinamičke interakcije rilpivirina i lijekova koji produljuju QTc interval na EKG-u. U ispitivanju u zdravih ispitanika pokazalo se da doze rilpivirina iznad preporučenih (75 mg jedanput dnevno i 300 mg jedanput dnevno) produljuju QTc interval na EKG-u (vidjeti dio 5.1). EDURANT treba primjenjivati s oprezom kad se istovremeno primjenjuje s lijekom s poznatim rizikom za nastanak torsade de pointes.
Trudnoća
Umjerena količina podataka u trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoće) ne ukazuje na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost rilpivirina (vidjeti dijelove 5.2). Niže izloženosti rilpivirinu bile su uočene tijekom trudnoće, stoga je virusno opterećenje potrebno pažljivo nadzirati.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Uporaba rilpivirina tijekom trudnoće može se razmotriti, ukoliko je potrebno. Dojenje
Nije poznato izlučuje li se rilpivirin u majčino mlijeko u ljudi. Rilpivirin se izlučuje u mlijeko štakora. Zbog mogućnosti nuspojava u dojene novorođenčadi, majkama treba savjetovati da ne doje ako primaju rilpivirin.
Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje. Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku rilpivirina na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi klinički važni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).
EDURANT ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u nekih bolesnika koji su uzimali EDURANT zabilježeni su umor, omaglica i somnolencija, što treba uzeti u obzir kad se procjenjuje sposobnost bolesnika da upravlja vozilima i radi sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Tijekom programa kliničkog razvoja (1368 bolesnika u kontroliranim ispitivanjima faze 3
TMC278-C209 (ECHO) i TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu (vidjeti dio 5.1). Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 2%) koje su bile najmanje umjerenog intenziteta bile su depresija (4,1%), glavobolja (3,5%), nesanica (3,5%), osip (2,3%) i bol u abdomenu
(2,0%). Najčešće ozbiljne nuspojave povezane s liječenjem bile su prijavljene u 7 (1,0%) bolesnika koju su primali rilpivirin. Medijan trajanja izloženosti bolesnika iznosio je 104,3 tjedana u skupini koja je primala rilpivirin odnosno 104,1 tjedan u skupini koja je primala efavirenz. Većina nuspojava pojavila se tijekom prvih 48 tjedana liječenja.
Odabrani klinički laboratorijski poremećaji (3. ili 4. stupnja) koji su nastali tijekom liječenja i smatrani su nuspojavama, prijavljeni u bolesnika liječenih EDURANTOM bili su povišena amilaza gušterače (3,8%), povišen AST (2,3%), povišen ALT (1,6%), povišen LDL kolesterol (natašte, 1,5%), sniženi leukociti (1,2%), povišena lipaza (0,9%), povišen bilirubin (0,7%), povišeni trigliceridi (natašte, 0,6%), snižen hemoglobin (0,1%), snižen broj trombocita (0,1%), i povišen ukupan kolesterol (natašte, 0,1%).
Tablični sažetak nuspojava
Nuspojave zabilježene u odraslih bolesnika liječenih rilpivirinom sažete su u Tablici 3. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava (SOC) i učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti.
Tablica 3: Nuspojave zabilježene u odraslih bolesnika zaraženih s HIV-1 koji prije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, liječenih rilpivirinom
(objedinjeni podaci iz 96. tjedna analize iz ispitivanja faze 3 ECHO i THRIVE) N = 686
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalosti | Nuspojave (Rilpivirin + BR) |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | često | snižen broj bijelih krvnih stanica snižen hemoglobinsnižen broj trombocita |
| Poremećaji imunološkog sustava | manje često | sindrom imunološke reaktivacije |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | povišen ukupni kolesterol (natašte) povišen LDL kolesterol (natašte) |
| često | smanjen apetitpovišeni trigliceridi (natašte) | |
| Psihijatrijski poremećaji | vrlo često | nesanica |
| često | neuobičajeni snovi depresija poremećaji spavanjadepresivno raspoloženje | |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja omaglica |
| često | somnolencija | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | mučninapovišena pankreasna amilaza |
| često | bol u trbuhu povraćanje povišena lipazaosjećaj nelagode u trbuhu suha usta | |
| Poremećaji jetre i žuči | vrlo često | povišene transaminaze |
| često | povišen bilirubin | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osip |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | često | umor |
BR = osnovno liječenje N = broj ispitanika
Laboratorijski poremećaji
Kod skupine ispitanika liječenih rilpivirinom u analizi 96. tjedna ispitivanja ECHO i THRIVE faze 3, srednja promjena ukupnog kolesterola (natašte) u odnosu na početnu vrijednost bila je 5 mg/dl, HDL kolesterola (natašte) 4 mg/dl, LDL kolesterola (natašte) 1 mg/dl, a triglicerida (natašte) -7 mg/dl.
Opis odabranih nuspojava
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija (u dobi od 12 do manje od 18 godina)
Kohorta 1 u ispitivanju TMC278-C213
Sigurnost je procijenjena na temelju analize u 48. tjednu otvorenog ispitivanja faze 2 s jednom skupinom ispitanika (TMC278-C213, kohorta 1), u kojem je 36 adolescentnih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, tjelesne težine od najmanje 32 kg, primalo rilpivirin (25 mg jedanput dnevno) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1). Medijan trajanja izloženosti za bolesnike bio je 63,5 tjedana. Nije bilo bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava. Nisu zabilježene nove nuspojave u usporedbi s onim viđenim u odraslih.
Većina nuspojava bila je stupnja 1 ili 2. Najčešće nuspojave prijavljene u kohorti 1 ispitivanja TMC278-C213 (svih stupnjeva, veće ili jednake 10%) bile su glavobolja (19,4%), depresija (19,4%), somnolencija (13,9%), i mučnina (11,1%). Nije bilo prijavljenih odstupanja u laboratorijskim nalazima za AST/ALT stupnja 3-4 niti nuspojava povišenja transaminaza stupnja 3-4.
Prema analizama provedenima u 240. tjednu ispitivanja TMC278-C213 (kohorta 1), u adolescenata nisu zabilježena nova sigurnosna pitanja.
Pedijatrijska populacija (u dobi od 2 do manje od 12 godina)
Kohorta 2 u ispitivanju TMC278-C213
Kohorta 2 u otvorenom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom ispitanika (TMC278-C213) dizajnirana je kako bi se ocijenila sigurnost rilpivirina u dozama prilagođenima tjelesnoj težini od 12,5 mg, 15 mg i 25 mg jedanput dnevno u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima (u dobi od 6 do manje od 12 godina i tjelesne težine od najmanje 17 kg) (vidjeti dio 5.1). Medijan trajanja izloženosti bolesnika obuhvaćenih analizom u 48. tjednu (uključujući produžetak ispitivanja nakon 48. tjedna) iznosio je 69,5 (raspon 35 – 218) tjedana.
Sve su nuspojave bile blage ili umjerene težine. Nuspojave prijavljene u najmanje 2 sudionika, neovisno o težini, bile su smanjen apetit (3/18; 16,7%), povraćanje (2/18; 11,1%), povišen ALT (2/18; 11,1%), povišen AST (2/18; 11,1%) i osip (2/18; 11,1%). Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog nuspojava. Nisu zabilježene nove nuspojave u odnosu na one opažene u odraslih.
TMC278HTX2002
Otvoreno ispitivanje faze 2 s jednom skupinom ispitanika, TMC278HTX2002, dizajnirano je kako bi se ocijenila sigurnost rilpivirina u dozama prilagođenima tjelesnoj težini od 12,5 mg, 15 mg i 25 mg jedanput dnevno u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 (u dobi od 2 do manje od 12 godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg) koji su postigli virološku supresiju (vidjeti dio 5.1). Medijan trajanja izloženosti bolesnika obuhvaćenih analizom u 48. tjednu iznosio je 48,4 (raspon 47 – 52) tjedna.
Sve su nuspojave bile blage ili umjerene težine. Nuspojave prijavljene u najmanje 2 sudionika, neovisno o težini, bile su povraćanje (4/26; 15,4%), bol u abdomenu (3/26; 11,5%), mučnina
(2/26; 7,7%), povišen ALT (3/26; 11,5%), povišen AST (2/26; 7,7%) i smanjen apetit (2/26; 7,7%). Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog nuspojava. Nisu zabilježene nove nuspojave u odnosu na one opažene u odraslih.
Sigurnost i djelotvornost rilpivirina u djece mlađe od 2 godine ili tjelesne težine manje od 14 kg nisu utvrđene.
Druge posebne populacije
Bolesnici istovremeno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili C
U bolesnika istovremeno zaraženih virusom hepatitisa B ili C koji primaju rilpivirin, incidencija povišenja jetrenih enzima bila je veća nego u bolesnika koji su primali rilpivirin i nisu bili istovremeno zaraženi tim virusima. Isto je primijećeno u skupini koja je primala efavirenz. Farmakokinetička izloženost rilpivirinu u bolesnika s istovremenom infekcijom bila je usporediva s onom u bolesnika bez istovremene infekcije.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ne postoji specifični antidot za predoziranje EDURANTOM. Iskustvo predoziranja rilpivirinom u ljudi je ograničeno. Simptomi predoziranja mogu uključivati glavobolju, mučninu, omaglicu i/ili abnormalne snove. Liječenje predoziranja rilpivirinom sastoji se od općih potpornih mjera koje uključuju nadzor vitalnih znakova i EKG-a (QT interval), kao i praćenje kliničkog stanja bolesnika. Daljnje zbrinjavanje treba provoditi sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji. Budući da je rilpivirin u visokom postotku vezan za proteine plazme, dijalizom se najvjerojatnije neće ukloniti značajna količina djelatne tvari.
Farmakološka svojstva - EDURANT 2,5 mg
Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AG05.
Mehanizam djelovanja
Rilpivirin je diarilpirimidinski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI) virusa HIV-1. Aktivnost rilpivirina posredovana je nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze virusa
HIV-1 (RT). Rilpivirin ne inhibira ljudske stanične DNK polimeraze α, β i γ. Antivirusno djelovanje in vitro
Rilpivirin je pokazao aktivnost na laboratorijske sojeve divljeg tipa HIV-1 u akutno zaraženoj liniji T- stanica uz medijan vrijednosti EC50 za HIV-1/IIIB od 0,73 nM (0,27 ng/ml). Premda je rilpivirin pokazao ograničeno in vitro djelovanje na virus HIV-2 uz vrijednosti EC50 u rasponu od 2510 do
10 830 nM (920 do 3970 ng/ml), ne preporučuje se liječenje HIV-2 infekcije rilpivirinom obzirom da nema kliničkih podataka.
Rilpivirin je također pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa
HIV-1 iz skupine M (podtipovi A, B, C, D, F, G, H) uz EC50 vrijednosti u rasponu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) i skupine O uz vrijednosti EC50 u rasponu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do
3,10 ng/ml).
Rezistencija
U staničnoj kulturi
Sojevi rezistentni na rilpivirin selektirani su u staničnoj kulturi počevši od divljeg tipa HIV-1 različitog porijekla i podtipova, kao i HIV-1 rezistentnog na NNRTI. Najčešće primijećene mutacije povezane s rezistencijom koje su se pojavile uključivale su L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.
Rezistencija na rilpivirin bila je utvrđena kao promjena EC50 vrijednosti (engl. fold change, FC) iznad biološke granične vrijednosti (engl. biological cut-off, BCO) ispitivanja.
U odraslih ispitanika koji prethodno nisu bili liječeni
Kod analize rezistencije, primijenjena je šira definicija virološkog neuspjeha nego u primarnoj analizi djelotvornosti. U 48. tjednu analize rezistencije na objedinjenim podacima iz ispitivanja faze 3, za 62 (od ukupno 72) slučaja virološkog neuspjeha u skupini koja je primala rilpivirin postojali su podaci o rezistenciji na početku i u vrijeme neuspjeha. U ovoj analizi, mutacije povezane s rezistencijom (engl. resistance-associated mutations, RAM) na NNRTI koje su se razvile u najmanje 2 virološka neuspjeha bile su: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. U ispitivanjima
prisutnost mutacija V90I i V189I na početku nije utjecala na odgovor. Do supstitucije E138K došlo je najčešće tijekom liječenja rilpivirinom, obično u kombinaciji s M184I supstitucijom. U analizi iz 48. tjedna, 31 od 62 viroloških neuspjeha rilpivirina imalo je istovremene mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI i NRTI; 17 od navedenih 31 imalo je kombinaciju E138K i M184I. Najčešće mutacije bile su iste kod analiza u 48. i 96. tjednu.
U analizi objedinjenih podataka o rezistenciji iz 96. tjedna, tijekom drugih 48 tjedana uočene su niže stope virološkog neuspjeha u odnosu na prvih 48 tjedana liječenja. Kod analize od 48. do 96. tjedna, pojavilo se 24 (3,5%) i 14 (2,1%) dodatnih viroloških neuspjeha u skupini ispitanika liječenih rilpivirinom odnosno efavirenzom. Među tim virološkim neuspjesima, 9 od 24 odnosno 4 od 14 dogodilo se u ispitanika s početnim virusnim opterećenjem < 100 000 kopija/ml.
U pedijatrijskih ispitanika u dobi od 12 do manje od 18 godina koji prethodno nisu bili liječeni U analizi podataka o rezistenciji iz 240. tjedna u kohorti 1 ispitivanja TMC278-C213, mutacije povezane s rezistencijom (RAM) na rilpivirin uočene su u 46,7% (7/15) ispitanika s virološkim neuspjehom i genotipskim podacima u razdoblju nakon početka ispitivanja. Svi ispitanici s mutacijama povezanim s rezistencijom na rilpivirin također su imali barem 1 NRTI RAM nastao
tijekom liječenja u trenutku posljednjeg prikupljanja podataka nakon početka ispitivanja s genotipskim podacima.
U pedijatrijskih ispitanika u dobi od 6 do manje od 12 godina koji prethodno nisu bili liječeni
U završnoj analizi podataka o rezistenciji u kohorti 2 ispitivanja TMC278-C213, mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin (RAM) opažene su u 83,3% (5/6) ispitanika za koje su bili dostupni genotipski podaci nakon početka ispitivanja. U 2/6 slučajeva RAM-ovi su se razvili u prvih 48 tjedana, a 4 ispitanika s mutacijama povezanima s rezistencijom na rilpivirin također su imala barem 1 RAM na NRTI nastao tijekom liječenja u trenutku posljednjeg prikupljanja podataka nakon početka ispitivanja s genotipskim podacima.
U pedijatrijskih ispitanika u dobi od 2 do manje od 12 godina koji su postigli virološku supresiju
U ispitivanju TMC278HTX2002 nijedan ispitanik nije doživio virološki neuspjeh, a nije opažena ni rezistencija nastala tijekom liječenja.
Razmatrajući sve dostupne podatke in vitro i in vivo za ispitanike koji prethodno nisu bili liječeni, na djelovanje rilpivirina mogu utjecati sljedeće mutacije povezane s rezistencijom kad su prisutne na
početku: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V,
Y188L, H221Y, F227C, M230I i M230L. Ove mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin trebaju služiti samo kao smjernice u primjeni EDURANTA u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni. Ove, s rezistencijom povezane mutacije izvedene su iz in vivo podataka samo onih ispitanika koji prethodno nisu bili liječeni, stoga se ne mogu koristiti za predviđanje djelovanja rilpivirina u ispitanika u kojih je liječenje antiretrovirusnim lijekovima bilo virološki neuspješno.
Kao i kod drugih antiretrovirusnih lijekova, u primjeni EDURANTA treba se rukovoditi nalazima testa rezistencije.
Križna rezistencija
Virus s ciljanom mutacijom za NNRTI
U panelu od 67 rekombinantnih laboratorijskih sojeva virusa HIV-1 s jednom mutacijom povezanom s rezistencijom na položajima na reverznoj transkriptazi (RT) povezanima s rezistencijom na NNRTI, uključujući najčešće prisutne K103N i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusnu aktivnost na 64 (96%) ovih sojeva. Pojedinačne mutacije povezane s rezistencijom i gubitkom osjetljivosti na rilpivirin bile su: K101P, Y181I i Y181V. Supstitucija K103N sama po sebi nije dovela do gubitka osjetljivosti na rilpivirin, ali je kombinacija K103N i L100I dovela do 7-strukog gubitka osjetljivosti na rilpivirin.
Rekombinantni klinički izolati
Osjetljivost na rilpivirin (FC ≤ BCO) zadržala se u 62% od 4 786 rekombinantnih kliničkih izolata virusa HIV-1 rezistentnih na efavirenz i/ili nevirapin.
Odrasli bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni
U analizi objedinjenih podataka o rezistenciji u 96. tjednu iz ispitivanja faze 3 (ECHO i THRIVE), kod 42 od 86 ispitanika s virološkim neuspjehom na rilpivirin, pojavila se rezistencija na rilpivirin (genotipska analiza). U ovih bolesnika, zabilježena je slijedeća fenotipska križna rezistencija na druge NNRTI: etravirin 32/42, efavirenz 30/42 i nevirapin 16/42. U bolesnika s početnim virusnim opterećenjem < 100 000 kopija/ml, 9 od 27 bolesnika s virološkim neuspjehom na rilpivirin, tijekom liječenja pojavila se rezistencija na rilpivirin (genotipska analiza), uz sljedeću učestalost fenotipske križne rezistencije: etravirin 4/9, efavirenz 3/9 i nevirapin 1/9.
Učinci na elektrokardiogram
Učinak rilpivirina u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput dnevno na QTcF interval procijenjen je u randomiziranom križnom ispitivanju kontroliranom placebom i djelatnom tvari (moksifloksacin 400 mg jedanput dnevno) u 60 zdravih odraslih ispitanika, uz 13 mjerenja tijekom 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže. EDURANT u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput dnevno nije povezan s klinički značajnim učinkom na QTc.
Kad su u zdravih odraslih ispitanika ispitivane doze rilpivirina više od preporučenih, 75 mg jedanput dnevno odnosno 300 mg jedanput dnevno, maksimalne srednje vremenski usklađene (95% gornja granica pouzdanosti) razlike u QTcF intervalu u odnosu na placebo nakon početne korekcije bile su 10,7 (15,3) odnosno 23,3 (28,4) ms. U stanju dinamičke ravnoteže, primjena rilpivirina u dozi od
75 mg jedanput dnevno odnosno 300 mg jedanput dnevno rezultirala je srednjim Cmax od približno 2,6 puta odnosno 6,7 puta većim od srednje vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže primijećene uz preporučenu dozu rilpivirina od 25 mg jedanput dnevno.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Odrasla populacija
Odrasli ispitanici koji prethodno nisu bili liječeni
Dokaz djelotvornosti rilpivirina temelji se na analizi podataka iz 96. tjedna dvaju randomiziranih, dvostruko slijepih ispitivanja s aktivnom kontrolom faze 3, TMC278-C209 (ECHO) i TMC278-C215 (THRIVE). Ispitivanja su imala identičan dizajn, uz izuzetak osnovnog liječenja (engl. background
regimen, BR). Stopa virološkog odgovora [potvrđeno nemjerljivo virusno opterećenje (< 50 HIV-1 RNA kopija/ml)] procijenjena je u 96. tjednu analize djelotvornosti u bolesnika koji su primali rilpivirin u dozi od 25 mg jedanput dnevno uz osnovno liječenje, u usporedbi s bolesnicima koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg jedanput dnevno uz osnovno liječenje. U oba se ispitivanja opazila slična djelotvornost rilpivirina čime se pokazala njegova neinferiornost u odnosu na efavirenz.
Uključeni su bili bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, imali su u plazmi HIV-1 RNA ≥ 5 000 kopija/ml i bili su probrani prema osjetljivosti na N(t)RTI-je te odsutnosti mutacija povezanih sa specifičnom rezistencijom na NNRTI. U ispitivanju ECHO, osnovno liječenje bilo je fiksirano na N(t)RTI-je, tenofovirdizoproksilfumarat plus emtricitabin. U ispitivanju THRIVE, osnovno liječenje sastojalo se od 2 N(t)RTI-ja po izboru ispitivača: tenofovirdizoproksilfumarat plus emtricitabin ili zidovudin plus lamivudin ili abakavir plus lamivudin. U ispitivanju ECHO, randomizacija je bila stratificirana prema virusnom opterećenju na probiru. U ispitivanju THRIVE, randomizacija je bila stratificirana prema virusnom opterećenju na probiru i osnovnom režimu N(t)RTI-ja.
Ova je analiza uključila 690 bolesnika iz ispitivanja ECHO i 678 bolesnika iz ispitivanja THRIVE koji su završili 96 tjedana liječenja ili su ga prekinuli ranije.
U analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja ECHO i THRIVE, demografske i početne značajke bile su ravnomjerno raspoređene između skupine koja je primala rilpivirin i skupine koja je primala efavirenz. Tablica 4 pokazuje odabrane početne značajke bolesti u bolesnika u skupini koja je primala rilpivirin i skupini koja je primala efavirenz.
Tablica 4: Početne značajke bolesti u odraslih ispitanika zaraženih s HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u ispitivanjima ECHO i THRIVE (analiza objedinjenih podataka)| Objedinjeni podaci iz ispitivanja ECHO i THRIVE | ||
| Rilpivirin + BR N = 686 | Efavirenz + BR N = 682 | |
| Početne značajke bolesti | ||
| Medijan početne HIV-1 RNA u plazmi | 5,0 | 5,0 |
| (raspon) log10 kopija/ml | (2 – 7) | (3 – 7) |
| Medijan početnog broja stanica CD4+ (raspon), | 249 | 260 |
| x 106 stanica/l | (1 – 888) | (1 – 1137) |
| Postotak ispitanika s:istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B/C | 7,3% | 9,5% |
| Postotak bolesnika na sljedećim osnovnim režimima:tenofovirdizoproksilfumarat plus emtricitabin zidovudin plus lamivudinabakavir plus lamivudin | 80,2%14,7%5,1% | 80,1%15,1%4,8% |
BR = osnovno liječenje
Tablica 5 pokazuje rezultate analize djelotvornosti u 48. i 96. tjednu u bolesnika liječenih rilpivirinom i bolesnika liječenih efavirenzom na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja ECHO i THRIVE. Stopa odgovora (potvrđeno nemjerljivo virusno opterećenje < 50 HIV-1 RNA kopija/ml) u 96. tjednu bila je usporediva između skupine liječene rilpivirinom i skupine liječene efavirenzom. U 96. tjednu incidencija virološkog neuspjeha bila je viša u skupini liječenoj rilpivirinom nego u skupini liječenoj efavirenzom; međutim većina viroloških neuspjeha pojavila se tijekom prvih 48 tjedana liječenja.
Zbog nuspojava, u 96. tjednu, bilo je više prekida liječenja u skupini liječenoj efavirenzom nego u skupini liječenoj rilpivirinom. Do većine navedenih prekida došlo je tijekom prvih 48 tjedana liječenja.
Tablica 5: Virološki ishod u odraslih ispitanika u ispitivanjima ECHO i THRIVE (analiza objedinjenih podataka u 48. tjednu (primarna) i 96. tjednu; ITT-TLOVR*)| Ishod analize u 48. tjednu | Ishod analize u 96. tjednu | |||||
| Rilpivirin+ BR N = 686 | Efavirenz+ BR N = 682 | Opažena razlika (95% CI)± | Rilpivirin+ BR N = 686 | Efavirenz+ BR N = 682 | Opažena razlika (95% CI) ± | |
| Odgovor (potvrđeni< 50 HIV-1 RNAkopija/ml)§# | 84,3% (578/686) | 82,3% (561/682) | 2,0(-2,0; 6,0) | 77,6% (532/686) | 77,6% (529/682) | 0(-4,4; 4,4) |
| Izostanak odgovora | ||||||
| Virološki neuspjeh† | ||||||
| Ukupno | 9,0% (62/686) | 4,8% (33/682) | NO | 11,5% (79/686) | 5,9% (40/682) | NO |
| ≤ 100 000 | 3,8% (14/368) | 3,3% (11/330) | NO | 5,7% (21/368) | 3,6% (12/329) | NO |
| > 100 000 | 15,1% (48/318) | 6,3% (22/352) | NO | 18,2% (58/318) | 7,9% (28/353) | NO |
| Smrt | 0,1% (1/686) | 0,4% (3/682) | NO | 0,1% (1/686) | 0,9% (6/682) | NO |
| Prekid liječenja zbog nuspojave | 2,0% (14/686) | 6,7% (46/682) | NO | 3,8% (26/682) | 7,6% (52/682) | NO |
| Prekid liječenja zbog nekog drugog razloga a ne nuspojave¶ | 4,5% (31/686) | 5,7% (39/682) | NO | 7,0% (48/682) | 8,1% (55/682) | NO |
| Odgovor prema potkategoriji | ||||||
| Prema osnovnom liječenju NRTI-jem | ||||||
| Tenofovir/emtricitab in | 83,5% (459/550) | 82,4% (450/546) | 1,0(-3,4; 5,5) | 76,9% (423/550) | 77,3% (422/546) | -0,4%(-5,4; 4,6) |
| Zidovudin/lamivudin | 87,1% (88/101) | 80,6% (83/103) | 6,5(-3,6; 16,7) | 81,2% (82/101) | 76,7% (79/103) | 4,5%(-6,8; 15,7) |
| Abakavir/lamivudin | 88,6% (31/35) | 84,8% (28/33) | 3,7(-12,7;20,1) | 77,1% (27/35) | 84,8% (28/33) | -7,7%(-26,7; 11,3) |
| Prema početnom virusnom opterećenju (kopije/ml) | ||||||
| ≤ 100 000 | 90,2% (332/368) | 83,6% (276/330) | 6,6(1,6; 11,5) | 84,0% (309/368) | 79,9% (263/329) | 4,0(-1,7; 9,7) |
| > 100 000 | 77,4% (246/318) | 81,0% (285/352) | -3,6(-9,8; 2,5) | 70,1% (223/318) | 75,4% (266/353) | -5,2(-12,0;1,5) |
| Prema početnom broju CD4 (× 106 stanica/l) | ||||||
| < 50 | 58,8% (20/34) | 80,6% (29/36) | -21,7(-43,0; -0,5) | 55,9% (19/34) | 69,4% (25/36) | -13,6(-36,4; 9,3) |
| ≥ 50-< 200 | 80,4% (156/194) | 81,7% (143/175) | -1,3(-9,3; 6,7) | 71,1% (138/194) | 74,9% (131/175) | -3,7(-12,8; 5,4) |
| ≥ 200-< 350 | 86,9% (272/313) | 82,4% (253/307) | 4,5(-1,2; 10,2) | 80,5% (252/313) | 79,5% (244/307) | 1,0(-5,3; 7,3) |
| ≥ 350 | 90,3% (130/144) | 82,9% (136/164) | 7,4(-0,3; 15,0) | 85,4% (123/144) | 78,7% (129/164) | 6,8(-1,9; 15,4) |
BR = osnovno liječenje; Cl = interval pouzdanosti; N = broj ispitanika u terapijskoj skupini; NO = nije određeno.
* Vrijeme do gubitka virološkog odgovora u populaciji s namjerom liječenja.
± Temeljeno na normalnoj aproksimaciji.
§ Ispitanici u kojih se postigao virološki odgovor (dva uzastopna virusna opterećenja < 50 kopija/ml) i održao se do
48./96. tjedna.
# Predviđena razlika u stopama odgovora (95% CI) za analizu u 48. tjednu: 1,6% (-2,2%; 5,3%) i za analizu u 96. tjednu: -0,4% (-4,6%; 3,8%); p-vrijednost < 0,0001 (neinferiornost uz marginu od 12%) prema modelu logističke regresije, uključujući stratifikacijske čimbenike i ispitivanje.
† Virološki neuspjeh u analizi objedinjenih podataka: uključuje ispitanike s povratom virusnog opterećenja (potvrđeno
virusno opterećenje ≥ 50 kopija/ml nakon postignutog odgovora) ili one u kojih se nikad nije postigla supresija (nije bilo potvrđeno virusno opterećenje < 50 kopija/ml, nastavili su ili prekinuli liječenje zbog izostanka ili gubitka djelotvornosti).
¶ Npr. izgubljeni iz praćenja, nepridržavanje terapije, povlačenje pristanka.
U analizi objedinjenih podataka u 96. tjednu ispitivanja ECHO i THRIVE, srednja promjena broja stanica CD4+ u odnosu na početne vrijednosti iznosila je +228 × 106 stanica/l u skupini koja je primala rilpivirin i +219 × 106 stanica/l u skupini koja je primala efavirenz [procijenjena terapijska razlika (95% CI): 11,3 (-6,8; 29,4)].
Na temelju analize objedinjenih podataka 96. tjedna, ishod rezistencije u bolesnika s protokolom definiranim virološkim neuspjehom i spareni genotipovi (početni i neuspjeh) prikazani su u Tablici 6.
Tablica 6: Ishod rezistencije prema osnovnom NRTI režimu (analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja ECHO i THRIVE u 96. tjednu)| tenofovir/ emtricitabin | zidovudin/ lamivudin | abakavir/ lamivudin | svi* | |
| Liječeni rilpivirinom | ||||
| Rezistencija# na emtricitabin/lamivudin% (n/N) | 6,9 (38/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,4 (44/686) |
| Rezistencija na rilpivirin% (n/N) | 6,5 (36/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,1 (42/686) |
| Liječeni efavirenzom | ||||
| Rezistencija na emtricitabin/lamivudin% (n/N) | 1,1 (6/546) | 1,9 (2/103) | 3,0 (1/33) | 1,3 (9/682) |
| Rezistencija na efavirenz% (n/N) | 2,4 (13/546) | 2,9 (3/103) | 3,0 (1/33) | 2,5 (17/682) |
* Broj bolesnika s virološkim neuspjehom i sparenim genotipom (početni i neuspjeh) iznosio je 71 uz tenofovir/emtricitabin, 11 uz zidovudin/lamivudin i 4 uz abakavir/lamivudin u skupini koja je primala rilpivirin te 30 uz tenofovir/emtricitabin, 10 uz zidovudin/lamivudin i 2 uz abakavir/lamivudin u skupini koja je primala efavirenz.
# Rezistencija je bila definirana kao pojava bilo kakve mutacije povezane s rezistencijom kod neuspjeha.
U bolesnika u kojih terapija rilpivirinom nije bila uspješna i koji su razvili rezistenciju na rilpivirin općenito je opažena križna rezistencija na druge odobrene NNRTI-jeve (etravirin, efavirenz, nevirapin).
Ispitivanje TMC278-C204, bilo je randomizirano ispitivanje faze 2b s aktivnom kontrolom, provedeno je u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima i sastojalo se od dva dijela: početnog djelomično slijepog dijela utvrđivanja doze [(rilpivirin) slijepe doze] do 96. tjedna, nakon kojeg je uslijedio dugotrajni dio ispitivanja otvorenog tipa. U dijelu ispitivanja otvorenog tipa, svi bolesnici prvobitno randomizirani na jednu od tri doze rilpivirina bili su liječeni rilpivirinom u dozi od 25 mg jedanput dnevno uz osnovni režim, nakon što je odabrana doza za ispitivanja faze 3. Bolesnici u kontrolnoj skupini primali su efavirenz u dozi od
600 mg jedanput dnevno uz osnovni režim u oba dijela ispitivanja. Osnovni režim sastojao se od 2 N(t)RTI-ja prema izboru ispitivača: zidovudin plus lamivudin ili tenofovirdizoproksilfumarat plus emtricitabin.
Ispitivanje TMC278-C204 uključilo je 368 odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni i imali su u plazmi HIV-1 RNA ≥ 5 000 kopija/ml, prethodno su primali
≤ 2 tjedna jedan N(t)RTI ili inhibitor proteaze, nikad prije nisu uzimali NNRTI i bili su probrani na osjetljivost na N(t)RTI i odsutnost specifičnih mutacija povezanih s rezistencijom na NNRTI.
U 96 tjedana, udio bolesnika s < 50 HIV-1 RNA kopija/ml koji su primali rilpivirin od 25 mg (N = 93) iznosio je 76%, a udio bolesnika koji su primali efavirenz (N = 89) iznosio je 71%. Srednje povećanje broja stanica CD4+ u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 146 × 106 stanica/l u bolesnika koji su primali rilpivirin od 25 mg i 160 × 106 stanica/l u bolesnika koji su primali efavirenz.
Od onih bolesnika koji su imali odgovor u 96. tjednu, 74% bolesnika koji su primili rilpivirin i dalje je imalo nemjerljivo virusno opterećenje (< 50 HIV-1 RNA kopija/ml) u 240. tjednu u usporedbi s 81% bolesnika koji su primili efavirenz. Prema analizama provedenima u 240. tjednu, sigurnost primjene nije bila upitna.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski ispitanici u dobi od 12 do manje od 18 godina koji prethodno nisu bili liječeni Farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost rilpivirina u dozi od 25 mg jedanput dnevno, u kombinaciji s osnovnim režimom po izboru ispitivača koji je sadržavao dva NRTI-ja, bili su procijenjeni u kohorti 1 ispitivanja TMC278-C213, otvorenog ispitivanja faze 2 s jednom skupinom ispitanika, u adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, tjelesne težine od najmanje 32 kg. Ova analiza uključivala je 36 bolesnika koji su završili najmanje 48 tjedana liječenja ili su ranije prekinuli liječenje.
Medijan dobi 36 ispitanika bio je 14,5 godina (raspon: 12 do 17 godina), 55,6% ispitanika bilo je ženskog spola, 88,9% crne rase i 11,1% azijatske rase. Medijan početne vrijednosti HIV-1 RNA u plazmi bio je 4,8 log10 kopija po ml, a medijan početnog broja CD4+ stanica bio je 414 × 106 stanica/l (raspon: 25 do 983 × 106 stanica/l).
Tablica 7 sažeto prikazuje rezultate viroloških ishoda u 48. i 240. tjednu u kohorti 1 ispitivanja TMC278-C213. Šest ispitanika prekinulo je liječenje zbog virološkog neuspjeha do 48. tjedna, a
3 ispitanika prekinula su liječenje nakon 48. tjedna. Jedan ispitanik prekinuo je liječenje u 48. tjednu zbog štetnog događaja, a niti jedan dodatni ispitanik nije prekinuo liječenje zbog štetnog događaja tijekom analize u trajanju od 240 tjedana.
Tablica 7: Virološki ishodi u adolescentnih ispitanika u kohorti 1 ispitivanja TMC278-C213 – analiza u 48. tjednu i 240. tjednu; ITT-TLOVR*| Tjedan 48N = 36 | Tjedan 240N = 32 | |
| S odgovorom (potvrđeno< 50 HIV-1 RNA kopija/ml)§ | 72,2% (26/36) | 43,8% (14/32) |
| ≤ 100 000 | 78,6% (22/28) | 48% (12/25) |
| > 100 000 | 50% (4/8) | 28,6% (2/7) |
| Bez odgovora | ||
| Virološki neuspjeh± | ||
| Ukupno | 22,2% (8/36) | 50% (16/32) |
| ≤ 100 000 | 17,9% (5/28) | 48% (12/25) |
| > 100 000 | 37,5% (3/8) | 57,1% (4/7) |
| Povećanje u broju CD4+ stanica (srednja vrijednost) | 201,2 × 106 stanica/l | 113,6 × 106 stanica/l |
N = broj ispitanika po liječenoj skupini.
* Vrijeme do gubitka virološkog odgovora u populaciji s namjerom liječenja.
§ Ispitanici u kojih se postigao virološki odgovor (dva uzastopna virusna opterećenja < 50 kopija/ml) i održao se do
48./240. tjedna.
± Virološki neuspjeh u analizi djelotvornosti: uključuje ispitanike s povratom virusnog opterećenja (potvrđeno virusno opterećenje ≥ 50 kopija/ml nakon postignutog odgovora) ili one u kojih se nikad nije postigla supresija (nije bilo potvrđeno virusno opterećenje < 50 kopija/ml, nastavili su ili prekinuli liječenje zbog izostanka ili gubitka djelotvornosti).
Pedijatrijski ispitanici u dobi od 6 do manje od 12 godina koji prethodno nisu bili liječeni Farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost rilpivirina u dozama prilagođenima tjelesnoj težini od 12,5 mg, 15 mg i 25 mg jedanput dnevno, u kombinaciji s osnovnim liječenjem po izboru ispitivača koji je sadržavao dva NRTI-ja, procijenjeni su u kohorti 2 ispitivanja TMC278-C213, otvorenog ispitivanja faze 2 s jednom skupinom ispitanika, u pedijatrijskih ispitanika u dobi od 6 do manje od 12 godina i tjelesne težine od najmanje 17 kg zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Analiza u 48. tjednu obuhvatila je 18 ispitanika, od kojih je njih 17 (94,4%) dovršilo 48-tjedno razdoblje liječenja, dok je 1 ispitanik (5,6%) prijevremeno prekinuo ispitivanje jer je postigao virološku mjeru ishoda. Medijan dobi tih 18 ispitanika bio je
9,0 godina (raspon: 6 do 11 godina), a medijan tjelesne težine na početku ispitivanja iznosio je 25 kg (raspon: 17 do 51 kg); 88,9% ispitanika bilo je crne rase, a 38,9% ženskog spola. Medijan početnog virusnog opterećenja u plazmi iznosio je 55 400 (raspon: 567 do 149 000) HIV-1 RNA kopija/ml, dok je medijan apsolutnog početnog broja CD4+ stanica bio 432,5 × 106 stanica/l (raspon: 12 do
2068 × 106 stanica/l).
U 48. tjednu je 13/18 (72,2%) ispitanika imalo < 50 HIV-1 RNA kopija/ml, dok su 3/18 (16,7%) ispitanika imala ≥ 50 HIV-1 RNA kopija/ml. Za dva su ispitanika podaci o virusnom opterećenju u
48. tjednu nedostajali, no nastavili su sudjelovanje u ispitivanju. Virusno opterećenje u ta 2 sudionika nakon 48. tjedna bilo je < 50 HIV-1 RNA kopija/ml. Medijan porasta broja CD4+ stanica od početka ispitivanja do 48. tjedna iznosio je 220 × 106 stanica/l (raspon: -520 do 635 x 106 stanica/l).
Pedijatrijski ispitanici u dobi od 2 do manje od 12 godina koji su postigli virološku supresiju Farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost rilpivirina u dozama prilagođenima tjelesnoj težini od 12,5 mg, 15 mg i 25 mg jedanput na dan, u kombinaciji s osnovnim liječenjem po izboru ispitivača, procijenjeni su u ispitivanju TMC278HTX2002, otvorenom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom ispitanika, u pedijatrijskih ispitanika zaraženih virusom HIV-1, u dobi od 2 do manje od
12 godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg, koji su postigli virološku supresiju. Svi su sudionici dovršili 48-tjedno liječenje.
Medijan dobi 26 ispitanika bio je 9,9 godina, 61,5% bilo je muškog spola, 50,0% crne rase, 26,9% azijatske rase, a 23,1% bijele rase. Medijan tjelesne težine na početku ispitivanja iznosio je 28,1 kg (raspon: 16 do 60 kg). Početno opterećenje virusom HIV-1 u plazmi bilo je nemjerljivo
(< 50 kopija/ml) u 25 (96,2%) ispitanika, dok je 1 sudionik (3,8%) imao početno virusno opterećenje u plazmi ≥ 50 kopija/ml (125 kopija/ml). Medijan apsolutnog početnog broja CD4+ stanica bio
881,5 × 106 stanica/l (raspon: 458 do 1327 × 106 stanica/l).
Svih 26 ispitanika liječenih rilpivirinom (u kombinaciji s osnovnim liječenjem) bilo je virološki suprimirano (virusno opterećenje u plazmi < 50 HIV-1 RNA kopija/ml) u 48. tjednu. Medijan promjene broja CD4+ stanica od početka ispitivanja do 48. tjedna iznosio je -27,5 × 106 stanica/l (raspon: -275 do 279 x 106 stanica/l).
Trudnoća
Rilpivirin u kombinaciji s osnovnim liječenjem bio je procijenjen u kliničkom ispitivanju s 19 trudnih žena tijekom drugog i trećeg tromjesečja, te postpartalno. Farmakokinetički podaci pokazuju da je ukupna izloženost (AUC) rilpivirinu kao dijelu antiretrovirusnog režima bila otprilike 30% niža tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem (6-12 tjedana). Virološki odgovor općenito je bio očuvan tijekom ispitivanja: od 12 ispitanica koje su završile ispitivanje, u 10 ispitanica postojala je supresija na kraju ispitivanja; u preostale 2 ispitanice porast virusnog opterećenja bio je uočen samo postpartalno, za najmanje 1 ispitanicu radi suspektne suboptimalne adherencije. Nije se pojavio niti jedan prijenos s majke na dijete kod svih 10 novorođenčadi koju su rodile majke koje su završile ispitivanje i čiji je HIV status bio dostupan. Rilpivirin se dobro podnosio tijekom trudnoće i postpartalno. Nije bilo novih sigurnosnih nalaza u usporedbi s poznatim sigurnosnim profilom rilpivirina u odraslih zaraženih HIV-om-1 (vidjeti dijelove 5.2).
Farmakokinetička svojstva rilpivirina procijenjena su u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima i onih koji su postigli virološku supresiju, u dobi od ≥ 6 godina i tjelesne težine od ≥ 16 kg. Izloženost rilpivirinu općenito je bila niža u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 nego u zdravih ispitanika.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene, maksimalne koncentracije rilpivirina u plazmi najčešće su dostignute u roku od 4 do 5 sati. Nije poznata apsolutna biološka raspoloživost EDURANTA.
Utjecaj hrane na apsorpciju
Izloženost rilpivirinu bila je približno 40% niža kad se EDURANT uzimao natašte nego kad se uzimao uz obrok normalne kalorijske vrijednosti (533 kcal) ili visokokalorični obrok bogat mastima
(928 kcal). Kada se EDURANT uzimao samo s hranjivim proteinskim napitkom, izloženost je bila 50% niža nego kad se uzimao s obrokom. EDURANT se mora uzimati uz obrok da bi se dobila optimalna apsorpcija.
Kod primjene tableta od 2,5 mg dispergiranih u vodi natašte ili nakon konzumacije jogurta izloženost je bila 31% odnosno 28% manja nego kod primjene nakon obroka normalne kalorijske vrijednosti (533 kcal).Uzimanje EDURANTA natašte ili samo s hranjivim napitkom ili jogurtom može rezultirati smanjenim koncentracijama rilpivirina u plazmi, što potencijalno može smanjiti terapijski učinak EDURANTA (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Približno se 99,7% rilpivirina veže za proteine plazme in vitro, prvenstveno za albumin. Distribucija rilpivirina u druge odjeljke osim plazme (npr. cerebrospinalni likvor, sekrete genitalnog trakta) nije se procjenjivala u ljudi.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja pokazuju da se rilpivirin primarno oksidativno metabolizira putem sustava citokroma P450 (CYP) 3A.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije rilpivirina iznosi približno 45 sati. Nakon peroralne primjene jedne doze 14C-rilpivirina, u prosjeku se 85% radioaktivnosti moglo otkriti u stolici a 6,1% u mokraći. U stolici je neizmijenjeni rilpivirin činio u prosjeku 25% primijenjene doze. U mokraći je neizmijenjeni rilpivirin otkriven samo u tragovima (< 1% doze).
Dodatne informacije o posebnim populacijama
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika rilpivirina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 16 kg zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima ili su postigli virološku supresiju i koji su primali rilpivirin prema preporučenom režimu doziranja utemeljenom na tjelesnoj težini, bila je usporediva ili veća (primjerice, AUC je 39% veći prema farmakokinetičkom modeliranju) od one opažene u prethodno neliječenih odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1.
Farmakokinetika rilpivirina u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 6 godina starosti ili tjelesne težine manje od 16 kg nije formalno procijenjena.
Spol
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici rilpivirina između muškaraca i žena.
Rasa
Populacijska farmakokinetička analiza rilpivirina u bolesnika zaraženih HIV-om pokazala je da rasa nema klinički značajan utjecaj na izloženost rilpivirinu.
Oštećenje funkcije jetre
Rilpivirin se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanju u kojem se 8 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) uspoređivalo s 8 odgovarajućih kontrolnih ispitanika te 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) s
8 odgovarajućih kontrolnih ispitanika, izloženost višestrukim dozama rilpivirina bila je 47% viša u
bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 5% viša u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je izloženost farmakološki aktivnom nevezanom rilpivirinu značajno povećana kod umjerenog oštećenja jetre.
Prilagodba doze se ne predlaže, ali se savjetuje oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. EDURANT nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga se primjena EDURANTA ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili C
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili C nije imala klinički značajan učinak na izloženost rilpivirinu.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika rilpivirina nije ispitana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Bubrežna eliminacija rilpivirina je zanemariva. Prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna. EDURANT treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bubrežne bolesti, jer koncentracije u plazmi mogu biti povišene zbog promijenjene apsorpcije, distribucije i/ili metabolizma lijeka uslijed poremećaja funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bubrežne bolesti, kombinacija EDURANTA i jakog inhibitora CYP3A smije se primjenjivati samo ako korisni učinci nadilaze rizik. Budući da je rilpivirin u visokom postotku vezan za proteine plazme, najvjerojatnije se neće moći značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dio 4.2).
Trudnoća i postpartalno razdoblje
Izloženost ukupnom rilpivirinu nakon uzimanja 25 mg rilpivirina jedanput na dan kao dijela antiretrovirusnog režima bila je niža tijekom trudnoće (slično za 2. i 3. tromjesečje) u usporedbi s postpartalnim razdobljem (vidjeti Tablicu 8). Smanjenje farmakokinetičkih parametara nevezanog (tj. aktivnog) rilpivirina tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem bilo je manje izraženo nego za ukupni rilpivirin.
U žena koje su primale 25 mg rilpivirina jedanput na dan tijekom 2. tromjesečja trudnoće, srednje intra-individualne vrijednosti za ukupni rilpivirin Cmax, AUC24h i Cmin bile su 21%, 29% i 35% niže u usporedbi s onima iz postpartalnog razdoblja; tijekom 3. tromjesečja trudnoće, vrijednosti Cmax, AUC24h i Cmin bile su 20%, 31% i 42% niže u usporedbi s onima iz postpartalnog razdoblja.
Tablica 8: Farmakokinetički rezultati ukupnog rilpivirina nakon primjene 25 mg rilpivirina jedanput na dan kao dijela antiretrovirusnog režima, tijekom 2. tromjesečja trudnoće, 3. tromjesečja trudnoće i postpartalno| Farmakokinetika ukupnog rilpivirina(srednja vrijednost ± SD, tmax: medijan [raspon]) | Postpartalno (6 – 12 tjedana)(n = 11) | 2. tromjesečje trudnoće (n = 15) | 3. tromjesečje trudnoće (n = 13) |
| Cmin, ng/ml | 84,0 ± 58,8 | 54,3 ± 25,8 | 52,9 ± 24,4 |
| Cmax, ng/ml | 167 ± 101 | 121 ± 45,9 | 123 ± 47,5 |
| tmax, h | 4,00 (2,03-25,08) | 4,00 (1,00-9,00) | 4,00 (2,00-24,93) |
| AUC24h, ng.h/ml | 2714 ± 1535 | 1792 ± 711 | 1762 ± 662 |
