Pioglitazon je indiciran kao druga ili treća linija liječenja dijabetes melitusa tip 2 na sljedeći način: kao monoterapija

• u odraslih bolesnika (osobito bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom) u kojih se kontrola ne

  postiže dijetom i tjelovježbom i u kojih metformin nije prikladan zbog kontraindikacija ili netolerancije.

  kao dvojna peroralna terapija u kombinaciji s

• metforminom, u odraslih bolesnika (osobito bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom) s nedostatnom kontrolom glikemije usprkos monoterapiji metforminom u najvećoj podnošljivoj dozi.

• sulfonilurejom, samo u odraslih bolesnika s netolerancijom metformina ili u onih u kojih je metformin kontraindiciran, te onih koji usprkos monoterapiji sulfonilurejom u najvećoj podnošljivoj dozi nisu postigli zadovoljavajuću kontrolu glikemije.

  kao trojna peroralna terapija u kombinaciji s

• metforminom i sulfonilurejom u odraslih bolesnika (osobito onih s prekomjernom tjelesnom težinom) s nedostatnom kontrolom glikemije usprkos dvojnoj peroralnoj terapiji.

• pioglitazon je također indiciran u kombinaciji s inzulinom u odraslih bolesnika s dijabetes melitusom tip 2 i nedostatnom kontrolom glikemije pomoću inzulina u kojih je metformin neprikladan zbog kontraindikacija ili netolerancije (vidjeti dio 4.4.).

  Bolesnicima treba napraviti pretrage 3 do 6 mjeseci nakon početka liječenja pioglitazonom kako bi se procijenilo imaju li primjereni odgovor na liječenje (npr. smanjenje HbA1c). U bolesnika u kojih ne nastupi primjereni odgovor, primjena pioglitazona se mora prekinuti. S obzirom na moguće rizike produljene terapije, liječnici koji propisuju lijek trebaju i dalje rutinski procjenjivati nastavak i korist liječenja pioglitazonom (vidjeti dio 4.4.).

Doziranje

Liječenje pioglitazonim može započeti s 15 mg ili 30 mg jedanput na dan. Doza se može postupno povećati do najviše 45 mg jedanput na dan.

U kombinaciji s inzulinom, može se nastaviti s postojećom dozom inzulina nakon uvođenja pioglitazona u terapiju. Ako bolesnici prijave hipoglikemiju, doza inzulina mora se sniziti.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2.). Liječnici trebaju započeti liječenje najnižom dostupnom dozom i postupno je povećavati, osobito kad se pioglitazon primjenjuje u kombinaciji s inzulinom (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina >4 ml/min) (vidjeti dio 5.2.). Nema dostupnih informacija o bolesnicima na dijalizi pa se pioglitazon ne smije primjenjivati u tih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Pioglitazon se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost pioglitazona u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena, te se njegova primjena u ovoj dobnoj skupini ne preporučuje.

Način primjene

Pioglitazon tablete se uzimaju jedanput na dan s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati uz čašu vode.

Pioglitazon je kontraindiciran u bolesnika s:

• preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.,

• zatajenjem srca ili anamnezom zatajenja srca (NYHA stadiji I do IV),

• oštećenjem funkcije jetre,

• dijabetičkom ketoacidozom,

• postojećim ili preboljenim karcinomom mokraćnog mjehura,

• neispitanom makroskopskom hematurijom.

Zadržavanje tekućine i zatajenje srca

Pioglitazon može prouzročiti zadržavanje tekućine što može pogoršati ili uzrokovati zatajenje srca. Kod liječenja bolesnika s najmanje jednim čimbenikom rizika od razvoja kongestivnog zatajenja srca (npr. prethodni infarkt miokarda, simptomatska arterijska koronarna bolest ili starija dob), liječnici trebaju započeti s najnižom dostupnom dozom, te je postupno povećavati. Bolesnici trebaju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma zatajenja srca, povećanja tjelesne težine i pojave edema, osobito oni sa smanjenom srčanom rezervom.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi zatajenja srca kad se pioglitazon primjenjivao u kombinaciji s inzulinom i u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi. Kad se pioglitazon primjenjuje u kombinaciji s inzulinom, bolesnike treba nadzirati zbog znakova i simptoma zatajenja srca, povećanja tjelesne težine i pojave edema. S obzirom da su inzulin i pioglitazon povezani s retencijom tekućine, njihova istodobna primjena može povećati rizik od edema. Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi perifernog edema i zatajenja srca kod bolesnika koji su istodobno uzimali pioglitazon i nesteroidne protuupalne lijekove uključujući selektivne COX-2 inhibitore. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako nastupi pogoršanje kardiološkog statusa.

Ispitivanje kardiovaskularnog ishoda kod primjene pioglitazona provedeno je u bolesnika mlađih od 75 godina s dijabetes melitusom tip 2 i s prije-postojećom makrovaskularnom bolešću. Pioglitazon ili placebo su pridodani već postojećoj anitidijabetičkoj i kardiovaskularnoj terapiji u trajanju od 3,5 godine. Ovo ispitivanje je pokazalo povećani broj prijava zatajenja srca, međutim to nije dovelo do povećanja mortaliteta u studiji.

Starije osobe

Kombiniranu primjenu pioglitazona s inzulinom u starijih bolesnika treba razmotriti s oprezom zbog povećanog rizika od ozbiljnog zatajenja srca.

U svjetlu rizika povezanih sa životnom dobi (osobito karcinom mokraćnog mjehura, frakture i zatajenje srca), potrebno je pažljivo razmotriti ravnotežu između koristi i rizika prije i tijekom liječenja starijih bolesnika.

Karcinom mokraćnog mjehura

U meta analizi kontroliranih kliničkih ispitivanja, karcinomi mokraćnog mjehura su opisani češće u skupinama koje su primale pioglitazon (19 slučajeva od 12 506 bolesnika, 0,15%) nego u kontrolnim skupinama (7 slučajeva od 10 212 bolesnika, 0,07%) HR-2,64 (95% CI 1, 11-6,31, P=0,029). Nakon isključenja bolesnika koji su u vrijeme dijagnoze karcinoma mokraćnog mjehura bili izloženi ispitivanom lijeku manje od godinu dana, broj oboljelih od karcinoma mokraćnog mjehura u skupini liječenoj pioglitazonom iznosio je 7 (0,06%), a u kontrolnoj skupini 2 slučaja (0,02%). Dostupni epidemiološki podaci također ukazuju malo povećanje rizika od karcinoma mokraćnog mjehura kod bolesnika s dijabetesom liječenih pioglitazonom, osobito u najdulje liječenih bolesnika u kojih su kumulativne doze bile najviše. Ne može se isključiti mogući rizik ni nakon kratkotrajnog liječenja.

Prije početka liječenja pioglitazonom potrebno je procijeniti čimbenike rizika za karcinom mokraćnog mjehura (rizici uključuju dob, pušenje u anamnezi, izloženost nekim tvarima ili kemoterapeuticima npr. ciklofosfamidu ili prethodnom radijacijskom liječenju u predjelu zdjelice). Prije početka liječenja pioglitazonom, potrebno je provjeriti svaku makroskopsku hematuriju.

Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako tijekom liječenja razviju makroskopsku hematuriju ili druge simptome poput dizurije ili neodgodive potrebe za mokrenjem.

Praćenje jetrene funkcije

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi hepatocelularne disfunkcije (vidjeti dio 4.8.). Stoga se u bolesnika liječenih pioglitazonom preporučuje redovito praćenje jetrenih enzima. Jetrene enzime treba provjeriti u svih bolesnika prije početka liječenja pioglitazonom. Liječenje pioglitazonom ne smije započeti u bolesnika s povišenim početnim vrijednostima jetrenih enzima (ALT

>2.5 puta iznad gornje granice normale) ili nekim drugim dokazom bolesti jetre.

Nakon početka liječenja pioglitazonom, preporučuje se periodički nadzirati jetrene enzime na temelju kliničke procjene. Ako se vrijednosti ALT tijekom liječenja pioglitazonom povise na vrijednosti koje su 3 puta iznad gornje granice normale, razinu jetrenih enzima treba što prije ponovo odrediti. Ako ALT vrijednosti ostanu povišene više od 3 puta iznad gornje granice normale, liječenje pioglitazonom treba prekinuti. Ako neki bolesnik razvije simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, uključujući neobjašnjenu mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksiju i/ili tamnu boju mokraće, potrebno je provjeriti jetrene enzime. Odluku o nastavku liječenja pioglitazonom potrebno je donijeti na temelju kliničke procjene ovisno o laboratorijskim nalazima. Ako se primijeti žutica, primjenu lijeka treba prekinuti.

Povećanje tjelesne težine

U kliničkim je ispitivanjima s pioglitazonom primijećeno povećanje tjelesne težine povezano s dozom, što može biti posljedica nakupljanja masnoća, a u nekim je slučajevima povezano s retencijom tekućine. U nekim slučajevima povećanje težine može biti simptom zatajenja srca, stoga se tjelesna težina mora pažljivo pratiti. Kontrola prehrane (dijeta) je dio liječenja dijabetes melitusa. Bolesnicima treba savjetovati da se strogo pridržavaju dijete s ograničenim unosom kalorija.

Hematologija

Tijekom liječenja pioglitazonom došlo je do malog smanjenja prosječne vrijednosti hemoglobina (relativno smanjenje za 4 %) i hematokrita (relativno smanjenje za 4,1 %), u skladu s hemodilucijom. Slične su promjene uočene u usporednim kontroliranim ispitivanjima pioglitazona, u bolesnika liječenih metforminom (relativno smanjenje hemoglobina za 3-4 % i hematokrita za 3,6-4,1 %) i u manjem opsegu u bolesnika liječenih sulfonilurejom i inzulinom (relativno smanjenje hemoglobina od 1-2 % i hematokrita od 1-3,2 %).

Hipoglikemija

Kao posljedica povećane inzulinske osjetljivosti, bolesnici koji uzimaju pioglitazon u sklopu dvojne ili trojne peroralne terapije sa sulfonilurejom ili u sklopu dvojne terapije s inzulinom mogu biti pod rizikom od hipoglikemije povezane s dozom, može biti potrebno smanjenje doze sulfonilureje ili inzulina.

Poremećaji oka

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi novonastalog ili pogoršanja postojećeg dijabetičkog makularnog edema sa smanjenjem oštrine vida uz tiazolidinedione, uključujući pioglitazon. Mnogi od tih bolesnika su istodobno prijavili periferne edeme. Nije jasno postoji li izravna povezanost između pioglitazona i makularnog edema, ali liječnici moraju obratiti pažnju na mogućnost pojave makularnog edema ako bolesnici prijave pogoršanje oštrine vida, potrebno je razmotriti upućivanje bolesnika na odgovarajući oftalmološki pregled.

Ostalo

Povećana incidencija prijeloma kostiju u žena opažena je u analizi objedinjenih podataka o nuspojavama prijeloma kostiju dobivenih iz randomiziranih, kontroliranih, dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja provedenih na preko 8100 bolesnika liječenih pioglitazonom i 7400 bolesnika liječenih usporednim lijekom u trajanju do najviše 3,5 godine.

Prijelomi su opaženi u 2,6% žena koje su uzimale pioglitazon u odnosu na 1,7% žena koje su uzimale usporedni lijek. Nije opaženo povećanje stope prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,3%) u odnosu na usporedni lijek (1,5%).

Izračunata incidencija prijeloma iznosila je 1,9 fraktura na 100 bolesnik-godina u žena liječenih pioglitazonom i 1,1 prijelom na 100 bolesnik-godina u žena liječenih usporednim lijekom. Opaženo povećanje rizika od prijeloma u žena u ovom setu podataka iznosi 0,8 prijeloma na 100 bolesnik-godina.

U PROactive ispitivanju kardiovaskularnog rizika ("PROactive study") u trajanju od 3,5 godine, 44/870 (5,1%; 1,0 prijelom na 100 bolesnik-godina) bolesnica liječenih pioglitazonom doživjelo je prijelom u usporedbi s 23/905 (2,5%; 0,5 prijeloma na 100 bolesnika-godina) bolesnica liječenih usporednim lijekom. Nije bilo primijećeno povećanje stopa prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,7%) u odnosu na one liječene usporednim lijekom (2,1%).

Neka epidemiološka ispitivanja ukazuju na jednako povećani rizik od lomova i kod muškaraca i kod žena.

Rizik od prijeloma treba uzeti u obzir kod dugotrajnog liječenja bolesnika pioglitazonom (vidjeti dio 4.8).

Kao posljedica pojačane aktivnosti inzulina, liječenje pioglitazonom u bolesnica sa sindromom policističnih jajnika može rezultirati povratom ovulacije. Ove bolesnice mogu imati rizik od trudnoće. Bolesnice trebaju biti svjesne rizika od trudnoće, a ako žele zatrudnjeti ili ako nastupi trudnoća, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.6.).

Pioglitazon treba primjenjivati s oprezom tijekom istodobne primjene citokrom P450 2C8 inhibitora (npr. gemfibrozil) ili induktora (npr. rifempicin). Kontrola glikemije treba pažljivo pratiti. Potrebno je razmotriti prilagodbu doze pioglitazona unutar preporučenog doziranja ili promjene u liječenju dijabetesa (vidjeti dio 4.5).

Ispitivanja interakcija su pokazala da pioglitazon nema značajnog učinka niti na farmakokinetiku, niti na farmakodinamiku digoksina, varfarina, fenprokumona i metformina. Istodobna primjena pioglitazona sa sulfonilurejama čini se da ne utječe na farmakokinetiku sulfonilureje. Ispitivanja u ljudi sugeriraju da nema indukcije glavnih inducibilnih citokroma P450, 1A, 2C8/9 i 3A4. In vitro ispitivanja nisu pokazala inhibiciju niti jednog podtipa citokroma P450. Ne očekuju se interakcije s tvarima koje se metaboliziraju ovim enzimima, npr. oralnim kontraceptivima, ciklosporinom, blokatorima kalcijevih kanala i inhibitorima HMGCoA reduktaze.

Zabilježeno je da istodobna primjena pioglitazona s gemfibrozilom (inhibitor citokroma P450 2C8) rezultira trostrukim povećanjem AUC-a pioglitazona. Budući da postoji mogućnost povećanja nuspojava povezanih s dozom, može biti potrebno sniziti dozu pioglitazona kod istodobne primjene gemfibrozila. Preporučuje se pozorno praćenje kontrole glikemije (vidjeti dio 4.4.). Zabilježeno je da istodobna primjena pioglitazona s rifampicinom (induktor citokrom P450 2C8) rezultira smanjenjem AUC-a pioglitazona za 54 %. Dozu pioglitazona možda će trebati povisiti kada se istodobno primjenjuje rifampicin. Preporučuje se pozorno praćenje kontrole glikemije (vidjeti dio 4.4.).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka u ljudi da bi se utvrdila sigurnost pioglitazona tijekom trudnoće. Ograničenje fetalnog rasta bilo je očigledno u ispitivanjima pioglitazona na životinjama. Ovo se pripisalo djelovanju pioglitazona na smanjenje hiperinzulinemije u majke i povećanje inzulinske rezistencije koja se pojavljuje tijekom trudnoće smanjujući pritom raspoloživost metaboličkih supstrata za fetalni rast. Važnost ovog mehanizma u ljudi je nejasna, pa se pioglitazon ne bi smio primjenjivati u trudnoći.

Dojenje

Pokazalo se da je pioglitazon prisutan u mlijeku štakorica tijekom laktacije. Nije poznato izlučuje li se pioglitazon u mlijeko žena dojilja. Stoga se pioglitazon ne smije primjenjivati u dojilja.

Plodnost

U ispitivanjima utjecaja na plodnost u životinja nije bilo učinka na kopulaciju, oplođivanje ili indeks fertiliteta.

Pioglitazon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Međutim, bolesnici koji osjete smetnje vida moraju biti oprezni tijekom upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave zabilježene češće (> 0,5 %) nego uz placebo ili kao izolirani slučajevi u bolesnika koji su primali pioglitazon u dvostruko slijepim ispitivanjima navedene su niže prema MedDRA pojmovima, klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti.

Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često( ≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

1Nakon stavljanja lijeka na tržište, kod bolesnika koji su liječeni pioglitazonom prijavljeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti. Ove reakcije uključuju anafilaksiju, angioedem i urtikariju.

2 Poremećaj vida zabilježen je uglavnom rano tijekom liječenja i povezan je s promjenama glukoze u krvi zbog privremene promjene u turgoru i indeksu loma leće kakav se vidi i kod druge hipoglikemijske terapije.

3 Edem je zabilježen u 6-9 % bolesnika liječenih pioglitazonom tijekom jedne godine u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stope edema u skupinama koje su primale usporedni lijek (sulfonilureju, metformin) iznosila je 2-5 %. Zabilježeni slučajevi edema bili su općenito blagi do umjereni i obično nisu zahtijevali prekid liječenja.

4 U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, učestalost prijavljenih zatajenja srca uz liječenje pioglitazonom bila je ista kao i u skupinama koje su primale placebo, metformin i sulfonilureju, ali je bila povišena kada se pioglitazon primjenjivao u kombiniranoj terapiji s inzulinom. U ispitivanjima u bolesnika s postojećom teškom makrovaskularnom bolešću, incidencija ozbiljnog srčanog zatajenja bila je 1,6 % viša uz pioglitazon u odnosu na placebo, kada je dodan već postojećoj terapiji inzulinom. Međutim, to nije dovelo do povećane smrtnosti u navedenom ispitivanju. U istom ispitivanju u bolesnika koji su primali pioglitazon i inzulin, opažen je veći postotak bolesnika sa zatajenjem srca u bolesnika starijih od 65 godina u odnosu na one mlađe od 65 godina (9,7% u odnosu na 4,0%). U bolesnika na inzulinu bez pioglitazona, incidencija srčanog zatajenja je bila 8,2% kod bolesnika starijih od 65 godina u odnosu na 4,0 % u bolesnika mlađih od 65 godina. Zatajenje srca uz primjenu pioglitazona opisano je nakon stavljanja lijeka u promet i opisano je češće kod se pioglitazon primjenjivao u kombinaciji s inzulinom ili u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi.

5 Provedena je analiza objedinjenih podataka o nuspojavama prijeloma kostiju iz randomiziranih, usporednim lijekom kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima u više od 8100 bolesnika u skupinama liječenim pioglitazonom i 7400 bolesnika u skupinama liječenim usporednim lijekom u trajanju do 3,5 godine. Viša stopa prijeloma bila je primijećena u žena koje su uzimale pioglitazon (2,6%) nego usporedni lijek (1,7%). Nije bilo primijećeno povećanje stopa prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,3%) u odnosu na usporedni lijek (1,5%).

U PROactive ispitivanju ("PROactive study") u trajanju od 3,5 godine, 44/870 (5,1%) bolesnica liječenih pioglitazonom doživjelo je prijelom u usporedbi s 23/905 (2,5%) bolesnica liječenih usporednim lijekom. Nije bilo primijećeno povećanje stopa prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,7%) u odnosu na usporedni lijek (2,1%). Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su prijelomi kostiju i kod muških i kod ženskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

6 U ispitivanjima kontroliranima aktivnim usporednim lijekom, prosječno povećanje tjelesne težine tijekom monoterapije pioglitazonom iznosilo je 2-3 kg tijekom jedne godine. To je slično onom opaženom u kontrolnoj skupini koja je primala sulfonilureju kao aktivni usporedni lijek. Dodavanje pioglitazona metforminu u kombiniranim ispitivanjima rezultiralo je prosječnim povećanjem tjelesne težine tijekom jedne godine za 1,5 kg, a dodavanje pioglitazona i sulfonilureji za 2,8 kg. U skupinama koje su primale usporedni lijek, dodavanje sulfonilureje metforminu rezultiralo je prosječnim povećanjem tjelesne težine za 1,3 kg, a dodavanje metformina sulfonilureji prosječno smanjenje tjelesne težine za 1 kg.

7 U kliničkim ispitivanjima s pioglitazonom učestalost povišenja ALT-a više od tri puta iznad gornje granice normale bila je jednaka placebu, ali manja od one uočene u skupinama koje su kao usporedni lijek primale metformin ili sulfonilureju. Prosječne vrijednosti jetrenih enzima smanjivale su se s liječenjem pioglitazonom. Nakon stavljanja lijeka u promet primijećeni su rijetki slučajevi povišenja

jetrenih enzima i hepatocelularne disfunkcije. Premda su u vrlo rijetkim slučajevima prijavljeni smrtni ishodi, uzročna povezanost s pioglitazonom nije ustanovljena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U kliničkim su ispitivanjima bolesnici uzimali pioglitazon u dozama koje su bile više od najviše preporučene doze od 45 mg na dan. Najviša zabilježena doza od 120 mg na dan tijekom 4 dana, a potom od 180 mg na dan tijekom 7 dana nije bila povezana ni s bilo kakvim simptomom.

Hipoglikemija može nastati u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom. U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti simptomatske i opće suportivne mjere.