INOmax 800 ppm mol/mol, medicinski plin, stlačeni
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - INOmax 800 ppm
INOmax je indiciran, u kombinaciji s ventilacijskom potporom i drugim odgovarajućim djelatnim tvarima, u sljedećim slučajevima:
-
za liječenje novorođenčadi gestacijske dobi ≥ 34 tjedna s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom povezanom s klinički ili ehokardiografski dokazanom plućnom hipertenzijom, radi poboljšanja oksigenacije i smanjenja potrebe za ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom.
-
kao dio liječenja perioperativne i postoperativne plućne hipertenzije povezane s operacijom srca u odraslih i novorođenčadi, dojenčadi i male djece, djece i adolescenata u dobi od 0 do 17 godina radi selektivnog smanjenja plućnog arterijskog tlaka i poboljšanja funkcije desnog ventrikula te oksigenacije.
Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)
Propisivanje dušikovog (II) oksida treba nadzirati liječnik s iskustvom u intenzivnoj skrbi novorođenčadi. Propisivanje se treba ograničiti na one jedinice za neonatologiju koje su odgovarajuće osposobljene za rad sa sustavom za dopremu dušikovog (II) oksida. INOmax se smije primijeniti samo kako je propisao neonatolog.
INOmax treba koristiti u ventilirane novorođenčadi koja će trebati potpomognutu ventilaciju >24 sata. INOmax se smije primjenjivati samo nakon postizanja optimalne respiratorne potpore uključujući optimiziranje vrijednosti tidalnog volumena/tlakova i otvaranje kolabiranih regija pluća (primjenom surfaktanta, ventilacijom visoke frekvencije i primjenom pozitivnog tlaka na kraju izdisaja).
Plućna hipertenzija povezana sa srčanim operacijama
Propisivanje dušikovog (II) oksida treba nadzirati liječnik s iskustvom u kardiotorakalnoj anesteziji i intenzivnoj skrbi. Propisivanje se treba ograničiti na one kardiotorakalnejedinice koje su odgovarajuće osposobljene za rad sa sustavom za dopremu dušikovog (II) oksida. INOmax se smije primijeniti samo kako je propisao anesteziolog ili liječnik intenzivne skrbi.
Doziranje
Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)
Maksimalna preporučena doza INOmax-a iznosi 20 ppm i ne smije se prekoračiti. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima početna je doza bila 20 ppm. Što je prije moguće, odnosno u prvih 4-24 sata terapije, dozu treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja adekvatne arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi. Terapija inhalacije dušikovog (II) oksida mora se održavati na razini od 5 ppm dok ne dođe do poboljšanja oksigenacije novorođenčeta tako da FiO2 (frakcija udahnutog kisika) bude < 0,60.
Liječenje može trajati do 96 sati ili dok se ne riješi stanje koje je uzrokovalo desaturaciju kisikom te dok novorođenče ne bude spremno odvikavanje od liječenja INOmax-om. Trajanje liječenja može biti različito, ali obično je kraće od četiri dana. Ukoliko ne dođe do pozitivnog odgovora na inhaliranje dušikovog (II) oksida vidjeti dio 4.4.
Odvikavanje
Odvikavanje od INOmax-a potrebno je pokušati nakon značajnog smanjenja primjene ventilacijske potpore ili nakon 96 sati liječenja. Nakon donošenja odluke o prekidu liječenja dušikovim (II) oksidom, doza se mora smanjiti na 1 ppm tijekom 30 minuta do jedan sat. Ako nema promjene u oksigenaciji tijekom primjene INOmax-a u dozi od 1 ppm, FiO2 treba povećati za 10%, prekinuti davanje INOmax-a te pažljivo pratiti znakove hipoksemije u novorođenčeta. Ako oksigenacija padne
>20%, terapiju INOmax-om treba nastaviti u dozi od 5 ppm te ponovno razmotriti prekid terapije nakon 12 do 24 sata. Kod novorođenčadi koja se ne mogu odviknuti od INOmax-a nakon 4 dana liječenja potrebna je dodatna dijagnostička obrada radi isključivanja drugih bolesti.
Plućna hipertenzija povezana sa srčanim operacijama
INOmax treba primjenjivati tek nakon optimizacije konzervativne potpore. U kliničkim ispitivanjima,tijekom perioperativnog razdoblja INOmax je primjenjivan uz druge standardne lijekove uključujući inotropne i vazoaktivne lijekove. INOmax se mora davati uz pažljivo praćenje hemodinamike i oksigenacije.
Novorođenčad, dojenčad imala djeca i adolescenti, u dobi od 0 do17 godina
Početna doza za inhalaciju dušikovog (II) oksida iznosi 10 ppm (dijelova na milijun) udahnutog plina. Doza se može povećavati do 20 ppm ako nižom dozom nisu postignuti zadovoljavajući klinički učinci. Potrebno je dati najnižu učinkovitu dozu koju treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja adekvatnog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi.
Postoje ograničeni podaci o doziranju za djecu u dobi od 12 do 17 godina.
Odrasli
Početna doza za inhalaciju dušikovog (II) oksida iznosi 20 ppm (dijelova na milijun) udahnutog plina. Doza se može povećavati do 40 ppm ako nižom dozom nisu postignuti zadovoljavajući klinički učinci. Potrebno je dati najnižu učinkovitu dozu koju treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja adekvatnog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi.
Inhalirani dušikov (II) oksid brzo djeluje. Do smanjenja plućnog arterijskog tlaka i poboljšane oksigenacije dolazi u roku od 5 do 20 minuta. U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora doza se može titrirati nakon najmanje 10 minuta.
Potrebno je razmotriti prekid terapije ako nema primjetnih korisnih fizioloških učinaka 30 minuta nakon primjene lijeka.
Liječenje se može započeti u bilo kojem trenutku tijekom perioperativnog razdoblja kako bi se smanjio plućni tlak. U kliničkim ispitivanjima liječenje se često započinjalo prije odvajanja s kardiopulmonalne premosnice. Bolesnici su inhalirali NO i do 7 dana tijekom perioperativnog razdoblja, ali liječenje je uobičajeno trajalo 24-48 sati.
Odvikavanje
Pokušaj odvikavanja od INOmax-a potrebno je započeti odmah nakon stabilizacije hemodinamike u kombinaciji s odvikavanjem od ventilacijske i inotropne potpore. Dušikov (II) oksid treba postupno isključivati. Doza se mora postupno smanjivati na 1 ppm tijekom 30 minuta uz promatranje sistemskog i središnjeg tlaka, a zatim isključiti.
Odvikavanje je potrebno pokušavati najmanje svakih 12 sati ako je bolesnik stabilan na niskoj dozi INOmax-a.
U slučaju prebrzog odvikavanja od dušikovog (II) oksida postoji opasnost od ponovnog povećanja plućnog arterijskog tlaka uz posljedičnu hemodinamsku nestabilnost.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost INOmax-a u nedonoščadi gestacijske dobi manje od 34 tjedana nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Za endotraheopulmonalnu primjenu.
Dušikov (II) oksid isporučuje se bolesniku pomoću mehaničke ventilacije nakon razrjeđivanja mješavinom kisika/zraka putem odobrenog sustava (s CE oznakom) za dopremu dušikovog (II) oksida. Prije početka terapije, tijekom faze postavljanja, provjerite je li uređaj podešen u skladu s koncentracijom plina u spremniku za plin.
Sustav za dopremu mora osiguravati stalnu udahnutu koncentraciju INOmax-a bez obzira na rad respiratora. Pri upotrebi neonatalnog respiratora s kontinuiranimprotokom, to se postiže ubrizgavanjem INOmax-a s niskim protokom u inspiratorni krak sustava respiratora. Neonatalna ventilacija s intermitentnim protokom može biti povezana sa skokovima u koncentraciji dušikovog
(II) oksida. Sustav za dopremu dušikovog (II) oksida za ventilaciju s intermitentnim protokom mora se podesiti tako da se izbjegnu skokovi u vrijednostima koncentracije dušikovog (II) oksida.
Koncentracija udahnutog INOmax-a mora se mjeriti kontinuirano u inspiratornom kraku sustava u blizini bolesnika. Na istom mjestu moraju se mjeriti i koncentracija dušikovog dioksida (NO2) i FiO2 pomoću kalibrirane i odobrene opreme za praćenje (s CE oznakom). Radi sigurnosti bolesnika preporučuje se postavljanje odgovarajućih alarma za INOmax (± 2 ppm propisane doze), NO2 (1 ppm) i FiO2 (± 0,05). Tlak u spremniku s plinom i INOmax mora biti prikazan na zaslonu, a također moraju biti dostupni rezervni spremnici s plinom kako bi se omogućila pravovremena zamjena spremnika bez neželjenog prekida terapije. Terapija INOmax-om mora biti dostupna za ručnu ventilaciju u slučaju sukcije, prijevoza bolesnika i oživljavanja.
Za slučaj prekida rada sustava ili nestanka električne energije mora biti dostupno rezervno baterijsko napajanje i rezervni sustav za dopremu dušikovog (II) oksida. Napajanje opreme za praćenje mora biti neovisno o funkciji uređaja za dopremu plina.
Gornja granična vrijednost izlaganja (srednja vrijednost izlaganja) dušikovom (II) oksidu na radnom mjestu je definirana zakonom i u većini zemalja iznosi 25 ppm tijekom 8 sati (30 mg/m3), a odgovarajuća granična vrijednost za NO2 iznosi 2-3 ppm (4-6 mg/m3).
Edukacija o primjeni lijeka
Edukacija bolničkog medicinskog osoblja mora uključivati sljedeće ključne elemente:
Ispravno postavljanje i priključivanje
-
priključci na spremnik za plin i narespiracijski krug između bolesnika i respiratora
Rukovanje
-
postupak primjene kontrolnog popisa prije upotrebe (niz postupaka koje je potrebno provesti neposredno prije početka liječenja svakog bolesnika, a kojima se osigurava ispravan rad sustava
i pročišćivanje sustava od NO2)
-
podešavanje ispravne koncentracije dušikovog (II) oksida koji se treba primijeniti
-
podešavanje gornjih i donjih vrijednosti alarma za NO, NO2 i O2
-
upotreba ručnog rezervnog sustava za dopremu plina
-
postupci za pravilnu zamjenu spremnika s plinom i sustava pročišćavanja
-
alarmi za rješavanje problema
-
kalibracija praćenja NO, NO2 i O2
-
postupak mjesečne provjere rada sustava.
Praćenje koncentracije methemoglobina (MetHb)
Novorođenčad i dojenčad imaju smanjenu aktivnosti MetHb reduktaze u usporedbi s odraslima. Potrebno je izmjeriti razinu methemoglobina unutar jednog sata nakon početka terapije INOmax-om analizatorom koji može pouzdano razlikovati fetalni hemoglobin i methemoglobin. Ako je vrijednost methemoglobina > 2,5%, doza INOmax-a mora se smanjiti, a može se razmotriti primjena redukcijskih sredstava poput metilenskog modrila. Mjerenja methemoglobina treba ponavljati svakih dan ili dva, iako porast koncentracije methemoglobina u nastavku liječenja, ako je prva koncentracija niska, nije uobičajen.
U odraslih bolesnika koji se podvrgavaju operaciji srca potrebno je izmjeriti razinu methemoglobina u roku od jednog sata nakon početka terapije INOmax-om. Ako se udio methemoglobina poveća na razinu koja može ugroziti odgovarajuću dopremu kisika, doza INOmax-a mora se smanjiti, a može se razmotriti i primjena redukcijskih sredstava poput metilenskog modrila.
Praćenje stvaranja dušikovog dioksida (NO2)
Neposredno prije početka terapije svakog bolesnika sustav se mora isprati od NO2. Koncentracija NO2 mora biti što niža, a uvijek mora biti < 0,5 ppm. Ako je koncentracija NO2 > 0,5 ppm, mora se provjeriti radi li sustav za dopremu plina ispravno, potrebno je ponovno kalibrirati analizator NO2, a vrijednosti INOmax i/ili FiO2 moraju se, po mogućnosti, smanjiti. Ako dođe do neočekivane promjene u koncentraciji INOmax-a, mora se provjeriti radi li sustav za dopremu ispravno, a analizator se mora ponovno kalibrirati.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Novorođenčad s desno-lijevom shuntom ili značajnim lijevo-desnim shuntom.
Neadekvatan odgovor
U slučaju neadekvatnog odgovora 4-6 sati nakon uvođenja INOmax-a, potrebno je razmotriti sljedeće. Bolesnicima koji će nastaviti liječenje u drugoj ustanovi treba osigurati dostupnost dušikovog (II) oksida tijekom transporta kako bi se spriječilo pogoršanje stanja nakon akutnog prekida primjene INOmax-a, U slučaju progresivnog pogoršanja ili izostanka poboljšanja, definiranog lokalnim kriterijima, potrebno je razmotriti sustav za spašavanje kao što je izvantjelesna membranska oksigenacija (ECMO, engl. Extra Corporeal Membrane Oxygenation).
Posebne populacije bolesnika
U kliničkim ispitivanjima nije dokazana djelotvornost primjene inhalacije dušikovog (II) oksida u bolesnika s kongenitalnom dijafragmalnom hernijom.
Liječenje inhalacijom dušikovog (II) oksida može pogoršati srčanu insuficijenciju u slučajevima lijevo-desnog shunta. To je posljedica neželjene plućne vazodilatacije prouzročene inhalacijom dušikovog (II) oksida, što izaziva dodatno povećanje već postojeće pulmonalne hiperperfuzije te može izazvati anterogradno ili retrogradno zatajivanje srca. Stoga se preporučuje da se prije davanja dušikovog (II) oksida učini kateterizacija plućne arterije ili ehokardiografija radi procjene hemodinamike.
Potreban je oprez kod bolesnika s kompleksnim srčanim greškama kod kojih je povišeni tlak u plućnoj
arteriji važan za održavanje cirkulacije.
Inhalaciju dušikovog (II) oksida potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika s poremećenom funkcijom lijevog ventrikula i povećanim plućnim kapilarnim tlakom (PCWP) jer navedena stanja povećavaju opasnost od zatajenja srca (npr. plućnog edema).
Prekid terapije
Doziranje INOmax-a ne smije se naglo prekidati zbog rizika od naglog povećanja plućnog arterijskog tlaka (PAP) i/ili pogoršanje oksigenacije krvi (PaO2). Do pogoršanja oksigenacije i povećanja PAP-a također može doći u novorođenčadi koja ne reagiraju na liječenje INOmax-om. Odvikavanje od inhalacija dušikovog (II) oksida potrebno je provesti uz oprez. U slučaju bolesnika koji se moraju prevesti u druge ustanove radi dodatnog liječenja, a moraju nastaviti s inhalacijom dušikovog (II) oksida, potrebno je osigurati kontinuiranu dopremu dušikovog (II) oksida tijekom prijevoza. Liječnik koji je u pratnji bolesnika mora imati pristup rezervnom sustavu za dopremu dušikovog (II) oksida.
Stvaranje methemoglobina
Velik dio inhaliranog dušikovog (II) oksida se apsorbira sistemski. Krajnji produkti dušikovog (II) oksida koji ulaze u sistemsku cirkulaciju su methemoglobin i nitrat. Potrebno je pratiti koncentracije methemoglobina u krvi, vidjeti dio 4.2.
Stvaranje dušikovog dioksida (NO2)
NO2 brzo se stvara u plinskim mješavinama koje sadržavaju dušikov (II) oksid i O2, a dušikov (II) oksid na taj način može prouzročiti upalu i oštećenja dišnih puteva. Doza dušikovog (II) oksida mora se smanjiti ako koncentracija NO2 premaši 0,5 ppm.
Učinak na trombocite
Na životinjskim modelima pokazano je da dušikov (II) oksid djeluje na hemostazu, što može produžiti trajanje krvarenja. Podaci dobiveni na odraslim osobama su proturječni. U randomiziranim kontroliranim ispitivanjima na donošenoj i novorođenčadi i kasnoj nedonoščadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom nije zabilježeno povećanje broja komplikacija s krvarenjem.
Redovito praćenje hemostaze i mjerenje trajanja krvarenja preporučuje se tijekom davanja INOmax-a dulje od 24 sata bolesnicima s funkcionalnim ili kvantitativnim anomalijama trombocita, niskim faktorima zgrušavanja ili bolesnicima na antikoagulacijskoj terapiji.
Plućna venookluzivna bolest
Zabilježeni su slučajevi plućnog edema opasnog po život pri primjeni dušikovog (II) oksida u bolesnika s plućnom venookluzivnom bolešću. Stoga je potrebno pažljivo procijeniti mogućnost venookluzivne bolesti ako se pojave znakovi plućnog edema nakon primjene dušikovog (II) oksida u bolesnika s plućnom hipertenzijom. Ako se bolest potvrdi, liječenje treba prekinuti.
Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka.
Na temelju dostupnih podataka ne mogu se isključiti klinički značajne interakcije s drugim lijekovima koji se primjenjuju u liječenju hipoksične respiratorne insuficijencije. Zajednička primjena donora dušikovog oksida, uključujući natrijev nitroprusid i nitroglicerin s INOmax-om može imati aditivni učinak na razvoj methemoglobinemije. INOmax je sigurno primijenjen zajedno s tolazolinom, dopaminom, dobutaminom, steroidima, surfaktantima i visokofrekventnom ventilacijom.
Kombinirana primjena s drugim vazodilatatorima (npr. sildenafil) nije detaljnije ispitivana. Dostupni podaci sugeriraju aditivne učinke na središnju cirkulaciju, plućni arterijski tlak i funkciju desne srčane klijetke. Potreban je poseban oprez u kombinacijama inhalacije dušikovog (II) oksida s drugim vazodilatatorima koji djeluju putem sustava cikličkog gvanozinmonofosfata (cGMP) ili cikličkog adenozinmonofosfata (cAMP).
Postoji povećana opasnost od stvaranja methemoglobina u slučaju istovremene primjene tvari s poznatom tendencijom povećavanja koncentracija methemoglobina i dušikovog (II) oksida (npr. alkil nitrati i sulfonamidi). Tvari za koje je poznato da uzrokuju povećanje razine methemoglobina stoga treba primjenjivati uz oprez tijekom terapije inhalacije dušikovog (II) oksida. Prilokain, bez obzira na način primjene: oralnu, parenteralnu ili topikalnu, može prouzročiti methemoglobinemiju. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni INOmax-a i lijekova koji sadrže prilokain.
U prisutnosti kisika, dušikov (II) oksid brzo se oksidira u derivate koji su toksični za bronhijalni epitel i alveolokapilarnu membranu. Glavna tvar koja se stvara je dušikov dioksid (NO2), a može uzrokovati upalu i oštećenje dišnih putova. Podaci dobiveni ispitivanjem na životinjama sugeriraju povećanu sklonost infekcijama dišnih puteva nakon izlaganja niskim razinama NO2. Tijekom liječenja dušikovim
(II) oksidom, koncentracija NO2 mora biti < 0,5 ppm u rasponu doze dušikovog (II) oksida <20 ppm. Ako koncentracija NO2 u bilo kojem trenutku prekorači 1 ppm, doza dušikovog (II) oksida odmah se mora smanjiti. Za više pojedinosti o praćenju NO2 vidjeti dio 4.2.
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni dušikovog (II) oksida u trudnica. Nije poznata moguća
opasnost za ljude.
Nije poznato izlučuje li se dušikov (II) oksid u majčino mlijeko u ljudi. INOmax se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće ili dojenja.
Nisu provedena ispitivanja plodnosti.
Sažetak sigurnosnog profila
Nagli prekid primjene inhalacije dušikovog (II) oksida može uzrokovati povratnu reakciju; smanjenje oksigenacije i povećanje središnjeg tlaka te posljedično smanjenje sistemskog krvnog tlaka. Povratna (rebound) reakcija najčešća je nuspojava povezana s kliničkom primjenom INOmax-a. Povratna reakcija može se pojaviti u početnoj, kao i kasnijim fazama terapije.
U jednom kliničkom ispitivanju (NINOS), ispitivane grupe bolesnika bile su slične u smislu incidencije i težine intrakranijalnog krvarenja, krvarenja IV stupnja, periventrikularne leukomalacije, cerebralnog infarkta, napadaja koji su zahtijevali antikonvulzivnu terapiju, pulmonalnog krvarenja ili gastrointestinalnog krvarenja.
Tablični popis nuspojava
U tablici u nastavku navedene su nuspojave (ADR) prijavljene prilikom primjene INOmax-a u probnom ispitivanju CINRGI na 212 novorođenčadi ili u novorođenčadi (u dobi od < 1 mjeseca) poslije stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do
<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Trombocito- penijaa | - | Methemoglobin- emijaa | - | - | - |
| Srčani poremećaji | - | - | - | - | - | Bradikardijab (nakon naglog prekida terapije) |
| Krvožilniporemećaji | - | Hipotenzijaa,b,d | - | - | - | - |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | - | Atelektazaa | - | - | - | Hipoksijab ,d Dispneac Nelagoda u prsimac Suho grloc |
| Poremećaji živčanog sustava | - | - | - | - | - | Glavoboljac Omaglicac |
a: Podaci iz kliničkih ispitivanja
b: Podaci iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.
c: Podaci iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, iskustvo medicinskih radnika nakon slučajnog izlaganja d: Podaci iz ispitivanja sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet (PMSS, engl. Post Marketing Safety Surveillance) učinci povezani s akutnim ustezanjem lijeka i/ili neispravnog rada sustava za dopremu. Opisane su brze povratne (rebound) reakcije nakon naglog prekida terapije inhalacije dušikovog (II) oksida kao što su jaka pulmonalna vazokonstrikcija i hipoksija koje se prethodile kardiovaskularnom kolapsu.
Opis odabranih nuspojava
Terapija inhalacije dušikovog (II) oksida može prouzročiti povećanje methemoglobina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje INOmax-om manifestira se povećanjem methemoglobina i NO2. Povećani NO2 može prouzročiti akutno oštećenje pluća. Povećanja methemoglobinemije smanjuju kapacitet dopreme kisika putem krvi. U kliničkim ispitivanjima razine NO2 > 3 ppm ili methemoglobina > 7% liječene su smanjenjem doze ili prekidom davanja INOmax-a.
Methemoglobinemija koja se ne riješi nakon smanjenja ili prekida terapije može se, ovisno o kliničkoj
procjeni, liječiti intravenskom primjenom vitamina C ili metilenskog modrila ili transfuzijama krvi.
Farmakološka svojstva - INOmax 800 ppm
Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za respiratorni sustav, ATK oznaka: R07AX01.
Dušikov (II) oksid je spoj koji se stvara u mnogim stanicama u tijelu. Vezivanjem na hem skupinu citosolne gvanilat ciklaze, aktiviranjem gvanilat ciklaze i povećavanjem međustanične razine cikličkog gvanozin 3’,5’-monofosfata dovodi do opuštanja glatkih mišića krvnih žila što posljedično dovodi do vazodilatacije. Prilikom inhalacije dušikov (II) oksid uzrokuje selektivnu pulmonalnu vazodilataciju. Čini se da INOmax povećava parcijalni arterijski tlak kisika (PaO2) širenjem plućnih krvnih žila u bolje ventiliranim područjima pluća, redistribucijom plućne cirkulacije iz područja pluća s niskim omjerom ventilacije/perfuzije (V/Q) prema područjima s normalnim omjerima.
Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN) može biti primarna tj. uzrokovana poremećajima u razvoju ili sekundarna usljed drugih bolesti i stanja poput sindroma aspiracije mekonija, pneumonije, sepse, bolesti hijalinih membrana, kongenitalne dijafragmalne hernije i pulmonalne hipoplazije. U tim stanjima povišeni pulmonalni vaskularni otpor uzrokuje desno lijevi šant kroz foramen ovale ili otvoreni ductus arteriosus,što za posljedicu ima hipoksemiju. U novorođenčadi s PPHN, INOmax može poboljšati oksigenaciju (što pokazuje značajno povećanje PaO2).
Djelotvornost INOmax-a ispitana je u donošene novorođenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnom
respiratornom insuficijencijom različite etiologije.
U ispitivanju NINOS, 235 novorođenčadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom bilo je randomizirano u skupine koje su primale 100% O2 (n=114) s dušikovim (II) oksidom ili bez (n=121) dušikovog (II) oksida, uglavnom u početnoj koncentraciji od 20 ppm uz najveće moguće smanjenje doze u srednjem trajanju izlaganja od 40 sati. Cilj ovog randomiziranog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja bilo je utvrditi bi li inhalacija dušikovog (II) oksida smanjila incidenciju smrtnih ishoda i/ili uvođenje ekstrakorporalne membranske oksigenacije (ECMO). Novoređenčad koja nije postigla potpuni terapijski odgovor na dozu od 20 ppm procijenjena je ponovno pri dozi od
80 ppm ili u odnosu na kontrolni plin. Ukupna incidencija smrtnih ishoda i/ili uvođenja ECMO (prospektivno definiran primarni krajnji ishod) pokazala je značajnu prednost skupine liječene dušikovim(II) oksidom (46% naspram 64%, p=0,006). Podaci su nadalje sugerirali nedostatak dodatnih prednosti više doze dušikovog (II) oksida. Zabilježene nuspojave pojavljivale su se u sličnom broju u obje skupine. Kontrolni pregledi u dobi od 18 do 24 mjeseca bili su slični u obje skupine u smislu procjene mentalnih, motoričkih, audioloških i neuroloških funkcija.
U ispitivanju CINRGI, 186 donošene novorođenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom i bez plućne hipoplazije bilo je randomizirano u skupine koje su primile INOmax (n=97) ili plin dušik (placebo; n=89) u početnoj dozi od 20 ppm uz smanjenje na
5 ppm tijekom 4 do 24 sata s medijanom trajanja izlaganja od 44 sata. Prospektivno definiran primarni krajnji ishod bilo je uvođenje ECMO. ECMO je bio potreban značajno manjem broju novorođenčadi u skupini s INOmax-om u usporedbi s kontrolnom skupinom (31% u usporedbi s 57%, p<0,001).
Skupina koja je dobivala INOmax imala je značajno bolju oksigenaciju mjerenu pomoću PaO2, OI (oksidacijski index) te alveolarno-arterijski gradijent (p<0,001 za sve parametre). Od 97 bolesnika koji su dobivali INOmax, 2 (2%) povučeno je iz ispitivanja zbog razina methemoglobina >4%. Učestalost i broj nuspojava bili su slični u obje ispitivane skupine.
U bolesnika koji su podvrgnuti operaciji srca zabilježeno je učestalo povećanje plućnog arterijskog tlaka zbog pulmonalne vazokonstrikcije. Pokazalo se da inhalacija dušikovog (II) oksida selektivno smanjuje plućni vaskularni otpor i povećani plućni arterijski tlak. To može povećati ejekcijsku frakciju desne klijetke. Ovi učinci posljedično dovode do poboljšanja cirkulacije i oksigenacije u plućnoj cirkulaciji.
U ispitivanju INOT27, 795 nedonoščadi (gestacijska dob<29 tjedana) s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom bilo je randomizirano u skupine koje su primale INOmax (n=395) u dozi od 5 ppm ili dušik (placebo n=400), liječenje je započeto u prva 24 sata života i trajalo je najmanje 7 dana, do najviše 21 dan. Primarni ishod, kombinirani rezultati djelotvornosti s obzirom na broj smrtnih slučajeva ili bronhopulmonalnu bolest (BPD) u gestacijskoj dobi od 36 tjedana, nije se značajno razlikovao u obje skupine, čak i uz prilagođavanje gestacijske dobi (p = 0,40) ili težine pri porodu (p =
0,41) kao kovarijable. Ukupna incidencija intraventrikularnog krvarenja bila je 114 (28,9%) u skupini koja je dobivala iNO u usporedbi s 91 (22,9%) u kontrolnoj skupini novorođenčadi. Ukupni broj smrtnih ishoda u 36. tjednu bio je neznatno viši u skupini koja je dobivala iNO; 53/395 (13,4%) u usporedbi s kontrolnom skupinom 42/397 (10,6%). Ispitivanje INOT25, koje se bavilo učincima iNO u hipoksičnoj nedonoščadi nije pokazala poboljšanja u preživjeloj populaciji bez BPD-a. U tom ispitivanju, međutim, nije bilo razlike u incidenciji IVH ili smrtnih ishoda. Ispitivanje BALLR1, koje se također bavilo učincima iNO u nedonoščadi, ali je iNO uveden nakon 7 dana u dozi od 20 ppm, utvrdilo je značajno povećanje u preživjele novorođenčadi bez BPD-a u 36. tjednu gestacije, 121 (45% naspram 95 (35,4%) p<0,028. U tom ispitivanju nije zabilježeno povećanje nuspojava.
Dušikov (II) oksid kemijski reagira s kisikom i nastaje dušikov dioksid.
Dušikov (II) oksid ima nespareni elektron koji čini molekulu aktivnom. U biološkim tkivima dušikov
2
(II) oksid može stvoriti peroksinitrit sa superoksidom (O -), nestabilan spoj koji može prouzročiti oštećenje tkiva putem daljnjih redoks reakcija. Osim toga, dušikov (II) oksid ima afinitet prema metaloproteinima te može reagirati s SH-skupinama u spojevima nitrozila koji stvaraju proteine. Nije poznat klinički značaj kemijske reaktivnosti dušikovog (II) oksida u tkivima. Ispitivanja pokazuju da dušikov (II) oksid pokazuje plućne farmakodinamičke učinke i pri malim koncentracijama od 1 ppm u dišnom putu.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka INOmax u svim podskupinama pedijatrijske populacije za trajnu pulmonalnu hipertenziju i druge pulmonalne srčane bolesti. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Farmakokinetička svojstva dušikovog (II) oksida ispitana su na odraslim bolesnicima. Dušikov (II) oksid apsorbira se sistemski nakon inhalacije. Veći dio prelazi u plućnu kapilarnu mrežu, gdje se veže s hemoglobinom koji je zasićen kisikom od 60% do 100%. Pri toj zasićenosti kisikom dušikov (II) oksid se prvenstveno veže s oksihemoglobinom te stvara methemoglobin i nitrat. Pri niskoj zasićenosti kisikom dušikov (II)oksid se veže s deoksihemoglobinom i prijelazno stvara nitrozilhemoglobin, koji se nakon izlaganja kisiku pretvara u dušikove okside i methemoglobin. U dišnom sustavu dušikov (II) oksid može se vezati s kisikom i vodom te stvoriti dušikov dioksid i nitrit, koji međusobno djeluju s oksihemoglobinom te stvaraju methemoglobin i nitrat. Stoga su krajnji produkti dušikovog (II) oksida koji ulaze u sistemsku cirkulaciju uglavnom methemoglobin i nitrat.
Dispozicija methemoglobina ispitana je kao funkcija vremena i koncentracije nakon izlaganja dušikovom (II) oksidu u novorođenčadi s respiratornom insuficijencijom. Koncentracije methemoglobina povećavaju se tijekom prvih 8 sati izlaganja dušikovom (II) oksidu. Srednje vrijednosti razine methemoglobina ostale su niže od 1% u skupini koja je dobivala placebo te u skupinama koje su dobivale doze INOmax-a od 5 ppm i 20 ppm, ali su dostigle otprilike 5% u skupini koja je dobivala INOmax u dozi od 80 ppm. Razine methemoglobina > 7% postignute su samo u bolesnika koji su dobivali dozu od 80 ppm, gdje su činile 35% skupine. Prosječno vrijeme postizanja vršne razine methemoglobina bilo je 10 ± 9 (SD) sati (medijan, 8 sati) u tih 13 bolesnika; jedan bolesnik, međutim, nije premašio vrijednost od 7% do 40 sati.
Utvrđeno je da je nitrat predominantni metabolit dušikovog (II) oksida koji se izlučuje urinom i čini > 70% udahnute doze dušikovog (II) oksida. Nitrat se eliminira iz plazme putem bubrega brzinom sličnoj brzini glomerularne filtracije.
Farmaceutski podaci - INOmax 800 ppm
Moraju se poštovati svi propisi u vezi s rukovanjem spremnicima pod tlakom.
Spremnike s plinom čuvati u prostorijama s dobrom ventilacijom ili na otvorenom, u ventiliranim natkrivenim spremištima, gdje će biti zaštićeni od kiše i izravne sunčeve svjetlosti.
Spremnike s plinom zaštititi od udaraca, padova, oksidacije i zapaljivih materijala, vlage, izvora topline i zapaljenja.
Čuvanje u odjelima ljekarne
Spremnike s plinom čuvati na prozračnom, čistom i zaključanom mjestu predviđenom za čuvanje samo medicinskih plinova. U okviru tog prostora potrebno je odvojiti poseban prostor za čuvanje spremnika s dušikovim oksidom.
Čuvanje u odjelima medicinskih ustanova
Spremnik s plinom mora se postaviti na mjesto s odgovarajućom opremom koja osigurava njegovo
čuvanje u okomitom položaju.
Prijevoz spremnika s plinom
Spremnici s plinom moraju se prevoziti koristeći odgovarajuću opremu koja osigurava njihovu zaštitu od udaraca i padova.
Tijekom prijevoza bolesnika koji dobivaju INOmax između dvije bolničke ustanove ili unutar jedne ustanove spremnici s plinom moraju biti fiksirani u okomitom položaju kako bi se izbjegla opasnost od pada ili neprimjerenog izlaska plina. Posebna pažnja također se mora posvetiti učvršćenju regulatora tlaka kako bi se izbjegla opasnost slučajnog zatajenja rada uređaja.
Veličine pakiranja:
Aluminijski spremnik za plin od 2 litre (prepoznaje se po plavom gornjem dijelu i bijelom tijelu) napunjen pod tlakom od 155 bara, opremljen ventilom od nehrđajućeg čelika za pozitivni tlak (rezidualni) s posebnim izlaznim priključkom i standardnom ručicom ventila.
Aluminijski spremnik za plin od 2 litre (prepoznaje se po plavom gornjem dijelu i bijelom tijelu) napunjen pod tlakom od 155 bara, opremljen ventilom od nehrđajućeg čelika za pozitivni tlak (rezidualni) s posebnim izlaznim priključkom i ručicom ventila opremljenom uređajem INOmeter.
Aluminijski spremnik za plin od 10 litara (prepoznaje se po plavom gornjem dijelu i bijelom tijelu) napunjen pod tlakom od 155 bara, opremljen ventilom od nehrđajućeg čelika za pozitivni tlak (rezidualni) s posebnim izlaznim priključkom i standardnom ručicom ventila.
Aluminijski spremnik za plin od 10 litara (prepoznaje se po plavom gornjem dijelu i bijelom tijelu) napunjen pod tlakom od 155 bara, opremljen ventilom od nehrđajućeg čelika za pozitivni tlak (rezidualni) s posebnim izlaznim priključkom i ručicom ventila opremljenom uređajem INOmeter.
i druga rukovanja lijekom
Upute za upotrebu/rukovanje INOmax-om
Prilikom priključivanja spremnika s INOmax-om na sustav za dopremu uvijek osigurajte da koncentracija u spremniku odgovara koncentraciji na koju je konfiguriran sustav.
Kako biste izbjegli sve nezgode, morate se strogo pridržavati sljedećih uputa.
-
prije upotrebe potrebno je provjeriti da je oprema u dobrom stanju
-
spremnici s plinom moraju biti fiksirani u okomitom položaju kako bi se izbjegla opasnost od pada
-
tijekom upotrebe ventil mora biti u potpunosti otvoren, ali se ne smije otvarati na silu
-
neispravan ventil ne smije se upotrebljavati niti popravljati. Vratite ga distributeru/ proizvođaču.
-
ne smije se koristiti spremnik s plinom čiji ventil nije zaštićen poklopcem
-
mora se koristiti poseban priključak s navojem od 30 mm, namijenjen za medicinsku upotrebu, u skladu s normom ISO 5145, i regulator tlaka koji omogućuje tlak najmanje jednak 1,5 puta maksimalnom radnom tlaku (155 bara) u spremniku s plinom
-
regulator tlaka mora se pročistiti mješavinom dušika i dušikovog oksida prije svake upotrebe kako bi se spriječila inhalacija dušikovog (II) oksida
-
regulator tlaka ne smije se pritezati kliještama kako se ne bi prekinula brtva
Sva oprema, uključujući priključke, cijevi i krugove, koja se koristi za dopremu dušikovog (II) oksida mora biti proizvedena od materijala kompatibilnih s tim plinom. U pogledu korozije sustav za dopremu može se podijeliti u dvije zone: 1) od spremnika za plin do ovlaživača (suhi plin) i 2) od ovlaživača do izlaza (vlažni plin koji može sadržavati NO2). Ispitivanja pokazuju da se mješavine suhog dušikovog (II) oksida mogu koristiti s većinom materijala. Međutim, prisutnost dušikovog dioksida i vlage stvara agresivnu atmosferu. Od metalnog konstrukcijskog materijala može se preporučiti samo nehrđajući čelik. Ispitani polimeri koji se mogu koristiti u sustavima za primjenu dušikovog (II) oksida obuhvaćaju polietilen (PE) i polipropilen (PP). Ne smiju se koristiti butilna guma, poliamid i poliuretan. Politrifluorokloroetilen, heksafluoropropen-viniliden kopolimer i politetraflouretilen široko su korišteni s čistim dušikovim (II) oksidom i drugim korozivnim plinovima. Smatraju se toliko inertnima da ispitivanje nije bilo potrebno.
Zabranjena je instalacija sustava cijevi za dušikov (II) oksid s dovodnom stanicom s bocama za plin, fiksnom mrežom i jedinicama s priključcima.
Općenito nema potrebe za čišćenjem suvišnog plina, ali se mora uzeti u obzir kvaliteta zraka na radnom mjestu, a koncentracije NO ili NO2/NOx u tragovima ne smiju premašivati ograničenja postavljena u propisima u okviru nacionalnog radnog zakonodavstva. Slučajno izlaganje bolničkog osoblja INOmax-u povezano je s nuspojavama (vidjeti dio 4.8).
Spremnici sa standardnom ručicom ventila ne mogu se upotrebljavati sa sustavom za dopremu INOmax DSIR.
Upute za zbrinjavanje spremnika za plin
Nakon pražnjenja spremnik za plin ne smije se baciti. Prazne spremnike za plin prikuplja dobavljač.