MINJUVI 200 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - MINJUVI 200 mg
MINJUVI je indiciran u kombinaciji s lenalidomidom nakon čega slijedi monoterapija lijeka MINJUVI za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim difuznim limfomom velikih B-stanica (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) koji nisu podobni za transplantaciju autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplant, ASCT).
MINJUVI je indiciran u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) (stupanj 1–3a) nakon najmanje jedne linije sistemske terapije.
Lijek MINJUVI mora primjenjivati zdravstveni radnik s iskustvom u liječenju bolesnika s karcinomom.
Preporučena premedikacija
Potrebno je primijeniti premedikaciju radi smanjenja rizika od reakcija povezanih s
infuzijom 30 minuta do 2 sata prije infuzije tafasitamaba. Za bolesnike koji nemaju reakcije povezane s infuzijom tijekom prve 3 infuzije, premedikacija nije obvezna za naknadne infuzije.
Premedikacija može uključivati antipiretike (npr. paracetamol), blokatore histaminskih H1 receptora (npr. difenhidramin), blokatore histaminskih H2 receptora (npr. cimetidin) i/ili glukokortikosteroide (npr. metilprednizolon).
Liječenje reakcija povezanih s infuzijom
Ako dođe do reakcije povezane s infuzijom (2. stupanj ili viša), infuziju treba prekinuti. Osim toga, treba započeti odgovarajuće liječenje simptoma. Nakon povlačenja ili smanjenja znakova i simptoma na 1. stupanj, infuzija lijeka MINJUVI može se ponovno započeti smanjenom brzinom infuzije (vidjeti Tablicu 1).
Ako je kod bolesnika nastupila reakcija povezana s infuzijom 1. do 3. stupnja, prije idućih infuzija tafasitamaba potrebno je primijeniti premedikaciju.
Kombinacija s lenalidomidom
Budući da je MINJUVI indiciran u kombinaciji s lenalidomidom, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za lenalidomid za preporuke o profilaktičkim antitrombotskim lijekovima.
Doziranje
Preporučena doza za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om Preporučena doza lijeka MINJUVI je 12 mg po kg tjelesne težine primijenjena kao intravenska infuzija prema sljedećem rasporedu:
-
1. ciklus: infuzija 1., 4., 8., 15. i 22. dana ciklusa.
-
2. i 3. ciklus: infuzija 1., 8., 15. i 22. dana svakog ciklusa.
-
4. ciklus do progresije bolesti: infuzija 1. i 15. dana svakog ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana.
Osim toga, bolesnici trebaju sami uzimati kapsule lenalidomida u preporučenoj početnoj dozi od 25 mg dnevno od 1. do 21. dana svakog ciklusa. Početna doza i kasnije doziranje mogu se prilagoditi u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka za lenalidomid.
Lijek MINJUVI plus lenalidomid u kombinaciji se daje za do dvanaest ciklusa.
Liječenje lenalidomidom mora se prekinuti nakon najviše dvanaest ciklusa kombinirane terapije. Bolesnici trebaju nastaviti primati infuzije lijeka MINJUVI kao pojedinačnog lijeka 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Preporučena doza za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim FL-om nakon najmanje jedne linije sistemske terapije
Preporučena doza lijeka MINJUVI je 12 mg po kg tjelesne težine koja se primjenjuje kao intravenska infuzija prema sljedećem rasporedu:
-
od 1. do 3. ciklusa: infuzija 1., 8., 15. i 22. dana svakog ciklusa.
-
od 4. do 12. ciklusa: infuzija 1. i 15. dana svakog ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana.
Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 i primjenjuje se kao intravenska infuzija prema sljedećem rasporedu:
-
1. ciklus: 1., 8., 15. i 22. dana.
-
od 2. do 5. ciklusa: 1. dana svakog ciklusa.
Svaki ciklus traje 28 dana. Za informacije o načinu primjene te premedikaciji i profilaktičkim lijekovima, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka intravenskih formulacija rituksimaba.
Osim toga, bolesnici trebaju sami uzimati kapsule lenalidomida u preporučenoj početnoj dozi od
20 mg dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i naknadno doziranje mogu se prilagoditi prema sažetku opisa svojstava lijeka lenalidomida.
MINJUVI u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom daje se do dvanaest ciklusa za MINJUVI i lenalidomid, te pet ciklusa za rituksimab. Liječenje rituksimabom treba prekinuti nakon pet ciklusa kombinirane terapije. Bolesnici trebaju nastaviti primati infuzije lijeka MINJUVI u kombinaciji s peroralnom primjenom lenalidomida do dvanaestog ciklusa. Liječenje tafasitamabom i lenalidomidom treba prekinuti nakon najviše dvanaest ciklusa.
Prilagodbe doze
U Tablici 1 navode se izmjene doze za lijek MINJUVI u slučaju nuspojava. Za izmjene doza u vezi s lenalidomidom, vidjeti također sažetak opisa svojstava lijeka za lenalidomid.
Tablica 1: Prilagodbe doze u slučaju nuspojava
Nuspojava Težina Prilagodba doze Reakcije povezane s infuzijom 2. stupanj (umjereno) od 1 sata, a vitalni znakovi su stabilni, brzina infuzije može se povećavati svakih 30 minuta, ako se podnosi, svedo brzine pri kojoj se reakcija pojavila. 3. stupanj (teški) od 1 sata, a vitalni znakovi su stabilni, brzina infuzije može se povećavati svakih 30 minuta, ako se podnosi, do maksimalno 50 % brzine pri kojoj se reakcija pojavila.infuzije. 4. stupanj (opasan po život) Mijelosupresija broj trombocita manjiod 50 000/μl bude 50 000/μl ili veći.na ≥ 50 000/μl. Vidjeti sažetak opisasvojstava lijeka za lenalidomid za izmjene doze. broj neutrofila manji od 1000/μl tijekom najmanje 7 danailibroj neutrofila manjiod 1000/μl s povećanjem dozi ako se neutrofili vrate na -
Infuziju lijeka MINJUVI treba odmah prekinuti i liječiti znakove i simptome.
-
Kada se znakovi i simptomi povuku ili ublaže na 1. stupanj, nastavite s infuzijom lijeka MINJUVI, pri brzini ne višoj od 50 % one pri kojoj je došlo do reakcije. Ako kod bolesnika ne dođe do daljnje reakcije unutar razdoblja
-
Infuziju lijeka MINJUVI treba odmah prekinuti i liječiti znakove i simptome.
-
Kada se znakovi i simptomi povuku ili ublaže na 1. stupanj, nastavite s infuzijom lijeka MINJUVI, pri brzini ne višoj od 25 % one pri kojoj je došlo do reakcije. Ako kod bolesnika ne dođe do daljnje reakcije unutar razdoblja
-
Ako se nakon ponovnog pokušaja reakcija vrati, odmah prekinite primjenu
-
Odmah prekinite infuziju i trajno prekinite primjenu lijeka MINJUVI.
-
Privremeno prekinuti primjenu lijeka MINJUVI i lenalidomida te pratiti kompletnu krvnu sliku jednom tjedno sve dok broj trombocita ne
-
Nastaviti primjenu lijeka MINJUVI u istoj dozi i lenalidomida pri sniženoj dozi ako se trombociti vrate
-
Privremeno prekinuti primjenu lijeka MINJUVI i lenalidomida te pratiti kompletnu krvnu sliku jednom tjedno sve dok broj neutrofila ne bude 1000/μl ili veći.
-
Nastaviti primjenu lijeka MINJUVI u istoj dozi i lenalidomida pri sniženoj
Nuspojava Težina Prilagodba doze tjelesne temperature na 38 °Cili višeilibroj neutrofila manjiod 500/μl ≥ 1000/μl. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za lenalidomid za izmjene doze. Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka MINJUVI u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (≥ 65 godina).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti
dio 5.2). Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega za preporuke za doziranje.
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o bolesnicima s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre za preporuke za doziranje.
Način primjene
Lijek MINJUVI je namijenjen za intravensku primjenu nakon pripreme i razrjeđivanja.
-
-
Za prvu infuziju iz 1. ciklusa, brzina intravenske infuzije treba biti 70 ml/h prvih 30 minuta. Nakon toga brzinu treba povećavati kako bi se prva infuzija dovršila unutar 2,5 sata.
-
Sve naknadne infuzije treba dati unutar 1,5 do 2 sata.
-
U slučaju nuspojava treba razmotriti preporučene modifikacije doze navedene u Tablici 1.
-
Lijek MINJUVI se ne smije davati istodobno s drugim lijekovima putem iste infuzijske linije.
-
Lijek MINJUVI se ne smije primijeniti brzom intravenskom injekcijom niti u bolusu.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije povezane s infuzijom
Reakcije povezane s infuzijom mogu se javiti i češće su zabilježene tijekom prve infuzije (vidjeti
dio 4.8). Tijekom primjene infuzije bolesnike treba pažljivo nadzirati. Bolesnicima treba savjetovati da se obrate svojem liječniku ako iskuse znakove i simptome reakcija povezanih s infuzijom u roku
od 24 sata od infuzije, uključujući vrućicu, zimicu, osip ili probleme s disanjem. Prije početka davanja infuzije tafasitamaba bolesnicima treba dati premedikaciju. Na osnovi težine reakcije povezane s infuzijom, infuziju tafasitamaba treba privremeno prekinuti ili ukinuti i treba uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2).
Mijelosupresija
Liječenje tafasitamabom može prouzročiti ozbiljnu i/ili tešku mijelosupresiju uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju (vidjeti dio 4.8). Tijekom cijelog liječenja i prije primjene svakog ciklusa liječenja potrebno je nadzirati kompletnu krvnu sliku. Na osnovi težine nuspojave, infuziju tafasitamaba treba privremeno prekinuti (vidjeti Tablicu 1). Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za lenalidomid za izmjene doze.
Neutropenija
Neutropenija, uključujući febrilnu neutropeniju, prijavljena je tijekom liječenja tafasitamabom. Treba razmotriti davanje faktora rasta granulocitnih kolonija (G-CSF), osobito u bolesnika s neutropenijom
3. i 4. stupnja. Potrebno je očekivati, procijeniti i liječiti sve simptome ili znakove infekcije u razvoju.
Trombocitopenija
Tijekom liječenja tafasitamabom prijavljena je trombocitopenija. Potrebno je razmotriti prekid primjene istodobno uzimanih lijekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (npr. inhibitori trombocita, antikoagulansi). Bolesnike treba savjetovati da odmah prijave znakove ili simptome modrica ili krvarenja.
Infekcije
Infekcije sa smrtnim ishodom i ozbiljne infekcije, uključujući oportunističke infekcije, javile su se u bolesnika tijekom liječenja tafasitamabom. Tafasitamab treba davati bolesnicima s aktivnom infekcijom samo ako se infekcija liječi na odgovarajući način i dobro je nadzirana. Bolesnici s poviješću rekurentnih ili kroničnih infekcija mogu imati povećani rizik od infekcija i njih se mora prikladno nadzirati.
Bolesnike treba savjetovati da se obrate svojem zdravstvenom radniku ako se razvije vrućica ili drugi dokaz potencijalne infekcije poput zimice, kašlja ili boli pri mokrenju.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Tijekom kombinirane terapije s tafasitamabom prijavljena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Bolesnike treba pratiti zbog pojave novih ili pogoršanja neuroloških simptoma ili znakova koji bi mogli upućivati na PML. Simptomi PML-a nespecifični su i mogu varirati ovisno o zahvaćenoj regiji mozga. To uključuje promijenjeni mentalni status, gubitak pamćenja, oštećenje govora, motoričke nedostatke (hemipareza ili monopareza), ataksiju udova, ataksiju hoda i simptome poremećaja vida, kao što su hemianopija i diplopija. Ako se sumnja na PML, daljnje doziranje tafasitamaba mora se odmah obustaviti. Treba razmotriti upućivanje neurologu.
Odgovarajuće dijagnostičke mjere mogu uključivati snimanje MR-om, testiranje cerebrospinalnog likvora na virusnu DNA JCV-a i ponovljene neurološke procjene. Ako se PML potvrdi, liječenje tafasitamabom mora se trajno prekinuti.
Sindrom lize tumora
Bolesnici s visokim opterećenjem tumora i brzim proliferativnim tumorom mogu imati povećan rizik od sindroma lize tumora. Prijavljen je sindrom lize tumora tijekom liječenja tafasitamabom. Prije liječenja tafasitamabom potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere/profilaksu u skladu s lokalnim smjernicama. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog sindroma lize tumora tijekom liječenja tafasitamabom.
CD19-negativna ili CD20-negativna bolest
Nema dostupnih podataka o bolesnicima s CD19-negativnim FL-om ili CD20-negativnim FL-om liječenim tafasitamabom u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom, te je moguće da bolesnici s CD19-negativnim ili CD20-negativnim FL-om imaju manju korist u usporedbi s bolesnicima s CD19-pozitivnim i CD20-pozitivnim FL-om. Treba uzeti u obzir potencijalne rizike i koristi povezane s liječenjem bolesnika s CD19-negativnim ili CD20-negativnim FL-om tafasitamabom u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom.
Cijepljenje
Sigurnost cijepljenja živim cjepivima nakon terapije tafasitamabom nije se ispitivala, a cijepljenje živim cjepivima se ne preporučuje istodobno s terapijom tafasitamabom.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 37,0 mg natrija u 5 bočica (doza za bolesnika koji teži 83 kg), što odgovara 1,85 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Ovaj lijek sadrži 5,0 mg polisorbata 20 u 5 bočica. Polisorbat 20 može uzrokovati alergijske reakcije.
Liječenje tafasitamabom u kombinaciji s lenalidomidom ne smije se započeti u bolesnica, osim ako je trudnoća isključena. Također vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za lenalidomid.
Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u žena
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati primjenu učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i
najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja tafasitamabom.
Trudnoća
Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti tafasitamaba.
Nema podataka o primjeni tafasitamaba u trudnica. Međutim, poznato je da IgG prolazi kroz placentu i tafasitamab može uzrokovati depleciju fetalnih B-stanica na temelju farmakoloških svojstava (vidjeti dio 5.1). U slučaju izloženosti tijekom trudnoće, potrebno je pratiti je li u novorođenčadi prisutna deplecija B-stanica, a cijepljenje živim virusnim cjepivima treba odgoditi dok se broj B-stanica ne oporavi (vidjeti dio 4.4).
Ne preporučuje se koristiti tafasitamab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Lenalidomid može uzrokovati oštećenje embrija/-fetusa i kontraindiciran je za primjenu u trudnoći i u žena reproduktivne dobi osim ako nisu ispunjeni svi uvjeti programa prevencije trudnoće za lenalidomid.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tafasitamab u majčino mlijeko. No poznato je da se majčin IgG izlučuje u majčino mlijeko. Ne postoje podaci o primjeni tafasitamaba u dojilja niti se ne može isključiti rizik za dojenu djecu. Ženama treba savjetovati da ne doje tijekom najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze tafasitamaba.
Plodnost
Nisu provedena posebna istraživanja kako bi se procijenio potencijalni učinak tafasitamaba na plodnost. U ispitivanju toksičnosti ponovljene doze na životinjama nisu opaženi štetni učinci na muške i ženske reproduktivne organe (vidjeti dio 5.3).
Lijek MINJUVI ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, zabilježen je umor kod bolesnika koji primaju tafasitamab i to treba uzeti u obzir prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Bolesnici s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om
Sigurnost primjene tafasitamaba u bolesnika s DLBCL-om procijenjena je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju L-MIND faze 2 s jednom skupinom u 81 bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om. Bolesnici su primali tafasitamab u dozi od 12 mg/kg intravenski u kombinaciji s lenalidomidom tijekom najviše 12 ciklusa, nakon čega je slijedila monoterapija tafasitamabom do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Medijan trajanja izloženosti tafasitamabu bio je 7,7 mjeseci.
Najčešće nuspojave bile su: infekcije (73 %), neutropenija (51 %), astenija (40 %), anemija (36 %), proljev (36 %), trombocitopenija (31 %), kašalj (26 %), periferni edem (24 %), pireksija (24 %), smanjen apetit (22 %).
Najčešće ozbiljne nuspojave bile su infekcija (26 %), uključujući upalu pluća (7 %) i febrilna neutropenija (6 %).
Trajni prekid primjene tafasitamaba zbog nuspojave dogodio se u 15 % bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja tafasitamabom bile su infekcije i infestacije (5 %), poremećaji živčanog sustava (2,5 %) te poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja (2,5 %).
Učestalost prilagođavanja ili privremenog prekida primjene doze zbog nuspojava bila je 65 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja tafasitamabom bile su poremećaji krvi i limfnog sustava (41 %).
Bolesnici s relapsnim ili refraktornim FL-om nakon najmanje jedne linije sistemske terapije Sigurnost primjene tafasitamaba u bolesnika s FL-om procijenjena je u inMIND, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju faze 3 u 652 bolesnika,
uključujući 546 sudionika s relapsnim ili refraktornim (R/R) folikularnim limfomom i 106 ispitanika s R/R limfomom marginalne zone. Bolesnici su primali tafasitamab u dozi od 12 mg/kg (n = 327) ili placebo (n = 325) intravenski u kombinaciji s rituksimabom u dozi od 375 mg/m2 intravenski (najviše 5 ciklusa) i lenalidomidom u dozi od 20 mg peroralno (najviše 12 ciklusa). Liječenje tafasitamabom prekinuto je nakon 12 ciklusa. Među bolesnicima koji su primali tafasitamab, 83 % bilo je izloženo lijeku 6 mjeseci ili dulje. Medijan trajanja izloženosti tafasitamabu bio je 322 dana.
U ispitivanju inMIND, najčešće zabilježene nuspojave bile su infekcije (68 %), uključujući virusne infekcije (41 %) i bakterijske infekcije (27 %); neutropenija (57 %), osip (36,4 %), astenija (34,9 %), pireksija (19 %), trombocitopenija (17 %), anemija (17 %), reakcija povezana s infuzijom (15,9 %), svrbež (15,6 %) i glavobolja (10,4 %).
Najčešće ozbiljne nuspojave bile su infekcije (26 %), uključujući virusne infekcije (13 %) i bakterijske
infekcije (6 %); febrilna neutropenija (2,8 %), akutno oštećenje bubrega (2,8 %) i pireksija (1,8 %). Trajni prekid liječenja tafasitamabom zbog nuspojave nastupio je kod 11,6 % bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja tafasitamabom bile su virusne infekcije (2,4 %), uključujući COVID-19 (1,5 %) i COVID-19 pneumoniju (1,2 %), reakcije povezane s infuzijom
(0,9 %) i pireksija (0,9 %).
Učestalost prilagodbe ili privremenog prekida primjene doze tafasitamaba zbog nuspojava bila je 74,9 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do prilagodbe i privremenog prekida primjene doze tafasitamaba bile su neutropenija (38,8 %) i virusne infekcije (23,9 %), uključujući COVID-
19 (21,1 %) i COVID-19 pneumoniju (3,7 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene za tafasitamab u kliničkim ispitivanjima su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalosti nuspojava iz kliničkih ispitivanja temelje se na učestalosti štetnih događaja svih uzroka, gdje udio događaja za nuspojave može imati druge uzroke osim lijeka, kao što su bolest, drugi lijekovi ili nepovezani uzroci. Učestalosti pojave nuspojava definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10); često
(≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko
(< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane padajućim redoslijedom ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om koji su primali tafasitamab u kombinaciji s lenalidomidom u kliničkom ispitivanju MOR208C203 (L-MIND)
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | vrlo često | bakterijske, virusne i gljivične infekcije+, uključujući oportunističke infekcije sa smrtnim ishodima (npr. bronhopulmonarna aspergiloza, bronhitis, upala pluća i infekcija urinarnogtrakta) |
| često | sepsa (uključujući neutropeničnu sepsu) | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe) | često | karcinom bazalnih stanica |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | febrilna neutropenija+, neutropenija+, trombocitopenija+, anemija, leukopenija+ |
| često | limfopenija | |
| Poremećaji imunološkog sustava | često | hipogamaglobulinemija |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | hipokalemija, smanjen apetit |
| često | hipokalcemija, hipomagnezemija | |
| Poremećaji živčanog sustava | često | glavobolja, parestezija, disgeuzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | vrlo često | dispneja, kašalj |
| često | pogoršanje kronične opstruktivne bolesti pluća, kongestija sluznice nosa | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | proljev, konstipacija, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu |
| Poremećaji jetre i žuči | često | hiperbilirubinemija, povišene transaminaze (uključuju povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a), povišene vrijednostigama-glutamiltransferaze |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | osip (uključujući različite vrste osipa, npr. osip,makulopapularni osip, pruritični osip, eritemski osip) |
| često | svrbež, alopecija, eritem, hiperhidroza | |
| Poremećajimišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | vrlo često | bol u leđima, grčevi u mišićima |
| često | artralgija, bol u ekstremitetu, mišićno-koštana bol | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | često | povećane vrijednosti kreatinina u krvi |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | astenija++, periferni edem, pireksija |
| često | upala sluznice | |
| Pretrage | često | smanjena tjelesna težina, povećani C-reaktivni protein |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | često | reakcije povezane s infuzijom |
+Daljnje informacije o ovoj nuspojavi navedene su u tekstu u nastavku.
++ Astenija uključuje asteniju, umor i malaksalost.
U usporedbi s incidencijom pri kombiniranoj terapiji s lenalidomidom, incidencija nehematoloških nuspojava kod monoterapije tafasitamabom smanjila se za najmanje 10 % za smanjeni apetit, asteniju, hipokalemiju, zatvor, mučninu, mišićne grčeve, dispneju i povećani C-reaktivni protein.
Tablica 3: Nuspojave u bolesnika s relapsnim ili refraktornim FL-om koji su primali tafasitamab u kombinaciji s rituksimabom i lenalidomidom u INCMOR 0208-301 (inMIND)
| Klasifikacija organskih sustava / Nuspojava | Učestalost u svim stupnjevima | Učestalost u3. i 4. stupnjua |
| Infekcije i infestacije | ||
| virusne infekcijeb | vrlo često | vrlo često |
| bakterijske infekcijec | vrlo često | često |
| pneumonija | vrlo često | često |
| bronhitis | često | - |
| sepsa | često | manje često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| neutropenijad | vrlo često | vrlo često |
| trombocitopenijae | vrlo često | često |
| anemijaf | vrlo često | često |
| febrilna neutropenija | često | često |
| leukopenija | često | manje često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| sindrom lize tumora | manje često | manje često |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| glavobolja | vrlo često | manje često |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| proljev | vrlo često | manje često |
| konstipacija | vrlo često | manje često |
| bol u abdomenug | vrlo često | - |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| osiph | vrlo često | često |
| svrbež | vrlo često | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| astenijai | vrlo često | često |
| pireksija | vrlo često | često |
| zimica | često | - |
| Pretrage | ||
| ALT povišen | često | manje često |
| AST povišen | često | manje često |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | ||
| reakcije povezane s infuzijom | vrlo često | manje često |
a Ozbiljnost nuspojava procjenjivana je na temelju CTCAE kriterija prema kojima je definicija za 1. stupanj = blage, 2. stupanj = umjerene, 3. stupanj = teške, 4. stupanj = opasne po život i 5. stupanj = smrt.
bUključuje virusnu infekciju, COVID-19, COVID-19 pneumoniju, infekciju koronavirusom, pozitivan test na koronavirus, citomegalovirusni korioretinitis, reaktivaciju citomegalovirusne infekcije, gastroenteritis rotavirus, genitalni herpes, hepatitis B, herpes oftalmički, herpes simplex, reaktivaciju virusa Herpes simplex, infekciju uzrokovanu herpes virusom, herpes zoster, reaktivaciju herpes zostera, gripu, virusni laringitis, nazalni herpes, norovirusnu infekciju, oralni herpes, infekciju virusom parainfluence, virusnu pneumoniju, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, infekciju koju uzrokuje respiratorni sincicijski virus, pozitivan test na respirovirus, infekciju rinovirusom, kožne papilome, pneumoniju uzrokovanu virusom Varicella zoster, infekciju virusom Varicella zoster i virusnu infekciju gornjih dišnih putova.
cUključuje bakterijsku infekciju, abdominalnu infekciju, apsces, upalu crvuljka, asimptomatsku bakteriuriju, atipičnu pneumoniju, bakterijemiju, bakterijsku sepsu, apsces dojke, bronhopulmonalnu aspergilozu, gastroenteritis koji uzrokuje Campylobacter, infekciju bakterijom Campylobacter, karbunkul, infekciju na mjestu katetera, celulitis, kolecistitis, kronični sinusitis, kolitis uzrokovan Clostridium difficile, infekciju bakterijom Clostridium difficile, infekciju bakterijom Corynebacterium, infekciju povezanu s uređajem, divertikulitis, infekciju uha, infekciju ušne resice, empijem, bakterijemiju uzrokovanu bakterijom roda Enterobacter, erizipel, eritrazmu, infekciju uzrokovanu bakterijom Escherichia, sepsu uzrokovanu bakterijom Escherichia, infekciju oka, folikulitis, furunkul, hemofilusnu bakterijemiju, infekciju bakterijom roda Haemophilus, gastritis uzrokovan bakterijom Helicobacter, infekciju uzrokovanu bakterijom Helicobacter, inficiranu cistu, inficiranu dermalnu cistu, infekciju donjih dišnih putova,
infekciju bakterijom roda Moraxella, infekciju koju uzrokuje Mycobacterium chelonae, mioperikarditis, miringitis, upalu vanjskog uha, upalu srednjeg uha, infekciju perineuma, parodontitis, bakterijski peritonitis, pneumoniju koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumoniju uzrokovanu bakterijom roda Moraxella, pneumokoknu pneumoniju, streptokoknu pneumoniju, postoperativnu infekciju rane, proktitis, prostatitis, pseudomonasnu sepsu, pseudomonasnu infekciju kože, pseudomonasnu infekciju, pulmonalnu sepsu, dentalni pulpitis, pijelonefritis, salmonelozu, septički šok, sinusitis, infekciju kože, infekciju mekih tkiva, stafilokoknu bakteriemiju, stafilokoknu infekciju, apsces zuba, infekciju zuba, infekciju mokraćnog trakta, urosepsu, vaginalnu infekciju i infekciju rane.
d Uključuje neutropeniju i snižen broj neutrofila.
e Uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita.
f Uključuje anemiju i sniženi hematokrit.
g Uključuje bol u abdomenu, nelagodu u abdomenu, bol u donjem abdomenu, bol u gornjem abdomenu i gastrointestinalnu bol.
h Uključuje osip, eritemski osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip i urtikariju.
i Uključuje asteniju, malaksalost i umor.
Opis odabranih nuspojava
Mijelosupresija
Liječenje tafasitamabom može prouzročiti ozbiljnu ili tešku mijelosupresiju uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
U L-MIND ispitivanju, mijelosupresija (tj. neutropenija, febrilna neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, limfopenija ili anemija) pojavile su se u 65,4 % bolesnika liječenih tafasitamabom. Mijelosupresija je dovela do privremenog prekida liječenja tafasitamabom u 41 % i do trajnog prekida liječenja tafasitamabom u 1,2 % bolesnika.
U ispitivanju inMIND, mijelosupresija (tj. neutropenija, febrilna neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, limfopenija ili anemija) javila se u 63,3 % bolesnika liječenih tafasitamabom, lenalidomidom i rituksimabom (skupina s tafasitamabom) i 63,1 % bolesnika liječenih lenalidomidom i rituksimabom (placebo skupina). Hematološke nuspojave 4. stupnja uključivale su neutropeniju, trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju. Mijelosupresija je dovela do privremenog prekida liječenja tafasitamabom u 42,8 % i do trajnog prekida liječenja tafasitamabom u 1,5 % bolesnika.
Mijelosupresija je zbrinuta smanjenjem ili privremenim prekidom lenalidomida, privremenim prekidom tafasitamaba i/ili rituksimaba. Pored toga, teška neutropenija zbrinjavala se primjenom G-CSF-a (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Neutropenija/febrilna neutropenija
U ispitivanju L-MIND, incidencija neutropenije bila je 51 %. Incidencija neutropenije 3. ili 4. stupnja bila je 49 %, a febrilne neutropenije 3. ili 4. stupnja 12 %. Medijan trajanja bilo koje nuspojave neutropenije bio je 8 dana (raspon 1 – 222 dana); medijan vremena do nastupa prve pojave neutropenije bio je 49 dana (raspon 1 – 994 dana).
U ispitivanju inMIND, incidencija neutropenije bila je 56,9 % u skupini koja je primala tafasitamab (tafasitamab, lenalidomid i rituksimab) i 54,2 % u skupini koja je primala placebo (lenalidomid i rituksimab). Incidencija neutropenije 3. ili 4. stupnja bila je 46,8 % u skupini koja je primala tafasitamab i 45,5 % u skupini koja je primala placebo. Incidencija febrilne neutropenije 3. ili 4. stupnja bila je 4,3 % u skupini koja je primala tafasitamab i 3,4 % u skupini koja je primala placebo. Medijan trajanja bilo koje nuspojave neutropenije bio je 11 dana (raspon 1 – 433 dana). Medijan trajanja febrilne neutropenije bio je 5 dana (raspon 1 – 57 dana); medijan vremena do prve pojave neutropenije bio je 57 dana (raspon 1 – 338 dana); medijan vremena do pojave prve febrilne neutropenije bio je 77 dana (raspon 3 – 304 dana).
Trombocitopenija
U ispitivanju L-MIND, incidencija trombocitopenije bila je 31 %. Incidencija trombocitopenije 3. ili 4. stupnja bila je 17 %. Medijan trajanja bilo koje nuspojave trombocitopenije bio je 11 dana
(raspon 1 – 470 dana); medijan vremena do nastupa prve pojave trombocitopenije bio je 71 dan
(raspon 1 – 358 dana).
U ispitivanju inMIND, incidencija trombocitopenije bila je 17,1 % u skupini koja je primala tafasitamab (tafasitamab, lenalidomid i rituksimab) i 20,6 % u skupini koja je primala placebo (lenalidomid i rituksimab). Incidencija trombocitopenije 3. ili 4. stupnja bila je 6,4 % u skupini koja je primala tafasitamab i 9,8 % u skupini koja je primala placebo. Medijan trajanja trombocitopenije bio
je 16 dana (raspon 2 – 434 dana); medijan vremena do prve pojave trombocitopenije bio je 33 dana
(raspon 1 – 324 dana).
Anemija
U ispitivanju L-MIND, incidencija anemije bila je 36 %. Incidencija anemije 3. ili 4. stupnja bila
je 7 %. Medijan trajanja bilo koje nuspojave anemije bio je 15 dana (raspon 1 – 535 dana); medijan vremena do nastupa prve pojave anemije bio je 49 dana (raspon 1 – 1129 dana).
Kada su bolesnici u ispitivanju L-MIND prebačeni s tafasitamaba i lenalidomida u fazi kombinirane terapije na tafasitamab u fazi produljene monoterapije, incidencija hematoloških događaja smanjila se za najmanje 20 % za neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju; pri monoterapiji tafasitamabom nije zabilježena incidencija febrilne neutropenije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
U ispitivanju inMIND, incidencija anemije bila je 17,1 % u skupini koja je primala tafasitamab (tafasitamab, lenalidomid i rituksimab) i 14,5 % u skupini koja je primala placebo (lenalidomid i rituksimab). Incidencija anemije 3. ili 4. stupnja bila je 6,4 % u skupini koja je primala tafasitamab i 6,5 % u skupini koja je primala placebo. Medijan trajanja bilo koje nuspojave anemije bio je 23 dana (raspon 1 – 432 dana); medijan vremena do prve pojave anemije bio je 49 dana (raspon 1 – 274 dana).
Infekcije
U ispitivanju L-MIND, infekcije su se pojavile u 73 % bolesnika. Incidencija infekcija 3. ili 4. stupnja bila je 28 %. Najčešće prijavljene infekcije 3. stupnja ili više bile su upala pluća (7 %), infekcije dišnog sustava (4,9 %), infekcije urinarnog trakta (4,9 %) i sepsa (4,9 %). Infekcija je bila smrtonosna u < 1 % bolesnika (pneumonija) unutar 30 dana od posljednjeg liječenja.
Medijan do prvog nastupa infekcije 3. ili 4. stupnja bio je 62,5 dana (4 – 1014 dana). Medijan trajanja bilo koje infekcije iznosio je 11 dana (1 – 392 dana).
Infekcija je dovela do privremenog prekida tafasitamaba u 27 % i prekida liječenja tafasitamabom u 4,9 %.
U ispitivanju inMIND, infekcije su se pojavile u 52,3 % bolesnika u skupini koja je primala tafasitamab (tafasitamab, lenalidomid i rituksimab) i u 45,2 % bolesnika u skupini koja je primala placebo (lenalidomid i rituksimab). Virusne infekcije su se pojavile u 41,3 % bolesnika u skupini koja je primala tafasitamab i 32 % u skupini koja je primala placebo. Bakterijske infekcije su se pojavile u 27,2 % bolesnika u skupini koja je primala tafasitamab i 25,2 % u skupini koja je primala placebo.
Incidencija virusnih infekcija 3. ili 4. stupnja bila je 11,6 % u skupini koja je primala tafasitamab i
4,6 % u skupini koja je primala placebo. Incidencija bakterijskih infekcija 3. ili 4. stupnja bila je 7,6 % u skupini koja je primala tafasitamab i 7,7 % u skupini koja je primala placebo. Infekcije su bile smrtonosne kod 3 bolesnika u skupini koja je primala tafasitamab (dva slučaja COVID-19 i jedan slučaj sepse). Medijan vremena do prve pojave bilo koje infekcije 3. stupnja ili više bio je
10 dana (2 – 311 dana).
Preporuke za liječenje infekcija navedene su u dijelu 4.4.
Reakcije povezane s infuzijom
U L-MIND ispitivanju, reakcije povezane s infuzijom pojavile su se u 6 % bolesnika. Sve reakcije povezane s infuzijom bile su 1. stupnja i povukle su se na dan pojave. Osamdeset posto ovih reakcija pojavilo se tijekom 1. ili 2. ciklusa.
U ispitivanju inMIND, reakcije povezane s infuzijom javile su se u 15,9 % bolesnika u skupini koja je primala tafasitamab (tafasitamab, lenalidomid i rituksimab) i 15,1 % u skupini koja je primala placebo (lenalidomid i rituksimab). Reakcije povezane s infuzijom 3. stupnja pojavile su se u 6,1 % bolesnika u skupini koja je primala tafasitamab. U skupini koja je primala tafasitamab, reakcije povezane s infuzijom pojavile su se u 15,3 % bolesnika tijekom 1. ciklusa, u 1,3 % bolesnika tijekom 2. ciklusa i u 0,3 % bolesnika tijekom 3. ciklusa.
Simptomi su uključivali zimicu, navalu crvenila, dispneju, hipertenziju i osip (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Imunogeničnost
U inicijalnim kliničkim ispitivanjima, u 245 bolesnika liječenih tafasitamabom nisu opažena antitijela na tafasitamab nastala tijekom liječenja ili ona pojačana liječenjem. Postojeća antitijela protiv tafasitamaba otkrivena su kod 17/245 bolesnika (6,9 %) bez utjecaja na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost tafasitamaba.
U ispitivanju inMIND 327 bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom ili relapsnim ili refraktornim limfomom marginalne zone koji su primali tafasitamab ispitano je na antitijela protiv lijekova (engl. anti-drug antibodies, ADA). Incidencija ADA nastalih tijekom liječenja tafasitamabom bila je 0,9 % (3/327) korištenjem premosnog enzimski povezanog imunosorbentnog testa (engl. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA).
Nisu otkrivena neutralizirajuća antitijela. Nije bilo vidljivog klinički značajnog učinka ADA na farmakokinetiku, farmakodinamiku, sigurnost ili učinkovitost tafasitamaba tijekom medijana trajanja liječenja od 322,5 dana.
Posebne populacije
Starije osobe
Od 81 bolesnika liječenih u ispitivanju L-MIND, 56 (69 %) bolesnika bilo je u dobi > 65 godina. Bolesnici > 65 godina imali su brojčano veću incidenciju ozbiljnih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja (engl. treatment emergent adverse events, TEAE) (55 %) od bolesnika ≤ 65 godina (44 %). Među 274 bolesnika s FL-om liječenih tafasitamabom u ispitivanju inMIND, njih 50 % bilo je u dobi od 65 godina ili stariji, a 20 % bilo je u dobi od 75 godina ili stariji. Nisu uočene klinički značajne razlike u sigurnosti ili učinkovitosti između ovih bolesnika i mlađih bolesnika, ali se ne može isključiti veća osjetljivost nekih starijih osoba.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - MINJUVI 200 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastična sredstva, monoklonska antitijela, ATK oznaka: L01FX12.
Mehanizam djelovanja
Tafasitamab je monoklonsko antitijelo s poboljšanom Fc regijom koje cilja antigen CD19 eksprimiran na površini pre-B i zrelih B limfocita.
Nakon vezivanja na CD19, tafasitamab posreduje lizu B-stanica putem:
-
aktivacije imunoloških efektorskih stanica poput prirodnih stanica ubojica, γδ T stanica i fagocita
-
izravne indukcije stanične smrti (apoptoza)
Izmjena Fc-a rezultira pojačanom staničnom citotoksičnosti ovisnom o antitijelu i staničnom fagocitozom ovisnom o antitijelu.
Farmakodinamički učinci
Tafasitamab je izazvao brzo smanjenje broja B-stanica u perifernoj krvi. U bolesnika s relapsnim ili
refraktornim DLBCL-om, smanjenje u odnosu na početni broj B-stanica doseglo je 97 % nakon osam
dana liječenja u L-MIND ispitivanju. Maksimalno smanjenje B-stanica pri otprilike 100 % (medijan) postignuto je unutar 16 tjedana liječenja.
U bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom, cirkulirajuće B-stanice smanjile su se na nedetektabilne razine do 8. dana nakon primjene preporučene doze tafasitamaba u bolesnika koji su imali detektabilne B-stanice na početku liječenja. Deplecija se održala dok su bolesnici ostali na liječenju.
Iako je deplecija B-stanica u perifernoj krvi mjerljivi farmakodinamički učinak, on nije izravno u korelaciji sa deplecijom B-stanica u krutim organima ili malignim naslagama.
Klinička djelotvornost
Relapsni ili refraktorni DLBCL
Tafasitamab uz lenalidomid praćeni monoterapijom tafasitamabom ispitani su u ispitivanju L-MIND, otvorenom multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom. Ovo je ispitivanje provedeno u odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om nakon 1 do 3 prethodne sistemske terapije za DLBCL-, koji u vrijeme ispitivanja nisu bili kandidati za visoku dozu kemoterapije praćenu ASCT-om ili koji su odbili ASCT. Jedna od prethodnih sistemskih terapija morala je uključivati terapiju koja cilja CD20. Iz ispitivanja su isključeni bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin u serumu > 3 mg/dl) i bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega (CrCL< 60 ml/min), kao i bolesnici s poviješću ili dokazima klinički značajnih kardiovaskularnih bolesti, bolesti SŽS-a i/ili drugih sistemskih bolesti. Bolesnici s poznatom povijesti „double/triple hit” genetskog DLBCL-a također su bili isključeni pri ulasku u ispitivanje.
U prva tri ciklusa, bolesnici su primali 12 mg/kg tafasitamaba putem infuzije 1, 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, plus udarnu dozu 4. dana 1. ciklusa. Nakon toga, tafasitamab se primjenjivao 1. i 15. dana svakog ciklusa do progresije bolesti. Premedikacija, uključujući antipiretike, blokatore histaminskih H1 i H2 receptora i glukokortikosteroide davana je 30 do 120 minuta prije prve tri infuzije tafasitamaba.
Bolesnici su sami primjenjivali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, do 12 ciklusa.
Ukupno 81 bolesnik uključen je u ispitivanje L-MIND. Medijan dobi iznosio je 72 godine (raspon
od 41 do 86 godina), 89 % bolesnika bili su bijelci, a 54 % bolesnika bili su muškarci. Od 81 bolesnika, u 74 (91,4 %) je ECOG funkcionalni status bio 0 ili 1, a 7 (8,6 %) bolesnika je imalo ECOG rezultat 2. Medijan broja prethodnih terapija bio je dva (raspon: 1 do 4), s 40 bolesnika (49,4 %) koji su primali jednu prethodnu terapiju, a 35 bolesnika (43,2 %) koji su primali 2 prethodne linije liječenja. Pet bolesnika (6,2 %) imalo je 3 prethodne linije liječenja, a 1 (1,2 %) je imao 4 prethodne linije liječenja. Svi su bolesnici prethodno primali terapiju koja cilja CD20. Osam bolesnika imalo je dijagnozu DLBCL-a transformiranog iz limfoma niskog stupnja. Petnaest bolesnika (18,5 %) imalo je primarnu refraktornu bolest, 36 (44,4 %) je bilo refraktorno na njihovu posljednju prethodnu terapiju, dok su 34 (42,0 %) bolesnika bila refraktorna na rituksimab. Devet bolesnika (11,1 %) prethodno je primilo ASCT. Primarni razlozi zbog kojih bolesnici nisu bili kandidati za ASCT bili su dob (45,7 %), otpornost na kemoterapiju druge linije (23,5 %), komorbiditeti (13,6 %) i odbijanje visoke doze kemoterapije/ASCT-a (16,0 %).
Jedan je bolesnik primao tafasitamab, ali ne i lenalidomid. Preostalih 80 bolesnika primilo je najmanje jednu dozu tafasitamaba i lenalidomida. Svi bolesnici uključeni u ispitivanje L-MIND imali su dijagnozu DLBCL-a na temelju lokalne patologije. Međutim, prema središnjem patološkom pregledu, 10 bolesnika nije moglo biti klasificirano kao DLBCL.
Medijan trajanja izloženosti liječenju iznosio je 9,2 mjeseci (raspon: 0,23 – 54,67 mjeseca). Trideset i
dva (39,5 %) bolesnika dovršilo je 12 ciklusa tafasitamaba. Trideset (37,0 %) bolesnika završilo
je 12 ciklusa lenalidomida.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je najbolja stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), definirana kao omjer bolesnika s potpunim i djelomičnim odgovorom na terapiju, prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (engl. independent review committee,
IRC). Druge mjere ishoda djelotvornosti uključivale su trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR), preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Rezultati djelotvornosti sažeti su u Tablici 4.
Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s relapsnim ili refraktornim difuznim limfomom velikih B-stanica u ispitivanju MOR208C203 (L-MIND)
Parametar djelotvornosti Tafasitamab + lenalidomid(N = 81 [ITT]*) Podaci prikupljeni do30.11.2019.(24-mjesečna analiza) Podaci prikupljeni do30.10.2020.(35-mjesečna analiza) Primarna mjera ishoda Najbolja stopa objektivnog odgovora (prema IRC-u) Ukupna stopa odgovora, n (%) 46 (56,8) 46 (56,8) (95 % CI) [45,3; 67,8] [45,3; 67,8] Stopa potpunog odgovora, n (%) 32 (39,5) 32 (39,5) (95 % CI) [28,8; 51,0] [28,8; 51,0] Stopa djelomičnog odgovora, n (%) 14 (17,3) 14 (17,3) (95 % CI) [9,8; 27,3] [9,8; 27,3] Sekundarna mjera ishoda Ukupno trajanje odgovora (potpuni + djelomični odgovor) a Medijan, mjeseci 34,6 43,9 (95 % CI) [26,1; NP] [26,1; NP] ITT = namjera liječenja; NP: nije postignut
*Jedan je bolesnik primio samo tafasitamab
CI: binomni egzaktni interval pouzdanosti pomoću metode Clopper Pearson
a Kaplan-Meierove procjene
Ukupno preživljenje (OS) bila je sekundarna mjera ishoda u ispitivanju. Nakon medijana vremena praćenja od 42,7 mjeseci (95 % CI: 38,0; 47,2), medijan OS-a bio je 31,6 mjeseci (95 % CI: 18,3; nije postignuto).
Među osam bolesnika kojima je DLBCL transformiran iz prethodnog indolentnog limfoma, sedam je bolesnika imalo objektivan odgovor (tri bolesnika CR, četiri bolesnika PR), a jedan bolesnik stabilnu bolest kao najbolji odgovor na liječenje tafasitamabom + lenalidomidom.
Relapsni ili refraktorni FL nakon najmanje jedne linije sistemske terapije
Djelotvornost tafasitamaba u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom u bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom procjenjivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (inMIND; INCMOR 0028-301).
Bolesnici pogodni za uključivanje u ispitivanje bile su odrasle osobe u dobi od 18 i više godina s histološki potvrđenim folikularnim limfomom stupnja 1-3a (WHO 2016) čija je bolest imala relaps ili postala refraktorna nakon najmanje jedne prethodne linije sistemske terapije, uključujući anti-CD20 terapiju. Osim toga, ispitivačima su preporučeni kriteriji Studijske grupe za folikularni limfom (franc. Group d’Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF) kao smjernice za identifikaciju bolesnika s FL-om kojima je bilo potrebno liječenje. Prema kriterijima uključivanja, svi bolesnici uključeni u ispitivanje morali su imati dokumentiranu ekspresiju CD20+ i CD19+ utvrđenu lokalnom ili centralnom patološkom procjenom. Iz ispitivanja su isključeni bolesnici koji su imali zahvaćen središnji živčani sustav ili prethodnu alogenu transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT).
Ukupno 548 bolesnika s R/R folikularnim limfomom randomizirano je u omjeru 1:1 za primanje tafasitamaba, lenalidomida i rituksimaba ili placeba i R2 tijekom najviše dvanaest ciklusa od 28 dana. Randomizacija je stratificirana prema progresiji bolesti unutar 24 mjeseca nakon početne dijagnoze (engl. progression of disease 24, POD24) (da u odnosu na ne), refraktornosti na prethodnu terapiju antitijelima usmjerenima na CD20 (da u odnosu na ne) i broju prethodnih linija terapije (< 2 u odnosu na ≥ 2).
Doziranje u svakoj skupini liječenja bilo je sljedeće:
-
Tafasitamab u dozi od 12 mg/kg intravenski (1., 8., 15. i 22. dan od 1. do 3. ciklusa i 1. i 15. dan od 4. do 12 ciklusa) i lenalidomid u dozi od 20 mg peroralno jednom dnevno (1. do 21. dan od 1. do 12. ciklusa) s rituksimabom u dozi od 375 mg/m² intravenski (1., 8., 15. i 22. dan 1.
ciklusa i 1. dan od 2. do 5. ciklusa).
-
Placebo intravenski (1., 8., 15. i 22. dan od 1. do 3. ciklusa i 1. i 15. dan od 4. do 12 ciklusa) i lenalidomid u dozi od 20 mg peroralno jednom dnevno (1. do 21. dan od 1. do 12. ciklusa) s rituksimabom u dozi od 375 mg/m² intravenski (1., 8., 15. i 22. dan 1. ciklusa i 1. dan od 2. do
5. ciklusa).
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su općenito dobro uravnotežene između dviju skupina liječenja. Među 548 bolesnika s R/R FL-om uključenih u ispitivanje inMIND, medijan dobi bio je 64 godine (raspon od 31 do 88 godina), 54,6 % su bili muškarci, a 79,9 % su bili bijelci. Medijan vremena od početne dijagnoze bio je 5,3 godine (raspon od 0 do 34 godine). Većina ispitanika (56,8 %) pri ulasku u ispitivanje imala je bolest IV. stadija prema Ann Arbor ljestvici.
Otprilike polovica ispitanika imala je visokorizičnu bolest prema ljestvici prognostičkog indeksa folikularnog limfoma (engl. follicular lymphoma prognostic index, FLIPI), a većina ispitanika ispunjavala je najmanje jedan GELF kriterij za visoko tumorsko opterećenje. Većina ispitanika imala je ECOG funkcionalni status 0 (66,4 %), a 37,8 % ispitanika imalo je veliku tumorsku masu (> 7 cm). Većina (54,7 %) ispitanika prethodno je primila 1 sistemsku liniju terapije protiv raka; medijan broja prethodnih terapija bio je 1 (raspon: od 1 do 10), dok je 209 bolesnika (38,1 %) bilo refraktorno na svoju posljednju prethodnu terapiju. Svi ispitanici u FL populaciji prethodno su primili anti-CD20 terapiju; većina ispitanika primila je 1 (61,3 %) ili 2 (24,8 %) prethodne anti-CD20 terapije. Dva ispitanika, oba u skupini s placebom, prethodno su primila terapiju koja sadrži anti-CD19. Prethodno liječenje uključivalo je R-CHOP (23,9 % ispitanika), R-CHOP + R-održavanje (27,9 % ispitanika), R-bendamustin (21,7 % ispitanika), monoterapiju rituksimabom (17,2 % ispitanika), R-bendamustin + R-održavanje (12,2 % ispitanika), R-CVP (6,8 % ispitanika) i R-CVP + R-održavanje (5,8 % ispitanika). Dvadeset osam (5,1 %) ispitanika prethodno je primilo ASCT.
Jedna trećina (34,3 %) ispitanika bila je refraktorna na anti-CD20, a 31,6 % imalo je progresiju bolesti unutar 24 mjeseca od početne dijagnoze (POD24).
Ukupno je liječeno 546 ispitanika (99,6 %) s R/R FL-om, uključujući 273 ispitanika (100,0 %) u skupini tafasitamab+R2 i 273 ispitanika (99,3 %) u skupini placebo+R2.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) koje je procijenio ispitivač u populaciji s FL-om, definirano kao vrijeme od randomizacije do prve dokumentirane progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, ovisno o tome što nastupi prije. Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su stopu kompletnog odgovora (engl. complete response, CR) prilikom PET snimanja po ispitivaču u populaciji s nakupljanjem FDG-a i FL-om, definiranu kao potpuni metabolički odgovor u bilo kojem trenutku nakon početka liječenja, kao i ukupno preživljenje u populaciji s FL-om. Medijan trajanja praćenja PFS-a bio je 14,3 mjeseca (95 % CI: 11,8; 15) u skupini koja je primala tafasitamab i 14,1 mjesec (95% CI: 11,5; 15) u skupini koja je primala placebo. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 5 i na Slici 1.
Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju INCMOR 0208-301 (inMIND)
Mjera ishoda Tafasitamab s lenalidomidom i rituksimabom(N = 273) Placebo s lenalidomidom i rituksimabom(N = 275) Preživljenje bez napredovanja bolestia, b Bolesnici s događajem, n (%) 75 (27,5) 131 (47,6) Medijan PFS-a (mjeseci) (95 % CI)c 22,4(19,2; NE) 13,9(11,5; 16,4) Omjer hazardad (95 % CI) 0,43 (0,32; 0,58) p-vrijednost < 0,0001 Ispitanici s PET snimkom s nakupljanjem FDG-a na početkuliječenjaa (N = 251) (N = 254) Stopa PET-CR (95 % CI)e,f 49,4 (43,1; 55,8) 39,8 (33,7; 46,1) Omjer izgleda (95 % CI) 1,5 (1,04; 2,13) p-vrijednost 0,0286 CI = interval pouzdanosti; NE = nije moguće procjeniti.
a Procjena ispitivača
b Prema kriterijima za odgovor na terapiju Cheson 2014.
c Dvostrani 95% intervali pouzdanosti temeljeni na Brookmeyerovoj i Crowleyjevoj metodi.
d Omjer hazarda temeljen na stratificiranom Coxovu modelu proporcionalnih hazarda.
e Stopa PET-CR definirana je kao udio bolesnika u FL populaciji s bolešću s nakupljanjem FDG-a koji su postigli potpuni metabolički odgovor u bilo kojem trenutku nakon početka liječenja prema Lugano klasifikaciji među bolesnicima s pozitivnom PET snimkom na početku liječenja. Bolesnici kojima procjene nakon početka liječenja nisu utemeljene na PET snimci ili koji nisu postigli potpuni metabolički odgovor, klasificirani su kao bolesnici koji nisu postigli kompletan odgovor na liječenje.
f 95%-tni intervali pouzdanosti temeljeni na Clopper-Pearson metodi.
Vjerojatnost preživljenja bez napredovanja bolesti
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez napredovanja bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju inMIND
Liječena skupina
Tafasitamab+rituksimab+lenalidomid
Placebo+rituksimab+lenalidomid
Tafasitamab+rituksimab+lenalidomid
Placebo+rituksimab+lenalidomid
Cenzurirano
Vrijeme do događaja (mjeseci)
Broj rizičnih bolesnika Tafasitamab+rituksimab+lenalidomid Placebo+rituksimab+lenalidomidU međuanalizi, ključna sekundarna mjera ishoda ukupnog preživljenja bila je prerana, a medijan ukupnog preživljenja nije bio dosegnut ni u jednoj skupini liječenja (stratificirani omjer hazarda iznosio je 0,587 (95 % CI: 0,306; 1,128); p-vrijednost 0,1061).
Starije osobe
U ITT setu ispitivanja L-MIND, 36 od 81 bolesnika imali su ≤ 70 godina,
a 45 od 81 bolesnika > 70 godina.
Među 273 bolesnika s R/R folikularnim limfomom liječena tafasitamabom u ispitivanju inMIND,
178 ih je imalo ≤ 70 godina, a 95 bolesnika > 70 godina.
U bolesnika u dobi ≤ 70 godina naspram bolesnika u dobi > 70 godina nisu opažene ukupne razlike u djelotvornosti.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka MINJUVI u svim podskupinama pedijatrijske populacije s neoplazmom zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
-
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize dokumentirana je apsorpcija, distribucija, biotransformacija i eliminacija.
Apsorpcija
Prosječne najniže koncentracije tafasitamaba u serumu (± standardna devijacija) iznosile
su 178,4 (± 66) μg/ml tijekom intravenske primjene od 12 mg/kg jednom tjedno od 1. do 3. ciklusa. Tijekom primjene svakih 14 dana od 4. do 6. ciklusa, prosječne najniže koncentracije u serumu bile su 163,2 (± 74,3) μg/ml. Srednje maksimalne koncentracije tafasitamaba u serumu iznosile
su 488,4 (± 126,6) μg/ml.
Distribucija
Ukupan volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže za tafasitamab bio je 7,11 l.
Biotransformacija
Nije okarakteriziran točan put kroz koji se tafasitamab metabolizira. Tafasitamab je humanizirano IgG monoklonsko antitijelo i očekuje se da će se razgraditi na male peptide i aminokiseline kataboličkim putovima na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Klirens tafasitamaba bio je 0,44 l/dan, a terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je 13,4 dana. Nakon dugotrajnih promatranja, pokazalo se da se klirens tafasitamaba smanjuje s vremenom na 0,29 l/dan nakon dvije godine.
Posebne populacije
Dob, tjelesna težina, spol, veličina tumora, vrsta bolesti, broj B-stanica ili apsolutni broj limfocita, antitijela na lijek, razine laktat dehidrogenaze i albumina u serumu nisu imali značajnog učinka na farmakokinetiku tafasitamaba. Utjecaj rase i etničke pripadnosti na farmakokinetiku tafasitamaba nije poznat.
Oštećenje bubrežne funkcije
Učinak oštećenja bubrežne funkcije nije formalno ispitan u namjenskim kliničkim ispitivanjima; međutim, nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici tafasitamaba u pogledu blagog do teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCL) ≥ 15 i < 90 ml/min procijenjen prema Cockcroft-Gaultovoj jednadžbi). Učinak završne faze bolesti bubrega (CrCL < 15 ml/min) nije poznat.
Oštećenje jetrene funkcije
Učinak oštećenja jetrene funkcije nije formalno ispitan u namjenskim kliničkim ispitivanjima; međutim, nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici tafasitamaba u pogledu blagog do
umjerenog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornja granica normalne razine (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin 1 do 3 puta GGN i bilo koji AST). Učinak umjerenog do teškog oštećenja jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 puta GGN i bilo koja vrijednost AST) nije poznat.
Farmaceutski podaci - MINJUVI 200 mg
natrijev citrat dihidrat citratna kiselina hidrat trehaloza dihidrat polisorbat 20
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6. Nisu uočene nekompatibilnosti sa standardnim materijalima za infuziju.
Neotvorena bočica
5 godina
Rekonstituirana otopina (prije razrjeđivanja)
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju do 30 dana na 2 °C do 8 °C ili u trajanju do 24 sata na 25 °C.
S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i u normalnim okolnostima ne smiju biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je rekonstitucija provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Nemojte zamrzavati niti tresti.
Razrijeđena otopina (za infuziju)
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju od najviše 14 dana na 2 °C do 8 °C, nakon čega slijedi do 24 sata na do 25 °C.
S mikrobiološkog stajališta, razrijeđenu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni prije upotrebe odgovornost su korisnika i u normalnim okolnostima otopina ne bi smjela biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je lijek razrijeđen u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Nemojte zamrzavati niti tresti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Prozirna staklena bočica tipa I sa čepom od butilne gume, aluminijskim zatvaračem i plastičnom
flip-off kapicom koja sadrži 200 mg tafasitamaba. Veličina pakiranja od 1 bočice.
i druga rukovanja lijekom
Lijek MINJUVI se isporučuje u sterilnim bočicama bez konzervansa za jednokratnu uporabu. Lijek MINJUVI treba rekonstituirati i razrijediti prije intravenske infuzije.
Za rekonstituciju i razrjeđivanje primijenite odgovarajuću aseptičnu tehniku.
Upute za rekonstituciju
-
Odredite dozu tafasitamaba na osnovi bolesnikove težine množenjem 12 mg s tjelesnom težinom bolesnika (kg). Zatim izračunajte potreban broj bočica tafasitamaba (jedna bočica sadrži 200 mg tafasitamaba) (vidjeti dio 4.2).
-
Pomoću sterilne štrcaljke pažljivo dodajte 5,0 ml sterilne vode za injekcije u svaku bočicu lijeka Minjuvi. Usmjerite mlaz prema stijenkama svake bočice, a ne izravno prema liofiliziranom prašku.
-
Nježno vrtite rekonstituiranu(e) bočicu(e) kako bi se rastopio liofilizirani prašak. Nemojte jako tresti ni okretati. Ne uklanjajte sadržaj prije nego što se sve krutine potpuno ne otope. Liofilizirani prašak treba se otopiti u roku od 5 minuta.
-
Rekonstituirana otopina treba izgledati kao bezbojna do žućkasta otopina. Prije nastavka osigurajte da nema vidljivih čestica ili promjene boje vizualnim pregledom. Ako je otopina zamućena, promijenila boju ili sadrži vidljive čestice, bacite bočicu(e).
Upute za razrjeđivanje
-
Treba koristiti infuzijsku vrećicu koja sadrži 250 ml otopine 9 mg/ml (0,9%) natrijevog klorida za injekciju.
-
Izračunajte ukupni potrebni volumen rekonstituirane otopine tafasitamaba od 40 mg/ml. Izvucite volumen jednak tome iz infuzijske vrećice i bacite povučeni volumen.
-
Izvucite ukupan izračunati volumen (ml) rekonstituirane otopine tafasitamaba iz bočice(a) i polako dodajte u infuzijsku vrećicu s 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijeva klorida. Bacite neiskorištenu količinu tafasitamaba preostalu u bočici.
-
Konačna koncentracija razrijeđene otopine treba biti od 2 mg/ml do 8 mg/ml tafasitamaba.
-
Lagano promiješajte vrećicu za infuziju laganim okretanjem. Nemojte tresti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.