Phrompo 250 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Phrompo 250 mg
Phrompo je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća ne-malih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK) (vidjeti dio 4.4).
Liječenje lijekom Phrompo mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju raka. Doziranje
Preporučena doza lijeka Phrompo je jedna tableta od 250 mg jednom na dan. Propusti li bolesnik dozu, treba je uzeti čim se sjeti. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu. Bolesnici ne smiju uzeti dvostruku dozu (dvije doze odjednom) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Phrompo u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Ne postoji relevantna primjena gefitiniba u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji raka pluća nemalih stanica (NSCLC).
Oštećenje jetre
Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh B ili C) uslijed ciroze imaju povišene koncentracije gefitiniba u plazmi. Te bolesnike treba pomno nadzirati radi mogućih štetnih događaja. Koncentracije u plazmi nisu bile povišene u bolesnika s povišenim vrijednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina uslijed metastaza u jetri (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije s klirensom kreatinina > 20 ml/min. Dostupni su samo ograničeni podaci u bolesnika s klirensom kreatinina ≤ 20 ml/min te se u tih bolesnika savjetuje oprez (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Spori metabolizatori CYP2D6
Nema posebnih preporuka za prilagodbu doze u bolesnika koji su po genotipu spori metabolizatori izoenzima CYP2D6, ali te bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih štetnih događaja (vidjeti dio 5.2).
Prilagodba doze zbog toksičnosti
Bolesnicima koji teško podnose proljev ili kožne nuspojave može se uspješno pomoći kratkotrajnim prekidom liječenja (do 14 dana) nakon čega slijedi ponovno uvođenje liječenja dozom od 250 mg (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji ni nakon ovog kratkotrajnog prekida ne podnose liječenje, treba ukinuti primjenu gefitiniba i razmotriti druge opcije liječenja.
Način primjene
Tableta se može uzimati na usta s ili bez hrane, otprilike u isto vrijeme svakoga dana. Tableta se može progutati cijela s malo vode ili, ako nije moguće uzeti cijelu tabletu, tablete se mogu primijeniti u obliku disperzije u (negaziranoj) vodi. Ne smiju se koristiti druge tekućine. Tableta se mora ubaciti u pola čaše pitke vode bez drobljenja. Čašu treba povremeno protresti dok se tableta ne rastopi (to može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon što je pripravljena (tj. unutar 60 minuta). Stijenke čaše treba isprati s pola čaše vode, koju također treba popiti. Disperzija se može primijeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Pri razmatranju primjene lijeka Phrompo za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a, važno je pokušati procijeniti status mutacije EGFR-a u tumorskom tkivu svakog bolesnika. Ako se uzorak tumorskog tkiva ne može procijeniti, moguće je upotrijebiti cirkulirajuću tumorsku DNA (ctDNA) dobivenu iz uzorka krvi (plazme).
Za određivanje statusa mutacije EGFR-a tumorske ili ctDNA treba upotrebljavati samo robusnu, pouzdanu i osjetljivu pretragu ili pretrage kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati
(vidjeti dio 5.1).
Intersticijska bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD)
Intersticijska bolest pluća (ILD), koja može nastupiti u akutnom obliku, zabilježena je u 1,3 % bolesnika liječenih gefitinibom, a u nekim je slučajevima imala smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika pogoršaju respiratorni simptomi kao što su dispneja, kašalj i vrućica, liječenje lijekom Phrompo treba prekinuti i bolesnik se mora odmah pregledati. Ako se potvrdi ILD, treba prekinuti liječenje lijekom Phrompo i bolesnika liječiti na odgovarajući način.
U farmakoepidemiološkom ispitivanju slučajeva s kontrolama provedenom u Japanu na 3159 bolesnika s NSCLC-om liječenih gefitinibom ili kemoterapijom koji su praćeni tijekom 12 tjedana, utvrđeni su sljedeći čimbenici rizika za razvoj ILD-a (bez obzira jesu li bolesnici primali gefitinib ili kemoterapiju): pušenje, loše opće stanje (status izvedbe (engl. performance status, PS) ≥ 2), CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50 %), nedavno dijagnosticiran NSCLC (< 6 mjeseci), otprije postojeći ILD, starija dob (≥ 55 godina) te istodobna srčana bolest. Povećani rizik za ILD uz primjenu gefitiniba u odnosu na kemoterapiju uočen je uglavnom tijekom prva 4 tjedna liječenja (prilagođeni omjer izgleda (engl. odds ratio, OR) 3,8; 95 % CI 1,9 do 7,7); a nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95 % CI 1,1 do 5,8). Rizik smrtnosti bolesnika u kojih se razvio ILD tijekom liječenja gefitinibom ili kemoterapijom bio je veći u bolesnika sa sljedećim čimbenicima rizika: pušenje, CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50 %), otprije postojeći ILD, starija dob (≥ 65 godina) te opsežne pleuralne priraslice (≥ 50 %).
Hepatotoksičnost i oštećenje jetre
Primijećeni su poremećaji u testovima jetrene funkcije (uključujući povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina), koji su se manje često prikazivali kao hepatitis (vidjeti dio 4.8). Postoje izolirana izvješća o zatajenju jetre koje je u nekim slučajevima dovelo do smrtnih ishoda. Stoga se preporučuje periodički kontrolirati jetrenu funkciju. Gefitinib se mora primjenjivati uz oprez u slučaju blagih do umjerenih promjena jetrene funkcije. Ako su promjene teške, treba razmotriti prekid liječenja.
Pokazalo se da oštećena funkcija jetre uslijed ciroze dovodi do povišenja koncentracije gefitiniba u plazmi (vidjeti dio 5.2).
Interakcije s drugim lijekovima
Induktori CYP3A4 mogu pojačati metabolizam gefitiniba i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi. Stoga istodobna primjena induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, barbiturata ili biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu/Hypericum perforatum) može smanjiti djelotvornost liječenja te je treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
U pojedinih bolesnika koji su po genotipu spori metabolizatori CYP2D6, liječenje snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do porasta razine gefitiniba u plazmi. Na početku liječenja inhibitorom CYP3A4, bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava gefitiniba (vidjeti dio 4.5).
U nekih bolesnika koji su zajedno s gefitinibom uzimali varfarin zabilježen je porast međunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR) i/ili epizode krvarenja (vidjeti dio 4.5). Bolesnike koji istodobno uzimaju varfarin i gefitinib treba redovito nadzirati kako bi se uočile promjene protrombinskog vremena (PV) ili INR-a.
Lijekovi koji uzrokuju značajno trajno povišenje želučanog pH, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora, mogu smanjiti bioraspoloživost i plazmatske koncentracije gefitiniba te tako umanjiti njegovu djelotvornost. Antacidi mogu imati sličan učinak ako se redovito uzimaju u kratkom
vremenskom razmaku u odnosu na primjenu gefitiniba (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Podaci iz kliničkih ispitivanja faze II u kojima su se istodobno primjenjivali gefitinib i vinorelbin ukazuju da gefitinib može pojačati neutropenijski učinak vinorelbina.
Dodatne mjere opreza pri primjeni
Bolesnike treba uputiti da odmah potraže savjet liječnika ako imaju težak ili uporan proljev, mučninu, povraćanje ili anoreksiju jer to može neizravno dovesti do dehidracije. Ove simptome treba liječiti kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike u kojih su prisutni akutni ili pogoršani znakovi i simptomi koji upućuju na keratitis: upale očiju, suzenje, osjetljivost na svjetlost, zamućeni vid, bol i/ili crvenilo očiju, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu.
Ako je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje gefitinibom treba prekinuti, a ako se simptomi ne povuku, ili se vrate nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prestanak primjene gefitiniba.
U kliničkom ispitivanju faze I/II u kojem se ispitivala primjena gefitiniba i zračenja u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim gliomom moždanog debla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignim gliomom, prijavljena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) krvarenja u središnjem živčanom sustavu (SŽS) na 45 uključenih bolesnika. Dodatni slučaj krvarenja u SŽS-u prijavljen je u djeteta s ependimomom u ispitivanju u kojem se primjenjivao samo gefitinib. Nije utvrđen povećani rizik od moždanog krvarenja u odraslih bolesnika s NSCLC-om koji primaju gefitinib.
U bolesnika koji su uzimali gefitinib zabilježene su perforacije u gastrointestinalnom traktu. U većini slučajeva ovo je udruženo s drugim poznatim čimbenicima rizika, uključujući istodobnu primjenu drugih lijekova kao što su steroidi ili NSAIL-ovi, postojeću anamnezu gastrointestinalnih ulceracija, dob, pušenje ili metastaze u crijevima na mjestima perforacije.
Phrompo sadrži laktozu
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Phrompo sadrži umreženi karmelozanatrij i natrijev laurilsulfat
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Metabolizam gefitiniba odvija se putem izoenzima CYP3A4 citokroma P450 (predominantno) te putem izoenzima CYP2D6.
Djelatne tvari koje mogu povisiti koncentracije gefitiniba u plazmi
In vitro ispitivanja su pokazala da je gefitinib supstrat P-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na kliničke posljedice ovog in vitro nalaza.
Tvari koje inhibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba. Istodobna primjena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima proteaze, klaritromicinom, telitromicinom) može povećati koncentracije gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno, jer su nuspojave povezane s dozom i izloženošću. Povećanje može biti veće u pojedinih bolesnika koji su po genotipu spori metabolizatori CYP2D6. Prethodno liječenje itrakonazolom
(snažnim inhibitorom CYP3A4) u zdravih je dobrovoljaca izazvalo porast prosječnog AUC-a gefitiniba za 80 %. U slučaju istodobnog liječenja snažnim inhibitorima CYP3A4 bolesnika treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava gefitiniba.
Nema podataka o istodobnom liječenju inhibitorom CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko povećanje plazmatske koncentracije gefitiniba u bolesnika koji su opsežni metabolizatori CYP2D6 (vidjeti dio 5.2). Ako se uvodi istodobno liječenje snažnim inhibitorom CYP2D6, bolesnika treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava.
Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi
Tvari koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi te time umanjiti djelotvornost gefitiniba. Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, barbiturata ili gospine trave/Hypericum perforatum). Prethodno liječenje rifampicinom (snažnim induktorom CYP3A4) u zdravih je dobrovoljaca smanjilo prosječni AUC gefitiniba za 83 % (vidjeti dio 4.4).
Tvari koje uzrokuju značajno trajno povišenje želučanog pH mogu smanjiti plazmatske koncentracije gefitiniba te tako umanjiti djelotvornost gefitiniba. Visoke doze kratkodjelujućih antacida mogu imati sličan učinak ako se uzimaju redovito u kratkom vremenskom razmaku u odnosu na primjenu gefitiniba. Istodobna primjena gefitiniba s ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povišenje želučanog pH ≥5, u zdravih je dobrovoljaca uzrokovala smanjenje prosječnog AUC-a gefitiniba za 47 % (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Djelatne tvari čija se koncentracija u plazmi može promijeniti djelovanjem gefitiniba
Ispitivanja in vitro pokazala su da gefitinib ima ograničen potencijal za inhibiciju CYP2D6. U jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika, gefitinib je primijenjen zajedno s metoprololom (supstratom CYP2D6). To je dovelo do 35 %-tnog povećanja izloženosti metoprololu. Takav se porast može pokazati značajnim za supstrate CYP2D6 s uskim terapijskim indeksom. Kad se razmatra primjena supstrata CYP2D6 u kombinaciji s gefitinibom, mora se uzeti u obzir prilagodba doze supstrata CYP2D6, osobito za lijekove s uskim terapijskim rasponom.
Gefitinib inhibira transportni protein BCRP (protein rezistencije karcinoma dojke, engl. breast cancer resistance protein) in vitro, no klinički značaj tog nalaza nije poznat.
Ostale moguće interakcije
U nekih bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin prijavljene su povišene INR vrijednosti i/ili krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Žene generativne dobi
Ženama generativne dobi mora se savjetovati da tijekom liječenja ne smiju zatrudnjeti. Trudnoća
Nema podataka o primjeni gefitiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Phrompo se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se gefitinib u majčino mlijeko u ljudi. Gefitinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Gefitinib je kontraindiciran tijekom dojenja te se stoga dojenje mora prekinuti tijekom liječenja gefitinibom (vidjeti dio 4.3).
Tijekom liječenja gefitinibom zabilježena je astenija. Stoga, bolesnici u kojih se pojavi taj simptom moraju biti oprezni ako upravljaju vozilom ili rade sa strojem.
Sažetak sigurnosnog profila
U zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 bolesnika liječena gefitinibom), najčešće prijavljene nuspojave, koje se javljaju u više od 20 % bolesnika, su proljev i kožne reakcije (uključujući osip, akne, suhu kožu i svrbež). Nuspojave se obično javljaju tijekom prvog mjeseca liječenja i općenito su reverzibilne. Približno 8 % bolesnika imalo je teške nuspojave (stupnja 3 ili 4 prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)). Približno 3 % bolesnika je zbog nuspojava prekinulo liječenje.
Intersticijska bolest pluća (ILD) se javila u 1,3 % bolesnika i često je bila teška (CTC stupanj 3 – 4). Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.
Tablični prikaz nuspojava
Sigurnosni profil prikazan u Tablici 1 temelji se na programu kliničkog razvoja gefitiniba i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet. U Tablici 1 nuspojave su raspoređene prema kategorijama učestalosti koje su određene kad je to bilo moguće na temelju incidencije usporedivih prijava nuspojava u zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 bolesnika liječena gefitinibom).
Učestalosti nuspojava definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često ( ≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su prikazane padajućim nizom prema ozbiljnosti.
Tablica 1 Nuspojave| Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja | ||
| Poremećaji metabolizma iprehrane | Vrlo često | Anoreksija blaga ili umjerena(CTC stupanj 1 ili 2) |
| Poremećaji oka | Često | Konjunktivitis, blefaritis i suhoća oka*, uglavnom blagi (CTC stupanj 1) |
| Manje često | Erozija rožnice, reverzibilna i ponekadudružena s aberantnim rastom trepavica | |
| Keratitis (0,12 %) | ||
| Krvožilni poremećaji | Često | Krvarenje, kao što su epistaksa ihematurijaH A L |
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Poremećaji probavnog sustava
Poremećaji jetre i žuči
Često
Vrlo često
Često
Manje često Vrlo često
Često
Manje često
Intersticijska bolest pluća (1,3 %), često teška (CTC stupanj 3 – 4). Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom
Proljev, većinom blag ili umjeren (CTC stupanj 1 ili 2)
Povraćanje, većinom blago ili umjereno (CTC stupanj 1 ili 2) Mučnina, većinom blaga (CTC stupanj
Stomatitis, pretežno blag (CTC stupanj 1)
Dehidracija kao posljedica proljeva, mučnina, povraćanje ili anoreksija
Suha usta*, pretežno blaga (CTC stupanj 1) Pankreatitis
Perforacija u probavnom sustavu Povišenje vrijednosti alanin aminotransferaze, većinom blago do umjereno
Povišenje vrijednosti aspartat
aminotransferaze, većinom blago do umjereno
Povišenje vrijednosti ukupnog bilirubina, većinom blago do umjereno Hepatitis**
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često
Često
Manje često Rijetko
Kožne reakcije, uglavnom blage ili umjerene (CTC stupanj 1 ili 2) pustulozni osip, ponekad uz svrbež i suhu kožu uključujući i fisure kože na eritematoznoj podlozi
Poremećaj noktiju Alopecija
Alergijske reakcije (1,1 %), uključujući angioedem i urtikariju
Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
Bulozna stanja uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stevens- Johnsonov sindrom i erythema multiforme
Kožni vaskulitis
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Često
7
Asimptomatsko povišenje laboratorijskih vrijednosti kreatinina u krvi
Proteinurija Cistitis
H A L M E D
12 - 08 - 2025
O D O B R E N O| Rijetko | Hemoragijski cistitis | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | Astenija, pretežno blaga (CTC stupanj 1) |
| Često | Pireksija |
Učestalost nuspojava koje se odnose na odstupanja laboratorijskih vrijednosti temelji se na bolesnicima koji su imali promjene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC stupnjeva u odnosu na početne vrijednosti.
*Ova se nuspojava može pojaviti udruženo s drugim stanjima u kojima je prisutna suhoća (uglavnom kožnim reakcijama) opaženima uz primjenu gefitiniba.
**Ovo uključuje izolirana izvješća o zatajenju jetre koje je u nekim slučajevima imalo smrtni ishod.
Intersticijska bolest pluća (ILD)
U kliničkom ispitivanju INTEREST incidencija nuspojava tipa intersticijske bolesti pluća iznosila je 1,4
% (10) bolesnika u skupini liječenoj gefitinibom u odnosu na 1,1 % (8) bolesnika u skupini koja je primala docetaksel. Jedan slučaj tipa ILD-a imao je smrtni ishod, a radilo se o bolesniku koji je primao gefitinib.
U kliničkom ispitivanju ISEL incidencija nuspojava tipa ILD-a u ukupnoj populaciji iznosila je približno 1 % u obje liječene skupine. Većina prijavljenih nuspojava tipa ILD-a javljala se u bolesnika azijskog etničkog podrijetla, pri čemu je incidencija ILD-a u bolesnika azijskog podrijetla koji su primali gefitinib iznosila oko 3 %, a u onih koji su primali placebo oko 4 %. Jedan slučaj tipa ILD-a imao je smrtni ishod, a radilo se o bolesniku koji je primao placebo.
U ispitivanju praćenja nakon stavljanja lijeka na tržište u Japanu (3350 bolesnika) zabilježena je stopa nuspojava tipa ILD-a od 5,8 % u bolesnika koji su primali gefitinib. Udio događaja tipa ILD-a sa smrtnim ishodom iznosio je 38,6 %.
U otvorenom kliničkom ispitivanju faze III (IPASS) s 1217 bolesnika, u kojem se gefitinib uspoređivao s dvostrukom kemoterapijom karboplatinom/paklitakselom u prvoj liniji liječenja u odabranih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om u Aziji, incidencija nuspojava tipa ILD-a iznosila je 2,6 % u skupini liječenoj gefitinibom u usporedbi s 1,4 % u skupini koja je primala karboplatin/paklitaksel.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkom ispitivanju faze I ograničen broj bolesnika liječen je dnevnim dozama do 1000 mg. Opažena je povećana učestalost i težina nekih nuspojava, uglavnom proljeva i kožnih osipa. Nuspojave povezane s predoziranjem treba liječiti simptomatski; osobito se teški proljev mora liječiti kako je klinički indicirano. U jednom kliničkom ispitivanju ograničen broj bolesnika liječen je tjedno dozama od 1500 mg do 3500 mg. U tom se ispitivanju izloženost gefitinibu nije povećala s povećanjem doze, a nuspojave su uglavnom bile blage do umjereno teške i sukladne otprije poznatom sigurnosnom profilu gefitiniba.
Farmakološka svojstva - Phrompo 250 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze; ATK oznaka: L01EB01
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Utvrđeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) ključni čimbenici u procesu rasta i proliferacije normalnih stanica i stanica raka. Aktivirajuća mutacija EGFR-a unutar stanice raka važan je čimbenik u promociji rasta tumorske stanice, blokiranju apoptoze, povećanju stvaranja angiogenih faktora i olakšavanju procesa metastaziranja.
Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta te je učinkovit u liječenju bolesnika koji imaju tumor s aktivirajućim mutacijama na domeni tirozin kinaze EGFR-a, neovisno o liniji liječenja. Nije pokazano klinički značajno djelovanje u bolesnika s tumorima koji su negativni na mutaciju EGFR-a.
Uobičajene aktivirajuće mutacije EGFR-a (delecije u eksonu 19, L858R) imaju robusne podatke o odgovoru na liječenje koji podržavaju osjetljivost na gefitinib, na primjer preživljenje bez napredovanja bolesti s omjerom hazarda (engl. hazard ratio, HR) [95 %-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI)] od 0,489 (0,336, 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku kemoterapiju [WJTOG3405]. Podaci o odgovoru na liječenje oskudniji su u bolesnika čiji tumori sadrže mutacije koje su manje česte; dostupni podaci ukazuju da su mutacije G719X, L861Q i S7681 senzitizirajuće, dok samostalna T790M mutacija ili samostalne insercije u eksonu 20 predstavljaju mehanizme otpornosti.
Rezistencija
Većina NSCLC tumora sa senzitizirajućim mutacijama EGFR kinaze naposljetku razvije rezistenciju na liječenje gefitinibom s medijanom do napredovanja bolesti od 1 godine. U otprilike 60 % slučajeva rezistencija je povezana sa sekundarnom mutacijom T790M uz koju mogućnost iduće linije liječenja predstavljaju TKI-ovi EGFR-a usmjereni na T790M. Drugi potencijalni mehanizmi rezistencije koji su prijavljeni nakon liječenja lijekovima koji blokiraju signal EGFR-a uključuju premošavanje signalizacije poput genske amplifikacije za HER2 i MET i mutacije PIK3CA. Prijavljen je i fenotipski prijelaz na karcinom pluća malih stanica u 5 – 10 % slučajeva.
Cirkulirajuća tumorska DNA (ctDNA)
U ispitivanju IFUM status mutacija procijenjen je u uzorcima tumora i ctDNA dobivenim iz plazme koristeći Therascreen EGFR, RGQ PCR pribor (Qiagen). I uzorci ctDNA i uzorci tumora mogli su se procijeniti u 652 bolesnika od 1060 u probiru. Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) u bolesnika u kojih su tumorska i ctDNA bile pozitivne iznosila je 77 % (95 % CT: 66 % do 86 %), 60 % a u onih u kojih je bila pozitivna samo tumorska mutacija (95 % CI: 44 % do 74 %).
Tablica 2 Sažetak početnog statusa mutacije za uzorke tumora i ctDNA u svih bolesnika u probiru kojima su se mogla procijeniti oba uzorka| Mjera | Definicija | Stopa IFUM% (CI) | IFUM N |
| Osjetljivost | Udio M+ tumora koji su M+ prema ctDNA | 65,7 (55,8; 74,7) | 105 |
| Specifičnost | Udio M- tumora koji su M- prema ctDNA | 99,8 (99,0; 100,0) | 547 |
Ovi su podaci sukladni s unaprijed planiranom istraživačkom analizom podskupine japanskih bolesnika u
ispitivanju IPASS (Goto 2012.). U tom ispitivanju je za analizu mutacije EGFR-a korištena ctDNA dobivena iz seruma, a ne iz plazme koristeći pribor za ispitivanje mutacije EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). U tom ispitivanju, osjetljivost je bila 43,1 %, a specifičnost 100 %.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Prva linija liječenja
Randomizirano kliničko ispitivanje faze III prve linije liječenja (IPASS) provedeno je u bolesnika u Aziji1 koji su imali uznapredovali NSCLC (stadij IIIB ili IV) s histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su pušiti prije > 15 godina, a pušili su < 10 kutija godišnje) ili nikada nisu pušili (vidjeti Tablicu 3).
1 Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland.
Tablica 3 Ishodi djelotvornosti za gefitinib u usporedbi s karboplatinom/paklitakselom u ispitivanju IPASS Populacija N Stope objektivnog odgovora (ORR) i Primarna mjera ishoda Ukupno preživljenjea,b
| 95 % CI zarazliku između liječenja a | Preživljenje beznapredovanja bolesti (engl. | |||
| progression freesurvival, PFS)a,b | ||||
| Ukupno | 1217 | 43,0 % u odnosu | HR 0,74 | HR 0,90 |
| na 32,2 % [5,3 %, | [0,65, 0,85] | [0,79, 1,02] | ||
| 16,1 %] | 5,7 m u odnosu | 18,8 m u odnosu na | ||
| na 5,8 m | 17, 4 m p = 0,1087 | |||
| p < 0,0001 | ||||
| Pozitivni na | 261 | 71,2 % u odnosu | HR 0,48 | HR 1,00 |
| mutaciju EGFR-a | na 47,3 % [12,0 %, | [0,36, 0,64] | [0,76, 1,33] | |
| 34,9 %] | 9,5 m u odnosu | 21,6 m u odnosu na | ||
| na 6,3 m p < | 21,9 m | |||
| 0,0001 | ||||
| Negativni na | 176 | 1,1 % u odnosu na | HR 2,85 | HR 1,18 |
| mutaciju EGFR-a | 23,5 % | [2,05, 3,98] | [0,86, 1,63] | |
| [-32,5 %, -13,3 %] | 1,5 m u odnosu | 11,2 m u odnosu na | ||
| na 5,5 m | 12,7 m | |||
| p < 0,0001 | ||||
| Mutacija EGFR-a | 780 | 43,3 % u odnosu | HR 0,68 | HR 0,82 |
| nije poznata | na 29,2 % [7,3 %, | [0,58 do 0,81] | [0,70 do 0,96] | |
| 20,6 %] | 6,6 m u odnosu | 18,9 m u odnosu na | ||
| na 5,8 m p < | 17,2 m | |||
| 0,0001 | ||||
a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u odnosu na karboplatin/paklitaksel.
b „m” su medijani u mjesecima. Brojevi u uglatim zagradama su 95 %-tni intervali pouzdanosti za HR N Broj randomiziranih bolesnika.
HR Omjer hazarda (omjeri hazarda <1 daju prednost gefitinibu)
Ishodi kvalitete života razlikovali su se s obzirom na status mutacije EGFR-a. Među bolesnicima pozitivnima na mutaciju EGFR-a, značajno veći broj bolesnika liječenih gefitinibom doživio je poboljšanje kvalitete života i simptoma raka pluća u odnosu na bolesnike liječene
karboplatinom/paklitakselom (vidjeti Tablicu 4).
Tablica 4 Ishodi kvalitete života za gefitinib u usporedbi s karboplatinom/paklitakselom u ispitivanju IPASS| Populacija | N | Stopa poboljšanja kvalitete života prema FACT-L a% | Stopa poboljšanja simptoma prema LCSa% |
| Ukupno | 1151 | (48,0 % u odnosu na40,8 %) p = 0,0148 | (51,5 % u odnosu na48,5 %) p = 0,3037 |
| Pozitivni na mutaciji EGFR-a | 259 | (70,2 % u odnosu na 44,5 %) p < 0,0001 | (75,6 % u odnosu na 53,9 %)p = 0,0003 |
| Negativni na mutacijuEGFR-a | 169 | (14,6 % u odnosu na36,3 %) p = 0,0021 | (20,2 % u odnosu na47,5 %) p = 0,0002 |
Indeksirani ishodi ispitivanja podržali su FACT-L i LCS rezultate
a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u odnosu na karboplatin/paklitaksel. N Broj bolesnika pogodnih za analizu kvalitete života
QoL Kvaliteta života (engl. Quality of life)
FACT-L Funkcionalna procjena terapije raka pluća (engl. Functional assessment of cancer therapy-lung) LCS Podljestvica za rak pluća (engl. Lung cancer subscale)
U ispitivanju IPASS gefitinib se pokazao boljim što se tiče preživljenja bez progresije bolesti (PFS-a), stope objektivnog odgovora (ORR-a), kvalitete života (QoL) i olakšanja simptoma, dok u ukupnom preživljenju nije bilo značajne razlike u usporedbi s liječenjem karboplatinom/paklitakselom u prethodno neliječenih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji je imao aktivirajuću mutaciju tirozin kinaze EGFR-a.
Prethodno liječeni bolesnici
Randomizirano kliničko ispitivanje faze III INTEREST provedeno je u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji su prethodno primali kemoterapiju temeljenu na platini. U ukupnoj populaciji nije zabilježena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljenju, preživljenju bez napredovanja bolesti i stopi objektivnog odgovora (vidjeti Tablicu 5).
Tablica 5 Ishodi djelotvornosti za gefitinib u odnosu na docetaksel u ispitivanju INTEREST| Populacija | N | Stope objektivnog odgovora (ORR) i 95 % CI za razliku između liječenja a | Preživljenje bez napredovanja bolesti ab | Primarna mjera ishoda ukupnog preživljenja ab |
| Ukupno | 1466 | 9,1 % u odnosu na | HR 1,04 | HR 1,020 |
| 7,6 % | [0,93, 1,18] | [0,905, 1,150] c | ||
| [-1,5 %, 4,5 %] | 2,2 m u odnosu na 2,7 m | 7,6 m u odnosu na | ||
| p = 0,4658 | 8,0 m | |||
| p = 0,7332 | ||||
| Pozitivni na mutaciju | 44 | 42,1 % u odnosu na | HR 0,16 | HR 0,83 |
| EGFR-a | 21,1 % | [0,05, 0,49] | [0,41, 1,67] | |
| [-8,2 %, 46,0 %] | 7,0 m u odnosu na 4,1 m | 14,2 m u odnosu na | ||
| p = 0,0012 | 16,6 m | |||
| p = 0,6043 | ||||
| 11 | H A L M E D12 - 08 - 2025O D O B R E N O |
| Negativni na mutaciju EGFR-a | 253 | 6,6 % u odnosu na 9,8%[-10,5 %, 4,4 %] | HR 1,24[0,94, 1,64]1,7 m u odnosu na 2,6 m p = 0,1353 | HR 1,02[0,78, 1,33]6,4 m u odnosu na 6,0 mp = 0,9131 |
| Azijati c | 323 | 19,7 % u odnosu na | HR 0,83 | HR 1,04 |
| 8,7 % | [0,64, 1,08] | [0,80, 1,35] | ||
| [3,1 %, 19,2 %] | 2,9 m u odnosu na 2,8 m p = 0,1746 | 10,4 m u odnosu na 12,2 mp = 0,7711 | ||
| Neazijati | 1143 | 6,2 % u odnosu na 7,3 | HR 1,12 | HR 1,01 |
| %[-4,3 %, 2,0 %] | [0,98, 1,28]2,0 m u odnosu na 2,7 m p = 0,1041 | [0,89, 1,14]6,9 m u odnosu na 6,9 mp = 0,9259 |
-
Prikazane su vrijednosti za gefitinib u odnosu na docetaksel.
-
„m” su medijani u mjesecima. Brojevi u uglatim zagradama su 96 %-tni intervali pouzdanosti za ukupno preživljenje HR u ukupnoj populaciji, odnosno 95 %-tni intervali pouzdanosti za omjer hazarda
-
Interval pouzdanosti je u cijelosti ispod granice neinferiornosti od 1,154 N Broj randomiziranih bolesnika.
HR Omjer hazarda (omjeri hazarda <1 daju prednost gefitinibu)
Slike 1 i 2 Ishodi djelotvornosti u podskupinama bolesnika koji nisu Azijati u ispitivanju INTEREST (N bolesnika = broj randomiziranih bolesnika) Ukupno preživljenje N bolesnika| 1143 | Ukupno | |||||||||||
| 27 | EGFR mutacija+ | |||||||||||
| 222 | EGFR mutacija- | |||||||||||
| 133 | Nikad nisu pušili | |||||||||||
| 1010 | Nekad su pušili | |||||||||||
| 600 | Adenokarcinom | |||||||||||
| 543 | Neadenokarcinom | |||||||||||
| 369 | Žensko | |||||||||||
| 774 | Muško | |||||||||||
| 0,5 | 1,0 | 1,5 | 2,0 |
Neprilagođena analiza PP populacija za kliničke čimbenike ITT populacija za čimbenike biomarkera
Preživljenje bez napredovanja bolesti ORR (%) N bolesnika Gefitinib u odnosu na docetaksel 1143 6,2 v. 7,3 Ukupno27 42,9 v. 20,0 EGFR mutacija+
222 5,5 v. 9,1 EGFR mutacija-
133 23,7v. 13,3 Nikad nisu pušili 1010 3,9 v. 6,5 Nekad su pušili 600 9,4 v. 9,4 Adenokarcinom 543 2,8 v. 5,0 Neadenokarcinom 369 9,8 v. 13,1 Žensko774 4,4 v. 4,6 Muško
0 0,5 1,0 1,5 2,0
Omjer hazarda (gefitinib u odnosu na docetaksel) i 95 % CINeprilagođena analiza EFR populacija
Randomizirano kliničko ispitivanje faze III ISEL provedeno je u bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om koji su prethodno primili 1 ili 2 režima kemoterapije te je njihova bolest bila refraktorna na posljednji režim kemoterapije ili ga nisu podnosili. Gefitinib uz najbolju suportivnu njegu uspoređen je s placebom uz najbolju suportivnu skrb. Gefitinib nije produljio preživljenje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljenja razlikovali su se prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (vidjeti Tablicu 6).
Tablica 6 Ishodi djelotvornosti za gefitinib u odnosu na placebo u ispitivanju ISEL| Populacija | Stope objektivnog | Vrijeme do neuspjeha | Primarna krajnja | |
| N | odgovora | liječenja ab | točka ukupnog | |
| i 95 % CI za razlikuizmeđu | preživljenja abc | |||
| liječenja a | ||||
| Ukupno | 1692 | 8,0 % u odnosu na | HR 0,82 | HR 0,89 |
| 1,3 % | [0,73, 0,92] | [0,77, 1,02] | ||
| [4,7 %, 8,8 %] | 3,0 m u odnosu na 2,6 m p = 0,0006 | 5,6 m u odnosu na 5,1 mp = 0,0871 | ||
| Pozitivni na mutaciju EGFR-a | 26 | 37,5 % u odnosu na0 % | HR 0,79[0,20, 3,12] | HR NIND u odnosu na 4,3 |
| [-15,1 %, 61,4 %] | 10,8 m u odnosu na 3,8 m p = 0,7382 | m | ||
| Negativni na | 189 | 2,6 % u odnosu na 0 | HR 1,10 | HR 1,16 |
| mutaciju EGFR-a | %[-5,6 %, 7,3 %] | [0,78, 1,56]2,0 m u odnosu na 2,6 m p = 0,5771 | [0,79, 1,72]3,7 m u odnosu na 5,9 mp = 0,4449 |
| Nikad nisu pušili | 375 | 18,1 % u odnosu na | HR 0,55 | HR 0,67 |
| 0 % | [0,42, 0,72] | [0,49, 0,92] | ||
| [12,3 %, 24,0 %] | 5,6 m u odnosu na 2,8 m p < 0,0001 | 8,9 m u odnosu na 6,1 mp = 0,0124 | ||
| Nekad su pušili | 1317 | 5,3 % u odnosu na | HR 0,89 | HR 0,92 |
| 1,6 % | [0,78, 1,01] | [0,79, 1,06] | ||
| [1,4 %, 5,7 %] | 2,7 m u odnosu na 2,6 m p = 0,0707 | 5,0 m u odnosu na 4,9 mp = 0,2420 | ||
| Azijatid | 342 | 12,4 % u odnosu na | HR 0,69 | HR 0,66 |
| 2,1 % | [0,52, 0,91] | [0,48, 0,91] | ||
| [4,0 %, 15,8 %] | 4,4 m u odnosu na 2,2 m p = 0,0084 | 9,5 m u odnosu na 5,5 mp = 0,0100 | ||
| Neazijati | 1350 | 6,8 % u odnosu na | HR 0,86 | HR 0,92 |
| 1,0 % | [0,76, 0,98] | [0,80, 1,07] | ||
| [3,5 %, 7,9 %] | 2,9 m u odnosu na 2,7 m p = 0,0197 | 5,2 m u odnosu na 5,1 mp = 0,2942 |
-
Prikazane su vrijednosti za gefitinib u odnosu na placebo.
-
„m” su medijani u mjesecima. Brojevi u uglatim zagradama su 95 %-tni intervali pouzdanosti za HR
-
Stratificirani log-rank test za ukupno; u protivnom Coxov model razmjernih rizika
-
Azijatsko porijeklo isključuje bolesnike indijskog podrijetla i odnosi se na rasno podrijetlo skupine bolesnika, a ne nužno na njihovo mjesto rođenja
N Broj randomiziranih bolesnika
NI Nije izračunato za omjer hazarda za ukupno preživljenje jer je broj događaja premali ND Nije dostignuto
HR Omjer hazarda (omjeri hazarda <1 daju prednost gefitinibu)
Multicentrično ispitivanje s jednom skupinom, IFUM, provedeno je na ispitanicima bijele rase (n=106) s NSCLS-om pozitivnim na aktivirajuću senzitizirajuću mutaciju EGFR-a s ciljem potvrde da je aktivnost gefitiniba slična u populaciji bijelaca i azijata. Stopa objektivnog odgovora (ORR) bila je prema ocjeni istraživača 70 %, a medijan vremena do progresije bolesti (PFS-a) bio je 9,7 mjeseci. Ovi su podaci slični rezultatima prijavljenima u ispitivanju IPASS.
Status mutacije EGFR-a i klinička obilježja
Pokazalo se da su klinička obilježja da osoba nikada nije pušila, histologija adenokarcinoma i ženski spol neovisni pretkazatelji pozitivnog statusa mutacije EGFR-a u multivarijatnoj analizi 786 bolesnika bijele rase iz ispitivanja s gefitinibom* (vidjeti Tablicu 7). Bolesnici azijskog podrijetla također imaju veću incidenciju tumora pozitivnih na mutaciju EGFR-a.
Tablica 7 Sažetak multivarijatne logističke regresijske analize za utvrđivanje čimbenika koji su neovisno pretkazali prisutnost mutacije EGFR-a u 786 bolesnika bijele rase* Čimbenici koji su pretkazali prisutnost mutacije EGFR- a p-vrijednost Izgledi za mutaciju EGFR-a Pozitivna prediktivna vrijednost (9,5 % ukupne populacije je pozitivno na mutaciju EGFR-a (M+))Pušački status <0,0001 6,5 puta veći u osoba
koje nikada nisu pušile u odnosu na osobe koje su
28/70 (40 %) osoba koje nikada nisu pušile su M+
47/716 (7 %) osoba koje su ikada nisu
| ikada pušile | pušile su M+ | ||
| Histologija | <0,0001 | 4,4 puta veći kod adenokarcinoma u odnosu naneadenokarcinome | 63/396 (16 %) osoba s histologijom adenokarcinoma su M+12/390 (3 %) osoba s histologijomneadenokarcinoma su M+ |
| Spol | 0,0397 | 1,7 puta veći u žena nego u muškaraca | 40/235 (17 %) žena su M+35/551 (6 %) muškaraca su M+ |
*iz sljedećih ispitivanja: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene, apsorpcija gefitiniba je umjereno spora te se vršne koncentracije gefitiniba u plazmi u pravilu postižu 3 do 7 sati nakon primjene. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 59 % u bolesnika s rakom. Hrana ne mijenja značajno izloženost gefitinibu. U ispitivanju u zdravih dobrovoljaca u kojih se želučani pH održavao iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za 47 %, najvjerojatnije uslijed slabije topljivosti gefitiniba u želucu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Distribucija
Gefitinib ima srednji volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže od 1400 l, što ukazuje na opsežnu raspodjelu u tkivu. Vezanje na proteine u plazmi iznosi približno 90 %. Gefitinib se veže na serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein.
Podaci dobiveni in vitro ukazuju da je gefitinib supstrat za membranski transportni protein P-gp. Biotransformacija
Podaci dobiveni in vitro ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citokroma P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.
Ispitivanja in vitro pokazala su da gefitinib ima ograničen potencijal za inhibiciju CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje učinke indukcije enzima u ispitivanjima na životinjama, kao ni značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kojeg drugog enzima citokroma P450.
Gefitinib se opsežno metabolizira u ljudi. U potpunosti je utvrđeno pet metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni utvrđeni metabolit je O-dezmetil gefitinib, koji inhibira stanični rast stimuliran EGFR-om 14 puta slabije od gefitiniba i nema inhibitornog djelovanja na rast tumorskih stanica u miševa. Stoga se ne smatra vjerojatnim da on doprinosi kliničkom djelovanju gefitiniba.
Kako je pokazano in vitro, nastajanje O-dezmetil gefitiniba odvija se putem CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitana je u kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima genotipiziranima radi određivanja statusa CYP2D6. U sporih metabolizatora nisu nastajale mjerljive razine O-dezmetil gefitiniba. Razine izloženosti gefitinibu postignute i u brzih i u sporih metabolizatora bile su široke i preklapale su se, ali je prosječna izloženost gefitinibu bila 2 puta veća u skupini sporih metabolizatora. Više prosječne izloženosti koje su se mogle postići u pojedinaca s neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne jer su nuspojave povezane s dozom i izloženošću.
Eliminacija
Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem stolice, a eliminacija gefitiniba i metabolita putem bubrega iznosi manje od 4 % primijenjene doze.
Ukupan klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 ml/min, a srednja vrijednost krajnjeg poluvijeka je 41 sat u bolesnika s rakom. Primjena gefitiniba jednom na dan dovodi do nakupljanja od 2 do 8 puta, a izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže postižu se nakon 7 do 10 doza. U stanju dinamičke ravnoteže koncentracije koje cirkuliraju u plazmi su tijekom 24-satnog intervala doziranja u pravilu održane unutar dvostrukog do trostrukog raspona.
Posebne populacije
Iz analiza podataka o populacijskoj farmakokinetici u bolesnika s rakom, nije utvrđena povezanost između predviđene najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže i dobi bolesnika, tjelesne težine, spola, etničke pripadnosti te klirensa kreatinina (iznad 20 ml/min).
Oštećenje jetre
U otvorenom kliničkom ispitivanju faze I u kojem se ispitivala primjena jednokratne doze gefitiniba od 250 mg u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije uslijed ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji), zabilježena je povećana izloženost u svim skupinama u odnosu na zdrave ispitanike u kontrolnoj skupini. U bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre opažen je porast izloženosti gefitinibu za u prosjeku 3,1 put. Niti jedan bolesnik nije imao rak, svi su imali cirozu, a neki hepatitis. Taj porast izloženosti može biti od kliničkog značaja, jer su nuspojave povezane s dozom i izloženošću gefitinibu.
Gefitinib je ispitan u kliničkom ispitivanju provedenom u 41 bolesniku sa solidnim tumorom i normalnom funkcijom jetre, ili umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (klasificirano prema početnim stupnjevima općeg kriterija toksičnosti (CTC) za AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin) uslijed metastaza u jetri. Pokazalo se da su nakon dnevne primjene doze od 250 mg gefitiniba, vrijeme do postizanja stanja dinamičke ravnoteže, ukupan klirens iz plazme (CmaxSS) i izloženost u stanju dinamičke ravnoteže (AUC24SS) bili slični u skupini s normalnom i onoj s umjereno oštećenom funkcijom jetre.
Podaci o 4 bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije uslijed metastaza u jetri ukazuju da su i u tih bolesnika izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže slične kao u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.
Farmaceutski podaci - Phrompo 250 mg
Jezgra tablete natrijev laurilsulfat laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična povidon
karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat
Ovojnica tablete poli(vinilni alkohol) makrogol 4000
talk
željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172)
Phrompo tablete pakirane su u oPA/Al/PVC-Al perforirani ili neperforirani blister.
Dostupne su kutije koje sadrže 30 tableta u blisterima ili 30x1 tableta u blisterima s jediničnom dozom.