Zessly 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Reumatoidni artritis

Zessly je u kombinaciji s metotreksatom indiciran za smanjivanje znakova i simptoma te

poboljšavanje fizičkih funkcija u:

• odraslih bolesnika s aktivnom bolešću čiji odgovor na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije odgovarajući.

• odraslih bolesnika s teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji se prethodno nisu liječili

  metotreksatom ili drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.

  U tim je populacijama bolesnika rendgenskim snimkama dokazano smanjenje brzine progresije

  oštećenja zglobova (vidjeti dio 5.1).

  Crohnova bolest u odraslih bolesnika

  Zessly je indiciran za:

• liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika koji nisu odgovorili na punu i odgovarajuću terapiju nekim kortikosteroidom i/ili imunosupresivom, odnosno u onih koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

• liječenje fistulirajuće, aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika koji nisu odgovorili na punu i odgovarajuću konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i imunosupresijsku terapiju).

  Crohnova bolest u pedijatrijskih bolesnika

  Zessly je indiciran za liječenje teške, aktivne Crohnove bolesti u djece i adolescenata u dobi između 6 i 17 godina, koji nisu odgovorili na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroid, imunomodulator i primarnu nutritivnu terapiju, te onih koji ne podnose takve vrste terapija ili su im

  one kontraindicirane. Infliksimab je ispitivan samo u kombinaciji s konvencionalnom imunosupresivnom terapijom.

  Ulcerozni kolitis

  Zessly je indiciran za liječenje umjerenog do teškog, aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide

  i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), odnosno koji ne podnose ili imaju medicinske

  kontraindikacije za takve terapije.

  Ulcerozni kolitis u pedijatrijskih bolesnika

  Zessly je indiciran za liječenje teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u djece i adolescenata u dobi između 6 i 17 godina koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6-MP ili AZA, odnosno u onih koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

  Ankilozantni spondilitis

  Zessly je indiciran za liječenje teškog, aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih bolesnika koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju.

  Psorijatični artritis

  Zessly je indiciran za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika u kojih odgovor na prethodno liječenje antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti nije bio odgovarajući.

  Zessly treba primjenjivati:

• u kombinaciji s metotreksatom

• ili kao jedinu terapiju u bolesnika koji ne podnose metotreksat ili je kod njih metotreksat kontraindiciran.

  Ispitivanja su pokazala da infliksimab poboljšava funkcionalnu sposobnost u bolesnika s psorijatičnim artritisom te smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova, što je ocijenjeno temeljem rendgenskih snimaka u bolesnika s poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti dio 5.1).

  Psorijaza

  Zessly je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih bolesnika u kojih je druga sistemska terapija, uključujući ciklosporin, metotreksat ili PUVA (psoralen i UVA zračenje) terapiju, nedjelotvorna, kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Zessly uvodi se i provodi pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa, upalnih bolesti crijeva, ankilozantnog spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Zessly se primjenjuje intravenski. Infuziju lijeka Zessly moraju davati osposobljeni zdravstveni radnici koji su obučeni prepoznati bilo koji problem u vezi s infuzijom. Bolesnici koji se liječe lijekom Zessly moraju dobiti uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.

Tijekom liječenja lijekom Zessly treba optimalno prilagoditi istodobnu terapiju drugim lijekovima,

primjerice kortikosteroidima i imunosupresivima.

Doziranje

Odrasli (≥ 18 godina)

Reumatoidni artritis

Daje se doza od 3 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg

u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga. Zessly se mora davati istodobno s metotreksatom.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 tjedana liječenja. Ako nakon tog razdoblja odgovor bolesnika na terapiju više nije odgovarajući ili se odgovor izgubi, može se razmotriti postupno povećavanje doze za približno 1,5 mg/kg do najviše doze od 7,5 mg/kg

svakih 8 tjedana. Alternativno, može se razmotriti primjena doze od 3 mg/kg svaka 4 tjedna. Postigne

li se odgovarajući odgovor, treba nastaviti liječenje odabranom dozom odnosno učestalošću primjene.

Treba pomno razmotriti nastavak liječenja u bolesnika u kojih nema dokaza o koristi terapije u

prvih 12 tjedana liječenja ili nakon prilagođavanja doze.

Umjerena do teška, aktivna Crohnova bolest

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim se 2 tjedna nakon prve infuzije daje dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon 2 doze, ne bi trebalo nastaviti daljnje liječenje infliksimabom. Na temelju dostupnih podataka ne preporučuje se daljnje liječenje infliksimabom u bolesnika koji u roku od 6 tjedana od početne infuzije nisu odgovorili na terapiju.

U bolesnika koji su odgovorili na terapiju, alternativne strategije za nastavak liječenja su sljedeće:

• terapija održavanja: dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg u 6. tjednu nakon početne doze te nakon

  toga infuzije svakih 8 tjedana ili

• ponovna primjena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ako se ponovno pojave znakovi i simptomi bolesti (vidjeti „Ponovna primjena” u daljnjem tekstu i dio 4.4).

  Premda nema usporednih podataka, ograničeni podaci o bolesnicima koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se u nekih bolesnika povećanjem doze može ponovno uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Nastavak liječenja treba pomno razmotriti u bolesnika u kojih nema dokaza o koristi terapije nakon prilagođavanja doze.

  Fistulirajuća, aktivna Crohnova bolest

  Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon 3 doze, ne bi trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

  U bolesnika koji su odgovorili na terapiju, alternativne strategije za nastavak liječenja su sljedeće:

• terapija održavanja: dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg svakih 8 tjedana ili

• ponovna primjena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ako se ponovno pojave znakovi i simptomi bolesti, nakon čega slijede infuzije u dozi od 5 mg/kg svakih 8 tjedana (vidjeti "Ponovna primjena" u daljnjem tekstu i dio 4.4).

Premda nema usporednih podataka, ograničeni podaci o bolesnicima koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se u nekih bolesnika povećanjem doze može ponovno uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Nastavak liječenja treba pomno razmotriti u bolesnika u kojih nema dokaza o koristi terapije nakon prilagođavanja doze.

Iskustvo s ponovnom primjenom lijeka u slučaju ponovne pojave znakova i simptoma Crohnove bolesti ograničeno je i nema usporednih podataka o omjeru koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak liječenja.

Ulcerozni kolitis

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg

u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga.

Dostupni podaci pokazuju postizanje kliničkog odgovora obično u roku od 14 tjedana liječenja, tj. nakon tri doze. Treba pomno razmotriti nastavak liječenja u bolesnika u kojih se unutar tog razdoblja ne uoče dokazi o koristi terapije.

Ankilozantni spondilitis

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 6 do 8 tjedana nakon toga. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon 6 tjedana (tj. nakon 2 doze), ne bi trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

Psorijatični artritis

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg

u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga.

Psorijaza

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga. Ako bolesnik ne odgovori na terapiju nakon 14 tjedana (tj. nakon 4 doze), ne bi trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

Ponovna primjena u Crohnovoj bolesti i reumatoidnom artritisu

Ako se ponovno pojave znakovi i simptomi bolesti, Zessly se može ponovno primijeniti u roku

od 16 tjedana od zadnje infuzije. U kliničkim su ispitivanjima reakcije kasne preosjetljivosti bile manje česte i javljale su se nakon što se infliksimab nije primjenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Sigurnost i djelotvornost ponovne primjene, ako je razdoblje u kojemu se infliksimab nije davao bilo dulje od 16 tjedana, nisu ustanovljene. To se odnosi na bolesnike s Crohnovom bolešću i na bolesnike s reumatoidnim artritisom.

Ponovna primjena u ulceroznom kolitisu

Sigurnost i djelotvornost lijeka pri ponovnoj primjeni nisu ustanovljene, osim kada se daje svakih 8 tjedana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena u ankilozantnom spondilitisu

Sigurnost i djelotvornost lijeka pri ponovnoj primjeni nisu ustanovljene, osim kada se daje svakih 6 do 8 tjedana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena u psorijatičnom artritisu

Sigurnost i djelotvornost lijeka pri ponovnoj primjeni nisu ustanovljene, osim kada se daje svakih 8 tjedana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena u psorijazi

Ograničeno iskustvo ponovne primjene lijeka u bolesnika s psorijazom davanjem jedne doze lijeka infliksimab nakon 20 tjedana ukazuje na smanjenu djelotvornost i povećanu incidenciju blagih do umjereno jakih reakcija vezanih uz infuziju u odnosu na one tijekom prvobitne primjene uvodnog režima liječenja (vidjeti dio 5.1).

Ograničeno iskustvo ponovne primjene lijeka zbog novog izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima liječenja, pokazuje veću incidenciju reakcija vezanih uz infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije, u odnosu na terapiju održavanja svakih 8 tjedana (vidjeti dio 4.8).

Ponovna primjena u svim indikacijama

U slučaju da je terapija održavanja prekinuta, a potrebno je ponovno započeti liječenje, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima liječenja (vidjeti dio 4.8). U tom slučaju treba započeti terapiju davanjem jedne doze lijeka Zessly, a zatim nastaviti s dozama održavanja, prema gore opisanim preporukama.

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu provedena posebna ispitivanja infliksimaba u starijih bolesnika. U kliničkim ispitivanjima nisu opažene veće dobno uvjetovane razlike u klirensu i volumenu distribucije lijeka. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2). Za više podataka o sigurnosti primjene infliksimaba u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Infliksimab nije ispitivan u ovim populacijama bolesnika. Nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Crohnova bolest (6 do 17 godina)

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga. Na temelju dostupnih podataka ne preporučuje se daljnje liječenje infliksimabom u djece i adolescenata koji nisu odgovorili na terapiju u prvih 10 tjedana (vidjeti dio 5.1).

U nekih će bolesnika interval između doza morati biti kraći da bi se održalo kliničko poboljšanje, dok će u drugih biti dovoljni dulji intervali između doza. Bolesnici kojima je interval između doza skraćen na manje od 8 tjedana mogu biti izloženi povećanom riziku od nuspojava. Treba pažljivo razmotriti nastavak terapije uz skraćeni interval u onih bolesnika koji ne pokažu znakove dodatnog poboljšanja nakon promjene intervala između doza.

Sigurnost i djelotvornost infliksimaba u djece mlađe od 6 godina koja boluju od Crohnove bolesti nisu ispitivane. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju u djece mlađe od 6 godina.

Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)

Daje se doza od 5 mg/kg intravenskom infuzijom, a zatim slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. tjednu nakon prve infuzije te svakih 8 tjedana nakon toga. Na temelju dostupnih podataka ne preporučuje se daljnje liječenje infliksimabom u pedijatrijskih bolesnika koji nisu odgovorili na terapiju u prvih 8 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Sigurnost i djelotvornost infliksimaba u djece mlađe od 6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa nisu ispitivane. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju u djece mlađe od 6 godina.

Psorijaza

Sigurnost i djelotvornost infliksimaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od psorijaze nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozantni spondilitis

Sigurnost i djelotvornost infliksimaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Juvenilni reumatoidni artritis

Sigurnost i djelotvornost infliksimaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog reumatoidnog artritisa nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Zessly se primjenjuje intravenski tijekom razdoblja od 2 sata. Svi bolesnici koji primaju Zessly moraju biti pod nadzorom najmanje 1 – 2 sata nakon infuzije, za slučaj akutne reakcije vezane uz infuziju. Na raspolaganju mora biti oprema za hitne intervencije kao što je adrenalin, antihistaminici, kortikosteroidi i oprema za umjetnu ventilaciju. Bolesnicima se prije infuzije može dati antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol te se infuzija može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih uz infuziju, osobito ako je bolesnik prethodno imao reakcije vezane uz infuziju (vidjeti dio 4.4).

Skraćeno trajanje infuzije u odraslih bolesnika za sve indikacije

U pažljivo odabranih odraslih bolesnika koji su dobro podnijeli najmanje 3 početne dvosatne infuzije lijeka Zessly (faza uvodnog liječenja) te su sada na terapiji održavanja, može se razmotriti primjena daljnjih infuzija tijekom najmanje jednog sata. Pojavi li se kod skraćene infuzije reakcija vezana uz infuziju, može se razmotriti sporija brzina za buduće infuzije, ako se terapija nastavlja. Nisu provedena ispitivanja s kraćim trajanjem infuzije kod doza > 6 mg/kg (vidjeti dio 4.8).

Za upute o pripremi i primjeni vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge mišje proteine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama poput sepse, apscesa i oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s umjerenim ili teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III/IV) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije vezane uz infuziju i preosjetljivost

Infliksimab se povezuje s akutnim reakcijama vezanima uz infuziju, uključujući anafilaktički šok te reakcije kasne preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Akutne reakcije vezane uz infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu se razviti tijekom (u roku od nekoliko sekundi) ili unutar nekoliko sati nakon infuzije. Ako se pojave akutne reakcije vezane uz infuziju, infuzija se mora odmah prekinuti. Na raspolaganju mora biti oprema za hitne intervencije kao što je adrenalin, antihistaminici, kortikosteroidi i oprema za umjetnu ventilaciju. Bolesnicima se prije infuzije može dati antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol kako bi se spriječili blagi i prolazni učinci.

Mogu se razviti protutijela na infliksimab koja su povezana s povećanom učestalošću reakcija vezanih uz infuziju. Mali udio reakcija vezanih uz infuziju činile su teške alergijske reakcije. Uočena je i povezanost između razvoja protutijela na infliksimab i kraćeg trajanja odgovora na terapiju. Istodobna primjena imunomodulatora povezana je s nižom incidencijom protutijela na infliksimab i smanjenom učestalošću reakcija vezanih uz infuziju.

Učinak istodobne terapije imunomodulatora bio je intenzivniji u bolesnika liječenih epizodički nego u onih koji su primali terapiju održavanja. Bolesnici koji prekinu s uzimanjem imunosupresiva prije ili za vrijeme liječenja infliksimabom izloženi su većem riziku za razvoj tih protutijela. Protutijela na infliksimab ne mogu se uvijek otkriti u uzorcima seruma. Ako se pojave ozbiljne reakcije, mora se primijeniti simptomatska terapija i više se ne smiju davati infuzije lijeka Zessly (vidjeti dio 4.8).

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije kasne preosjetljivosti. Dostupni podaci ukazuju na povećanje rizika od razvoja reakcija kasne preosjetljivosti što je dulje razdoblje u kojemu se infliksimab ne primjenjuje. Bolesnike treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojavi bilo koja kasna nuspojava (vidjeti dio 4.8). Kada se liječenje ponavlja nakon dulje stanke, bolesnici se moraju pomno nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma reakcija kasne preosjetljivosti.

Infekcije

Prije, tijekom i nakon liječenja lijekom Zessly bolesnike se mora pomno nadzirati kako bi se uočile infekcije, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija infliksimaba može potrajati i do 6 mjeseci, bolesnik mora biti pod nadzorom i tijekom tog razdoblja. Ako se u bolesnika razvije teška infekcija ili sepsa, liječenje lijekom Zessly ne smije se nastaviti.

Potreban je oprez kad se razmatra mogućnost primjene lijeka Zessly u bolesnika s kroničnim ili rekurirajućim infekcijama, uključujući one koji istodobno primaju imunosupresive. Bolesnike treba upoznati s potencijalnim čimbenicima rizika za razvoj infekcije i savjetovati im njihovo izbjegavanje na odgovarajući način.

Faktor nekroze tumora alfa (TNFα) posreduje upalu i modulira stanične imunološke odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNFα neophodan za uklanjanje unutarstanične infekcije.

Kliničko iskustvo je pokazalo narušenost obrane domaćina protiv infekcije u nekih bolesnika liječenih

infliksimabom.

Treba napomenuti da supresija TNFα može prikriti simptome infekcije poput vrućice. Rano prepoznavanje atipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike rijetke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje s dijagnozom i liječenjem.

Bolesnici koji uzimaju blokatore TNF-a skloniji su ozbiljnim infekcijama.

U bolesnika liječenih infliksimabom opažene su tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu.

Bolesnike koji tijekom liječenja lijekom Zessly razviju novu infekciju treba pažljivo nadzirati i podvrgnuti cjelovitom dijagnostičkom postupku. Ako bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu, treba prekinuti liječenje lijekom Zessly i uvesti odgovarajuću antimikrobnu ili antimikotičku terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih infliksimabom prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze. Treba naglasiti da je u većini slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza te da se radilo o lokaliziranom ili diseminiranom obliku bolesti.

Prije početka liječenja lijekom Zessly sve bolesnike treba provjeriti na aktivnu i neaktivnu („latentnu”) tuberkulozu. Ta provjera treba obuhvatiti detaljnu anamnezu s podacima o obolijevanju od tuberkuloze ili mogućem prijašnjem kontaktu s tuberkulozom i prijašnjoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. U svih bolesnika treba provesti odgovarajuće pretrage (npr. kožni tuberkulinski test, rendgen pluća i/ili test oslobađanja interferona gama) (sukladno lokalnim preporukama). Preporučuje se zabilježiti te pretrage u kartici s podsjetnikom za bolesnika. Potrebno je upozoriti na rizik lažno negativnih tuberkulinskih testova, osobito u teško bolesnih i imunokompromitiranih bolesnika.

Ako se dijagnosticira aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Zessly (vidjeti dio 4.3).

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju tuberkuloze. U svim situacijama opisanima u daljnjem tekstu potrebno je vrlo pažljivo odvagnuti omjer rizika i koristi liječenja lijekom Zessly.

Ako se dijagnosticira neaktivna („latentna”) tuberkuloza, prije uvođenja lijeka Zessly mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom sukladno lokalnim preporukama.

Treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja lijekom Zessly u bolesnika koji imaju brojne ili značajne čimbenike rizika za tuberkulozu, a rezultati testa na latentnu tuberkulozu su im negativni.

Primjenu antituberkulozne terapije treba razmotriti prije početka liječenja lijekom Zessly i u bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi da su bili liječeni na odgovarajući način.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva aktivne tuberkuloze u bolesnika liječenih infliksimabom tijekom i nakon liječenja latentne tuberkuloze.

Sve bolesnike treba uputiti da se jave liječniku ako se tijekom ili nakon liječenja lijekom Zessly pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. perzistirajući kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).

Invazivne gljivične infekcije

U bolesnika liječenih lijekom Zessly u kojih se razvije ozbiljna sistemska bolest treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu infekciju poput aspergiloze, kandidijaze, pneumocistoze, histoplazmoze, kokcidioidomikoze ili blastomikoze. Kod obrade takvih bolesnika treba se u ranoj fazi posavjetovati s liječnikom koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju invazivnih gljivičnih infekcija. Invazivne gljivične infekcije manifestiraju se prije kao diseminirane nego lokalizirane bolesti, a testovi na antigene i protutijela mogu u nekih bolesnika biti negativni unatoč postojanju aktivne infekcije.

Uzimajući u obzir rizike invazivne gljivične infekcije kao i rizike antimikotičke terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajuće empirijske antimikotičke terapije tijekom dijagnostičkog postupka.

Prije uvođenja lijeka Zessly treba pažljivo ocijeniti koristi i rizike liječenja ovim lijekom u bolesnika koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.

Fistulirajuća Crohnova bolest

Bolesnici s fistulirajućim oblikom Crohnove bolesti s akutnim, gnojnim fistulama ne smiju započeti liječenje lijekom Zessly dok se ne otkloni izvor moguće infekcije, osobito apsces (vidjeti dio 4.3).

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B dogodila se u bolesnika koji su primali antagonist TNF-a uključujući infliksimab, a kronični su nositelji tog virusa. Neki su slučajevi imali smrtni ishod.

Bolesnici se moraju testirati na HBV infekciju prije početka liječenja lijekom Zessly. Za bolesnike u kojih je rezultat pretrage na HBV infekciju pozitivan preporučuje se potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nositelje virusa hepatitisa B koji se moraju liječiti lijekom Zessly treba pažljivo nadzirati za vrijeme i nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o bolesnicima nositeljima HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali i antivirusne lijekove radi sprječavanja reaktivacije hepatitisa B. U bolesnika u kojih se ponovno aktivira HBV treba prekinuti primjenu lijeka Zessly te uvesti djelotvorne antivirusne lijekove uz odgovarajuće suportivno liječenje.

Hepatobilijarni događaji

Nakon stavljanja infliksimaba u promet, primijećeni su slučajevi žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao značajke autoimunog hepatitisa. Zabilježeni su i izolirani slučajevi zatajenja jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili smrću. Bolesnike sa znakovima ili simptomima poremećaja jetrene funkcije treba pregledati i utvrditi postoji li oštećenje jetre. Ako se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta veća od gornje granice normale, liječenje lijekom Zessly treba prekinuti te provesti temeljite pretrage i utvrditi razlog poremećaja.

Istodobna primjena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija zabilježene su u kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog inhibitora TNFα, etanercepta, koja nije dovela do dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na primjenu samo etanercepta. Zbog prirode nuspojava primijećenih kod istodobne primjene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istodobne primjene anakinre i nekog drugog inhibitora TNFα. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena lijeka Zessly i anakinre.

Istodobna primjena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena inhibitora TNFα i abatacepta bila je povezana s povećanim rizikom od razvoja infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, u odnosu na primjenu samo TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničkog učinka. Ne preporučuje se kombinirana primjena lijeka Zessly i abatacepta.

Istodobna primjena s drugim biološkim lijekovima

Nema dovoljno podataka o istodobnoj primjeni infliksimaba s drugim biološkim lijekovima koji se primjenjuju za liječenje istih stanja kao i infliksimab. Istodobna primjena infliksimaba s drugim biološkim lijekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Zamjena jednog biološkog antireumatskog lijeka koji modificira tijek bolesti drugim

Potreban je oprez i kontinuirani nadzor bolesnika kod prelaska s jednog biološkog lijeka na drugi jer

preklapanje bioloških aktivnosti može dodatno povećati rizik od nuspojava, uključujući infekciju.

Cijepljenje

Preporučuje se da, ako je to moguće, prije početka liječenja infliksimabom bolesnici prime sva cjepiva u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje. Bolesnici koji se liječe infliksimabom mogu istodobno primati cjepiva, osim živih cjepiva (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

U podskupini od 90 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom iz ispitivanja 2, sličan je udio bolesnika u svim liječenim skupinama (metotreksat plus: placebo [n = 17], infliksimab u dozi od 3 mg/kg [n = 27] ili infliksimab u dozi od 6 mg/kg [n = 46]) ostvario učinkovito dvostruko

povećanje titra kao odgovor na polivalentno pneumokokno cjepivo, što ukazuje na to da infliksimab nije utjecao na humoralne imunološke odgovore neovisne o T-stanicama. Međutim, ispitivanja iz objavljene literature kod različitih indikacija (npr. reumatoidni artritis, psorijaza, Crohnova bolest) ukazuju na to da neživa cjepiva primljena tijekom liječenja anti-TNF lijekovima, uključujući infliksimab, mogu dovesti do slabijeg imunološkog odgovora nego u bolesnika koji ne primaju

anti-TNF terapiju.

Živa cjepiva / terapijski infektivni agensi

Ograničeni su podaci o odgovoru na cijepljenje živim cjepivima ili o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivom u bolesnika koji primaju anti-TNF terapiju. Primjena živih cjepiva može dovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminirane infekcije. Ne preporučuje se istodobna primjena živih cjepiva s lijekom Zessly.

Izloženost dojenčadi in utero

U dojenčadi koja je bila izložena infliksimabu in utero prijavljen je smrtni ishod zbog diseminirane infekcije Bacillus Calmette-Guérin (BCG) nakon primjene BCG-cjepiva nakon rođenja. Preporučuje se pričekati 12 mjeseci od rođenja prije primjene živih cjepiva u dojenčadi izloženoj infliksimabu

in utero. Ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive ili je primjena infliksimaba bila ograničena na prvo tromjesečje trudnoće, možda bi se mogla razmotriti ranija primjena živog cjepiva u slučaju da postoji jasna klinička korist za pojedino dojenče (vidjeti dio 4.6).

Izloženost dojenčadi putem majčinog mlijeka

Ne preporučuje se primjena živog cjepiva dojenom dojenčetu dok majka prima infliksimab, osim ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive (vidjeti dio 4.6).

Terapijski infektivni agensi

Primjena terapijskih infektivnih agenasa, poput živih atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalna instilacija BCG-a za liječenje raka) mogla bi dovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminirane infekcije. Ne preporučuje se primjenjivati terapijske infektivne agense istodobno s lijekom Zessly.

Autoimuni procesi

Relativno pomanjkanje TNFα prouzročeno anti-TNF terapijom može pokrenuti autoimuni proces. Ako bolesnik nakon liječenja lijekom Zessly razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ako ima pozitivan nalaz protutijela na dvolančanu DNA, ne smije nastaviti liječenje lijekom Zessly (vidjeti dio 4.8).

Neurološki događaji

Primjena lijekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, dovodi se u vezu sa slučajevima nastajanja novih ili egzacerbacijom postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizacijskih bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu, te demijelinizacijskih poremećaja perifernog živčanog sustava, uključujući Guillain–Barréov sindrom. U bolesnika s već postojećim ili novonastalim demijelinizacijskim bolestima treba pažljivo procijeniti rizike i koristi anti-TNF terapije prije početka liječenja lijekom Zessly. Ako se razviju ovakvi poremećaji, treba razmotriti prekid primjene lijeka Zessly.

Zloćudne i limfoproliferativne bolesti

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja TNF–blokatora zabilježeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, uključujući limfome, u bolesnika koji su primali TNF-blokator u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja primjene infliksimaba u svim odobrenim indikacijama incidencija limfoma u bolesnika koji su primali infliksimab bila je viša od one očekivane u općoj populaciji, ali je pojava limfoma bila rijetka. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih TNF-antagonistom prijavljeni su slučajevi leukemije. Osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemije povećan je u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajnu, vrlo aktivnu upalnu bolest, što otežava procjenu rizika.

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena infliksimaba u bolesnika s srednje teškom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), prijavljeno je više slučajeva zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih infliksimabom nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Svi su bolesnici bili teški pušači. U bolesnika koji imaju povećan rizik za razvoj maligne bolesti jer su teški pušači mogućnost liječenja infliksimabom treba razmotriti uz oprez.

S obzirom na dosadašnje spoznaje, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma ili drugih zloćudnih bolesti u bolesnika koji se liječe TNF-blokatorom (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kada se razmatra liječenje TNF-blokatorom u bolesnika koji su bolovali od zloćudne bolesti odnosno kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika u kojih se razvila zloćudna bolest.

Oprez je potreban i u bolesnika s psorijazom koji su primali opsežnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo liječeni PUVA terapijom.

Zloćudne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su u djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su liječeni TNF-blokatorima (liječenje započeto u dobi ≤ 18 godina), uključujući infliksimab, nakon stavljanja tih lijekova u promet. Otprilike polovica tih slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih zloćudnih bolesti te uključuju rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. U bolesnika koji se liječe TNF-blokatorima ne može se isključiti rizik od razvoja zloćudnih bolesti.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica (engl. hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u bolesnika liječenih TNF-blokatorima uključujući infliksimab. Ova rijetka vrsta limfoma T-stanica ima vrlo agresivan tijek i obično smrtni ishod.

Gotovo svi ti bolesnici liječeni su azatioprinom (AZA) ili 6-MP istodobno ili neposredno prije primjene TNF-blokatora. Velika većina ovih slučajeva među bolesnicima liječenim lijekom infliksimab, pojavila se u bolesnika s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom, a većinom su prijavljeni u adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pomno razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA odnosno 6-MP i lijeka Zessly. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika koji se liječe infliksimabom (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika liječenih TNF-blokatorima, uključujući infliksimab, prijavljeni su melanom i karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože, osobito u bolesnika koji imaju čimbenike rizika za rak kože.

Populacijsko retrospektivno kohortno ispitivanje, koje je koristilo podatke iz Švedskih nacionalnih zdravstvenih registara, pokazalo je povećanu incidenciju raka cerviksa u žena s reumatoidnim artritisom liječenih infliksimabom u usporedbi s bolesnicama koje nisu bile liječene biološkim lijekovima ili općom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina. Potrebno je nastaviti s periodičkim probirnim pregledima žena liječenih lijekom Zessly, uključujući i one starije

od 60 godina.

U svih bolesnika s ulceroznim kolitisom koji imaju povećan rizik za razvoj displazije ili karcinoma debelog crijeva (primjerice, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom) ili su ranije imali displaziju ili karcinom debelog crijeva mora se u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti vršiti probir na displaziju. Kontrolni pregledi moraju obuhvatiti kolonoskopiju i biopsiju sukladno lokalnim preporukama. Trenutno dostupni podaci ne upućuju na to da liječenje infliksimabom utječe na rizik od razvoja displazije ili raka debelog crijeva.

Budući da u bolesnika s novodijagnosticiranom displazijom koji su liječeni infliksimabom nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja raka, kliničar treba pažljivo razmotriti rizik i koristi nastavka liječenja za svakog bolesnika.

Zatajenje srca

Zessly treba davati uz oprez bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA stupanj I/II). Bolesnike treba pomno nadzirati, a primjena lijeka ne smije se nastaviti u onih bolesnika u kojih se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi zatajenja srca (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Hematološke reakcije

U bolesnika liječenih TNF-blokatorima, uključujući infliksimab, prijavljene su pancitopenija, leukopenija, neutropenija i trombocitopenija. Sve bolesnike treba upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć ako razviju znakove i simptome koji ukazuju na krvnu diskraziju (npr. perzistirajuća vrućica, modrice, krvarenje, bljedilo). U bolesnika s potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid liječenja lijekom Zessly.

Ostalo

Planira li se kirurški zahvat, treba voditi računa o dugom poluvijeku infliksimaba. Bolesnika kojemu je za vrijeme liječenja lijekom Zessly potrebna operacija nužno je pomno nadzirati kako bi se utvrdile eventualne infektivne i neinfektivne komplikacije i poduzele odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8).

U liječenju Crohnove bolesti, izostanak odgovora na terapiju može ukazivati na prisutnost fiksne fibrozne strikture, koja može zahtijevati kirurško liječenje. Nema dokaza koji bi ukazivali da infliksimab pogoršava ili uzrokuje fibrozne strikture.

Posebne populacije

Starije osobe

Incidencija ozbiljnih infekcija u bolesnika u dobi od 65 ili više godina koji su liječeni infliksimabom bila je veća nego u bolesnika mlađih od 65 godina. Neke od njih završile su smrtnim ishodom. U liječenju starijih bolesnika osobitu pozornost treba posvetiti riziku od razvoja infekcije

(vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima prijavljen je veći udio infekcija u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle bolesnike (vidjeti dio 4.8).

Cijepljenje

Prije početka terapije lijekom Zessly, preporučuje se po mogućnosti cijepiti pedijatrijske bolesnike u skladu s važećim programom cijepljenja. Pedijatrijski bolesnici koji se liječe infliksimabom mogu istodobno primati cjepiva, osim živih cjepiva (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Zloćudne i limfoproliferativne bolesti

U djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su liječeni TNF-blokatorima (terapija započeta u dobi ≤ 18 godina), uključujući infliksimab, nakon stavljanja tih lijekova u promet prijavljene su zloćudne bolesti, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Otprilike polovica tih slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih zloćudnih bolesti te uključuju rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata koji se liječe TNF-blokatorima ne može se isključiti rizik od razvoja zloćudnih bolesti.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika liječenih TNF-blokatorima uključujući infliksimab. Ova rijetka vrsta limfoma T-stanica ima vrlo agresivan tijek i obično smrtni ishod. Gotovo svi ti bolesnici liječeni su azatioprinom (AZA)

ili 6-MP istodobno ili neposredno prije primjene TNF-blokatora. Velika većina ovih slučajeva među bolesnicima liječenim infliksimabom pojavila se u bolesnika s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom, a većinom su prijavljeni u adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pomno razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA odnosno 6-MP i lijeka Zessly. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika koji se liječe infliksimabom (vidjeti dio 4.8).

Sadržaj natrija

Zessly sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Međutim, Zessly se razrjeđuje u 9 mg/ml (0,9%-tnoj) otopini natrijeva klorida za injekciju. O tome treba voditi računa u bolesnika na prehrani s ograničenim udjelom natrija (vidjeti dio 6.6).

Sadržaj polisorbata

Zessly sadrži 0,5 mg polisorbata 80 (E 433) u jednoj bočici, što odgovara 0,05 mg/ml u rekonstituiranoj otopini. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Ima naznaka da istodobna primjena metotreksata i drugih imunomodulatora u bolesnika s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Crohnovom bolešću smanjuje stvaranje protutijela protiv infliksimaba i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, ti rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja metoda koje se koriste u analizi infliksimaba i protutijela protiv infliksimaba u serumu.

Čini se da kortikosteroidi nemaju klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku infliksimaba.

Ne preporučuje se primjena lijeka Zessly u kombinaciji s drugim biološkim lijekovima koji se

primjenjuju za liječenje istih stanja kao i Zessly, uključujući anakinru i abatacept (vidjeti dio 4.4)

Ne preporučuje se istodobna primjena živih cjepiva s lijekom Zessly. Također se ne preporučuje davati živa cjepiva dojenčadi koja su in utero bila izložena infliksimabu, 12 mjeseci nakon rođenja. Ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive ili je primjena infliksimaba bila ograničena na prvo tromjesečje trudnoće, možda bi se mogla razmotriti ranija primjena živog cjepiva u slučaju da postoji jasna klinička korist za pojedino dojenče (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se primjena živog cjepiva dojenom dojenčetu dok majka prima infliksimab, osim ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Ne preporučuje se istodobna primjena terapijskih infektivnih agenasa s lijekom Zessly (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju razmotriti uporabu odgovarajuće kontracepcije kako bi se spriječila trudnoća i nastaviti je koristiti najmanje 6 mjeseci nakon primjene posljednje doze lijeka Zessly.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o umjereno velikom broju trudnoća s poznatim ishodom tijekom kojih je žena bila izložena infliksimabu, a koje su završile rođenjem živog djeteta, uključujući

približno 1100 trudnoća tijekom kojih je žena bila izložena infliksimabu tijekom prvog tromjesečja, ne ukazuju na porast stope malformacija u novorođenčadi.

Na temelju opservacijskog ispitivanja provedenog u sjevernoj Europi, opažen je povećan rizik (OR, 95 % CI; p-vrijednost) za carski rez (1,50; 1,14 – 1,96; p = 0,0032), prijevremeni porođaj

(1,48; 1,05 – 2,09; p = 0,024), malu veličinu ploda za gestacijsku dob (2,79; 1,54 – 5,04; p = 0,0007) i novorođenče niske porođajne težine (2,03; 1,41 – 2,94; p = 0,0002) u žena koje su tijekom trudnoće bile izložene infliksimabu (u kombinaciji s imunomodulatorima/kortikosteroidima ili bez

njih, 270 trudnoća) u usporedbi sa ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili kortikosteroidima (6460 trudnoća). Nije razjašnjeno pridonose li tim ishodima izloženost infliksimabu i/ili težina osnovne bolesti.

Budući da inhibira TNFα, primjena infliksimaba tijekom trudnoće može utjecati na normalan imunološki odgovor novorođenčeta. U istraživanju razvojne toksičnosti provedenom na miševima pomoću analognog protutijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα, nije bilo znakova toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti (vidjeti dio 5.3).

Kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab se u trudnoći smije primjenjivati samo ako je neophodno. Infliksimab prolazi kroz placentu i pronađen je u serumu dojenčadi do 12 mjeseci nakon rođenja.

Nakon izlaganja infliksimabu in utero, dojenčad može biti pod povećanim rizikom od razvoja infekcije, uključujući ozbiljnu diseminiranu infekciju koja može dovesti do smrtnog ishoda. Ne preporučuje se primjena živih cjepiva (npr. BCG cjepiva) u dojenčadi izloženoj infliksimabu in utero 12 mjeseci nakon rođenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive ili je primjena infliksimaba bila ograničena na prvo tromjesečje trudnoće, možda bi se mogla razmotriti ranija primjena živog cjepiva u slučaju da postoji jasna klinička korist za pojedino dojenče. Također su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (vidjeti dio 4.8).

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature pokazuju da su u majčinom mlijeku utvrđene niske razine infliksimaba, u koncentracijama do 5 % onih u serumu majke. Infliksimab je pronađen i u serumu dojenčadi nakon izlaganja infliksimabu putem majčinog mlijeka. Iako se očekuje da će sistemska

izloženost dojenog dojenčeta biti mala jer se infliksimab u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, primjena živih cjepiva dojenom dojenčetu dok majka prima infliksimab se ne preporučuje, osim ako su serumske razine infliksimaba u dojenčeta nemjerljive. Može se razmotriti primjena infliksimaba tijekom dojenja.

Plodnost

Nema dovoljno nekliničkih podataka da bi se donio zaključak o utjecaju infliksimaba na plodnost i opću reproduktivnu funkciju (vidjeti dio 5.3).

Zessly malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene infliksimaba može nastupiti omaglica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima bile su infekcije gornjih dišnih puteva, koje su nastupile u 25,3% bolesnika liječenih infliksimabom u odnosu na 16,5% bolesnika u kontrolnoj skupini. Najozbiljnije nuspojave povezane s primjenom TNF-blokatora, koje su prijavljene za infliksimab, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivno zatajenje srca, teške infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (reakcija kasne preosjetljivosti), hematološke reakcije, sistemski eritematozni lupus/sindrom sličan lupusu, demijelinizacijske poremećaje, poremećaje jetre i žuči, limfom, hepatosplenički limfom T-stanica, leukemiju, karcinom Merkelovih stanica, melanom, zloćudne bolesti u pedijatrijskih bolesnika, sarkoidozu/ reakciju nalik na sarkoidozu, intestinalne ili perianalne apscese (kod Crohnove bolesti) i ozbiljne reakcije vezane uz infuziju (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navedene su nuspojave koje se temelje na iskustvu iz kliničkih ispitivanja kao i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, od kojih su neke imale smrtni ishod. Unutar klasifikacije organskih sustava, nuspojave su navedene prema sljedećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100),

rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1

Nuspojave u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

* uključujući goveđu tuberkulozu (diseminiranu BCG infekciju), vidjeti dio 4.4.

1 U 12. mjesecu kontroliranog razdoblja kliničkih ispitivanja u odraslih u svim indikacijama, medijan porasta tjelesne težine iznosio je 3,50 kg za ispitanike liječene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo. Medijan porasta tjelesne težine kod liječenja upalnih bolesti crijeva iznosio je 4,14 kg za ispitanike liječene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo, dok je kod reumatoloških indikacija medijan porasta tjelesne težine iznosio 3,40 kg za ispitanike liječene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije vezane uz infuziju

Reakcija vezana uz infuziju u kliničkim je ispitivanjima definirana kao svaki štetan događaj koji nastupi tijekom davanja infuzije ili u roku od jednog sata nakon infuzije. U kliničkim ispitivanjima faze III reakciju vezanu uz infuziju razvilo je 18% bolesnika liječenih infliksimabom u odnosu

na 5% bolesnika koji su dobivali placebo. Sveukupno je reakciju vezanu uz infuziju imao veći udio bolesnika koji su primali infliksimab kao monoterapiju u odnosu na bolesnike koji su primali infliksimab istodobno s imunomodulatorima. U oko 3% bolesnika liječenje je prekinuto zbog reakcija vezanih uz infuziju i svi su se bolesnici oporavili s ili bez medicinskog liječenja. Među bolesnicima koji su primali infliksimab i imali reakciju na infuziju u uvodnom razdoblju liječenja do 6. tjedna, njih je 27% imalo reakciju na infuziju i tijekom terapije održavanja od 7. do 54. tjedna. Među bolesnicima koji nisu imali reakciju na infuziju u uvodnom razdoblju liječenja, 9% ih je imalo reakciju na infuziju tijekom terapije održavanja.

U kliničkom ispitivanju bolesnika s reumatoidnim artritisom prve 3 infuzije morale su se davati tijekom 2 sata. U bolesnika koji nisu imali ozbiljne reakcije na infuziju trajanje sljedećih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U ovom je ispitivanju 66% bolesnika (686 od 1040) primilo barem jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% bolesnika (454 od 1040) barem jednu infuziju u skraćenom trajanju od 60 minuta ili manje. Među bolesnicima liječenima infliksimabom koji su primili barem jednu infuziju u skraćenom trajanju, reakcije vezanu uz infuziju javile su se u njih 15%, dok su se ozbiljne reakcije na infuziju javile u 0,4% bolesnika.

U kliničkom ispitivanju bolesnika s Crohnovom bolešću, reakcije vezane uz infuziju javile su se

u 16,6% (27/163) bolesnika koji su primali monoterapiju infliksimabom, 5% (9/179) bolesnika koji su primali infliksimab u kombinaciji s AZA i 5,6% (9/161) bolesnika koji su primali AZA kao monoterapiju. Nastupila je jedna ozbiljna reakcija na infuziju (< 1%) u bolesnika koji je primao monoterapiju infliksimabom.

Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva reakcija nalik anafilaksiji, uključujući edem grkljana/ždrijela i teški bronhospazam te napadaje, koje su se povezivale s primjenom infliksimaba (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi prolaznog gubitka vida koji su se javljali tijekom ili do 2 sata nakon primanja infuzije infliksimaba. Prijavljeni su događaji (neki sa smrtnim ishodom) ishemije/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski usko povezani s infuzijom infliksimaba; prijavljeni su i cerebrovaskularni incidenti vremenski usko povezani s infuzijom infliksimaba.

Reakcije na infuziju nakon ponovne primjene infliksimaba

Provedeno je kliničko ispitivanje bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom kako bi se ocijenile djelotvornost i sigurnost dugotrajne terapije održavanja u odnosu na ponovno davanje uvodnog režima liječenja infliksimabom (najviše četiri infuzije u 0., 2., 6. i 14. tjednu) nakon ponovnog izbijanja bolesti. Bolesnici nisu istodobno primali terapiju imunosupresivima. U skupini u kojoj je ponovljena uvodna shema liječenja ozbiljnu reakciju na infuziju razvilo je 4% (8/219) bolesnika u odnosu

na < 1% bolesnika (1/222) koji su primali terapiju održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju pojavila se tijekom druge infuzije u 2. tjednu. Interval između zadnje doze održavanja i prve doze ponovljenog uvodnog režima liječenja kretao se od 35 do 231 dana. Simptomi su uključivali, ali nisu bili ograničeni na dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim je slučajevima liječenje infliksimabom bilo prekinuto i/ili uvedeno drugo liječenje, uz potpuno povlačenje znakova i simptoma.

Reakcije kasne preosjetljivosti

U kliničkim su ispitivanjima reakcije kasne preosjetljivosti bile manje česte i javljale su se nakon što se infliksimab nije primjenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosjetljivosti događale su se u ranoj fazi liječenja. Znakovi i simptomi obuhvaćali su mialgiju i/ili artralgiju s vrućicom i/ili osipom, dok su neki bolesnici razvili pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagiju, urtikariju, grlobolju i glavobolju.

Nema dovoljno podataka o incidenciji reakcija kasne preosjetljivosti nakon prekida davanja infliksimaba u trajanju duljem od jedne godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na povećanje rizika od kasne preosjetljivosti što je dulje razdoblje u kojemu se lijek ne primjenjuje (vidjeti dio 4.4).

U jednogodišnjem kliničkom ispitivanju u kojemu se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije bolesnicima s Crohnovom bolešću, incidencija reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

Imunogenost

U bolesnika koji su razvili protutijela na infliksimab vjerojatnost pojave reakcija vezanih uz infuziju bila je veća (približno 2 do 3 puta). Čini se da istodobna primjena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija vezanih uz infuziju.

U kliničkim ispitivanjima primjene jednokratnih i višekratnih doza infliksimaba od 1 do 20 mg/kg, protutijela na infliksimab otkrivena su u 14% bolesnika koji su primali neku imunosupresivnu terapiju te u 24% bolesnika koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Protutijela na infliksimab razvila su se u 8% bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su liječeni po preporučenom režimu ponavljane primjene s metotreksatom. U bolesnika s psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg s ili bez metotreksata, protutijela su se pojavila u ukupno 15% bolesnika (protutijela su se pojavila

u 4% bolesnika koji su primali metotreksat i u 26% bolesnika koji nisu početno primali metotreksat). Među bolesnicima s Crohnovom bolešću koji su primali terapiju održavanja ukupno je 3,3% bolesnika koji su primali imunosupresive i 13,3% bolesnika koji nisu primali imunosupresive razvilo protutijela na infliksimab. Incidencija razvoja protutijela bila je 2-3 puta veća u bolesnika koji su povremeno liječeni. Zbog ograničenja metode negativni rezultati testa ne isključuju prisutnost protutijela na infliksimab. U nekih bolesnika koji su razvili visoki titar protutijela na infliksimab bilo je dokaza smanjene djelotvornosti lijeka. Približno 28% bolesnika s psorijazom liječenih infliksimabom kao terapijom održavanja bez istodobnog liječenja imunomodulatorima razvilo je protutijela na infliksimab (vidjeti dio 4.4: „Reakcije na infuziju i preosjetljivost”).

Infekcije

U bolesnika liječenih infliksimabom opažene su tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim su se ispitivanjima infekcije pojavile u 36% bolesnika liječenih infliksimabom, u odnosu

na 25% bolesnika koji su dobivali placebo.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidencija teških infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća u skupini bolesnika liječenih infliksimabom i metotreksatom nego u skupini koja je primala samo metotreksat, osobito pri dozama od 6 mg/kg ili višim (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet infekcije su bile najčešća spontano prijavljena ozbiljna nuspojava. Neki su slučajevi imali smrtni ishod. Gotovo 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano s infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu tuberkulozu i ekstrapulmonalnu tuberkulozu (vidjeti dio 4.4).

Zloćudne i limfoproliferativne bolesti

U kliničkim ispitivanjima s infliksimabom u kojima je liječeno 5780 bolesnika, što predstavlja ukupno 5494 bolesnik-godina, otkriveno je 5 slučajeva limfoma i 26 slučajeva zloćudnih bolesti koje nisu bili limfomi, u odnosu na niti jedan slučaj limfoma i jedan slučaj zloćudne bolesti koja nije bila limfom u 1600 bolesnika koji su primali placebo, što predstavlja ukupno 941 bolesnik-godinu.

Dugoročnim praćenjem sigurnosti u nastavku kliničkih ispitivanja infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja ukupno 6234 bolesnik-godina (3210 bolesnika), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma

i 38 slučajeva zloćudne bolesti koja nije bila limfom.

Slučajevi zloćudnih bolesti, uključujući limfom, prijavljeni su i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u bolesnika sa srednje teškim do teškim KOPB-om koji su bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih bolesnika liječilo se sličnim dozama infliksimaba kakve su se primjenjivale u bolesnika s reumatoidnim artritisom i onih s Crohnovom bolešću. Devet bolesnika razvilo je zloćudnu bolest, uključujući limfom u jednom slučaju. Medijan trajanja praćenja iznosio

je 0,8 godina (incidencija 5,7% [95% CI 2,65% – 10,6%]). U kontrolnoj skupini od 77 bolesnika

prijavljen je jedan slučaj zloćudne bolesti (medijan trajanja praćenja bio je 0,8 godina;

incidencija 1,3% [95% CI 0,03% – 7,0%]). Većina zloćudnih promjena razvila se na plućima, glavi i

vratu.

Populacijsko retrospektivno kohortno ispitivanje pokazalo je povećanu incidenciju raka cerviksa u žena s reumatoidnim artritisom liječenih infliksimabom u usporedbi s bolesnicama koje nisu bile liječene biološkim lijekovima ili općom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

Nadalje, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika liječenih infliksimabom, s time da se većina slučajeva javila u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom i to većinom u adolescenata i mlađih odraslih muškaraca

(vidjeti dio 4.4).

Zatajenje srca

U kliničkom ispitivanju faze II s ciljem procjene učinka infliksimaba na kongestivno zatajenje srca uočena je veća incidencija mortaliteta uslijed pogoršanja srčane funkcije u bolesnika liječenih infliksimabom, osobito u onih koji su primali dozu veću od 10 mg/kg (tj. dvostruko veću od

maksimalne odobrene doze). U tom je ispitivanju 150 bolesnika s kroničnim zatajenjem srca NYHA

stupnja III-IV (ejekcijska frakcija lijeve klijetke ≤ 35%) liječeno sa 3 infuzije infliksimaba u dozi od 5 mg/kg odnosno 10 mg/kg ili je primalo placebo tijekom 6 tjedana. Nakon 38 tjedana umrlo

je 9 od 101 bolesnika liječenih infliksimabom (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmero koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 bolesnika koji su primali placebo zabilježen samo jedan smrtni slučaj.

Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijava pogoršanja zatajenja srca u bolesnika s ili bez utvrđenih precipitirajućih čimbenika koji su primali infliksimab. Također su nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni slučajevi novonastalog zatajenja srca, uključujući zatajenje srca u bolesnika u kojih prethodno nije bila utvrđena kardiovaskularna bolest. Neki od tih bolesnika bili su mlađi od 50 godina.

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim ispitivanjima opažen je blagi do umjereni porast vrijednosti ALT-a i AST-a u bolesnika

koji su primali infliksimab, ali nije došlo do razvoja teškog oštećenja jetre. Opažen je povišen

ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) (vidjeti Tablicu 2). Povišene aminotransferaze (češće ALT nego AST) primijećene su u većem postotku u bolesnika koji su primali infliksimab nego u kontrolnim skupinama, kako pri primjeni infliksimaba u monoterapiji, tako i pri primjeni u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Poremećaji vrijednosti aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera, iako je u manjeg broja bolesnika povišenje koncentracije tih enzima trajalo dulje. Bolesnici s povišenim ALT-om i AST-om u pravilu nisu imali simptoma, a odstupanja bi se smanjila ili vratila na normalne vrijednosti bilo s nastavkom ili prekidom davanja infliksimaba ili modifikacijom istodobno primijenjenih lijekova. Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji su primali infliksimab prijavljeni su slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao obilježja autoimunog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablica 2

Udio bolesnika s povišenom aktivnošću ALT-a u kliničkim ispitivanjima

1 Bolesnici u placebo skupini primali su metotreksat, dok su bolesnici u infliksimab skupini primali i infliksimab i metotreksat.

2 Bolesnici u placebo skupini u dva klinička ispitivanja faze III u Crohnovoj bolesti, primili su inicijalnu dozu infliksimaba od 5 mg/kg na početku ispitivanja, dok su u fazi održavanja primali placebo. Bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo tijekom terapije

održavanja, a kasnije prebačeni u skupinu koja je primala infliksimab, u svrhu analize ALT-a uključeni su u skupinu koja je primala infliksimab. U kliničkom ispitivanju faze IIIb u Crohnovoj bolesti, bolesnici u placebo skupini primali su AZA u dozi od 2,5 mg/kg/dan kao aktivnu kontrolu uz placebo infuzije infliksimaba.

3 Broj bolesnika uključenih u analizu ALT-a.

4 Medijan praćenja temelji se na broju liječenih bolesnika. N/P nije primjenjivo

Antinuklearna protutijela (ANA) / protutijela na dvolančanu DNA (dsDNA)

Otprilike polovica bolesnika liječenih infliksimabom u kliničkim ispitivanjima koji su na početku ispitivanja bili negativni na ANA postali su pozitivni na ANA tijekom ispitivanja, u odnosu na približno jednu petinu bolesnika koji su primali placebo. Protutijela na dvolančanu DNA po prvi puta su otkrivena u oko 17% bolesnika liječenih infliksimabom, u odnosu na 0% bolesnika koji su primali placebo. Na zadnjem je pregledu 57% bolesnika liječenih infliksimabom imalo pozitivan nalaz protutijela na dvolančanu DNA. Ipak, učestalost prijavljivanja lupusa i sindroma nalik lupusu i dalje je manje česta (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bolesnici s juvenilnim reumatoidnim artritisom

Kliničko ispitivanje infliksimaba provedeno je u 120 bolesnika (dobni raspon: 4-17 godina) s aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom usprkos liječenju metotreksatom. Bolesnici su kao uvodnu terapiju primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0., 2. i 6. tjednu) ili 6 mg/kg (u 14., 16.

i 20. tjednu), a nakon toga se provodila terapija održavanja svakih 8 tjedana, u kombinaciji s metotreksatom.

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se u 35% bolesnika s juvenilnim reumatoidnim artritisom koji su primali dozu od 3 mg/kg i u 17,5% bolesnika koji su primali dozu od 6 mg/kg. U skupini koja je primala dozu od 3 mg/kg infliksimaba, 4 od 60 bolesnika imala su ozbiljnu reakciju na infuziju dok su 3 bolesnika prijavila moguću anafilaktičku reakciju (od kojih su 2 bile među ozbiljnim reakcijama na infuziju). U skupini koja je primala dozu od 6 mg/kg, 2 od 57 bolesnika imala su ozbiljnu reakciju na infuziju, od kojih se u jednog moglo raditi o anafilaktičkoj reakciji (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Protutijela na infliksimab razvila su se u 38% bolesnika koji su primali dozu od 3 mg/kg te u 12% bolesnika koji su primali dozu od 6 mg/kg. Titar protutijela bio je zamjetno viši u skupini koja je primala dozu od 3 mg/kg u odnosu na skupinu koja je primala dozu od 6 mg/kg.

Infekcije

Infekcije su se javile u 68% djece (41/60) koja su primala infliksimab u dozi od 3 mg/kg

tijekom 52 tjedna, u 65% djece (37/57) koja su primala infliksimab u dozi od 6 mg/kg

tijekom 38 tjedana i u 47% djece (28/60) koja su primala placebo tijekom 14 tjedana (vidjeti dio 4.4).

Crohnova bolest u pedijatrijskih bolesnika

Sljedeće nuspojave prijavljene su češće u djece s Crohnovom bolešću (vidjeti dio 5.1) nego u odraslih bolesnika s Crohnovom bolešću: anemija (10,7%), krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), navale crvenila (8,7%), virusne infekcije (7,8%), neutropenija (6,8%), bakterijske infekcije (5,8%) i alergijske reakcije dišnog sustava (5,8%). Osim toga, prijavljeni su i prijelomi kostiju (6,8%), ali nije utvrđena uzročna povezanost. O ostalim posebnostima raspravlja se u daljnjem tekstu.

Reakcije vezane uz infuziju

U kliničkom ispitivanju Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika ukupno je 17,5% randomiziranih bolesnika imalo jednu ili više reakcija na infuziju. Ozbiljnih reakcija na infuziju nije bilo, a 2 su ispitanika u kliničkom ispitivanju Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika imala anafilaktičke reakcije koje nisu bile ozbiljne.

Imunogenost

Protutijela na infliksimab otkrivena su u 3 pedijatrijska bolesnika (2,9%).

Infekcije

U kliničkom ispitivanju Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika infekcije su prijavljene

u 56,3% randomiziranih ispitanika liječenih infliksimabom. Infekcije su prijavljene češće u ispitanika

koji su primali infuzije svakih 8 tjedana (73,6%), nego u onih koji su ih primali

svakih 12 tjedana (38,0%), dok su ozbiljne infekcije prijavljene u 3 ispitanika koji su terapiju održavanja primali svakih 8 tjedana i u 4 ispitanika koji su je primali svakih 12 tjedana. Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjih dišnih puteva i faringitis, a najčešće prijavljena ozbiljna infekcija bio je apsces. Prijavljena su i 3 slučaja pneumonije (1 ozbiljan) i 2 slučaja herpesa zoster (niti jedan ozbiljan).

Ulcerozni kolitis u pedijatrijskih bolesnika

Ukupno uzevši, nuspojave prijavljene u ispitivanjima ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika i odraslih općenito su bile konzistentne. U ispitivanju ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika najčešće nuspojave bile su infekcije gornjih dišnih puteva, faringitis, bol u abdomenu, vrućica i glavobolja. Najčešći štetni događaj bilo je pogoršanje ulceroznog kolitisa, čija je incidencija bila viša u bolesnika koji su terapiju primali svakih 12 tjedana nego u onih koji su je primali svakih 8 tjedana.

Reakcije vezane uz infuziju

Ukupno je 8 od 60 liječenih bolesnika (13,3%) imalo jednu ili više reakcija na infuziju. Reakcije su se

javile u 4 od 22 bolesnika (18,2%) u skupini koja je terapiju održavanja primala svakih 8 tjedana te u 3 od 23 bolesnika (13,0%) koji su terapiju primali svakih 12 tjedana. Nisu prijavljene ozbiljne reakcije na infuziju. Sve su reakcije na infuziju bile blagog ili umjerenog intenziteta.

Imunogenost

Protutijela na infliksimab su do kraja 54. tjedna otkrivena u 4 bolesnika (7,7%).

Infekcije

Infekcije su prijavljene u 31 od 60 liječenih bolesnika (51,7%) u ispitivanju ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika, od kojih je u njih 22 (36,7%) bila potrebna peroralna ili parenteralna antibiotska terapija. Udio bolesnika s infekcijama u ispitivanju ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan kao u ispitivanju Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika, ali veći nego udio u ispitivanjima ulceroznog kolitisa u odraslih. Ukupna incidencija infekcija u ispitivanju ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika bila je 13/22 (59%) u skupini koja je primala terapiju održavanja svakih 8 tjedana, a 14/23 (60,9%) u skupini koja je tu terapiju primala svakih 12 tjedana. Najčešće prijavljene infekcije dišnog sustava bile su infekcije gornjih dišnih puteva (7/60 [12%]) i

faringitis (5/60 [8%]). Ozbiljne infekcije prijavljene su u 12% svih liječenih bolesnika (7/60).

U ovom je ispitivanju bilo više bolesnika u dobnoj skupini od 12 do 17 godina (45/60 [75,0%]) nego u dobnoj skupini od 6 do 11 godina (15/60 [25,0%]). Iako je broj bolesnika u svakoj podskupini premalen da bi omogućio donošenje konačnih zaključaka o utjecaju dobi na sigurnost primjene, u mlađoj je dobnoj skupini bio veći udio bolesnika s ozbiljnim štetnim događajima zbog primjene lijeka

kao i veći udio onih koji su prekinuli liječenje zbog tih događaja nego u starijoj skupini. Iako je postotak bolesnika koji su dobili infekciju također bio veći u mlađoj dobnoj skupini, udio ozbiljnih infekcija bio je sličan u obje dobne skupine. Ukupni udjeli štetnih događaja i reakcija na infuziju bili su slični u dobnoj skupini od 6 do 11 godina i onoj od 12 do 17 godina.

Razdoblje nakon stavljanja lijeka u promet

Ozbiljne nuspojave infliksimaba u pedijatrijskih bolesnika spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet uključivale su zloćudne bolesti među kojima i hepatosplenički limfom T-stanica, prolazne poremećaje vrijednosti jetrenih enzima, sindrome slične lupusu i pozitivan nalaz autoprotutijela (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidencija ozbiljnih infekcija u skupini koja je liječena infliksimabom i metotreksatom bila je veća u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (11,3%) nego u onih mlađih od 65 godina (4,6%). U bolesnika koji su liječeni samo metotreksatom, incidencija ozbiljnih infekcija bila je 5,2% u bolesnika u dobi od 65 ili više godina u odnosu na 2,7% u bolesnika mlađih od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja. Primjena jednokratnih doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične učinke.