Xolremdi 100 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xolremdi 100 mg
Xolremdi je indiciran u bolesnika u dobi od 12 godina i starijih za liječenje WHIM sindroma (bradavice, hipogamaglobulinemija, infekcije i mijelokateksija, engl. warts, hypogammaglobulinemia, infections and myelokathexis) kako bi se povećao broj cirkulirajućih zrelih neutrofila i limfocita.
Liječenje smiju započeti isključivo liječnici specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju ili zbrinjavanju
imunodeficijencija. Doziranje
Preporučena doza lijeka je:
-
težina veća od 50 kg: 400 mg (četiri kapsule od 100 mg) peroralno jednom dnevno na prazan želudac nakon noćnog posta, a najmanje 30 minuta prije jela.
-
težina manja ili jednaka 50 kg: 300 mg (tri kapsule od 100 mg) peroralno jednom dnevno na
prazan želudac nakon noćnog posta, a najmanje 30 minuta prije jela.
Propuštena doza
Ako se propusti doza, sljedeću dozu treba uzeti prema rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti dvostruku
dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu.
Prilagodbe doze
Istodobna primjena lijeka Xolremdi s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4
Kada se primjenjuje istodobno s jakim inhibitorom CYP3A4, dnevnu dozu treba smanjiti na 200 mg.
Kada se primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorom CYP3A4, potrebno je češće pratiti nuspojave lijeka Xolremdi koje mogu biti povezane s povećanjem izloženosti mavoriksaforu (vidjeti dio 4.5), a dnevnu dozu lijeka Xolremdi treba smanjivati u koracima od 100 mg, prema kliničkoj potrebi, ali ne na dozu manju od 200 mg.
Istodobna primjena lijeka Xolremdi s inhibitorima P-gp-a
Kada se primjenjuje istodobno s inhibitorom P-gp-a, potrebno je češće pratiti nuspojave lijeka Xolremdi koje mogu biti povezane s povećanjem izloženosti mavoriksaforu (vidjeti dio 4.5), a dnevnu dozu lijeka Xolremdi treba smanjivati u koracima od 100 mg, prema kliničkoj potrebi, ali ne na dozu manju od 200 mg.
Posebne populacije
Rizik od produljenja QTc intervala
U bolesnika s čimbenicima rizika za produljenje QTc intervala i/ili kada se primjenjuje istodobno s lijekom s poznatim potencijalom produljenja QTc intervala, potrebna je procjena i praćenje QTc intervala (vidjeti dio 4.4). Ako je potrebno smanjenje doze, dnevnu dozu treba postupno smanjivati u koracima od 100 mg, ali ne na dozu manju od 200 mg. Možda će biti potrebno trajno prekinuti primjenu lijeka Xolremdi (vidjeti dio 4.4).
Starije osobe
Podaci o bolesnicima u dobi od 65 i više godina su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xolremdi nisu ustanovljene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 15 do manje od 30 ml/min) ili završnim stadijem bolesti bubrega (klirens kreatinina manji od 15 ml/min). Ne preporučuje se primjena lijeka Xolremdi u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min, uključujući bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xolremdi nisu ustanovljene u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 7). Xolremdi se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xolremdi u djece u dobi od 2 do 11 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Xolremdi se ne smije primjenjivati u djece u dobi < 2 godine jer izloženost mavoriksaforu može
uzrokovati razvojne poremećaje (vidjeti dio 5.3). Način primjene
Xolremdi se uzima peroralno.
Kapsula se uzima na prazan želudac nakon noćnog posta, a najmanje 30 minuta prije jela (vidjeti
dio 5.2).
Kapsule treba progutati cijele i ne smiju se otvarati, lomiti ili žvakati kako bi se osigurala djelotvornost i stabilnost lijeka.
Reproduktivna toksičnost
Zbog svoga mehanizma djelovanja, mavoriksafor može uzrokovati oštećenje fetusa kada se
primjenjuje u trudnica (vidjeti dijelove 4.3, 4.6 i 5.3).
Prije početka primjene lijeka Xolremdi potrebno je provjeriti status trudnoće bolesnica reproduktivne dobi koje sudjeluju u aktivnostima reproduktivnog potencijala. Bolesnice reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću korištenjem učinkovite metode kontracepcije (npr. kontracepcije s dvostrukom barijerom) tijekom liječenja lijekom Xolremdi i tri tjedna nakon posljednje doze (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).
Muški bolesnici s partnericama reproduktivne dobi trebaju koristiti kondome tijekom spolnog odnosa
tijekom uzimanja lijeka Xolremdi i najmanje tri tjedna nakon prestanka liječenja.
Ako dođe do izlaganja mavoriksaforu tijekom trudnoće, bolesnica se mora odmah obratiti svom liječniku i prekinuti liječenje mavoriksaforom.
Kako bi se zdravstvenim radnicima i bolesnicima pomoglo u smanjenju potencijalnog rizika od embriofetalne toksičnosti, zdravstvenim radnicima koji imaju iskustva u liječenju WHIM sindroma bit će podijeljen vodič za zdravstvene radnike, a u pakiranju lijeka bit će priložena kartica za bolesnika.
Produljenje QTc intervala
Mavoriksafor uzrokuje produljenje QTc intervala ovisno o koncentraciji (vidjeti dio 5.1). Istodobna primjena lijeka Xolremdi s drugim lijekovima koji produljuju QTc interval može dovesti do većeg produljenja QTc intervala i nuspojava povezanih s produljenjem QTc intervala, uključujući Torsade de Pointes, druge ozbiljne aritmije i iznenadnu smrt.
Sve promjenjive čimbenike rizika za produljenje QTc intervala treba korigirati, a QTc interval treba procijeniti na početku i pratiti tijekom liječenja kako je klinički indicirano u bolesnika s čimbenicima rizika za produljenje QTc intervala (npr. kongestivno zatajenje srca, sindrom dugog QT intervala, hipokalemija) ili koji istodobno primaju lijekove koji povećavaju izloženost mavoriksaforu i/ili djelatne tvari s poznatim potencijalom produljenja QTc intervala. Možda će biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.2) ili trajni prekid primjene lijeka Xolremdi.
Bolesnici bez potvrđenih varijanti gena CXCR4
Djelotvornost i sigurnost lijeka Xolremdi nisu ustanovljene u bolesnika s WHIM sindromom koji ne nose patogene varijante CXCR4.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tvrdoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.
Informacije o interakcijama lijeka Xolremdi s potencijalnim istodobno primijenjenim lijekovima sažete su u Tablici 1, Tablici 2 i Tablici 3.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Tablica 1: Učinak lijeka Xolremdi na druge lijekove (primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na)
| Lijek po terapijskimpodručjima | Učinci na razine lijeka. Srednji omjer (90 %-tni interval pouzdanosti) zaAUC, Cmax, Cmi an | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Xolremdi |
| Supstrati CYP2D6 | ||
| npr. dekstrometorfan, | Dekstrometorfan b | Mavoriksafor je inhibitor CYP2D6. |
| kodein, tramadol | ↑ Cmax za 6,5 puta (od 5,1 | Kontraindicirana je istodobna primjena |
| do 8,3) | lijeka Xolremdi s lijekovima čiji klirens | |
| ↑ AUC za 9 puta (od 6,5 | uvelike ovisi o CYP2D6 (vidjeti dio 4.3). | |
| do 12,3). | Nakon prekida liječenja mavoriksaforom, | |
| inhibicijski učinak na CYP2D6 može | ||
| potrajati; prije početka liječenja lijekovima | ||
| čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP2D6, | ||
| potrebno je razmotriti razdoblje ispiranja od | ||
| približno 30 dana (što odgovara | ||
| 9 poluvijekova). | ||
| Supstrati CYP3A4 | ||
| npr. midazolam, | Midazolam b | Mavoriksafor je inhibitor CYP3A4. |
| alprazolam, everolimus, | ↑ Cmax za 1,1 puta (od 1,0 | Kada se primjenjuje istodobno sa |
| telitromicin, telaprevir, | do 1,3) | supstratima CYP3A4, gdje minimalne |
| ceritinib, ribociklib, | ↑ AUC za 1,7 puta (od 1,4 | promjene koncentracije supstrata mogu |
| atazanavir. | do 2,1). | dovesti do ozbiljnih nuspojava, nuspojave |
| povezane sa supstratima CYP3A4 treba | ||
| pratiti češće. | ||
| Supstrati P-gp-a | ||
| digoksin | Digoksin c | Kada se Xolremdi primjenjuje istodobno s |
| ↑ Cmax za 1,5 puta (od 1,3 | digoksinom, potrebno je izmjeriti | |
| do 1,8) | koncentracije digoksina u serumu prije | |
| ↑ AUC za 1,6 puta (od 1,4 | početka istodobne primjene lijeka Xolremdi | |
| do 1,9) | te nastaviti pratiti koncentracije digoksina u | |
| serumu kako je preporučeno u sažetku opisa | ||
| svojstava lijeka za digoksin. | ||
| Drugi supstrati P-gp-a npr. dabigatraneteksilat, edoksaban, feksofenadin | Interakcija nije ispitana. | Kada se primjenjuje istodobno s drugim supstratima P-gp-a, gdje minimalne promjene koncentracije supstrata mogu dovesti do ozbiljnih nuspojava, nuspojave povezane sa supstratima P-gp-a treba pratitičešće. |
| Supstrati OCT2/MATE1 | ||
| metformin | Metformin d | Pratiti kontrolu glikemije i po potrebi |
| ↓ Cmax za 35 % (od 17 | prilagoditi dozu metformina. | |
| do 49 %) | Mavoriksafor može smanjiti srednju | |
| ↓ AUC za 35 % (od 20 | vrijednost Cmax i AUC metformina, što može | |
| do 47 %) | smanjiti učinkovitost metformina. | |
| Mehanizam ove interakcije nije poznat. | ||
a Ispitivanja svih interakcija provedena na zdravim ispitanicima.
b Istodobna primjena s lijekom Xolremdi od 400 mg.
c Istodobna primjena jednokratne peroralne doze koktela transportera koji sadrži 0,25 mg digoksina s lijekom
Xolremdi doziranim do stanja dinamičke ravnoteže (400 mg/dan).
d Istodobna primjena jednokratne peroralne doze koktela transportera koji sadrži 10 mg metformina s lijekom
Xolremdi doziranim do stanja dinamičke ravnoteže (400 mg/dan).
Tablica 2: Učinak drugih lijekova na lijek Xolremdi (primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na)
| Lijek po terapijskimpodručjima | Učinci na razine lijeka. Srednji omjer (90 %-tni interval pouzdanosti) za AUC,aCmax, Cmin | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Xolremdi |
| Induktori CYP3A4 | ||
| npr. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin, rifampicin, fenobarbital, gospina trava | Interakcija nije ispitana.Očekivano:↓ Cmax za mavoriksafor↓ AUC za mavoriksafor | Mavoriksafor je supstrat CYP3A4.Očekuje se da će istodobna primjena s jakim induktorom CYP3A4 smanjiti koncentraciju mavoriksafora, što može smanjiti terapijski učinak lijeka Xolremdi. Ne preporučuje seistodobna primjena. |
| Jaki ili umjereni inhibitori CYP3A4 | ||
| npr. itrakonazol, amiodaron, diltiazem, flukonazol, ketokonazol, klaritromicin, eritromicin, nefazodon. | Itrakonazol b↑ Izloženost mavoriksaforu za približno 2 putaOčekivano:↑ Cmax za mavoriksafor↑ AUC za mavoriksafor | Mavoriksafor je supstrat CYP3A4.Očekuje se da će istodobna primjena s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 povećati izloženost mavoriksaforu i može povećati rizik od nuspojava.Kada se primjenjuje istodobno s jakim inhibitorom CYP3A4, dnevnu dozu treba smanjiti na 200 mg (vidjeti dio 4.2).Kada se primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorom CYP3A4, potrebno je češće pratiti nuspojave, a dnevnu dozu treba smanjivati u koracima od 100 mg, premakliničkoj potrebi, ali ne na dozu manju od 200 mg (vidjeti dio 4.2). |
| Inhibitori P-gp-a | ||
| itrakonazol (200 mg), verapamil | Itrakonazol b↑ Izloženost mavoriksaforu za približno 2 putaOčekivano:↑ Cmax za mavoriksafor↑ AUC za mavoriksafor | Mavoriksafor je supstrat P-gp-a.Kada se Xolremdi primjenjuje istodobno s inhibitorima P-gp-a, potrebno je češće pratiti nuspojave lijeka Xolremdi koje mogu biti povezane s povećanjem izloženosti mavoriksaforu, a dnevnu dozu treba smanjivati u koracima od 100 mg, prema kliničkoj potrebi, ali ne na dozu manju od200 mg (vidjeti dio 4.2). |
a Ispitivanja svih interakcija provedena na zdravim ispitanicima.
b Istodobna primjena lijeka Xolremdi 200 mg s 200 mg itrakonazola.
Tablica 3: Interakcija antiaritmika i drugih lijekova koji mogu produljiti QT interval
| Lijek po terapijskimpodručjima | Učinci na razine lijeka. Srednji omjer (90 %-tni interval pouzdanosti) zaAUC, Cmax, Cmin | Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Xolremdi |
| Antiaritmici (uključujući, ali ne ograničavajući se na, amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin i sotalol)Drugi lijekovi za koje je poznato da produljuju QT interval (uključujući, ali ne ograničavajući se na, klorokin, halofantrin, klaritromicin, ciprofloksacin, levofloksacin, azitromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid i intravenski ondansetron) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se produljenje QTc intervala | Xolremdi uzrokuje produljenje QTc intervala ovisno o koncentraciji. Istodobna primjena lijeka Xolremdi s drugim lijekovima koji su povezani s produljenjem QTc intervala može dovesti do produljenja QTc intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).Kada se primjenjuje istodobno s lijekom s poznatim potencijalom produljenja QTc intervala, potrebna je procjena i praćenje QTc intervala (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Ako je potrebno smanjenje doze, dnevnu dozu treba postupno smanjivati u koracima od 100 mg, ali ne na dozu manju od200 mg. Možda će biti potrebno prekinutiprimjenu lijeka Xolremdi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). |
Hrana
Bolesnicima treba savjetovati da izbjegavaju jesti ili piti proizvode s grejpom jer je grejp snažan
inhibitor CYP3A4 i može povećati rizik od nuspojava lijeka Xolremdi.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Prije početka primjene lijeka Xolremdi potrebno je provjeriti status trudnoće bolesnica reproduktivne dobi koje sudjeluju u aktivnostima reproduktivnog potencijala. Bolesnice reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću korištenjem učinkovite metode kontracepcije (npr. kontracepcije s dvostrukom barijerom) za vrijeme liječenja lijekom Xolremdi i tri tjedna nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.4).
Muški bolesnici s partnericama reproduktivne dobi trebaju koristiti kondome tijekom spolnog odnosa
tijekom uzimanja lijeka Xolremdi i najmanje tri tjedna nakon prestanka liječenja. Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni mavoriksafora u trudnica ograničeni.
Na temelju svoga mehanizma djelovanja, mavoriksafor može uzrokovati oštećenje fetusa ako se
primjenjuje u trudnica (vidjeti dio 5.3).
Xolremdi je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Ako dođe do izlaganja mavoriksaforu tijekom trudnoće, bolesnica se mora odmah obratiti svom liječniku i prekinuti liječenje mavoriksaforom.
Dojenje
Mavoriksafor nije ispitivan u dojilja. Nije poznato izlučuju li se mavoriksafor/metaboliti u majčino
mlijeko u ljudi i životinja.
Ne može se isključiti rizik za dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje za vrijeme liječenja i još tri tjedna nakon posljednje doze ili prekinuti liječenje lijekom Xolremdi, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Učinak mavoriksafora na plodnost u ljudi nije poznat. Učinak mavoriksafora na mušku ili žensku plodnost nije ispitivan u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u kroničnom trajanju primijećene su promjene na testisima u jednom ispitivanju u kojem je liječenje započeto u mladih pasa u pretpubertetu. Značaj ovih nalaza za muške bolesnike nije poznat (vidjeti dio 5.3).
Xolremdi može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba
savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako imaju nuspojave u živčanom sustavu.
Sažetak sigurnosnog profila
Podaci o sigurnosti opisani u nastavku odražavaju izloženost u 38 bolesnika s WHIM sindromom
liječenih mavoriksaforom, s rasponom trajanja liječenja od manje od 6 mjeseci (7 bolesnika) do
4 godine (7 bolesnika), s medijanom trajanja izloženosti od 2 godine. Najčešće zabilježene nuspojave bilo kojeg stupnja bile su gastrointestinalni učinci [mučnina (21,1 %), proljev (18,4 %), povraćanje (13,2 %), dispepsija (10,5 %), bol u abdomenu (10,5 %)], osip (13,2 %) i glavobolja (10,5 %).
Gastrointestinalni učinci mogu se pojaviti nakon početka liječenja lijekom Xolremdi; te se reakcije obično povlače unutar prva 3 mjeseca čak i ako se liječenje lijekom Xolremdi nastavi.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima mavoriksafora navedene su u Tablici 4. To su bila dva klinička ispitivanja u kojima je 38 bolesnika s WHIM sindromom liječeno mavoriksaforom.
Nuspojave su navedene u Tablici 4 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema MedDRA-i. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10),
manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato
(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 4: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Vrlo često |
| Omaglica | Često | |
| Sinkopa | Često | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Epistaksa | Često |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina | Vrlo često |
| Proljev | Vrlo često | |
| Dispepsija | Vrlo često | |
| Bol u abdomenu | Vrlo često | |
| Povraćanje | Vrlo često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip* | Vrlo često |
| Suha koža | Često | |
| Psorijaziformni dermatitis | Često |
*sljedeći skupni pojam sadržava sljedeće preporučene pojmove prema MedDRA-i: Osip: makularni osip, pruritički osip, papularni osip
Pedijatrijska populacija
U ključnom ispitivanju faze 3 X4P-001-103, 7 od 14 bolesnika liječenih mavoriksaforom bilo je u dobi između 12 i < 18 godina. Nijedan bolesnik u ispitivanju faze 2 X4P-001-MKKA nije bio mlađi od 18 godina.
Sigurnosni profil u bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina bio je sličan onome opaženom u cjelokupnoj populaciji, uključujući odrasle i adolescentne bolesnike.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Xolremdi 100 mg
Farmakoterapijska skupina: imunostimulansi, ostali imunostimulansi, ATK oznaka: L03AX24 Mehanizam djelovanja
Mavoriksafor je antagonist CXC kemokinskog receptora 4 (CXCR4) koji blokira vezanje CXCR4 liganda, stromalnog faktora-1α (engl. stromal-derived factor-1α, SDF-1α)/CXC kemokinskog liganda 12 (engl. CXC Chemokine Ligand 12, CXCL12). SDF-1/CXCR4 ima ulogu u transportu i usmjeravanju leukocita u koštanu srž i iz nje. Funkcionalne mutacije u genu receptora CXCR4 koje se javljaju u bolesnika s WHIM sindromom dovode do povećane reaktivnosti na CXCL12 i zadržavanja leukocita u koštanoj srži. Mavoriksafor inhibira odgovor na CXCL12 i u varijantama divljeg tipa i u mutiranim varijantama CXCR4 povezanima s WHIM sindromom. Liječenje mavoriksaforom rezultira povećanom mobilizacijom neutrofila i limfocita te monocita iz koštane srži u perifernu cirkulaciju.
Farmakodinamički učinci
Apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute neutrophil count, ANC) i apsolutni broj limfocita (engl. Absolute lymphocyte count, ALC) dostigli su vrhunac 4 sata nakon doziranja lijeka Xolremdi i vratili se prema početnoj vrijednosti unutar 24 sata nakon doziranja. Tijekom primjene doza mavoriksafora
od 50 mg (0,125 puta više od maksimalne preporučene doze) do 400 mg jedanput na dan, viša izloženost mavoriksaforu u stanju dinamičke ravnoteže povezana je s duljim srednjim vremenom (sati) iznad praga apsolutnog broja neutrofila (engl. time above ANC threshold, TATANC) od 500 stanica/μl i duljim srednjim vremenom (sati) iznad praga apsolutnog broja limfocita (engl. time above ALC threshold, TATALC) od 1000 stanica/μl tijekom 24-satnog razdoblja.
Elektrofiziologija srca
U ispitivanju QT intervala, maksimalna srednja vrijednost produljenja QTc intervala bila je 15,6 ms (gornja granica 90 %-tnog intervala pouzdanosti = 19,8 ms) nakon primjene lijeka Xolremdi u dozi od 800 mg (dvostruko veća od maksimalne preporučene doze) u zdravih dobrovoljaca. Vidjeti dio 4.4.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Xolremdi je procijenjen u dva klinička ispitivanja. Ispitivanje X4P-001-103 (dalje u tekstu:
1. ispitivanje) bilo je ključno randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično kliničko ispitivanje faze 3 u odraslih i adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 godina i starijih) s WHIM sindromom. Ispitivanje X4P-001-MKKA (dalje u tekstu: 2. ispitivanje) bilo je potporno otvoreno ispitivanje faze 2 u odraslih bolesnika s WHIM sindromom.
Ispitivanje faze 3 (ključno)
Djelotvornost lijeka Xolremdi u odraslih i adolescentnih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina s WHIM sindromom procijenjena je u 52-tjednom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju 1. ispitivanja. Svi uključeni bolesnici imali su genotipski potvrđenu varijantu CXCR4 u skladu s WHIM sindromom i potvrđeni ANC ≤ 400 stanica/µl. Mavoriksafor 400 mg primjenjivao se peroralno jedanput na dan u odraslih i adolescenata tjelesne težine > 50 kg i 200 mg jedanput na dan u adolescenata tjelesne težine ≤ 50 kg. Bolesnicima je bilo dopušteno nastaviti (ali ne i započeti) terapiju imunoglobulinom u istoj dozi. Primjena drugih antagonista CXCR4 ili čimbenika stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) nije bila dopuštena.
Trideset jedan bolesnik randomiziran je u omjeru 1:1 za primanje placeba (n = 17) ili mavoriksafora (n = 14) jednom dnevno tijekom 52 tjedna. Početna demografska slika bolesnika i obilježja bolesti prikazani su u Tablici 5.
Tablica 5: Početna demografska slika i početna obilježja u bolesnika s WHIM sindromom
(1. ispitivanje)
| Demografija i obilježja bolesti | Xolremdi (N = 14) | Placebo (N = 17) |
| Demografija | ||
| Dob (godine), srednja vrijednost (SD) | 22,1 (12,20) | 30,9 (21,25) |
| Dobna skupina, n (%) | - | - |
| od 12 do < 18 godina | 7 (50,0) | 8 (47,1) |
| ≥ 18 godina | 7 (50,0) | 9 (52,9) |
| Spol, n (%) | - | - |
| Muškarci | 5 (35,7) | 8 (47,1) |
| Žene | 9 (64,3) | 9 (52,9) |
| Rasa, n (%) | - | - |
| Bijelci | 13 (93) | 16 (94) |
| Azijati | 0 | 1 (6) |
| Ostalo | 1 (7) | 0 |
| Demografija i obilježja bolesti | Xolremdi (N = 14) | Placebo (N = 17) |
| Obilježja bolesti | ||
| Početna primjena Ig-a, n (%) | - | - |
| Da | 6 (42,9) | 8 (47,1) |
| Početna srednja vrijednostapsolutnog broja neutrofila (ANC) (stanice/µl), srednja vrijednost (SD) | 155 (93,8) | 281 (232,7) |
| Početna srednja vrijednostapsolutnog broja limfocita (ALC) (stanice/µl), srednja vrijednost (SD) | 501 (204,8) | 563 (199,1) |
Pokrate: SD = standardna devijacija; Ig = imunoglobulin
Napomena: postoci se izračunavaju na temelju broja bolesnika unutar svakog obilježja kao nazivnika.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je poboljšanje ANC-a mjereno srednjim vremenom (satima) iznad praga ANC-a (TATANC) od 500 stanica/μl, što je procijenjeno tijekom 24-satnog razdoblja 4 puta tijekom ispitivanja (svaka 3 mjeseca tijekom 12 mjeseci). Tijekom 52-tjednog razdoblja TATANC je bio statistički značajno veći u bolesnika liječenih mavoriksaforom u usporedbi s placebom. Vidjeti Tablicu 6 i Sliku 1.
Tablica 6: Srednje vrijeme (sati) iznad praga ANC-a (TATANC) u 1. ispitivanju
| Xolremdi (n = 14) | Placebo (n = 17) | ||
| TATANC (sati) | |||
| Početna vrijednost | Srednja vrijednost (SD) | 0,0 (0,0) | 3,6 (5,7) |
| Ukupni rezultati MMRM-a | Srednja vrijednost LS-a (SE) | 15,0 (1,89) | 2,8 (1,52) |
| Srednja vrijednost LS-a za 95 % CI | (11,2; 18,9) | (0,0; 5,9) | |
| Razlika u odnosu na placebo: | |||
| LS srednja razlika (SE) | 12,30 (2,5) | - | |
| LS srednja razlika, 95 % CI | (7,2; 17,4) | - | |
| P-vrijednost1 | < 0,0001 | - | |
Pokrate: ANC = apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); LS = metoda najmanjih kvadrata (engl. least squares); MMRM = ponovljena mjerenja mješovitog modela (engl. mixed-model repeated measures); SD = standardno odstupanje (engl. standard deviation); SE = standardna pogreška (engl. standard error); TAT = vrijeme iznad praga (engl. time above threshold) od 500 stanica/μl.
[1] Rezultati se temelje na analizi MMRM-a gdje je vrijeme iznad praga ovisna varijabla; liječenje, posjet (13., 26., 39. i 52. tjedan), liječenje × posjet, uporaba Ig-a (slojevi randomizacije) i početno vrijeme iznad praga su kovarijate; a bolesnik ponovljeni slučajni učinak.
XOLREMDI
Placebo
Xolremdi n: Placebo n:52. tjedan *
39. tjedan
26. tjedan
13. tjedan
0. tjedan
TATANC (sati)
Slika 1: TATANC tijekom vremena (sati) (LS srednja vrijednost ± 95 % CI) prema terapijskoj skupini (1. ispitivanje)
Pokrate: ANC = apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); LS = najmanji kvadrati (engl. least squares); TAT = vrijeme iznad praga (engl. time above threshold) od 500 stanica/μl u 24 sata.
*U 52. tjednu, 3 od 17 bolesnika koji su primali placebo primili su mavoriksafor prije mjerenja TAT-a kada su ušli u otvoreno razdoblje ispitivanja; jedan bolesnik iz skupine koja je primala mavoriksafor nije uzimao mavoriksafor. Svi podaci uključeni su u ITT analizu.
Ključna sekundarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je poboljšanje ALC-a mjereno srednjim vremenom (satima) iznad praga ALC-a (TATALC) od 1000 stanica/μl tijekom 24-satnog razdoblja. Tijekom 52-tjednog razdoblja TATALC je bio statistički značajno veći u bolesnika liječenih mavoriksaforom u usporedbi s placebom. Vidjeti Tablicu 7.
Tablica 7: Srednje vrijeme (sati) iznad praga ALC-a (TATALC) u 1. ispitivanju
| Xolremdi (n = 14) | Placebo (n = 17) | ||
| TATALC (sati) | |||
| Početna vrijednost | Srednja vrijednost (SD) | 2,2 (5,07) | 2,8 (5,86) |
| Ukupni rezultati MMRM-a | LS srednja vrijednost (SE) | 15,8 (1,39) | 4,6 (1,15) |
| LS srednja vrijednost, 95 % CI | (13,0; 18,7) | (2,2; 6,9) | |
| Razlika u odnosu na placebo: | |||
| LS srednja razlika (SE) | 11,3 (1,80) | - | |
| LS srednja razlika, 95 % CI | (7,5; 15,0) | - | |
| P-vrijednost1 | < 0,0001 | - | |
Pokrate: ALC = apsolutni broj limfocita (engl. absolute lymphocyte count); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); LS = metoda najmanjih kvadrata (engl. least squares); MMRM = ponovljena mjerenja mješovitog modela (engl. mixed-model repeated measures); SD = standardno odstupanje (engl. standard deviation); SE = standardna pogreška (engl. standard error); TAT = vrijeme iznad praga (engl. time above threshold) od 1000 stanica/μl.
[1] Rezultati se temelje na analizi MMRM-a gdje je vrijeme iznad praga ovisna varijabla; liječenje, posjet (13., 26., 39. i 52. tjedan), liječenje × posjet, uporaba Ig-a (slojevi randomizacije) i početno vrijeme iznad praga su kovarijate; a bolesnik ponovljeni slučajni učinak.
Djelotvornost mavoriksafora dodatno je procijenjena na ukupnom rezultatu infekcije i ukupnom rezultatu promjene bradavica. Tijekom 52-tjednog razdoblja ukupni rezultat infekcije ponderiran težinom infekcije bio je brojčano niži u bolesnika liječenih mavoriksaforom [srednja vrijednost
dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) 7,41 (2,805)] u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo [srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) 12,27 (2,443)] sa srednjom razlikom od –4,85 [95 % CI (–12,57; 2,86)]. Slično tome, anualizirana stopa infekcije bila je brojčano niža u bolesnika liječenih mavoriksaforom [srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) 1,7 (0,5)] u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom [srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) 4,2 (0,7)] s omjerom stope od 0,417 [95 % CI (0,220; 0,789)]. Tijekom 52-tjednog razdoblja nije bilo razlike u ukupnom rezultatu promjene bradavica između skupine bolesnika liječenih mavoriksaforom i skupine bolesnika koji su primali placebo.
Ispitivanje faze 2 (potporno)
U otvorenoj fazi 2 (2. ispitivanje) u 8 odraslih bolesnika s WHIM sindromom procijenjena je farmakodinamika mavoriksafora u rasponu doza od 50 do 400 mg primijenjenih peroralno jednom dnevno. Doze od 300 do 400 mg postigle su održano povećanje ANC-a ≥ 600 stanica/μl i ALC-a
≥ 1000 stanica/μl.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xolremdi u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje WHIM sindroma (bradavice, hipogamaglobulinemija, infekcije i mijelokateksija) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ostale informacije
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetički parametri mavoriksafora prikazani su kao geometrijska sredina (CV %) u odraslih osoba s WHIM sindromom, osim ako nije drugačije navedeno. Za mavoriksafor u stanju dinamičke ravnoteže Cmax iznosi 3304 (58,6 %) ng/ml, a AUC od 0 do 24 sata (AUC0 – 24h) iznosi
13 970 (58,4 %) ng×h/ml nakon 400 mg jednom dnevno. Apsorpcija
Medijan (raspon) vremena do Cmax (tmax) za mavoriksafor iznosi 2,8 sati (od 1,9 do 4 sata) pri najvišoj
odobrenoj preporučenoj dozi.
Učinak hrane
Obrok s visokim udjelom masti: Vrijednost Cmax za mavoriksafor smanjila se za 66 %, a AUC za 55 % nakon primjene jednokratne doze lijeka Xolremdi od 400 mg uz obrok s visokim udjelom masti (1000 kalorija, 50 % masti) u zdravih ispitanika.
Obrok s niskim udjelom masti: Vrijednost Cmax mavoriksafora smanjila se za 55 %, a AUC za 51 % nakon primjene jednokratne doze lijeka Xolremdi od 400 mg uz obrok s niskim udjelom masti (500 kalorija, 25 % masti) u zdravih ispitanika. Osim toga, zabilježena je 14 % viša vrijednost Cmax
mavoriksafora i 18 % niži AUC nakon primjene jednokratne doze lijeka Xolremdi od 400 mg uz obrok s niskim udjelom masti u zdravih ispitanika nakon noćnog posta u usporedbi s produljenim postom od dodatna 4 sata nakon primjene doze lijeka Xolremdi (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Volumen distribucije mavoriksafora iznosi 120 l/kg. Mavoriksafor se > 93 % veže za proteine ljudske plazme in vitro.
Biotransformacija
CYP3A4 i, u manjoj mjeri, CYP2D6 prvenstveno su odgovorni za metabolizam mavoriksafora. Eliminacija
Terminalni poluvijek mavoriksafora bio je 82 sata s prividnim klirensom od 62 l/h nakon primjene jednokratne doze lijeka Xolremdi od 400 mg u zdravih ispitanika. Mavoriksafor pokazuje barem djelomičan nelinearni prividni klirens; međutim, to nije klinički značajno pri odobrenoj preporučenoj dozi.
Nakon jedne peroralne doze radioaktivno označenog mavoriksafora, u zdravih ispitanika pronađeno je 74,2 % primijenjene doze, od čega je 61,0 % primijenjene radioaktivnosti pronađeno u stolici, a
13,2 % (3 % nepromijenjeno) u mokraći tijekom razdoblja prikupljanja od 240 sati.
Linearnost/nelinearnost
Mavoriksafor pokazuje nelinearnu farmakokinetiku s porastom Cmax i AUC0 – 24 h većim od proporcionalnog dozi u rasponu doza od 50 mg (0,125 puta preporučena doza) do 400 mg. Stanje dinamičke ravnoteže mavoriksafora postiže se nakon približno 9 do 12 dana u zdravih ispitanika pri najvišoj odobrenoj preporučenoj dozi.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
U 2. ispitivanju, srednje vrijednosti ANC-a za doze od 50 do 200 mg općenito su ostale ispod praga kliničke koristi od 500 stanica/μl tijekom 24-satnog intervala doziranja. Za doze od 300 mg i 400 mg, srednje razine ANC-a porasle su iznad praga za približno 1 sat nakon doze i ostale iznad ili na pragu tijekom cijelog intervala doziranja. Za postizanje vrijednosti AUCANC ≥ 600/μl i AUCALC ≥ 1000/μl bila je potrebna doza mavoriksafora od 300/400 mg jednom dnevno.
Ispitivanja interakcija lijeka
Za informacije o interakcijama lijeka s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.
Ostali lijekovi: Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici kofeina (supstrat CYP1A2), losartana (supstrat CYP2C9), omeprazola (supstrat CYP2C19), furosemida (supstrat OAT1 i OAT3) i oralnih kontraceptiva nakon istodobne primjene s mavoriksaforom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Mavoriksafor se metabolizira u jetri. Učinak umjerenog do teškog oštećenja funkcije jetre na
farmakokinetiku mavoriksafora nije ispitan (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Bubrežni klirens manji je put izlučivanja mavoriksafora.
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici mavoriksafora kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do manje od 90 ml/min). Farmakokinetika mavoriksafora nije ispitana u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2).
Starije osobe
U kliničkim ispitivanjima lijeka Xolremdi u bolesnika s WHIM sindromom, 2 (5 %) bolesnika bila su u dobi od 65 i više godina, a niti jedan bolesnik nije bio u dobi od 75 i više godina. Klinička ispitivanja nisu uključivala dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina da bi se utvrdilo reagiraju li različito od mlađih bolesnika.
Rasna/etnička pripadnost
Učinak rasne/etničke pripadnosti na sistemsku izloženost mavoriksaforu nije poznat.
Spol
Učinak spola na sistemsku izloženost mavoriksaforu nije poznat.
Farmaceutski podaci - Xolremdi 100 mg
Sadržaj kapsule
Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Umrežena karmelozanatrij (E468)
Kalcijev hidrogenfosfat dihidrat (E3431(ii)) Celuloza, mikrokristalična (E460(i)) Natrijev laurilsulfat
Natrijev stearilfumarat
Ovojnica kapsule
Indigotin (E132) Želatina (E441) Titanijev dioksid (E171)
Tinta za označavanje
Otopina amonijaka, koncentrirana (E527) Crni željezov oksid (E172)
Izopropilni alkohol n-butilni alkohol
Propilenglikol (E1520)
Glazura od šelaka u etanolu (E904)
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.
Okrugla bijela bočica od polietilena visoke gustoće s navojnim zatvaračem sigurnim za djecu od 38 mm s naljepnicom. Svaka bočica sadrži jedno sredstvo za sušenje smješteno između rajonske zavojnice i zatvarača.
Veličine pakiranja od 60, 90 ili 120 tvrdih kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.