Alhemo 150 mg/1,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Alhemo 150 mg/1,5 ml
Alhemo je indiciran za rutinsku profilaksu krvarenja u bolesnika u dobi od 12 ili više godina s:
-
hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII) s inhibitorima FVIII.
-
teškom hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII, FVIII < 1%) bez inhibitora FVIII.
-
hemofilijom B (urođeni nedostatak faktora IX) s inhibitorima FIX.
-
umjerenom/teškom hemofilijom B (urođeni nedostatak faktora IX, FIX ≤ 2%) bez inhibitora FIX.
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije i/ili poremećaja krvarenja.
Doziranje
Liječenje treba započeti u stanju bez krvarenja.
Liječenje aktiviranim rekombinantnim faktorom VII (rFVIIa) treba prekinuti najmanje 12 sati prije početka terapije koncizumabom, a liječenje aktiviranim koncentratom protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, aPCC) treba prekinuti najmanje 48 sati ranije. Kada se u svrhu profilakse koriste lijekovi koji sadrže faktor VIII (FVIII) i faktor IX (FIX), potrebno je prekinuti njihovu upotrebu dva poluvijeka eliminacije prije nego što se započne profilaksa koncizumabom. Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja koji bi se koristili kao smjernica za prelazak bolesnika s lijekova koji se ne temelje na nadomjesnoj terapiji faktorima na koncizumab.
Prije nego što se započne profilaksa koncizumabom, trebao bi se razmotriti interval ispiranja prethodne terapije u trajanju od otprilike 5 poluvijeka, na osnovu poluvijeka navedenog u sažetku opisa svojstava lijeka. Tijekom prelaska s lijekova koji ne sadrže faktore, može biti potrebna hemostatska podrška lijekovima koji sadrže faktore ili lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora.
Preporučeni režim doziranja je
-
1. dan: udarna doza od 1 mg/kg jedanput.
-
2. dan i do određivanja individualne doze održavanja (vidjeti u nastavku): doziranje jedanput na
dan od 0,20 mg/kg.
-
4 tjedna nakon početka liječenja: mjerenje koncentracije koncizumaba u plazmi prije primjene sljedeće planirane doze. Mjerenje se mora provesti pomoću validiranog in vitro dijagnostičkog testa.
-
Kada je dostupan rezultat koncentracije koncizumaba u plazmi: individualna doza održavanja određuje se jednom na temelju koncentracije koncizumaba u plazmi kako je navedeno u nastavku u Tablici 1.
| Koncentracija koncizumaba u plazmi | Doza lijeka Alhemo jedanput na dan |
| < 200 ng/ml | 0,25 mg/kg |
| 200 − 4000 ng/ml | 0,20 mg/kg |
| > 4000 ng/ml | 0,15 mg/kg |
Individualnu dozu održavanja treba odrediti što je prije moguće (čim su dostupni rezultati koncentracije koncizumaba u plazmi) i preporučiti najkasnije 8 tjedana nakon početka liječenja. Dodatno mjerenje koncentracije koncizumaba u plazmi može se obaviti nakon 8 tjedana na istoj dozi održavanja ovisno o zdravstvenom stanju bolesnika. Na primjer, to treba razmotriti ako bolesnik ima povećanu učestalost krvarenja, veću promjenu tjelesne težine, propustio je doze prije određivanja doze održavanja ili ako razvije komorbiditet, što može dovesti do povećanja ukupnog tromboembolijskog rizika.
S obzirom da je doziranje koncizumaba ovisno o tjelesnoj težini (mg/kg), važno je ponovno izračunati dozu (mg) ako dođe do promjene tjelesne težine.
Izračun doze
Doza (u mg) izračunava se na sljedeći način:
Tjelesna težina bolesnika (kg) x doza (1; 0,15; 0,20 ili 0,25 mg/kg) = ukupna količina (mg) koncizumaba koju treba primijeniti.
Doza se bira u koracima od
-
0,1 mg na napunjenoj brizgalici od 15 mg/1,5 ml (plava),
-
0,4 mg na napunjenoj brizgalici od 60 mg/1,5 ml (smeđa), i
-
1,0 mg na napunjenim brizgalicama od 150 mg/1,5 ml i 300 mg/3 ml (zlatna).
Izračunata doza zaokružuje se na najbližu dozu koja se može injicirati pomoću brizgalice. Liječnik ili medicinska sestra moraju pomoći bolesniku u zaokruživanju i određivanju odgovarajuće doze za injiciranje na brizgalici.
Idealno, bolesnicima treba propisati brizgalicu koja može isporučiti potrebnu dnevnu dozu održavanja u jednoj injekciji. Najbliža doza za injiciranje može se odrediti okretanjem izbornika doze na brizgalici ili se može izračunati na sljedeći način:
Podijelite ukupnu dozu u mg s dozom po koraku. Zaokružite na najbliži cijeli broj.
Pomnožite s dozom po koraku. Primjeri:
Tjelesna težina bolesnika je 42 kg, primjena doze održavanja od 0,15 mg/kg.
-
dan, primjena udarne doze od 1 mg/kg:
-
42 kg x 1 mg/kg = 42 mg koncizumaba.
-
-
dan i sve do određivanja individualne doze održavanja, primjena doze od 0,20 mg/kg:
-
42 kg x 0,20 mg/kg = 8,4 mg koncizumaba.
Doza održavanja:
-
42 kg x 0,15 mg/kg = 6,3 mg koncizumaba.
Bolesnik treba primati 6,3 mg koncizumaba pomoću napunjene brizgalice od 60 mg/1,5 ml kako bi se postiglo najdulje vrijeme trajanja brizgalice (u danima) za tjelesnu težinu tog bolesnika.
Određivanje najbliže doze za injiciranje:
-
6,3 mg podijeljeno s 0,4 mg/koraku = 15,75 koraka
-
15,75 koraka zaokružuje se na 16 koraka
-
16 pomnoženo s 0,4 mg/koraku = 6,4 mg.
-
Doza od 6,4 mg je doza koja se može odabrati na napunjenoj brizgalici od 60 mg/1,5 ml i to je doza za
injiciranje koja je najbliža 6,3 mg.
Tjelesna težina bolesnika je 67 kg, primjena doze održavanja od 0,20 mg/kg.
-
dan, primjena udarne doze od 1 mg/kg:
-
67 kg x 1 mg/kg = 67 mg koncizumaba.
-
-
dan i sve do određivanja individualne doze održavanja, primjena doze od 0,20 mg/kg:
-
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumaba.
Doza održavanja:
-
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumaba.
Bolesnik treba primati 13,4 mg koncizumaba pomoću napunjene brizgalice od 300 mg/3 ml kako bi se postiglo najdulje vrijeme trajanja brizgalice (u danima) za tjelesnu težinu tog bolesnika.
Određivanje najbliže doze za injiciranje:
-
13,4 mg podijeljeno s 1,0 mg/koraku = 13,4 koraka
-
13,4 koraka zaokružuje se na 13 koraka
-
13 koraka pomnoženo s 1,0 mg/koraku = 13,0 mg.
Doza od 13,0 mg je doza koja se može odabrati na napunjenoj brizgalici od 300 mg/3 ml i to je doza za injiciranje koja je najbliža 13,4 mg.
Izbor jačine i volumena lijeka
Na temelju tehničkih značajki, Alhemo napunjene brizgalice mogu pokriti sljedeće raspone tjelesne težine:
Za bolesnike koji primaju dnevnu dozu od 0,15 mg/kg tjelesne težine
Jačina lijeka Tjelesna težina Odmjerni korak Maksimalna doza po injekciji 15 mg/1,5 ml 5 − 53 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 19 − 213 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 47 kg i više 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 73 kg i više 1,0 mg 80 mg Za bolesnike koji primaju dnevnu dozu od 0,20 mg/kg tjelesne težine
Jačina lijeka Tjelesna težina Odmjerni korak Maksimalna doza po injekciji 15 mg/1,5 ml 4 − 40 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 14 − 160 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 35 kg i više 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 55 kg i više 1,0 mg 80 mg Za bolesnike koji primaju dnevnu dozu od 0,25 mg/kg tjelesne težine
Jačina lijeka Tjelesna težina Odmjerni korak Maksimalna doza po injekciji 15 mg/1,5 ml 3 − 32 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 11 − 128 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 28 kg i više 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 44 kg i više 1,0 mg 80 mg Ako je na osnovi raspona tjelesne težine moguće odabrati više nego jednu Alhemo brizgalicu, potrebno je odabrati brizgalicu s najvećom jačinom lijeka. Brizgalica s većom jačinom sadrži više doza koje se mogu primijeniti, zbog čega se brizgalica može koristiti veći broj dana.
Trajanje liječenja
Alhemo je namijenjen za dugotrajno profilaktičko liječenje.
Propuštena doza
Koncizumab se može primjenjivati u bilo koje doba dana.
Važno je da se svaki bolesnik pridržava svog dnevnog doziranja. Pridržavanje je posebno važno tijekom prva 4 tjedna kako bi se osiguralo pravilno određivanje ispravne doze održavanja na temelju koncentracije koncizumaba u plazmi u 4. tjednu (vidjeti dio 4.2 o doziranju). Bolesnici koji propuste doze prije određivanja doze održavanja moraju što prije nastaviti liječenje početnom dozom od
0,2 mg/kg jedanput na dan i obavijestiti svog liječnika.
Propuštene doze nakon utvrđene doze održavanja
Sljedeće smjernice za doziranje trebaju se primjenjivati SAMO kada je bolesnik zaboravio ili zanemario uzeti svoju dozu održavanja jedanput na dan.
-
1 propuštena dnevna doza: bolesnik treba nastaviti s primjenom dnevne doze održavanja bez primjene dodatne doze.
-
2 do 6 propuštenih uzastopnih dnevnih doza: bolesnik treba uzeti dnevnu dozu dva puta (u obliku dvije zasebne injekcije, od kojih svaka odgovara dnevnoj dozi), a zatim sljedećeg dana nastaviti primjenjivati dnevnu dozu održavanja.
-
7 ili više propuštenih uzastopnih dnevnih doza: bolesnik se mora odmah obratiti svom zdravstvenom radniku. Bolesnik će možda morati primiti novu udarnu dozu prije nastavka primjene dnevne doze održavanja sljedeći dan, nakon pažljivog razmatranja kliničke slike.
-
-
U slučaju nedoumica bolesnik treba kontaktirati svog zdravstvenog radnika.
Zbrinjavanje probojnih krvarenja
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Alhemo u slučaju probojnih krvarenja.
Liječnici trebaju razgovarati s bolesnikom i/ili njegovateljem o dozi i rasporedu primjene lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora (engl. bypassing agents), ako su potrebni tijekom profilaktičkog liječenja koncizumabom.
Liječenje s FVIII, FIX ili lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora (npr. rFVIIa ili aPCC) može se primijeniti za probojna krvarenja, a doza i trajanje liječenja ovisit će o mjestu i težini krvarenja.
Za blaga i umjerena krvarenja koja zahtijevaju dodatno liječenje s FVIII, FIX ili lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora (npr. rFVIIa ili aPCC), preporučuje se najniža odobrena doza i interval doziranja prema opisanom u odobrenim informacijama o lijeku. Nadalje, za aPCC se preporučuje maksimalna doza od 100 U/kg tjelesne težine unutar 24 sata.
Za teška krvarenja preporučuje se slijediti shemu doziranja navedenu u odobrenim informacijama o
lijeku za određeni lijek na temelju kliničke prosudbe.
Zbrinjavanje u perioperativnom okruženju
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Alhemo u slučaju manjih kirurških zahvata.
Prije većeg kirurškog zahvata, potrebno je savjetovati se sa zdravstvenim radnikom s iskustvom u liječenju hemofilije i/ili poremećaja koagulacije. Budući da postoji ograničeno kliničko iskustvo s primjenom koncizumaba tijekom većih kirurških zahvata, općenito se preporučuje prekinuti liječenje koncizumabom najmanje 4 dana prije većeg elektivnog zahvata. Terapija koncizumabom može se nastaviti 10 – 14 dana nakon zahvata s istom dozom održavanja bez primjene nove udarne doze, uzimajući u obzir cjelokupnu kliničku sliku bolesnika.
Kriteriji za veći kirurški zahvat su bilo koji invazivni operativni postupak koji zahtijeva ≥ 3 doze terapije koja zaobilazi aktivnost faktora i/ili ako se pojavljuje bilo koje od sljedećeg:
-
ulazi se u tjelesnu šupljinu
-
prijeđena je mezenhimska barijera (npr. pleura, peritoneum ili dura mater)
-
otvorena je fascijalna ravnina
-
uklonjen je organ
-
normalna anatomija je operativno izmijenjena.
Indukcija imunološke tolerancije (engl. Immune tolerance induction, ITI)
Sigurnost i djelotvornost istovremene primjene koncizumaba u bolesnika koji primaju kontinuiran ITI, strategiju desenzibilizacije za eradikaciju inhibitora, nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Ako se razmatra nastavak liječenja ili uvođenje koncizumaba za vrijeme ITI-a, potrebno je pažljivo procijeniti potencijalne koristi i rizike.
Starije osobe
Ne preporučuju se prilagodbe doze (osim određivanja individualne doze održavanja) u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina. Podaci u bolesnika u dobi od 65 i više godina su ograničeni. Za dodatne informacije vidjeti dio 5.2.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuju se prilagodbe doze (osim određivanja individualne doze održavanja) u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka ili su podaci u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega ograničeni, vidjeti dio 5.2.
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuju se prilagodbe doze (osim određivanja individualne doze održavanja) u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka ili su podaci u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ograničeni, vidjeti dio 5.2.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Alhemo u djece u dobi od < 12 godina još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Alhemo je namijenjen samo za supkutanu primjenu.
Koncizumab dolazi u napunjenoj brizgalici spremnoj za primjenu. Igle nisu priložene, vidjeti dio 6.5.
Koncizumab je potrebno primjenjivati svaki dan, u bilo koje doba dana, ne nužno u isto vrijeme svaki dan.
Koncizumab se može samostalno primjenjivati ili ga može primjenjivati njegovatelj nakon odgovarajuće obuke od strane zdravstvenog radnika i čitanja uputa za uporabu.
Koncizumab se primjenjuje supkutanom injekcijom u abdomen ili bedro i potrebno je mijenjati mjesto primjene injekcije svaki dan. Supkutane injekcije ne smiju se primijeniti u područja gdje je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, crvena ili tvrda, kao ni u područja gdje se nalaze madeži ili ožiljci.
Potrebno je uvijek upotrijebiti novu iglu za svaku injekciju.
Jedna napunjena brizgalica Alhemo namijenjena je za primjenu od strane jednog bolesnika. Alhemo napunjena brizgalica ne smije se dijeliti s drugim bolesnicima, čak i ako se igla promijeni.
Za detaljne upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući hospitalizaciju i trajni prekid terapije, javile su se s koncizumabom unutar prvih tjedana liječenja. Bolesnike je potrebno obavijestiti o znakovima akutnih reakcija preosjetljivosti.
Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnika je potrebno savjetovati da prekine primjenu lijeka Alhemo i da se obrati liječniku koji bi trebao osigurati odgovarajuće liječenje.
Imunogenost
Razvoj neutralizirajućih protutijela na koncizumab, opažen u nekih bolesnika, nije doveo do gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 5.1). Međutim, bolesnike s kliničkim znakovima gubitka djelotvornosti (npr. povećanje broja probojnih krvarenja) treba procijeniti kako bi se procijenila etiologija te je potrebno razmotriti druge terapijske mogućnosti ako se sumnja na neutralizirajuća protutijela na koncizumab.
Tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima koncizumaba prijavljeni su slučajevi arterijske i venske tromboembolije bez smrtnog ishoda. Ovi su se slučajevi pojavili u bolesnika s višestrukim čimbenicima rizika uključujući visoke ili česte doze lijekova za liječenje probojnog krvarenja (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike liječene koncizumabom potrebno je obavijestiti o znakovima i simptomima tromboembolijskih događaja i pratiti njihovu pojavu. U slučaju sumnje na tromboembolijske događaje, potrebno je prekinuti primjenu koncizumaba te započeti daljnje pretrage i odgovarajuće liječenje. U bolesnika s visokim rizikom od razvoja tromboembolijskih događaja treba pomno razmotriti nadmašuje li potencijalna korist liječenja koncizumabom potencijalni rizik. Potrebno je periodično ponoviti procjenu.
U stanjima u kojima je faktor tkiva prekomjerno izražen (npr. uznapredovala aterosklerotska bolest, ozljeda zgnječenja, rak ili septikemija), može postojati rizik od tromboembolijskih događaja ili diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). U takvim je situacijama potrebno procijeniti korist liječenja koncizumabom u odnosu na rizik od tih komplikacija.
Učinci koncizumaba na testove koagulacije
Liječenje koncizumabom ne uzrokuje klinički značajne promjene standardnih mjera koagulacije uključujući aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) i protrombinsko vrijeme (PV).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Ovaj lijek sadrži 0,25 mg polisorbata 80 u jednom mililitru. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijek-lijek. Provedeno je ispitivanje toksičnosti interakcije lijek-lijek s rFVIIa u makaki majmuna liječenih koncizumabom. Nisu primijećeni znakovi tromboze ni drugi štetni učinci u majmuna s normalnom koagulacijom pri dodavanju tri uzastopne doze do 1 mg/kg rFVIIa povrh koncizumaba u stanju dinamičke ravnoteže, vidjeti dio 5.3.
In vitro i ex vivo ispitivanja interakcije lijek-lijek provedena su s rFVIIa, aPCC, rFVIII ili rFIX u krvi bolesnika s hemofilijom koji su na profilaktičkom liječenju koncizumabom. Ta ispitivanja nisu pokazala klinički relevantne interakcije lijek-lijek.
Zabilježen je aditivni, a ponekad i sinergistički porast vršnih vrijednosti trombina, kako je kvantificirano u testu stvaranja trombina, u plazmi bolesnika s hemofilijom koji su bili na profilaktičkom liječenju koncizumabom uz istovremenu prisutnost rFVIII, rFIX ili lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora uključujući rFVIIa i aPCC. Ovisno o koncentracijama koncizumaba i hemostatika, utjecaj na vršne vrijednosti trombina varirao je od aditivnog uz sve hemostatike do dodatnog učinka od 40% s rFVIIa, 33% s aPCC, 22% s rFVIII i manje od 13% s rFIX.
Dodavanje koncizumaba plazmi koja sadrži analog identične sekvence (engl. sequence-identical analogue, SIA) emicizumaba rezultiralo je sinergističkim učinkom od 33%, bez pojačavanja poznate pozitivne interakcije između SIA emicizumaba i aPCC, ili negativne interakcije između SIA emicizumaba i rFVIII. Interakcija između koncizumaba i rFVIIa nastavila se kada su kombinirani sa SIA emicizumabom.
Za smjernice o primjeni lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora za liječenje epizoda probojnog krvarenja u bolesnika koji primaju profilaksu koncizumabom, vidjeti dio 4.2.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi koje primaju koncizumab moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja koncizumabom i do 7 tjedana nakon završetka liječenja. Liječnik mora procijeniti koristi i tromboembolijske rizike za vrstu kontraceptiva koji se koriste.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni koncizumaba u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama s koncizumabom. Nije poznato može li koncizumab uzrokovati oštećenje fetusa ako se daje trudnicama ili može li utjecati na reproduktivnu sposobnost. Koncizumab se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se koncizumab u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudski IgG izlučuje u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda i da njegove koncentracije ubrzo nakon toga padaju na nisku razinu; posljedično, ne može se isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Nakon toga, koncizumab se može primjenjivati tijekom dojenja ako je to klinički potrebno.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost, vidjeti dio
5.3. Nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost u ljudi. Stoga je učinak koncizumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.
Alhemo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupni sigurnosni profil koncizumaba temelji se na podacima iz kliničkih ispitivanja. Najozbiljnije nuspojave u kliničkim ispitivanjima koncizumaba bili su tromboembolijski događaji (0,9%) i preosjetljivost (0,3%).
Tablični prikaz nuspojava
Sljedeće nuspojave temelje se na podacima iz praćenja nakon stavljanja lijeka u promet i objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja NN7415-4159 (faza 1b), NN7415-4310 (faza 2), NN7415-4255 (faza 2), NN7415-4311 (faza 3) i NN7415-4307 (faza 3), u kojima je ukupno 320 muških bolesnika s hemofilijom A sa i bez inhibitora te hemofilijom B sa i bez inhibitora primilo najmanje jednu dozu koncizumaba kao rutinsku profilaksu. U kliničkim ispitivanjima bolesnici su bili izloženi ukupno
475 godina izloženosti.
Tablica 2. u nastavku prikazuje nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (organski sustav i preporučeni pojam). Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često
(≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2. Nuspojave iz objedinjenih kliničkih ispitivanja s koncizumabom| Klasifikacija organskog sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost | Često |
| Krvožilni poremećaji | tromboembolijski događaji | Manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcije na mjestu injiciranja | Vrlo često |
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu injiciranja
Reakcije na mjestu injiciranja prijavljene su tijekom kliničkih ispitivanja s višekratnim dozama. Najčešće prijavljeni simptomi bili su eritem na mjestu injiciranja (5,9%), stvaranje modrica na mjestu injiciranja (4,4%) i hematom na mjestu injiciranja (4,1%). Većina prijavljenih simptoma bila je blage težine.
Pedijatrijska populacija
U kliničkom ispitivanju, 78 ispitanika bili su adolescenti (≥ 12 do < 18 godina). Sigurnosni profil bio je sličan u adolescenata i odraslih bolesnika te u skladu s očekivanjima za tu dobnu skupinu.
Sigurnost i djelotvornost koncizumaba u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Alhemo 150 mg/1,5 ml
Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, ostali sistemski hemostatici; ATK oznaka: B02BX10. Mehanizam djelovanja
Koncizumab je protutijelo koje djeluje protiv inhibitora puta tkivnog faktora (engl. anti-tissue factor pathway inhibitor, anti-TFPI). TFPI je inhibitor faktora Xa (FXa). Koncizumab koji se veže za TFPI sprečava TFPI inhibiciju FXa. Povećana aktivnost FXa produljuje početnu fazu koagulacije i omogućuje dovoljno stvaranje trombina za učinkovitu hemostazu. Koncizumab djeluje neovisno o FVIII i FIX.
Farmakodinamički učinci
U ispitivanjima NN7415-4311 i NN7415-4307, srednja vrijednost slobodnog TFPI-a (TFPI u plazmi koji nije vezan za koncizumab) u bolesnika koji su primali profilaksu koncizumabom smanjila se za 87% odnosno 86% unutar 24 sata nakon primjene udarne doze koncizumaba i ostala je stabilna tijekom vremena. Koncizumab je ponovno uspostavio sposobnost stvaranja trombina koja se reflektira srednjim vršnim vrijednostima trombina unutar raspona normalne plazme, pri čemu je 94% bolesnika imalo vršne vrijednosti trombina unutar raspona normalne plazme (26 – 147 nM) u 56. tjednu prekida u oba ispitivanja. U ispitivanju NN7415-4311 u 37,6% bolesnika prijavljene su prolazno i umjereno povišene vršne razine trombina bez povezanih sigurnosnih pitanja, a u ispitivanju NN7415-4307 u 22,1% bolesnika.
Povećane razine fibrinskog D-dimera i fragmenta 1,2 prijavljene su u ispitivanjima s višekratnim dozama. Koncentracija koncizumaba u plazmi pozitivno je korelirana s fibrinskim D-dimerom i protrombinskim fragmentima 1,2 što ukazuje na hemostatski učinak koncizumaba.
Nisu opažene klinički značajne promjene u fibrinogenu, antitrombinu i trombocitima. Klinička djelotvornost i sigurnost
Hemofilija A i B s inhibitorima (HAwI i HBwI) u bolesnika u dobi od 12 ili više godina (NN7415- 4311)
Ispitivanje NN7415-4311 bilo je multinacionalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 3 za ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti koncizumaba u profilaksi epizoda krvarenja u 91 odraslog
(58 HAwI i 33 HBwI) te 42 adolescentna (22 HAwI i 20 HBwI) muška bolesnika s hemofilijom A ili B s inhibitorima.
Ispitivanje se sastojalo od 4 skupine, uključujući dvije nerandomizirane skupine:
-
skupina 1 i 2: 52 bolesnika prethodno liječena po potrebi, randomizirana su u skupinu bez profilakse (liječenje po potrebi lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora; skupina 1) ili s profilaksom koncizumabom (skupina 2), s ≥ 6 liječenih krvarenja unutar 24 tjedna ili ≥ 12 liječenih krvarenja unutar 52 tjedna prije probira, ili su bili prebačeni iz ispitivanja NN7415- 4322
-
skupina 3 i 4: 81 dodatni bolesnik (53 HAwI i 28 HBwI) na profilaksi koncizumabom.
Bolesnici su bili u dobi od ≥ 12 godina i tjelesne težine > 25 kg, s urođenom hemofilijom A ili B bilo koje težine s inhibitorima u anamnezi (≥ 0,6 BU), kojima je bilo propisano ili potrebno liječenje lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora u posljednja 24 tjedna prije probira.
Bolesnici su dobili režim doziranja u skladu s preporukama u sažetku opisa svojstava lijeka.
Primarni cilj ispitivanja bio je usporediti učinak profilakse koncizumabom u odnosu na liječenje bez profilakse (liječenje po potrebi lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora) na smanjenje broja epizoda krvarenja u odraslih i adolescentnih bolesnika s hemofilijom A ili B s inhibitorima (vidjeti Tablicu 3). Primjenom negativnog binomnog modela, omjer anualiziranih stopa krvarenja (engl. annualised bleeding rates, ABR) procijenjen je na 0,14 (p < 0,001), što odgovara smanjenju ABR-a od 86% u ispitanika koji su primali profilaksu koncizumabom u usporedbi s liječenjem bez profilakse. Dodatna analiza koja uključuje sve dostupne informacije prema ITT (engl. intent to treat) načelu pokazuje procijenjeni omjer ABR-a od 0,20 (95% CI [0,09; 0,45], p < 0,001).
Dodatno, izračunat je broj bolesnika bez krvarenja.
Medijan ABR-ova i broj bolesnika bez krvarenja prikazani su u Tablici 3.
Djelotvornost je također procijenjena kada su svi bolesnici u skupini 2, 3 i 4 završili najmanje 56 tjedana liječenja, a rezultati su bili u skladu s rezultatima prikazanim u Tablici 3.
Tablica 3. Anualizirana stopa krvarenja uz profilaksu koncizumabom u odnosu na liječenje bez profilakse u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima i hemofilijom B s inhibitorima u dobi od ≥ 12 godina (NN7415-4311, skupine 1 i 2)HAwI i HBwI profilaksa koncizumabomN = 33 HAwI i HBwI bez profilakse N = 19 Omjer ABR-a [95%CI] Liječena spontana i traumatska krvarenja Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] 2,1[1,32; 3,46] 14,8[8,96; 24,35] 0,14[0,07; 0,29] Medijan (Min; Max) ABR-a 0,00(0,0; 66,4) 9,76(0,0; 94,7) # bolesnika s 0 krvarenja koji su završili 24 tjedna liječenja (%) 17(51,5%) 1(5,3%) # bolesnika s 0 krvarenja kojinisu završili 24 tjedna liječenja (%) 4(12,1%) 1(5,3%) Liječena krvarenja u zglobove Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] 1,7[1,00; 2,97] 11,4[6,60; 19,68] 0,15[0,07; 0,32] Liječena krvarenja u ciljne zglobove Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] 1,4[0,40; 4,80] 6,8[2,00; 22,87] 0,21[0,04; 1,17] HAwI i HBwI profilaksa koncizumabomN = 33 HAwI i HBwI bez profilakse N = 19 Omjer ABR-a [95%CI] Liječena i neliječena krvarenja Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] 5,2[3,43; 8,02] 15,8[9,59; 26,10] 0,33[0,17; 0,64] # – broj; HAwI – hemofilija A s inhibitorima; HBwI – hemofilija B s inhibitorima; ABR – anualizirana stopa krvarenja; Definicije krvarenja bile su prema kriterijima Svjetske federacije hemofilije (engl. World Federation of Haemophilia). Djelotvornost je procijenjena u bolesnika s hemofilijom A i B s inhibitorima kada su svi bolesnici u 1. i 2. skupini završili glavni dio ispitivanja (najmanje 24, odnosno najmanje 32 tjedna), usporedbom broja liječenih epizoda krvarenja uz profilaksu koncizumabom (2. skupina) i bez profilakse (1. skupina).
Procijenjene srednje vrijednosti ABR-ova i povezani omjeri ABR-a temelje se na negativnoj binomnoj regresiji s brojem krvarenja u bolesnika analiziranim kao funkcija randomiziranog režima liječenja, vrste hemofilije (HAwI ili HBwI) i učestalosti krvarenja (< 9 ili ≥ 9 epizoda krvarenja tijekom protekla 24 tjedna prije probira), a logaritamska vrijednost duljine razdoblja promatranja uključena je kao odstupanje u modelu.Procijenjene srednje vrijednosti ABR-ova marginalne su procjene temeljene na distribuciji kovarijata prisutnoj u ispitivanoj populaciji. Model se temelji na svim randomiziranim bolesnicima i uzima u obzir primjenu pomoćne terapije. Statistički model za liječena krvarenja u ciljne zglobove primjenjuje se samo za bolesnike koji su imali ciljne zglobove na početku liječenja.
Hemofilija A i B (HA i HB) u bolesnika u dobi od 12 ili više godina (NN7415-4307)
Ispitivanje NN7415-4307 bilo je multinacionalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 3 koje je ispitivalo djelotvornost i sigurnost koncizumaba za profilaktičko liječenje epizoda krvarenja u 118 odraslih (67 HA i 51 HB) i 38 adolescentnih (23 HA i 15 HB) muških bolesnika s hemofilijom A ili B bez inhibitora.
Ispitivanje se sastojalo od 4 skupine, uključujući dvije nerandomizirane skupine:
-
Skupine 1 i 2: 63 bolesnika (27 HA i 36 HB) prethodno liječena po potrebi, randomizirana su u skupinu bez profilakse (po potrebi FVIII/FIX, skupina 1) ili u skupinu s profilaksom koncizumabom (skupina 2), uz stratifikaciju prema vrsti hemofilije (HA, HB) i prethodnoj stopi krvarenja tijekom 24 tjedna (< 9 ili ≥ 9).
-
Skupine 3 i 4: 93 dodatna bolesnika (63 HA i 30 HB) na profilaksi koncizumabom, od kojih su
-
29 HA bolesnika i 22 HB bolesnika prethodno primala profilaksu faktorom u ispitivanju NN7415-4322 (neintervencijsko, liječenje prema rutinskoj kliničkoj praksi), korišteno za intraindividualnu usporedbu
-
34 HA bolesnika i 8 HB bolesnika raspoređena za profilaktičko liječenje
-
koncizumabom.
Bolesnici su bili u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine veće od 25 kg, s urođenom teškom hemofilijom A (FVIII < 1%) ili umjerenom/teškom hemofilijom B (FIX ≤ 2%), kojima je propisano ili su imali potrebu za liječenjem lijekom koji sadrži koagulacijski faktor u posljednja 24 tjedna prije probira.
Bolesnici su dobili režim doziranja u skladu s preporukama u sažetku opisa svojstava lijeka.
Primarni cilj ispitivanja bio je usporediti učinak profilakse koncizumabom s liječenjem bez profilakse (liječenje po potrebi s FVIII/FIX) u smanjenju broja epizoda krvarenja u odraslih i adolescentnih bolesnika s teškom hemofilijom A ili umjerenom/teškom hemofilijom B (vidjeti tablice 4 i 5).
Djelotvornost je procijenjena odvojeno u bolesnika s HA i HB bez inhibitora kada su svi bolesnici u skupinama 1, 2 i 4 završili glavni dio ispitivanja (24 tjedna u skupini 1, najmanje 32 tjedna u
skupinama 2 i 4).
Superiornost profilakse koncizumabom nad liječenjem bez profilakse potvrđena je usporedbom smanjenja broja epizoda krvarenja u skupini 1 i skupini 2, u odraslih i adolescentnih bolesnika s HA ili HB. Korištenjem negativnog binomnog modela, omjer anualiziranih stopa krvarenja procijenjen je na 0,14 (p < 0,001) za bolesnike s HA, što odgovara smanjenju ABR-a od 86% za bolesnike na profilaksi koncizumabom u usporedbi s liječenjem bez profilakse. Korištenjem istog modela za bolesnike s HB,
omjer je procijenjen na 0,21 (p < 0,001), što odgovara smanjenju ABR-a od 79% za bolesnike na
profilaksi koncizumabom u usporedbi s liječenjem bez profilakse.
Tablica 4. Anualizirana stopa krvarenja uz profilaksu koncizumabom u odnosu na liječenje bez profilakse u bolesnika s hemofilijom A bez inhibitora u dobi od ≥ 12 godina (NN7415-4307, skupine 1 i 2)| HAprofilaksa koncizumabom N=18 | HAbez profilakseN=9 | Omjer ABR-a[95% CI] | |
| Liječena spontana i traumatska krvarenja | |||
| Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] | 3,5[2,18; 5,54] | 24,5[14,50; 41,48] | 0,14[0,07; 0,29] |
| Medijan (Min; Max) ABR-a | 2,92(0,0; 29,5) | 19,57(3,3; 71,7) | |
| # bolesnika s 0 krvarenja koji su završili 24 tjedna liječenja (%) | 6(33,3%) | 0(0,0%) | |
| # bolesnika s 0 krvarenja koji nisu završili 24 tjedna liječenja (%) | 0(0,0%) | 0(0,0%) | |
| Liječena krvarenja u zglobove | |||
| Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] | 2,8[1,71; 4,56] | 17,6[10,19; 30,39] | 0,16[0,08; 0,33] |
| Liječena krvarenja u ciljne zglobove | |||
| Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] | 2,0[1,19; 3,47] | 8,8[4,84; 15,91] | 0,23[0,11; 0,48] |
| Liječena i neliječena krvarenja | |||
| Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] | 6,2[4,03; 9,48] | 26,8[15,37; 46,72] | 0,23[0,11; 0,47] |
# – broj; HA – hemofilija A; ABR – anualizirana stopa krvarenja; Definicije krvarenja bile su prema kriterijima Svjetske federacije hemofilije (engl. World Federation of Haemophilia).
Djelotvornost je procijenjena u bolesnika s hemofilijom A kada su svi bolesnici u 1. i 2. skupini završili glavni dio ispitivanja (najmanje 24, odnosno najmanje 32 tjedna), usporedbom broja liječenih epizoda krvarenja uz profilaksu koncizumabom (skupina 2) i bez profilakse (skupina 1).
Procijenjene srednje vrijednosti ABR-ova i povezani omjeri ABR-a temelje se na negativnoj binomnoj regresiji s brojem krvarenja u bolesnika analiziranim kao funkcija randomiziranog režima liječenja i učestalosti krvarenja (< 9 ili ≥ 9 epizoda krvarenja tijekom protekla 24 tjedna prije probira), a logaritamska vrijednost duljine razdoblja promatranja uključena je kao odstupanje u modelu. Procijenjene srednje vrijednosti ABR-ova marginalne su procjene temeljene na distribuciji kovarijata prisutnoj u ispitivanoj populaciji. Model se temelji na svim randomiziranim bolesnicima i uzima u obzir primjenu pomoćne terapije. Statistički model za liječena krvarenja u ciljne zglobove primjenjuje se samo za bolesnike koji su imali ciljne zglobove na početku liječenja.
Tablica 5. Anualizirana stopa krvarenja uz profilaksu koncizumabom u odnosu na liječenje bez profilakse u bolesnika s hemofilijom B bez inhibitora u dobi od ≥ 12 godina (NN7415-4307, skupine 1 i 2)| HBprofilaksa koncizumabom N=24 | HBbez profilakseN=12 | Omjer ABR-a[95% CI] | |
| Liječena spontana i traumatska krvarenja | |||
| Procijenjena srednja vrijednost | 3,2 | 15,4 | 0,21 |
| ABR-a [95% CI] | [2,00; 5,22] | [8,55; 27,78] | [0,10; 0,45] |
| Medijan (Min; Max) ABR-a | 1,62 | 14,92 | |
| (0,0; 11,9) | (0,0; 50,9) | ||
| HBprofilaksa koncizumabomN=24 | HBbez profilakseN=12 | Omjer ABR-a[95% CI] | |
| # bolesnika s 0 krvarenja koji su završili 24 tjedna liječenja (%) | 10(41,7%) | 1(8,3%) | |
| # bolesnika s 0 krvarenja koji nisu završili 24 tjedna liječenja(%) | 1(4,2%) | 0(0,0%) | |
| Liječena krvarenja u zglobove | |||
| Procijenjena srednja vrijednost | 2,7 | 13,1 | 0,21 |
| ABR-a [95% CI] | [1,58; 4,72] | [6,63; 26,01] | [0,09; 0,50] |
| Liječena krvarenja u ciljne zglobove | |||
| Procijenjena srednja vrijednost | 1,9 | 5,4 | 0,34 |
| ABR-a [95% CI] | [0,95; 3,67] | [2,22; 13,21] | [0,11; 1,06] |
| Liječena i neliječena krvarenja | |||
| Procijenjena srednja vrijednost | 4,2 | 20,2 | 0.21 |
| ABR-a [95% CI] | [2,71; 6,37] | [11,90; 34,17] | [0,10; 0,41] |
# – broj; HB – hemofilija B; ABR – anualizirana stopa krvarenja; Definicije krvarenja bile su prema kriterijima Svjetske federacije hemofilije.
Djelotvornost je procijenjena u bolesnika s hemofilijom B kada su svi bolesnici u 1. i 2. skupini završili glavni dio ispitivanja (najmanje 24, odnosno najmanje 32 tjedna), usporedbom broja liječenih epizoda krvarenja uz profilaksu koncizumabom (skupina 2) i bez profilakse (skupina 1).
Procijenjene srednje vrijednosti ABR-ova i povezani omjeri ABR-a temelje se na negativnoj binomnoj regresiji s brojem krvarenja u bolesnika analiziranim kao funkcija randomiziranog režima liječenja i učestalosti krvarenja (< 9 ili ≥ 9 epizoda krvarenja tijekom protekla 24 tjedna prije probira), a logaritamska vrijednost duljine razdoblja promatranja uključena je kao odstupanje u modelu. Procijenjene srednje vrijednosti ABR-ova marginalne su procjene temeljene na distribuciji kovarijata prisutnoj u ispitivanoj populaciji. Model se temelji na svim randomiziranim bolesnicima i uzima u obzir primjenu pomoćne terapije. Statistički model za liječena krvarenja u ciljne zglobove primjenjuje se samo za bolesnike koji su imali ciljne zglobove na početku liječenja.
Sekundarni cilj ispitivanja bio je usporediti učinak profilakse koncizumabom s prethodnim profilaktičkim liječenjem bolesnika lijekovima FVIII i FIX sa standardnim ili produženim poluvijekom, u smanjenju broja epizoda krvarenja u odraslih i adolescentnih bolesnika s HA ili HB bez inhibitora (vidi tablice 6 i 7). Procijenjeni omjer stopa (95% CI) za ABR iznosio je 1,39 (0,73; 2,63) za HA i 1,75 (0,81; 3,78) za HB.
Tablica 6. Intraindividualna usporedba anualizirane stope krvarenja uz profilaksu koncizumabom u odnosu na prethodnu profilaksu FVIII u bolesnika s hemofilijom A bez inhibitora u dobi od ≥ 12 godina (NN7415-4307, skupina 4 naspram NN7415-4322)| HAprofilaksa koncizumabomN=29 | HAprethodna profilaksa FVIIIN=29 | Omjer ABR-a[95% CI] | |
| Liječena spontana i traumatska krvarenja | |||
| Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] | 5,1[2,71; 9,65] | 3,7[2,51; 5,42] | 1,39[0,73; 2,63] |
| Medijan (Min; Max) ABR-a | 2,33(0,0; 46,7) | 2,17(0,0; 13,5) | |
| # bolesnika s 0 krvarenja koji su završili 24 tjedna stabilnogliječenja (%) | 11(37,9%) | 10(34,5 %) | |
| # bolesnika s 0 krvarenja kojinisu završili 24 tjedna stabilnog liječenja (%) | 0(0,0%) | ||
| Liječena krvarenja u zglobove | |||
| HAprofilaksa koncizumabomN=29 | HAprethodna profilaksa FVIIIN=29 | Omjer ABR-a[95% CI] | |
| Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] | 3,9[1,35; 7,58] | 2,6[1,80; 3,72] | 1,50[0,69; 3,28] |
| Liječena i neliječena krvarenja | |||
| Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] | 5,5[3,13; 9,79] | 3,9[2,68; 5,57] | 1,43[0,80; 2,55] |
# – broj; HA – hemofilija A; ABR – anualizirana stopa krvarenja; Definicije krvarenja bile su prema kriterijima Svjetske federacije hemofilije.
Djelotvornost je procijenjena u bolesnika s hemofilijom A kada su svi bolesnici u 1. i 2. skupini završili glavni dio ispitivanja (najmanje 24, odnosno najmanje 32 tjedna), usporedbom broja liječenih epizoda krvarenja uz profilaksu koncizumabom (skupina 4) i uz prethodnu profilaksu (NN7415-4322).
Procijenjene srednje vrijednosti ABR-ova i povezani omjeri ABR-a temelje se na negativnoj binomnoj regresiji s brojem krvarenja u bolesnika analiziranim kao funkcija randomiziranog režima liječenja i logaritamska vrijednost duljine razdoblja promatranja uključena je kao odstupanje u modelu i uz ponovljena intraindividualna mjerenja korištenjem nestrukturirane kovarijacijske matrice. Neinferiornost je potvrđena ako je gornja granica 95% CI omjera ABR-a bila ispod 2,0.
Tablica 7. Intraindividualna usporedba anualizirane stope krvarenja uz profilaksu koncizumabom u odnosu na prethodnu profilaksu FIX u bolesnika s hemofilijom B bez inhibitora u dobi od ≥ 12 godina (NN7415-4307, skupina 4 naspram NN7415-4322)| HBprofilaksa koncizumabomN=22 | HBprethodna profilaksa FVIIIN=22 | Omjer ABR-a[95% CI] | |
| Liječena spontana i traumatska krvarenja | |||
| Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] | 5,4[2,27; 12,91] | 3,1[2,07; 4,62] | 1,75[0,81; 3,78] |
| Medijan (Min; Max) ABR-a | 1,44(0,0; 50,6) | 2,07(0,0; 10,6) | |
| # bolesnika s 0 krvarenja koji suzavršili 24 tjedna stabilnog liječenja (%) | 9(40,9 %) | 7(31,8 %) | |
| # bolesnika s 0 krvarenja koji nisu završili 24 tjedna stabilnogliječenja (%) | 1(4,5 %) | ||
| Liječena krvarenja u zglobove | |||
| Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] | 4,2[1,94; 8,95] | 2,6[1,69; 4,13] | 1,58[0,80; 3,11] |
| Liječena i neliječena krvarenja | |||
| Procijenjena srednja vrijednostABR-a [95% CI] | 6,4[2,94; 13,68] | 3,4[2,22; 5,10] | 1,89[0,90; 3,95] |
# – broj; HB – hemofilija B; ABR – anualizirana stopa krvarenja; Definicije krvarenja bile su prema kriterijima Svjetske federacije hemofilije.
Djelotvornost je procijenjena u bolesnika s hemofilijom B kada su svi bolesnici u 1. i 2. skupini završili glavni dio ispitivanja (najmanje 24, odnosno najmanje 32 tjedna), usporedbom broja liječenih epizoda krvarenja uz profilaksu koncizumabom (skupina 4) i uz prethodnu profilaksu (NN7415-4322).
Procijenjene srednje vrijednosti ABR-ova i povezani omjeri ABR-a temelje se na negativnoj binomnoj regresiji s brojem krvarenja u bolesnika analiziranim kao funkcija randomiziranog režima liječenja i logaritamska vrijednost duljine razdoblja promatranja uključena je kao odstupanje u modelu i uz ponovljena intraindividualna mjerenja korištenjem nestrukturirane kovarijacijske matrice. Neinferiornost je potvrđena ako je gornja granica 95% CI omjera ABR-a bila ispod 2,0.
Ispitivanje je također procijenilo djelotvornost profilakse koncizumabom u bolesnika s HA i HB bez inhibitora u smanjenju broja liječenih spontano nastalih krvarenja, liječenih krvarenja u zglobove, liječenih krvarenja u ciljne zglobove i svih krvarenja (liječenih i neliječenih). Medijan anualiziranih stopa krvarenja (ABR) i broj bolesnika bez krvarenja prikazani su u tablicama 4. i 5. (randomizirane skupine 1 i 2) te u tablicama 6. i 7. (intraindividualna usporedba u skupini 4).
Djelotvornost je također procijenjena kada su svi bolesnici u skupinama 2, 3 i 4 završili najmanje 56 tjedana liječenja, a rezultati su bili u skladu s rezultatima prikazanim u tablicama 4. i 5.
Liječenje probojnih krvarenja u kliničkim ispitivanjima
Pri korištenju režima doziranja koncizumaba i smjernica za probojno krvarenje u dijelu 4.2, krvarenja su učinkovito i sigurno liječena bez opaženih tromboembolijskih događaja. Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene režima doziranja profilakse koncizumabom i liječenja probojnog krvarenja potvrđene su u ispitivanju NN7415-4311 i NN7415-4307 (≥ 56 tjedana za skupine liječene koncizumabom). Ukupno 408 krvarenja u ispitivanju NN7415-4311 liječeno je rFVIIa (većina) i FEIBA, dok je ukupno 662 epizoda krvarenja u NN7415-4307 liječeno FVIII i FIX.
Imunogenost
Tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima NN7415-4159 (11 tjedana), NN7415-4310 i NN7415-4255 (≥ 76 tjedana), NN7415-4311 (≥ 56 tjedana za skupine liječene koncizumabom) te NN7415-4307
(≥ 56 tjedana za skupine liječene koncizumabom), 71 od 320 bolesnika liječenih koncizumabom (22,2%) imalo je pozitivan nalaz na protutijela na koncizumab, od kojih je 18 bolesnika (5,6%) imalo pozitivan nalaz na neutralizirajuća protutijela in vitro. U 2 (2,8%) od 71 bolesnika koji je bio pozitivan na protutijela na koncizumab, neutralizirajuća protutijela in vitro pojavila su se istodobno s obnavljanjem razina slobodnog TFPI-a. U preostalih 69 bolesnika (97,2%) nije bilo utvrđenog klinički značajnog učinka protutijela na farmakokinetiku, farmakodinamiku, sigurnost ili učinkovitost koncizumaba.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja koncizumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje urođene hemofilije A s ili bez inhibitora i liječenje urođene hemofilije B s ili bez inhibitora (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetička ispitivanja pokazala su da se sistemska izloženost koncizumabu, mjerena kao AUC i Cmax, povećala s povećanjem doze više nego proporcionalno dozi. Ovo nelinearno farmakokinetičko ponašanje uzrokovano je raspoloživošću lijeka ovisnom o vezanju za ciljno mjesto (engl. target- mediated drug disposition, TMDD) do koje dolazi kada se koncizumab veže na TFPI usidren za endotelne stanice što dovodi do eliminacije kompleksa lijek-ciljno mjesto. Taj je proces podložan saturaciji, a opseg eliminacije koncizumaba putem TMDD-a određuje se količinom TFPI-a usidrenog za endotelne stanice. To rezultira brzom eliminacijom / visokim klirensom pri niskim koncentracijama koncizumaba (gdje prevladava nelinearni put) i sporijom eliminacijom / nižim klirensom pri višim koncentracijama koncizumaba (gdje prevladava linearni put).
Izloženost koncizumabu bila je slična za hemofiliju A i B s inhibitorima ili bez njih.
Geometrijske sredine koncentracija koncizumaba u stanju dinamičke ravnoteže u 24. tjednu prikazane su u tablici 8. Koncentracije u plazmi prije doziranja (najniže) ostale su stabilne tijekom 56 tjedana liječenja.
Tablica 8. Koncentracije koncizumaba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže tijekom 24-satnog intervala doziranja u 24. tjednu| Parametri | HA N=73* | HBN=54* | HAwI N=62* | HBwIN=37* |
| Cmax,ss (ng/ml), geometrijska sredina(CV%) | 1028,7 (129%) | 721,8 (164%) | 1165,9 (147%) | 1168,9 (103%) |
| Ctrough,ss (ng/ml), geometrijska sredina(CV%) | 724,4 (153%) | 554,9 (216%) | 652,1 (256%) | 689,6 (172%) |
| Omjer Cmax/Ctrough, srednja vrijednost (SD) | 1,4 (0,4) | 1,6 (0,6) | 2,6 (6,6) | 1,5 (0,5) |
Cmax,ss = maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.
Ctrough,ss = koncentracija u plazmi prije doziranja (najniža) u stanju dinamičke ravnoteže.
*na režimu doziranja koncizumaba.
Apsorpcija
Nakon primjene jednokratne supkutane doze koncizumaba od 0,05 – 3 mg/kg u zdravih ispitanika i ispitanika s hemofilijom, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije koncizumaba (tmax) u plazmi bilo je u rasponu od 8 sati do 99 sati (4,1 dana).
Biotransformacija
Koncizumab je protutijelo i poput drugih velikih proteina, uglavnom se katabolizira lizosomskom proteolizom u aminokiseline koje tijelo zatim izlučuje ili ponovno koristi. Očekuje se da će koncizumab slijediti ovaj katabolički put i za nelinearni put eliminacije putem TMDD-a, i za linearni put eliminacije putem vezanja Fc receptora koji je uobičajen za protutijela.
Eliminacija
I linearni i nelinearni putevi doprinose eliminaciji koncizumaba. Terminalni poluvijek u zdravih ispitanika i ispitanika s hemofilijom koji su primili jednu supkutanu dozu od 0,25 – 3 mg/kg, izmjeren je u rasponu od 39 sati (1,6 dana) do 195 sati (8,1 dana). Pri razinama dinamičke ravnoteže, gdje linearna eliminacija postaje dominantna, ukupni poluvijek može biti dulji.
Posebne populacije
Dob
Dob nije utjecala na izloženost koncizumabu u bolesnika s hemofilijom A ili B s ili bez inhibitora. Ispitivana populacija bila je u dobnom rasponu 12 − 68 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni. Od 256 bolesnika liječenih režimom doziranja koncizumaba u ispitivanju NN7415-4311 i NN7415-4307, 19 bolesnika imalo je blago oštećenje funkcije bubrega (eGFR između 60 i 90 ml/min/1,73 m2), a jedan bolesnik imao je umjereno oštećenje funkcije bubrega (eGFR između 30 i 60 ml/min/1,73 m2) u trenutku primjene udarne doze. Nije opažen utjecaj na izloženost koncizumabu. Podaci o teškom oštećenju funkcije bubrega nisu dostupni.
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka ili su podaci u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ograničeni. Od
256 bolesnika liječenih režimom doziranja koncizumaba u ispitivanjima NN7415-4311 i NN7415- 4307, 9 bolesnika imalo je povišene jetrene enzime (ALT ili AST ≥ 1,5 x GGN) u trenutku primjene udarne doze. Nije opažen utjecaj na izloženost koncizumabu.
Farmaceutski podaci - Alhemo 150 mg/1,5 ml
L-arginin klorid L-histidin natrijev klorid saharoza
polisorbat 80 (E 433)
fenol
kloridna kiselina (za podešavanje pH) (E 507) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) (E 524) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Prije prve primjene
3 godine
Nakon prve primjene
Čuvati do 4 tjedna na temperaturi ispod 30 °C ili u hladnjaku.
Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom uporabe dokazana je tijekom 28 dana na temperaturi ispod 30 °C ili u hladnjaku. S mikrobiološkog stajališta, nakon otvaranja, lijek se može čuvati najviše
28 dana na temperaturi ispod 30 °C ili u hladnjaku. Drugačije vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka tijekom
uporabe odgovornost su korisnika.
Prije prve primjene
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C)
Ne zamrzavati. Držati dalje od odjeljka za zamrzavanje.
Nakon prve primjene
Čuvati napunjenu brizgalicu sa zatvaračem na brizgalici radi zaštite otopine od svjetlosti.
Napunjenu brizgalicu čuvati bez pričvršćene igle. To osigurava točno doziranje i sprečava onečišćenje, infekciju i istjecanje otopine.
Ne zamrzavati. Držati dalje od odjeljka za zamrzavanje.
Alhemo je potrebno zaštititi od topline i svjetlosti te se ne smije čuvati na izravnoj sunčevoj svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Alhemo je dostupan u prijenosnoj višedoznoj napunjenoj brizgalici za jednokratnu uporabu, koja se sastoji od staklenog uloška od 1,5 ml ili 3 ml ugrađenog u brizgalicu, napravljenu od plastičnih dijelova i metalnih opruga. Uložak je zatvoren na dnu gumenim diskom, a na vrhu diskom od laminirane gume zatvorenim aluminijskim zatvaračem. Gumeni diskovi nisu izrađeni od prirodnog lateksa.
Napunjena brizgalica pakirana je u kutiju. Alhemo je dostupan u sljedećim veličinama pakiranja, a
gumb za doziranje i držač uloška na brizgalici označeni su bojom prema jačini:
-
15 mg/1,5 ml (plava): pojedinačna pakiranja koja sadrže 1 napunjenu brizgalicu i višestruka
pakiranja koja sadrže 5 (5 pakiranja po 1) napunjenih brizgalica.
-
60 mg/1,5 ml (smeđa): pojedinačna pakiranja koja sadrže 1 napunjenu brizgalicu i višestruka pakiranja koja sadrže 5 (5 pakiranja po 1) napunjenih brizgalica.
-
150 mg/1,5 ml (zlatna): pojedinačna pakiranja koja sadrže 1 napunjenu brizgalicu i višestruka
pakiranja koja sadrže 5 (5 pakiranja po 1) napunjenih brizgalica.
-
300 mg/3 ml (zlatna): pojedinačna pakiranja koja sadrže 1 napunjenu brizgalicu.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Igle za injekciju nisu priložene. Alhemo je namijenjen za uporabu s iglama NovoFine Plus ili NovoFine veličine 32 G i duljine 4 mm. Ako se koriste igle dulje od 4 mm, potrebno je koristiti tehnike injiciranja koje minimiziraju rizik od intramuskularne injekcije, npr. injiciranje u labavo držan kožni nabor.
i druga rukovanja lijekom
Za ugodnije injiciranje, ostavite lijek da se zagrije na sobnu temperaturu ako ste ga čuvali u hladnjaku. Nemojte koristiti umjetne izvore topline.
Prije uporabe vizualno pregledajte otopinu. Alhemo u prozorčiću brizgalice je bistra do blago opalescentna i bezbojna do blijedožuta tekućina, praktički bez vidljivih čestica. Prihvatljive su prozirne do bijele čestice proteina.
Nemojte upotrijebiti ako je lijek promijenio boju.
Detaljne upute za pripremu i primjenu lijeka nalaze se u „Uputama za uporabu”.
Adolescente i mršave bolesnike potrebno je uputiti da koriste tehnike injiciranja koje minimiziraju rizik od intramuskularne injekcije, npr. injiciranje u labavo držan kožni nabor.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.