Datroway 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Datroway 100 mg
Rak dojke
Datroway kao monoterapija indiciran je za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim trostruko negativnim rakom dojke (engl. triple-negative breast cancer, TNBC) koji nisu kandidati za terapiju inhibitorima PD-1/PD-L1 (vidjeti dio 5.1).
Datroway je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim HER2-negativnim rakom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR), koji su primili endokrinu terapiju i još najmanje jednu liniju kemoterapije za liječenje uznapredovale bolesti (vidjeti dio 5.1).
Datroway mora propisati liječnik i mora se primjenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika s
iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.
Odabir bolesnika
Bolesnike za liječenje neresektabilnog ili metastatskog HR-pozitivnog, HER2-negativnog raka dojke treba odabrati na temelju dokumentiranog HER2-negativnog rezultata procijenjenog in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodom s oznakom CE ako je dostupan, ili drugim validiranim testom.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Datroway iznosi 6 mg/kg tjelesne težine (do najviše 540 mg za bolesnike težine ≥ 90 kg), a daje se kao intravenska infuzija jednom svaka 3 tjedna (21-dnevni ciklus) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Premedikacija i profilaktički lijekovi
Prije svake infuzije lijeka Datroway potrebno je razmotriti režim premedikacije koji se sastoji od antihistaminika i paracetamola (s glukokortikoidima ili bez njih) radi sprječavanja reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se također da bolesnici prije infuzije lijeka Datroway i tijekom sljedećih dana prema potrebi prime profilaktičke antiemetičke lijekove (deksametazon s antagonistima 5-HT3 te druge lijekove, kao što su antagonisti NK1 receptora).
Za profilaktičko liječenje keratitisa i stomatitisa vidjeti dio 4.4.
Prilagodbe doze
Prilagodbe doze zbog reakcija povezanih s infuzijom
Ako bolesnik razvije reakciju povezanu s infuzijom, brzinu infuzije lijeka Datroway treba smanjiti ili infuziju privremeno prekinuti. U slučaju pojave za život opasnih reakcija povezanih s infuzijom, primjenu lijeka Datroway treba trajno obustaviti.
Prilagodbe doze zbog nuspojava
Liječenje nuspojava može zahtijevati odgodu primjene doze, smanjenje doze ili prestanak liječenja
prema smjernicama iz tablica 1 i 2.
Doza lijeka Datroway ne smije se ponovno povećati nakon što je bila smanjena.
Tablica 1: Smanjenje doze zbog nuspojava
| Preporučena početna doza | 6 mg/kg (do najviše 540 mg za bolesnike težine ≥ 90 kg) |
| Prvo smanjenje doze | 4 mg/kg (do najviše 360 mg za bolesnike težine ≥ 90 kg) |
| Drugo smanjenje doze | 3 mg/kg (do najviše 270 mg za bolesnike težine ≥ 90 kg) |
| Treće smanjenje doze | Trajno prekinuti |
Tablica 2: Prilagodbe doze zbog nuspojava
| Nuspojava | Težina* | Prilagodba doze |
| Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis [vidjeti dijelove 4.4 i 4.8] | Asimptomatski IBP/pneumonitis (1. stupnja) | Odgoditi primjenu doze dok setežina nuspojave ne smanji na0. stupanj#, a onda:tablicu 1) |
-
ako se povuče u roku od 28 dana od pojave ili prije, zadržati dozu
-
ako se povuče nakon više od 28 dana od pojave, smanjiti dozu za jednu razinu (vidjeti
| Nuspojava | Težina* | Prilagodba doze |
| IBP/pneumonitis, razmotritiliječenje kortikosteroidima. | ||
| Simptomatski IBP/pneumonitis (2. ili višeg stupnja) | ||
| Keratitis [vidjeti dijelove 4.4 i 4.8] | 2. stupnja | onda zadržati dozu. |
| 3. stupnja | onda smanjiti dozu za jednu razinu (vidjeti tablicu 1). | |
| 4. stupnja | ||
| Stomatitis [vidjeti dijelove 4.4 i 4.8] | 2. stupnja | nastavak liječenja prismanjenoj razini doze (vidjeti tablicu 1). |
| 3. stupnja | ||
| 4. stupnja |
-
čim se posumnja na
-
Trajno obustaviti primjenu lijeka.
-
Čim se posumnja na IBP/pneumonitis, odmah započeti liječenje kortikosteroidima.
-
Odgoditi primjenu doze dok se težina nuspojave ne smanji na 1. ili niži stupanj, a
-
Odgoditi primjenu doze dok se težina nuspojave ne smanji na 1. ili niži stupanj, a
-
Trajno obustaviti primjenu lijeka.
-
Odgoditi primjenu doze dok se težina nuspojave ne smanji na 1. ili niži stupanj.
-
Kad se to dogodi prvi put, nastaviti s primjenom iste doze.
-
Ako se ponavlja, razmotriti
-
Odgoditi primjenu doze dok se težina nuspojave ne smanji na 1. ili niži stupanj.
-
Nastaviti pri smanjenoj razini doze (vidjeti tablicu 1).
-
Trajno obustaviti primjenu lijeka.
* Prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), verzija 5.0.
# Težina nuspojave 0. stupnja odnosi se na potpuno povlačenje IBP-a/pneumonitisa, uključujući nestanak radioloških pokazatelja povezanih s aktivnim IBP-om/pneumonitisom. Rezidualni ožiljci ili fibroza nakon oporavka od IBP-a/pneumonitisa ne smatraju se aktivnom bolešću.
Odgođena ili propuštena doza
Ako je planirana doza odgođena ili propuštena, potrebno ju je primijeniti što prije, bez čekanja do sljedećeg planiranog ciklusa. Raspored primjene treba prilagoditi tako da se zadrži 3-tjedni razmak između doza.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Datroway u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Podaci o primjeni datopotamab derukstekana u bolesnika u dobi od 85 ili više godina su ograničeni.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CLcr] ≥ 30 i < 90 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije preporučena doza lijeka Datroway nije ustanovljena (vidjeti
dio 5.2). Bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije treba pažljivo pratiti. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije na početku koji su primali datopotamab derukstekan u dozi od 6 mg/kg zabilježena je veća incidencija ozbiljnih nuspojava u usporedbi s onima s normalnom bubrežnom funkcijom.
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin
≤ gornje granice normale [GGN] i bilo koja vrijednost aspartat aminotransferaze [AST] > GGN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Zbog ograničenih podataka nije moguće dati preporuku o prilagodbi doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Nema dovoljno podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a).
Stoga je bolesnike s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije potrebno pažljivo pratiti (vidjeti
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Datroway u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Datroway je namijenjen za intravensku primjenu. Lijek mora rekonstituirati i razrijediti zdravstveni radnik i primijeniti ga kao intravensku infuziju. Datroway se ne smije primijeniti kao brza (push) ili bolus intravenska injekcija.
Prva infuzija primjenjuje se u trajanju od 90 minuta. Tijekom infuzije i još najmanje 30 minuta nakon primjene početne doze, bolesnika je potrebno promatrati zbog moguće pojave znakova ili simptoma reakcija povezanih s infuzijom.
Ako su se prethodne infuzije dobro podnosile, sljedeće infuzije primjenjuju se u trajanju od 30 minuta.
Bolesnike je potrebno promatrati tijekom infuzije i još najmanje 30 minuta nakon infuzije.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Ovaj lijek sadrži citotoksičnu komponentu koja je kovalentno vezana na monoklonsko protutijelo
(vidjeti posebne postupke pri rukovanju i zbrinjavanju lijeka u dijelu 6.6).
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Intersticijska bolest pluća / pneumonitis
U bolesnika liječenih lijekom Datroway zabilježeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP), uključujući pneumonitis (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su i smrtni ishodi.
Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave kašalj, dispneju, vrućicu i/ili svaki respiratorni simptom koji je nov ili se pogoršava. Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma IBP-a/pneumonitisa. Znakovi IBP-a/pneumonitisa moraju se odmah istražiti. U bolesnika sa sumnjom na IBP/pneumonitis treba provesti radiografsko oslikavanje. Potrebno je razmotriti savjetovanje s pulmologom. U slučaju asimptomatskog IBP-a/pneumonitisa (1. stupnja), potrebno je razmotriti liječenje kortikosteroidima (npr. ≥ 0,5 mg/kg na dan prednizolona ili ekvivalenta). Primjenu lijeka Datroway treba odgoditi do poboljšanja na 0. stupanj, a zatim se može nastaviti s primjenom prema uputama u tablici 2 (vidjeti dio 4.2). U slučaju simptomatskog IBP-a/pneumonitisa (2. ili višeg stupnja), potrebno je odmah započeti sistemsko liječenje kortikosteroidima (npr. ≥ 1 mg/kg na dan prednizolona ili ekvivalenta) i nastaviti tijekom najmanje 14 dana, a nakon toga postupno smanjivati dozu tijekom najmanje 4 tjedna. Primjenu lijeka Datroway treba trajno obustaviti u bolesnika kojima je dijagnosticiran simptomatski IBP/pneumonitis (2. ili višeg stupnja) (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s
IBP-om/pneumonitisom u anamnezi mogu imati povećan rizik od razvoja IBP-a/pneumonitisa, pa ih je
potrebno pažljivo pratiti.
Preosjetljivost
Zabilježene su ozbiljne, anafilaktičke reakcije kod primjene datopotamab derukstekana. Bolesnike treba pomno pratiti radi moguće pojave reakcija preosjetljivosti / alergijskih reakcija, koje mogu imati istu kliničku prezentaciju kao i reakcija povezana s infuzijom. Lijekovi za liječenje takvih reakcija, kao i oprema za hitne slučajeve, trebaju biti odmah dostupni za upotrebu. U slučaju ozbiljne reakcije preosjetljivosti, liječenje datopotamab derukstekanom mora se odmah i trajno prekinuti.
Keratitis
Datroway može uzrokovati nuspojave na površini oka, uključujući keratitis. Znakovi i simptomi keratitisa mogu uključivati suho oko, pojačano suzenje, fotofobiju i štetne promjene vida (vidjeti dio 4.8).
Bolesnicima treba savjetovati da za profilaksu primjenjuju kapi za ovlaživanje oka bez konzervansa nekoliko puta dnevno. Bolesnicima treba savjetovati da izbjegavaju nošenje kontaktnih leća osim ako je to prema uputi oftalmologa. U slučaju da im se pojave novi ili pogoršaju postojeći znakovi i simptomi koji bi mogli upućivati na keratitis, bolesnike treba odmah uputiti na odgovarajući oftalmološki pregled. Keratitis je potrebno pratiti, a ako se dijagnoza potvrdi, primjenu lijeka Datroway treba odgoditi, smanjiti dozu ili liječenje trajno obustaviti (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s klinički značajnom bolesti rožnice bili su isključeni iz ispitivanja (vidjeti dio 5.1).
Bolesnike s otprije postojećim keratitisom treba pažljivo pratiti.
Stomatitis
U bolesnika liječenih lijekom Datroway prijavljeni su slučajevi stomatitisa, uključujući ranice u
ustima i oralni mukozitis (vidjeti dio 4.8).
Osim održavanja dobre oralne higijene, kad se započne liječenje lijekom Datroway i tijekom liječenja preporučuje se svakodnevna upotreba otopine za ispiranje usta koja sadrži steroide (npr. oralna otopina deksametazona od 0,1 mg/ml 4 puta na dan ili sličan režim ispiranja usta otopinom za ispiranje usta koja sadrži steroide) za profilaksu i liječenje. Kada je klinički indicirano, može se razmotriti primjena antimikotika u skladu s nacionalnim smjernicama. Ako profilaktička otopina za ispiranje usta sa steroidima nije dostupna, preporučuje se upotreba blagih otopina za ispiranje usta (npr. bezalkoholna otopina za ispiranje usta i/ili otopina za ispiranje usta koja sadrži bikarbonat) u skladu s nacionalnim smjernicama. Tijekom primjene infuzije može se razmotriti i držanje kockica leda ili hladne vode u
ustima. Ako se pojavi stomatitis, može se povećati učestalost primjene otopine za ispiranje usta i/ili primijeniti druge topikalne terapije. Na temelju težine nuspojave, dozu je potrebno odgoditi, smanjiti ili trajno obustaviti primjenu lijeka Datroway (vidjeti dio 4.2).
Embriofetalna toksičnost
Na temelju nalaza u životinja i njegovog mehanizma djelovanja, inhibitor topoizomeraze I, koji je
komponenta lijeka Datroway, može uzrokovati embriofetalna oštećenja ako se primjenjuje trudnicama.
Prije početka primjene lijeka Datroway u bolesnica reproduktivne dobi potrebno je isključiti trudnoću. Bolesnicu treba upoznati s mogućim rizicima za fetus. Bolesnicama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 7 mjeseci nakon zadnje doze lijeka Datroway. Muškim bolesnicima čije su partnerice reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze lijeka Datroway (vidjeti dio 4.6).
Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije
Za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije podaci su ograničeni. Budući da su metabolizam i izlučivanje putem žuči glavni putevi eliminacije inhibitora topoizomeraze I, DXd-a, u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije Datroway se mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži 1,5 mg polisorbata 80 u jednoj bočici. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske
reakcije.
S datopotamab derukstekanom nisu provedena klinička ispitivanja interakcija. Međutim, klinička ispitivanja interakcija lijekova provedena su s trastuzumab derukstekanom (T-DXd), koji sadrži istu aktivnu komponentu DXd (engl. payload) kao Datroway. Na vrijednost Cmax DXd-a nije utjecao ritonavir (inhibitor CYP3A4 i prijenosnika OATP1B1 i 1B3) ni itrakonazol (inhibitor CYP3A4). Oba inhibitora povećala su AUC (površina ispod krivulje [engl. area under the curve]) za 1,2 puta, što se ne smatra klinički značajnim. Stoga inhibitori CYP3A4, OATP1B1 i OATP1B3 najvjerojatnije neće imati klinički značajan učinak na farmakokinetiku derukstekana oslobođenog iz datopotamab derukstekana.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Prije početka primjene lijeka Datroway u žena reproduktivne dobi potrebno je isključiti trudnoću.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Datroway i još najmanje 7 mjeseci nakon zadnje doze.
Muškarci čije su partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom terapije lijekom Datroway i još najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Datroway u trudnica. Međutim, na temelju nalaza u životinja i njegovog mehanizma djelovanja, od DXd-a, inhibitora topoizomeraze I, može se očekivati da će uzrokovati embriofetalna oštećenja ako se primjenjuje trudnicama (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti lijek Datroway tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Bolesnice treba upoznati s mogućim rizicima za fetus prije nego što zatrudne i upozoriti da se u slučaju trudnoće odmah obrate liječniku.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se datopotamab derukstekan u majčino mlijeko. Ljudski IgG izlučuje se u majčino mlijeko. Zbog moguće pojave ozbiljnih nuspojava u dojene djece, dojenje je potrebno prekinuti prije nego što se započne liječenje lijekom Datroway. S dojenjem se može početi 1 mjesec nakon završenog liječenja.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učinku datopotamab derukstekana na plodnost u ljudi. Na temelju rezultata ispitivanja toksičnosti na životinjama, Datroway može negativno utjecati na mušku i žensku reproduktivnu funkciju i plodnost (vidjeti dio 5.3).
Prije početka liječenja i muškarci i žene trebaju potražiti savjet o očuvanju plodnosti. Nije poznato nalaze li se datopotamab derukstekan ili njegovi metaboliti u sjemenoj tekućini. Muški bolesnici ne smiju zamrzavati ni donirati spermu tijekom razdoblja liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze lijeka Datroway. Bolesnice ne smiju donirati jajne stanice niti ih pohraniti za vlastitu upotrebu tijekom razdoblja liječenja i još najmanje 7 mjeseci nakon zadnje doze lijeka Datroway.
Datroway može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati oprez za vrijeme upravljanja vozilima ili rada strojevima u slučaju da tijekom liječenja lijekom Datroway osjete umor ili promjene vida (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Objedinjeni sigurnosni profil procijenjen je na temelju podataka dobivenih iz četiri klinička ispitivanja provedena u 841 bolesnika koja su primala Datroway u dozi od 6 mg/kg tjelesne težine za liječenje raka dojke. U tom skupu podataka, medijan izloženosti lijeku Datroway iznosio je 6,4 mjeseca (raspon: od 0,7 do 38 mjeseci).
Najčešće nuspojave bile su stomatitis (64,3 %), mučnina (52,7%), umor (40,4%), alopecija (36,9 %), konstipacija (34,7 %), povraćanje (25,0 %), suho oko (23,9 %), anemija (19,3 %), smanjen apetit (17,6 %), keratitis (16,6 %), povišena vrijednost aspartat aminotransferaze (AST) (15,7 %), osip (15,2
%), neutropenija (14,9 %), COVID-19 (13,1 %), leukopenija (12,5 %), povišena vrijednost alanin
aminotransferaze (ALT) (11,9 %) i dijareja (10,2 %).
Najčešće nuspojave 3./4. stupnja bile su stomatitis (8,1 %), povišena vrijednost amilaze (3,9 %), umor (3,8 %), anemija (3,0 %), povišena vrijednost AST-a (1,9 %), pneumonija (1,9 %), keratitis (1,8 %), neutropenija (1,8 %), povraćanje (1,7 %), povišena vrijednost ALT-a (1,3 %), mučnina (1,1 %) i infekcija mokraćnog sustava (1,1 %). Nuspojave 5. stupnja pojavile su se u 0,5 % bolesnika i odnosile su se na IBP/pneumonitis, dispneju i sepsu.
Najčešće ozbiljne nuspojave bile su pneumonija (1,9 %), COVID-19 (1,5 %), IBP/pneumonitis (1,1 %) i povraćanje (1,1 %).
Učestalost prestanka liječenja zbog nuspojava iznosila je 3,6 %. Najčešća nuspojava koja je dovela do prestanka liječenja bio je IBP/pneumonitis (1,7 %). Učestalost smanjenja doze zbog nuspojava iznosila je 22,1 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze bile su stomatitis (11,5 %), umor (3,4%), keratitis (1,8 %), mučnina (1,4 %) i povišena vrijednost amilaze (1,3 %). Učestalost
privremenog prekida primjene doze zbog nuspojava iznosila je 22,7 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida primjene doze bile su stomatitis (5,0 %), COVID-19 (3,8 %), pneumonija (2,0 %), keratitis (1,7 %), umor (1,8 %), povišena vrijednost amilaze (1,8 %), IBP/pneumonitis (1,5 %), suho oko (1,2 %), neutropenija (1,2 %) i reakcija povezana s infuzijom (1,2 %).
Tablični popis nuspojava
U tablici 3 prikazane su nuspojave prijavljene uz lijek Datroway. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Učestalosti nuspojava temelje se na učestalostima štetnih događaja svih uzroka, pri čemu dio događaja za nuspojavu može imati uzroke koji se ne odnose na datopotamab derukstekan, kao što su bolest, drugi lijekovi ili nepovezani uzroci. Težina nuspojave lijeka procijenjena je na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (CTCAE) prema kojima se težina nuspojave definira po stupnjevima kako slijedi: 1. stupanj = blaga,
2. stupanj = umjereno teška, 3. stupanj = teška, 4. stupanj = opasna za život i 5. stupanj = smrt.
Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 3: Nuspojave u bolesnika liječenih datopotamab derukstekanom u dozi od 6 mg/kg
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalostiq | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | ||
| vrlo često | COVID-19a | |
| često | infekcija mokraćnog sustava,pneumonijab | |
| manje često | sepsa | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| vrlo često | anemija, neutropenijac, leukopenijad | |
| Poremećaji imunološkog sustava | ||
| manje često | anafilaktička reakcija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| vrlo često | smanjen apetit | |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| često | disgeuzija | |
| Poremećaji oka | ||
| vrlo često | suho oko, keratitise | |
| često | konjunktivitisf, pojačano suzenje, keratopatijag, blefaritis, disfunkcija Meibomove žlijezde, zamućen vid,fotofobija, oštećenje vidah | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| često | IBP/pneumonitisi, dispneja, rinoreja | |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| vrlo često | stomatitisj, mučnina, konstipacija, povraćanje, dijareja | |
| često | suha usta | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| vrlo često | alopecija, osipk | |
| često | hiperpigmentacija kožel, suhakoža, pruritus, madaroza | |
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorija učestalostiq | Nuspojava |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| vrlo često | umorn | |
| Pretrage | ||
| vrlo često | povišena vrijednost aspartat aminotransferaze, povišena vrijednost alaninaminotransferaze | |
| često | povišena vrijednost amilazeo | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | ||
| često | reakcija povezana s infuzijomp | |
a Uključuje COVID-19, pneumoniju izazvanu bolešću COVID-19, pozitivan test na SARS-CoV-2.
b Uključuje pneumoniju, infekciju donjeg dišnog sustava i gljivičnu infekciju donjeg dišnog sustava.
c Uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.
d Uključuje leukopeniju i smanjenje broja bijelih krvnih stanica.
e Uključuje keratitis, točkasti keratitis i ulcerozni keratitis.
f Uključuje konjunktivitis, poremećaj konjunktive, hiperemiju konjunktive i iritaciju konjunktive.
g Uključuje keratopatiju, defekt epitela rožnice, leziju rožnice i ozljedu rožnice.
h Uključuje oštećenje vida i smanjenu oštrinu vida.
i Uključuje intersticijsku bolest pluća i pneumonitis.
j Uključuje stomatitis, aftozni ulkus, glositis, ulceraciju u ustima, odinofagiju, oralnu bol, orofaringealnu bol i upalu ždrijela.
k Uključuje osip, eritematozni osip, makulopapularni osip i pruritički osip.
l Uključuje hiperpigmentaciju kože i promjenu boje kože.
m Uključuje suhu kožu i kserozu.
n Uključuje umor i asteniju.
o Uključuje povišenu vrijednost amilaze i hiperamilazemiju.
p Reakcija povezana s infuzijom uključuje bilo koju reakciju (reakciju povezanu s infuzijom, bronhospazam, zimicu, navale crvenila, preosjetljivost, hipotenziju, pruritus, pireksiju, osip, makulopapularni osip, urtikariju, piskanje) koja je nastala u istom danu kad je primijenjena infuzija lijeka Datroway.
q Na temelju trenutno dostupnih podataka o sigurnosti, nisu utvrđene nuspojave s učestalošću rijetko ili vrlo
rijetko.
Opis odabranih nuspojava
Intersticijska bolest pluća / pneumonitis
Ispitivač je prijavio IBP/pneumonitis u 4,4 % bolesnika u objedinjenoj populaciji bolesnika liječenih lijekom Datroway u dozi od 6 mg/kg, pri čemu je 3,4 % bilo potvrđeno od strane neovisnog odbora. Od ukupno 3,4 potvrđenih od strane neovisnog odbora, 1,0 % bilo je 1. stupnja, 1,7 % bilo je
2. stupnja, 0,6 % bilo je 3. stupnja, a 0,2 % bilo je 5. stupnja. Medijan vremena do prvog nastupa ove nuspojave iznosio je 5,3 mjeseca (raspon: od 1,1 do 19,3). IBP/pneumonitis se povukao u 41 % bolesnika, s medijanom trajanja od 0,9 mjeseci (raspon: 0,3 do 5,2).
Nuspojave na površini oka
Nuspojave na površini oka zabilježene su u 46,3 % bolesnika u objedinjenoj populaciji bolesnika
liječenih lijekom Datroway, pri čemu su u 29,1 % bolesnika nuspojave bile 1. stupnja, u 13,2 % su bile
2. stupnja, 3,6 % bile su 3. stupnja, a u 0,36 % bolesnika su bile 4. stupnja. U objedinjenoj populaciji bolesnika liječenih lijekom Datroway, keratitis je zabilježen u 16,6 % bolesnika, pri čemu je 10,7 % imalo keratitis 1. stupnja, 4,2 % keratitis 2. stupnja, 1,7 % keratitis 3. stupnja, a 0,1 % keratitis 4. stupnja. Medijan vremena do prvog nastupa ove nuspojave iznosio je 4,4 mjeseca (raspon: od
0,3 do 24). Keratitis se povukao u 50 % bolesnika, s medijanom trajanja od 2,3 mjeseca (raspon: 0,2
do 15,9). Do prestanka primjene lijeka zbog keratitisa došlo je u 0,5 % bolesnika.
Stomatitis
U objedinjenoj populaciji bolesnika liječenih lijekom Datroway, stomatitis je zabilježen u 64,3 %
bolesnika, pri čemu je 29,1 % bolesnika imalo stomatitis 1. stupnja, 27,1 % 2. stupnja i 8,1 %
3. stupnja. Medijan vremena do prvog nastupa ove nuspojave iznosio je 0,7 mjeseci (raspon: od 0,03 do 19,8) i s medijanom trajanja od 1,1 mjeseci (raspon: 0,03 do 25,5). Do prestanka primjene lijeka zbog stomatitisa došlo je u 0,2 % bolesnika.
Hematološki događaji
Neutropenija je zabilježena u 14,9 % bolesnika liječenih lijekom Datroway (1,8 % je bilo ≥ 3. stupnja). Leukopenija je zabilježena u 12,5 % bolesnika liječenih lijekom Datroway (0,7 % je bilo ≥ 3. stupnja). Faktor stimulacije rasta kolonija primijenjen je u 4,0 % bolesnika liječenih lijekom Datroway.
Starije osobe
Od 841 bolesnika s rakom dojke liječena lijekom Datroway u dozi od 6 mg/kg, 22,6 % je bilo u dobi od 65 ili više godina, dok je 4,5 % bilo u dobi od 75 ili više godina. Zbog ograničenih podataka nije moguće utvrditi sigurnost primjene u bolesnika u dobi od 85 ili više godina.
U bolesnika u dobi od 65 ili više godina zabilježen je brojčano veći udio nuspojava 3./4. stupnja
(33,7 % naspram 29,0 %), ozbiljnih nuspojava (11,1 % naspram 8,4 %) te nuspojava koje su dovele do prestanka primjene lijeka (4,2 % naspram 3,4 %) u usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Datroway 100 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX35
Mehanizam djelovanja
Datopotamab derukstekan je konjugat protutijela usmjerenog na TROP2 i lijeka. Protutijelo je humanizirani anti-TROP2 IgG1 spojen na derukstekan, inhibitor topoizomeraze I (DXd) vezan tetrapeptidnom poveznicom koja se cijepa (engl. cleavable linker). Konjugat protutijela i lijeka stabilan je u plazmi. Protutijelo se veže na TROP2 eksprimiran na površini određenih tumorskih stanica. Nakon vezanja, datopotamab derukstekan se internalizira u stanice tumora. Zatim slijedi oslobađanje DXd-a koje dovodi do oštećenja DNA i apoptotske smrti stanica (apoptoze) putem inhibicije topoizomeraze I. Datopotamab derukstekan može pokazivati i indirektnu citotoksičnost, kao što je pokazano in vitro, putem mehanizama stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima
(engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), stanične fagocitoze ovisne o protutijelima
(engl. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) i citotoksičnosti DXd-a protiv tumorskih stanica.
Farmakodinamički učinci
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost.
Tijekom medijana razdoblja liječenja od 5,8 mjeseci, u svim kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika s rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) i rakom dojke liječenih lijekom Datroway u dozi od 6 mg/kg, incidencija protutijela na datopotamab derukstekan iznosila je 16 % (222 od ukupno 1350 bolesnika), a incidencija neutralizirajućih protutijela na datopotamab derukstekan iznosila je 2,7 % (37 od ukupno 1350 bolesnika). Nije bilo vidljivog učinka protutijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) na farmakokinetiku ili učinkovitost datopotamab derukstekana. Nije opažen klinički značajan utjecaj na sigurnost primjene datopotamab derukstekana.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Trostruko negativan rak dojke
TROPION-Breast02 (NCT 05374512)
Djelotvornost lijeka Datroway procijenjena je u ispitivanju TROPION-Breast02, multicentričnom, otvorenom, randomiziranom ispitivanju na 644 bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim trostruko negativnim rakom dojke (TNBC) koji prethodno nisu primali kemoterapiju ili drugu sistemsku antitumorsku terapiju za neresektabilni ili metastatski rak dojke.
Uključeni su bolesnici s de novo metastatskom ili rekurentnom bolešću; bolesnici s bilo kojim vremenom između prethodne terapije za rani stadij raka dojke i ponovne pojave bili su podobni za ispitivanje.
Bolesnici nisu smjeli biti kandidati za terapiju inhibitorima PD-1/PD-L1, što je bilo definirano kao tumor koji je bio negativan na PD-L1 ili je bio pozitivan na PD-L1, a bolesnik je imao ili:
-
relaps raka dojke nakon prethodne terapije inhibitorima PD-1/PD-L1 za ranu fazu bolesti, ili
-
komorbiditete koji isključuju terapiju inhibitorima PD-1/PD-L1, ili
-
nema regulatornog pristupa terapiji inhibitorima PD-1/PD-L1.
U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s klinički neaktivnim metastazama mozga. Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s anamnezom IBP-a/pneumonitisa koji je trebalo liječiti steroidima, trenutno prisutnim IBP-om/pneumonitisom ili klinički značajnom bolesti rožnice na probiru. Bolesnici s funkcionalnim ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom > 1 također su isključeni.
Ukupno su 644 bolesnika randomizirana u omjeru 1 : 1 u skupine od kojih je jedna primala Datroway u dozi od 6 mg/kg (N = 323) intravenskom infuzijom svaka 3 tjedna, a druga kemoterapiju po izboru liječnika (N = 321, paklitaksel 27,7 %, nab-paklitaksel 54,2 %, kapecitabin 2,2 %, eribulin 11,2 % ili karboplatin 4,7 %) do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Izbor kemoterapije nije uključivao antracikline i temeljio se na bolesnikovoj povijesti prethodne primjene taksana i DFI-a (interval bez bolesti). Randomizacija je stratificirana prema zemljopisnom području (Sjedinjene Američke Države, Kanada i Europa ili ostatak svijeta), statusu PD-L1 (pozitivan ili negativan) i povijesti DFI-a (de novo ili ≤ 12 mjeseci ili > 12 mjeseci). DFI je definiran kao vrijeme između završetka liječenja s kurativnom namjerom (bilo datuma operacije primarnog tumora dojke ili datuma posljednje doze sistemske antitumorske terapije [ne uključujući endokrinu terapiju], što god se dogodilo posljednje) i prve dokumentirane ponovne lokalne ili udaljene pojave bolesti (bilo biopsijom ili snimanjem). Adjuvantna terapija zračenjem nije smatrana liječenjem s kurativnom namjerom u svrhu određivanja DFI-a.
Dvostruke primarne mjere ishoda bile su PFS prema procjeni BICR-a na temelju RECIST v.1.1 i OS-
a. Sekundarne mjere ishoda uključivale su ORR i DOR.
Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi iznosio je 56 godina (raspon od 23 do 85 godina); 24,8 % bilo je u dobi ≥ 65 godina, 99,7 % bile su žene; 44,1 % bili su bijelci, 4,2 % crnci ili Afroamerikanci, 43,8 % azijati, a 15,1 % Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci; 58,5 % je imalo ECOG funkcionalni status 0, a 41,5 % ECOG funkcionalni status 1; 75,5 % je imalo visceralnu bolest, 29,7 % metastaze na jetri, a 9,9 % stabilne metastaze na mozgu u vrijeme randomizacije.
3,0 % (19 bolesnika) prijavilo je BRCA mutacije; BRCA status bio je dostupan za 185 bolesnika (28,7 %).
89,8 % bolesnika imalo je bolest negativnu na PD-L1, a 9,8 % bolesnika imalo je bolest pozitivnu na PD-L1. 34,0 % bolesnika imalo je de novo metastatsku bolest. DFI je bio ≤ 12 mjeseci u 20,7 % bolesnika i > 12 mjeseci u 45,3 % bolesnika. DFI je bio ≤ 6 mjeseci u 15,2 % bolesnika.
Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 4 i na Slikama 1 i 2.
Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju TROPION-Breast02
| Parametar djelotvornosti | Datroway (n = 323) | Kemoterapija (n = 321) |
| Preživljenje bez progresije bolesti prema BICR-u | ||
| Broj događaja (%) | 199 (61,6) | 209 (65,1) |
| Medijan, mjeseci (95 % CI) | 10,8 (8,6; 13,0) | 5,6 (5,0; 7,0) |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,57 (0,47; 0,69) | |
| p-vrijednosta | < 0,0001 | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Broj događaja (%) | 168 (52,0) | 181 (56,4) |
| Medijan, mjeseci (95 % CI) | 23,7 (19,8; 25,6) | 18,7 (16,0; 21,8) |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,79 (0,64; 0,98) | |
| p-vrijednostb | 0,0291 | |
| Stopa objektivnog odgovora prema BICR-u | ||
| n (%) | 202 (62,5) | 94 (29,3) |
| 95 % CI | 57,3; 68,0 | 23,7; 33,7 |
a Unaprijed definirana granica p-vrijednosti bila je 0,01.
b Unaprijed definirana granica p-vrijednosti bila je 0,0499.
Slika 1: Kaplan-Meierov dijagram preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema BICR-u u ispitivanju TROPION-Breast02
Slika 2: Kaplan-Meierov dijagram ukupnog preživljenja u ispitivanju TROPION-Breast02
HR+/HER2- rak dojke
TROPION-Breast01 (NCT05104866)
Djelotvornost lijeka Datroway ocijenjena je u ispitivanju TROPION-Breast01, multicentričnom, otvorenom, randomiziranom ispitivanju provedenom u 732 bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim HR-pozitivnim, HER2-negativnim (IHC 0, IHC1+ ili IHC2+/ISH-) rakom dojke. Bolesnici su morali pokazivati progresiju bolesti i biti neprikladni za endokrinu terapiju. Bolesnici su prethodno morali primiti 1 do 2 linije kemoterapije za liječenje neresektabilne ili metastatske bolesti. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s klinički neaktivnim metastazama mozga. Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s anamnezom IBP-a/pneumonitisa koji je trebalo liječiti steroidima, trenutno prisutnim IBP-om/pneumonitisom ili klinički značajnom srčanom, plućnom bolesti ili bolesti rožnice na probiru. Iz ispitivanja su bili isključeni i bolesnici s funkcionalnim statusom prema kriterijima Istočne kooperativne skupine za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) > 1.
Ukupno su 732 bolesnika randomizirana u omjeru 1 : 1 u skupine od kojih je jedna primala Datroway u dozi od 6 mg/kg (N = 365) intravenskom infuzijom svaka 3 tjedna, a druga kemoterapiju po izboru liječnika (N = 367, eribulin 59,9 %, kapecitabin 20,7 %, vinorelbin 10,4 % ili gemcitabin 9,0 %) do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Randomizacija je stratificirana prema
prethodnim linijama kemoterapije (jedna ili dvije), prijašnjem liječenju inhibitorom CDK4/6 („da” ili
„ne”) i geografskoj regiji (Sjedinjene Američke Države, Kanada, Europa ili ostatak svijeta). Snimanje
(slikovna pretraga) tumora provodilo se svakih 6 tjedana do progresije bolesti.
Dvije primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez progresije bolesti
(engl. progression-free survival, PFS) prema procjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. blinded independent central review, BICR) na temelju kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1 i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Sekundarne mjere ishoda bile su stopa potvrđenih objektivnih odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR).
Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje liječene skupine. Medijan dobi iznosio je 55 godina (raspon od 28 do 86 godina); 22,3 % bilo je u dobi ≥ 65 godina, 98,8 % bile su žene; 47,8 % bili su bijelci, 1,5 % crnci ili Afroamerikanci, 40,7 % azijati, a 11,3 % Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci; 57 % je imalo ECOG funkcionalni status 0, a 42,3 % ECOG funkcionalni status 1; 97,3 % je imalo visceralnu bolest, 71,9 % metastaze na jetri, a 7,9 % stabilne metastaze na mozgu na početku ispitivanja u vrijeme randomizacije.
60,2 % bolesnika prethodno je primilo endokrinu terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja, 88,5 % prethodno je primilo endokrinu terapiju za liječenje neresektabilne ili metastatske bolesti, a svi su bolesnici prethodno primili kemoterapijske protokole za liječenje neresektabilne ili metastatske bolesti. Sveukupno, 80,7 % bolesnika prethodno je primalo taksane, a 63,8 % prethodno je primalo antracikline. Za liječenje neresektabilne ili metastatske bolesti 62 % bolesnika primilo je prethodno 1 kemoterapijski protokol, a 37,7 % bolesnika primilo je prethodno 2 kemoterapijska protokola.
Inhibitorom CDK4/6 prethodno je liječeno 82,5 % bolesnika. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 5 i na slikama 3 i 4.
Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju TROPION-Breast01
| Parametar djelotvornosti | Datroway (N = 365) | Kemoterapija (N = 367) |
| Preživljenje bez progresije bolesti prema BICR-ua | ||
| Broj događaja (%) | 212 (58,1) | 235 (64,0) |
| Medijan, mjeseci (95 % CI) | 6,9 (5,7; 7,4) | 4,9 (4,2; 5,5) |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,63 (0,52; 0,76) | |
| p-vrijednostb | < 0,0001 | |
| Ukupno preživljenjec, d | ||
| Broj događaja (%) | 223 (61,1) | 213 (58,0) |
| Medijan, mjeseci (95 % CI) | 18,6 (17,3; 20,1) | 18,3 (17,3; 20,5) |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 1,01 (0,83; 1,22) | |
| p-vrijednoste | 0,9445 | |
| Stopa objektivnog odgovora prema BICR-ua, f | ||
| n (%) | 133 (36,4) | 84 (22,9) |
| 95 % CI | 31,4; 41,3 | 18,6; 27,2 |
| Trajanje odgovora prema BICR-ua, f | ||
| Medijan, mjeseci (95 % CI) | 6,7 (5,6; 9,8) | 5,7 (4,9; 6,8) |
a Datum prestanka prikupljanja podataka: 17. srpnja 2023.
b Unaprijed definirana granica p-vrijednosti bila je 0,01.
c Datum prestanka prikupljanja podataka: 24. srpnja 2024.
d Od bolesnika u skupini liječenoj datopotamab derukstekanom i skupini liječenoj kemoterapijom po izboru liječnika (engl. Investigator’s choice of chemotherapy, ICC), njih 12,3 % odnosno 24,0 % liječeno je kasnije, nakon obustavljenog trenutnog liječenja, trastuzumab derukstekanom i/ili sacituzumab govitekanom.
e Unaprijed definirana granica p-vrijednosti bila je 0,0403.
f Mjere ishoda analizirane su deskriptivno.
Slika 3: Kaplan-Meierov dijagram preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema BICR-u u ispitivanju TROPION-Breast01 (datum prestanka prikupljanja podataka: 17. srpnja 2023.)
Poboljšanje PFS-a prema BICR-u podudaralo se u unaprijed definiranim podskupinama bolesnika,
uključujući geografsku regiju, prethodnu primjenu inhibitora CDK4/6 i prethodnu liniju terapije.
Slika 4: Kaplan-Meierov dijagram konačnog ukupnog preživljenja u ispitivanju TROPION-Breast01 (datum prestanka prikupljanja podataka: 24. srpnja 2024.)
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Datroway u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Pri preporučenom doziranju lijeka Datroway, geometrijska sredina (koeficijent varijacije
[engl. coefficient of variation, CV] %) Cmax datopotamab derukstekana i DXd-a iznosila je 154 µg/ml (20,3 %) odnosno 2,82 ng/ml (58,1 %), a nakon prve doze u 1. ciklusu vrijednost AUC-a (površina ispod krivulje odnosa koncentracije lijeka u plazmi i vremena) datopotamab derukstekana i DXd-a iznosila je 671 µg*dan/ml (31,4 %) odnosno 18,5 ng*dan/ml (42,6 %).
Distribucija
Volumen distribucije datopotamab derukstekana u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 3,52 l. In vitro, u rasponu koncentracija od 10 ng/ml do 100 ng/ml, srednja vrijednost vezanja DXd-a za proteine ljudske plazme iznosila je od 96,8 do 98,0 %, a omjer koncentracije DXd-a u krvi i plazmi iznosio je
0,59 – 0,62.
Biotransformacija
Lizosomski enzimi u stanici cijepaju datopotamab derukstekan i oslobađa se DXd. Očekuje se da će humanizirano monoklonsko protutijelo TROP2 IgG1 biti razgrađeno u male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima na isti način kao i endogeni IgG. In vitro ispitivanja metabolizma u mikrosomima ljudske jetre ukazuju na to da se DXd primarno metabolizira oksidativnim putevima preko CYP3A4 i da ne podliježe značajnom metabolizmu putem enzima UGT ili drugih CYP enzima.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene datopotamab derukstekana bolesnicima, klirens datopotamab derukstekana procijenjen je na 0,57 l na dan. Medijan poluvijeka eliminacije (t1/2) datopotamab derukstekana iznosio je 4,82 dana, a prividni medijan t1/2 oslobođenog DXd-a iznosio je približno
5,50 dana. In vitro, DXd je bio supstrat prijenosnika P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i
BCRP. Izlučivanje DXd-a nije ispitano u ljudi.
In vitro interakcije
Učinci lijeka Datroway na farmakokinetiku drugih lijekova
In vitro ispitivanja ukazuju na to da DXd ne inhibira i ne inducira glavne enzime CYP450 uključujući CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A. In vitro ispitivanja ukazuju na to da DXd ne inhibira prijenosnike OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP
ili BSEP.
Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku lijeka Datroway
In vitro, DXd je bio supstrat prijenosnika P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP. Ne očekuje se klinički značajna interakcija s lijekovima koji su inhibitori prijenosnika MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 ili BCRP (vidjeti dio 4.5).
Linearnost/nelinearnost
Izloženost datopotamab derukstekanu i oslobođenom DXd-u nakon intravenske primjene povećala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 4 mg/kg do 10 mg/kg (približno 0,7 do 1,7 puta preporučena doza). Kod primjene doze od 6 mg/kg nije opažena akumulacija datopotamab derukstekana između 1. i 3. ciklusa.
Posebne populacije
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, dob (od 26 do 86 godina), rasa, geografska regija i spol nisu imali klinički značajan učinak na izloženost datopotamab derukstekanu ili DXd-u. Srednja vrijednost volumena distribucije i klirensa datopotamab derukstekana i DXd-a povećava se s povećanjem tjelesne težine (od 35,6 kg do 156 kg). To se smatra klinički značajnim. Vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu provedena ispitivanja usmjerena na utjecaj oštećenja bubrežne funkcije. Na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključila bolesnike s blagim do umjerenim
(CLcr ≥ 30 i < 90 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije (procijenjene pomoću Cockcroft-Gaultove formule), blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije nije utjecalo na farmakokinetiku datopotamab derukstekana ili DXd-a u usporedbi s normalnom bubrežnom funkcijom
(CLcr ≥ 90 ml/min). Učinak teškog oštećenja funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min) na farmakokinetiku datopotamaba derukstekana ili DXd-a nije poznat (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena ispitivanja usmjerena na utjecaj oštećenja jetrene funkcije. Na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključila bolesnike s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin ≤ GGN i bilo koja vrijednost AST-a > GGN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a), blago oštećenje jetrene funkcije nije utjecalo na farmakokinetiku datopotamab derukstekana ili DXd-a u usporedbi s normalnom jetrenom funkcijom. Prosječni DXd AUC u stanju dinamičke ravnoteže bio je 2,5 puta veći u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a) u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom. Nema dovoljno podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Stoga je bolesnike s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije potrebno pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Datroway 100 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Za rekonstituciju ili razrjeđivanje ne smije se upotrijebiti otopina natrijeva klorida za infuziju jer može uzrokovati stvaranje čestica.
Neotvorena bočica
4 godine Rekonstituirana otopina
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost otopine u primjeni u razdoblju do 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog gledišta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je rekonstitucija provedena u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Razrijeđena otopina
Preporučuje se odmah primijeniti razrijeđenu otopinu. Ako se ne primijeni odmah, razrijeđena otopina se može čuvati na sobnoj temperaturi (≤ 25 °C) do 4 sata ili u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do
8 °C do 24 sata, uključujući primjenu i infuziju, zaštićena od svjetlosti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Datroway se isporučuje u bočici od smeđeg borosilikatnog stakla tipa 1 volumena 10 ml koja je nepropusno zatvorena čepom od butilne gume obloženim fluornom smolom i aluminijskim prstenom s plavom polipropilenskom flip-off kapicom.
Jedna kutija sadrži 1 bočicu.
i druga rukovanja lijekom
Datroway sadrži citotoksičnu komponentu i mora se primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova. Treba se pridržavati odgovarajućih postupaka za pravilnu pripremu, rukovanje i zbrinjavanje antineoplastičnih i citotoksičnih lijekova.
U sljedećim postupcima rekonstitucije i razrjeđivanja treba primijeniti odgovarajuće aseptične tehnike.
Rekonstitucija
-
Rekonstituirajte lijek neposredno prije razrjeđivanja.
-
Za cjelokupnu dozu može biti potrebno više od jedne bočice. Izračunajte dozu (mg), ukupni potrebni volumen rekonstituirane otopine lijeka Datroway i potreban broj bočica lijeka Datroway (vidjeti dio 4.2).
-
Rekonstituirajte sadržaj svake bočice od 100 mg tako što ćete u bočicu pomoću sterilne štrcaljke polako uštrcati 5 ml vode za injekcije kako biste dobili konačnu koncentraciju od 20 mg/ml.
-
Lagano vrtite bočicu kružnim pokretima dok se sadržaj potpuno ne otopi. Nemojte tresti bočicu.
-
S mikrobiološkog gledišta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je u trajanju do 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Čuvajte bočice s rekonstituiranim lijekom Datroway u hladnjaku, na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićene od svjetlosti. Ne zamrzavati.
-
Rekonstituirani lijek ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za jednokratnu primjenu.
Razrjeđivanje
-
Iz bočice(a) izvucite izračunanu količinu lijeka pomoću sterilne štrcaljke. Provjerite da rekonstituirana otopina ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenila boju. Otopina mora biti bistra i bezbojna do svijetlo žuta. Nemojte je primijeniti ako sadrži vidljive čestice, ako je zamućena ili je promijenila boju.
-
Razrijedite izračunani volumen rekonstituiranog lijeka Datroway u infuzijskoj vrećici koja sadrži 100 ml 5 %-tne otopine glukoze. Nemojte upotrijebiti otopinu natrijeva klorida (vidjeti dio 6.2). Preporučuje se infuzijska vrećica izrađena od poli(vinilklorida) (PVC) ili poliolefina (polipropilena (PP) ili etilen-propilen kopolimera).
-
Pažljivim preokretanjem infuzijske vrećice temeljito promiješajte otopinu. Nemojte tresti vrećicu.
-
Pokrijte infuzijsku vrećicu radi zaštite od svjetlosti.
-
Ako se ne upotrijebi odmah, čuvajte je na sobnoj temperaturi (≤ 25 °C) do 4 sata uključujući vrijeme pripreme i infuzije, ili u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C do 24 sata, zaštićeno od svjetlosti. Ne zamrzavati.
-
Bacite neiskorišteni lijek koji je nakon primjene preostao u bočici.
Primjena
-
Ako se pripremljenu otopinu za infuziju čuvalo u hladnjaku (2 °C – 8 °C), preporučuje se pustiti da otopina postigne sobnu temperaturu prije primjene, zaštićena od svjetlosti.
-
Primijenite lijek Datroway kao intravensku infuziju samo kroz infuzijsku liniju i set za infuziju
izrađen od PVC-a, polibutadiena (PBD) ili polietilena niske gustoće (LDPE).
-
Primijenite lijek Datroway uz primjenu ugrađenog (in-line) filtra veličine pora od 0,2 µm
izrađenog od poli(tetrafluoroetilena) (PTFE), poli(etersulfona) (PES) ili najlona 66.
-
Nemojte primijeniti lijek kao brzu (push) ili bolus intravensku injekciju (vidjeti dio 4.2).
-
Pokrijte infuzijsku vrećicu radi zaštite od svjetlosti.
-
Nemojte miješati Datroway s drugim lijekovima ili primjenjivati druge lijekove kroz istu
infuzijsku liniju.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.