Karmustin MSN 100 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju

Karmustin je učinkovit kod sljedećih malignih novotvorina kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antineoplastičnim lijekovima i/ili drugim terapijskim mjerama (radioterapija, kirurški zahvat):

• Tumori na mozgu (glioblastom, gliomi moždanog debla, meduloblastom, astrocitom i ependimom), metastaze u mozgu;

• Sekundarna terapija kod ne-Hodgkinova limfoma i Hodgkinove bolesti;

• Kao kondicioniranje prije autologne transplantacije hematopoetskih progenitornih stanica (engl. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) kod malignih hematoloških bolesti (Hodgkinova bolest / ne-Hodgkinov limfom).

• Multipli mijelom – u kombinaciji s glukokortikoidima poput prednizolona.

• Maligni melanom u kombinaciji s drugim antineoplastičnim lijekovima.

Doziranje

Početne doze

Preporučena doza lijeka Karmustin MSN kao monoterapije u prethodno neliječenih bolesnika je 150 do 200 mg/m² intravenski svakih 6 tjedana. Može se dati kao jedna doza ili podijeljena doza u dnevnim infuzijama poput 75 do 100 mg/m² na dva uzastopna dana.

Kad se Karmustin MSN koristi u kombinaciji s drugim mijelosupresivnim lijekovima ili u bolesnika sa smanjenom rezervom koštane srži, doze treba prilagoditi u skladu s hematološkim profilom bolesnika kako je prikazano u nastavku.

Praćenje i naknadne doze

Ponovljeni ciklus lijeka Karmustin MSN ne treba davati sve dok se cirkulirajuće krvne komponente ne povrate na prihvatljive razine (trombociti iznad 100 000/mm³, leukociti iznad 4000/mm³), a to se

obično događa unutar 6 tjedana. Krvnu sliku treba često nadzirati, a ponovljene cikluse lijeka ne treba davati prije 6 tjedana zbog odgođene hematološke toksičnosti.

Doze nakon početne treba prilagoditi u skladu s hematološkom reakcijom bolesnika na prethodnu dozu u monoterapiji kao i u kombiniranoj terapiji s drugim mijelosupresivnim lijekovima. Sljedeći raspored predlaže se kao vodič kod prilagodbe doze:

U slučajevima gdje najniža vrijednost nakon početne doze nije u istom redu kao za leukocite i trombocite (npr. leukociti > 4000 te trombociti < 25 000) potrebno je koristiti onaj postotak prethodne doze koji je niži (npr. trombociti < 25 000 potrebno je dati najviše 50 % prethodne doze).

Nema ograničenja za trajanje razdoblja primjene terapije karmustinom. U slučaju da tumor ostane neizlječiv te kod pojave ozbiljnih ili nepodnošljivih nuspojava, potrebno je prekinuti terapiju karmustinom.

Kondicioniranje prije HPCT-a

Karmustin se daje u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima u bolesnika s malignim hematološkim bolestima prije HPCT-a u dozi od 300 – 600 mg/m² intravenski.

Posebne populacije:

Pedijatrijska populacija

Karmustin je kontraindiciran u djece i adolescenata u dobi od <18 godina (vidjeti dio 4.3).

Starije osobe

Općenito odabir doze za starije bolesnike treba biti oprezan, a obično se počinje s najnižom vrijednošću raspona doziranja s obzirom na veću učestalost smanjene jetrene, bubrežne ili srčane

funkcije te je potrebno uzeti u obzir istodobnu bolest ili terapiju drugim lijekovima. S obzirom na veću vjerojatnost toga da će stariji bolesnici imati smanjenu bubrežnu funkciju, potreban je oprez kod odabira doza. Brzinu glomerularne filtracije treba nadzirati te dozu shodno tome smanjivati.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega dozu lijeka Karmustin MSN treba smanjiti ako je smanjena brzina glomerularne filtracije.

Način primjene

Karmustin MSN namijenjen je za intravensku primjenu nakon rekonstitucije i daljnjeg razrjeđivanja. Otapanjem praška pomoću priloženog otapala otopinu treba prirediti dodavanjem dodatnih 27 ml vode za injekciju. Rekonstituirana otopina je bistra, bezbojna do žuta otopina. Rekonstituiranu otopinu treba dalje razrijediti s 500 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju ili otopinom glukoze za injekciju 50 mg/ml (5 %).

Rezultirajuća otopina spremna za infuziju potom se mora odmah primijeniti intravenskim dripom tijekom razdoblja od jednog do dva sata i zaštićena od svjetlosti. Trajanje infuzije ne smije biti manje od sat vremena, inače može doći do opeklina i boli na mjestu primjene. Mjesto primjene infuzije treba nadzirati tijekom primjene.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge nitrozoureje ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Teška depresija koštane srži.

Teško (završni stadij) oštećenje bubrega. Djeca i adolescenti

Dojenje.

Prijavljena je plućna toksičnost okarakterizirana plućnim infiltratima i/ili fibrozom s učestalošću do 30 %. To se može dogoditi unutar 3 godine od terapije i čini se da je ovisna o dozi pri čemu su kumulativne doze od 1200-1500 mg/m² povezane s povećanom vjerojatnošću plućne fibroze.

Čimbenici rizika uključuju pušenje, prisutnost respiratorne bolesti, prethodno postojeće radiografske abnormalnosti, naknadno ili istodobno zračenje prsnog koša i povezanost s drugim tvarima koje

uzrokuju oštećenje pluća. Potrebno je provesti ispitivanja plućne funkcije i rendgenska snimanja prsnog koša prije početka terapije te često provoditi testove plućne funkcije tijekom terapije. Bolesnici s početnim vrijednostima ispod 70 % predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. forced vital capacity, FVC) ili kapaciteta difuzije ugljikova monoksida (engl. carbon monoxide diffusing capacity, DLCO) posebno su izloženi riziku.

Prijavljen je povećan rizik od plućnih toksičnosti za žene nakon liječenja režimima kondicioniranja i HPCT-om. Do sada je ovaj povećani rizik opisan za samo liječenje, uključujući režime kondicioniranja bez karmustina (npr. TBI ili busulfan-ciklofosfamid) ili s karmustinom (BEAM: karmustin, etopozid, citarabin i melfalan ili CBV: ciklofosfamid, karmustin i etopozid).

Pokazalo se da terapija visokim dozama karmustina (osobito s 600 mg/m²) prije transplantacije

hematopoetskih matičnih stanica povećava rizik od incidencije i ozbiljnost plućnih toksičnosti. Stoga se u bolesnika s drugim rizicima od plućnih toksičnosti primjena karmustina mora procijeniti s obzirom na rizike.

Nakon terapije visokom dozom karmustina raste rizik i ozbiljnost infekcija, srčane, jetrene, gastrointestinalne i bubrežne toksičnosti, bolesti živčanog sustava i poremećaja elektrolita (hipokalemija, hipomagnezemija i hipofosfatemija).

Bolesnici s komorbiditetima i lošijim stanjem bolesti imaju veći rizik od nuspojava. To se mora uzeti u obzir, osobito u starijih bolesnika.

Funkciju jetre i bubrega također treba provjeriti prije liječenja te redovito pratiti tijekom terapije (vidjeti dio 4.8).

Neutropenijski enterokolitis može se pojaviti kao nuspojava povezana s terapijom nakon liječenja kemoterapijskim lijekovima.

Karmustin je kancerogen u štakora i miševa pri dozama manjim od preporučene doze za ljude na temelju tjelesne površine (vidjeti dio 5.3).

Toksičnost za koštanu srž je česta i teška nuspojava toksičnosti kod karmustina. Kompletnu krvnu sliku treba pratiti učestalo najmanje šest tjedana nakon primanja doze. U slučaju smanjenog broja

cirkulirajućih trombocita, leukocita ili eritrocita bilo zbog prethodne kemoterapije ili drugih uzroka, dozu treba prilagoditi, vidjeti tablicu u dijelu 4.2. Tijekom terapije potrebno je redovito provjeravati funkciju jetre, bubrega i pluća (vidjeti dio 4.8).

Ponovljene doze lijeka Karmustin MSN ne treba davati češće od svakih 6 tjedana. Toksičnost karmustina za koštanu srž je kumulativna i stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze na temelju najnižih vrijednosti krvne slike kod prethodnih doza (vidjeti dio 4.2).

Izravna primjena karmustina u karotidnu arteriju smatra se eksperimentalnom i povezana je s okularnom toksičnošću.

Doza od 200 mg/m² ovog lijeka koja se daje odrasloj osobi teškoj 70 kg dovela bi do izloženosti od 123,4 mg/kg etanola, što može uzrokovati rast koncentracije alkohola u krvi od oko 20,57 mg/100 ml. Za usporedbu, za odraslu osobu koja popije čašu vina ili 500 ml piva, alkohol u krvi će vjerojatno biti oko 50 mg/100 ml. Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže npr. propilenglikol ili etanol može dovesti do nakupljanja etanola i izazvati štetne učinke. Kako se ovaj lijek obično daje polako tijekom 6 sati, učinci alkohola mogu se smanjiti.

Fenitoin i deksametazon

U kombinaciji s kemoterapeuticima mora se očekivati smanjena aktivnost antiepileptika.

Cimetidin

Istodobna uporaba s cimetidinom vodi do odgođenog, većeg, suspektnog, povećanog toksičnog učinka karmustina (zbog inhibicije metabolizma karmustina).

Digoksin

Istodobna uporaba digoksina vodi ka odgođenom, umjerenom, suspektnom, smanjenom učinku digoksina (zbog smanjene apsorpcije digoksina).

Melfalan

Istodobna primjena s melfalanom vodi do povećanog rizika od plućne toksičnosti.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Žene moraju koristiti učinkovitu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću tijekom liječenja karmustinom i najmanje 6 mjeseci nakon liječenja.

Muške bolesnike treba savjetovati da koriste odgovarajuće mjere kontracepcije dok traje liječenje karmustinom i najmanje 6 mjeseci nakon liječenja.

Trudnoća

Karmustin se ne smije primjenjivati u trudnica. Sigurna primjena u trudnoći nije utvrđena i stoga je

potrebno pažljivo odmjeriti korist liječenja naspram rizika od toksičnosti. Karmustin je embriotoksičan u štakora i kunića te teratogen u štakora kada se daje u dozama koje odgovaraju dozama u ljudi (vidjeti dio 5.3). Ako se Karmustin MSN primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok uzima (prima) Karmustin MSN, bolesnica treba biti upoznata o mogućem riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se karmustin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne moŽe se isključiti rizik za novoroĐenče/dojenče. Karmustin MSN je kontraindiciran tijekom dojenja. Dojenje se ne

smije započeti tijekom liječenja i do sedam dana nakon liječenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Karmustin može poremetiti plodnost kod muškaraca. Muške bolesnike treba savjetovati o

potencijalnom riziku od neplodnosti te da potraže savjet specijalista za plodnost/planiranje obitelji prije terapije karmustinom.

Karmustin MSN ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa

strojevima. Međutim, potrebno je razmotriti mogućnost da količina alkohola u ovim lijekovima može narušiti mogućnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sažetak sigurnosnog profila

Tablica uključuje štetne događaje koji su bili prisutni tijekom liječenja ovim lijekom, ali možda nisu nužno uzročno povezani s lijekom. S obzirom na to da se klinička ispitivanja provode pod vrlo

specifičnim uvjetima, uočeni štetni događaji možda neće odražavati stope uočene u kliničkoj praksi.

Štetni događaji se općenito navode ako su zabilježeni u više od 1 % bolesnika u monografiji lijeka ili u pivotalnim ispitivanjima/ili se odredi da su klinički važni. Kad su dostupna placebom kontrolirana

klinička ispitivanja, štetni događaji su uključeni ako je incidencija za ≥ 5% viša u skupini za liječenje.

Tablični popis nuspojava

U sljedećoj tablici nuspojave karmustina su navedene sukladno MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, a poredane prema sve manjoj ozbiljnosti:

vrlo često (≥ 1/10);

često (≥ 1/100 i < 1/10),

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000),

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u redoslijedu prema sve manjoj ozbiljnosti:

• bilirubin, reverzibilni porast

• alkalna fosfataza, reverzibilni porast

• AST, reverzibilni porast.

* Prijavljen je povećan rizik od plućnih toksičnosti za žene nakon liječenja režimima kondicioniranja i HPCT-om. Do sada je ovaj povećani rizik opisan za samo liječenje, uključujući režime kondicioniranja bez karmustina (npr. TBI ili busulfan-ciklofosfamid) ili s karmustinom (BEAM: karmustin, etopozid, citarabin i melfalan ili CBV: ciklofosfamid, karmustin i etopozid).

Opis odabranih nuspojava:

Mijelosupresija

Mijelosupresija je vrlo česta i počinje 7. do 14. dana primjene s oporavkom 42. do 56. dana primjene. Mijelosupresija je povezana s dozom i kumulativnom dozom te je često bifazična.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja.

Plućna fibroza (sa smrtnim ishodom), plućna infiltracija.

Plućna toksičnost prijavljena je u do 30 % bolesnika. U slučajevima gdje je plućna toksičnost počela rano (unutar 3 godine od liječenja), pojavili su se plućni infiltrati i/ili plućna fibroza pri čemu su neki slučajevi bili smrtonosni. Bolesnici su bili stari između 22 mjeseca i 72 godine. Čimbenici rizika uključuju pušenje, prisutnost respiratorne bolesti, postojeće radiografske abnormalnosti, naknadno ili istodobno zračenje prsnog koša kao i kombinaciju s drugim djelatnim tvarima koje mogu uzrokovati oštećenje pluća. Incidencija nuspojava je vjerojatno povezana s dozom; kumulativne doze od 1200-1500 mg/m² su povezane s povećanom vjerojatnošću od plućne fibroze. Tijekom terapije treba redovito provoditi testove plućne funkcije (FVC, DLCO). Bolesnici kod kojih je vrijednost tih testova prije početka terapije manja od 70 % očekivanog forsiranog vitalnog kapaciteta ili kapaciteta difuzije ugljikovog monoksida pod posebnim su rizikom.

Kod bolesnika koji su primali karmustin u djetinjstvu ili adolescenciji, opisani su slučajevi jako odgođenih nastupa plućne fibroze (do 17 godina nakon liječenja).

Zapažanja iz dugoročnog praćenja 17 bolesnika koji su preživjeli tumore na mozgu u djetinjstvu

pokazalo je da je 8 njih podleglo plućnoj fibrozi. Dva od tih 8 smrtnih slučajeva dogodila su se unutar prve 3 godine liječenja, a 6 od njih dogodilo se 8 do 13 godina nakon liječenja. Medijan dobi

bolesnika koji su umrli tijekom liječenja iznosio je 2,5 godine (od 1 do 12 godina), medijan dobi bolesnika koji su dugoročno preživjeli na terapiji iznosio je 10 godina (od 5 do 16 godina). Svi bolesnici mlađi od 5 godina u vrijeme terapije umrli su od plućne fibroze; ni doza karmustina ni dodatna doza vinkristina ili zračenje kralježnice nisu imale nikakav utjecaj na smrtni ishod.

Svim preostalima preživjelima koji su bili dostupni za praćenje dijagnosticirana je plućna fibroza. Primjena karmustina u djece i adolescenata < 18 godina kontraindicirana je, vidjeti dio 4.3.

Plućna toksičnost također se manifestirala kao pneumonitis i intersticijska bolest pluća nakon stavljanja lijeka u promet. Pneumonitis je zabilježen kod doza >450 mg/m², a intersticijska bolest pluća zabilježena je kod produljene terapije i kumulativne doze > 1400 mg/m².

Emetogeni potencijal

Emetogeni potencijal je visok pri visokim dozama >250 mg/m² te visok do umjeren u dozama

≤250 mg/m². Mučnina i povraćanje su teški i počinju unutar 2 do 4 sata od primjene te traju 4 do 6 sati.

Bubrežna toksičnost

Bubrežna toksičnost je rijetka, ali se javlja kod kumulativnih doza < 1000 mg/m².

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Glavni simptom intoksikacije je mijelosupresija. Pored toga, mogu se javiti sljedeće ozbiljne nuspojave: nekroza jetre, intersticijski pneumonitis, encefalomijelitis.

Nema specifičnog antidota.