Mikafungin TZF 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, drugi antimikotici za sistemsku primjenu, ATK oznaka: J02AX05

Mehanizam djelovanja

Mikafungin nekompetitivno inhibira sintezu 1,3-β-D-glukana, osnovne sastavnice stanične stijenke gljivice. 1,3-β-D-glukan nije prisutan u stanicama sisavaca. Mikafungin pokazuje fungicidno djelovanje protiv većine vrsta Candide i izrazito inhibira aktivni rast hifa kod vrsta Aspergillus.

Farmakokinetičko/farmakodinamički odnos

Na životinjskim modelima kandidijaze uočena je povezanost između izloženosti mikafunginu podijeljene s minimalnom inhibitornom koncentracijom (AUC/MIK) i učinkovitosti definirane kao omjer potreban za sprječavanje progresivnog rasta gljivica. Na tim se modelima pokazalo da je omjer potreban za C. albicans 2400, a za C. glabrata 1300 . Takvi se omjeri mogu postići za divlji oblik distribucije Candida spp. kod preporučenih doza za liječenje lijekom Mikafungin TZF..

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi učinkovitosti za mikafungin ispitivani su primjenom podataka iz ispitivanja faze III u bolesnika s invazivnom kandidijazom. Univarijatne analize pokazale su značajnu povezanost između omjera AUC/MIK i mikološkog odgovora, pri čemu je najslabiji odgovor zabilježen u bolesnika s nižim (≤3000) AUC/MIK omjerima. Međutim, u bolesnika s C. parapsilosis, AUC/MIK omjeri ≥285 bili su prediktivni za bolji mikološki odgovor. Utvrđivanje nižeg ciljnog AUC/MIK omjera za C. parapsilosis u usporedbi s drugim vrstama roda Candida upućuje na potrebu razmatranja graničnih vrijednosti osjetljivosti na ehinokandine specifičnih za pojedine vrste.

Mehanizam (mehanizmi) rezistencije

Kao i na sve antimikrobne lijekove, zabilježeni su slučajevi smanjene osjetljivosti i rezistencije pa se ne može isključiti unakrsna rezistencija s drugim ehinokandinima. Smanjena osjetljivost na ehinokandine povezana je s mutacijama u genima Fks1 i Fks2 koji kodiraju glavnu podjedinicu glukan sintaze.

Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti

Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za mikafungin, a navedeni su ovdje:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Kandidemija i invazivna kandidijaza: Mikafungin (100 mg na dan ili 2 mg/kg na dan) je bio jednako učinkovit i bolje se podnosio od liposomalnog amfotericina B (3 mg/kg) kao prva linija liječenja kandidemije i invazivne kandidijaze u randomiziranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom ispitivanju neinferiornosti.

Medijan trajanja primanja mikafungina i liposomalnog amfotericina B je bio 15 dana (raspon, 4 do 42 dana u odraslih; 12 do 42 dana u djece).

Neinferiornost je bila dokazana u odraslih bolesnika, a slični nalazi su dobiveni i za pedijatrijske potpopulacije (uključujući novorođenčad i nedonoščad). Nalazi djelotvornosti bili su dosljedni, neovisno o vrsti infektivne gljivice Candida, primarnom mjestu infekcije i neutropenijskom statusu (vidjeti tablicu). Mikafungin je imao manju srednju vrijednost vršnog sniženja procijenjene brzine glomerularne filtracije tijekom liječenja (p < 0,001) i nižu incidenciju reakcija povezanih s infuzijom (p = 0,001) od liposomalnog amfotericina B.

Ukupni uspjeh liječenja prema planu ispitivanja, Ispitivanje invazivne kandidijaze

† Stopa za mikafungin umanjena za stopu za liposomalni amfotericin B i dvostrani 95% interval pouzdanosti za razliku stopa ukupnog uspjeha liječenja, na temelju normalne aproksimacije velikog uzorka.

‡ Prilagođeno prema neutropenijskom statusu; primarni ishod.

§ Pedijatrijska populacija nije bila prikladne veličine za ispitivanje neinferiornosti

¶ Klinička djelotvornost je također bila opažena (< 5 bolesnika) kod sljedećih vrsta Candide : C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

Ezofagealna kandidijaza: U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju mikafungina u usporedbi s flukonazolom, u prvoj liniji liječenja kandidijaze jednjaka, 518 bolesnika primilo je najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka. Medijan trajanja liječenja iznosio je 14 dana, a medijan prosječne dnevne doze iznosio je 150 mg za mikafungin (N = 260) i 200 mg za flukonazol (N = 258). Endoskopski stupanj 0 (endoskopski utvrđeno izlječenje) na kraju liječenja opaženo je u 87,7% (228/260) bolesnika u skupini liječenoj mikafunginom i 88,0% (227/258) bolesnika u skupini liječenoj flukonazolom (95% CI za razliku: [-5,9%, 5,3%]). Donja granica 95% CI bila je iznad unaprijed definirane margine neinferiornosti od -10%, čime se dokazala neinferiornost. Narav i incidencija nuspojava bile su slične u obje liječene skupine.

Profilaksa: Mikafungin je bio učinkovitiji od flukonazola u sprječavanju invazivnih gljivičnih infekcija u populaciji bolesnika s visokim rizikom od razvoja sistemske gljivične infekcije (bolesnici na transplantaciji matičnih hematopoetskih stanica, u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju).

Uspjeh liječenja definirao se kao odsustvo dokaza, vjerojatnosti ili sumnje na sistemsku gljivičnu infekciju do kraja terapije i odsustvo dokaza ili vjerojatnosti za sistemsku gljivičnu infekciju do kraja

ispitivanja. Većina bolesnika (97%, N = 882) imala je neutropeniju na početku ispitivanja (< 200 neutrofila/μl). Medijan trajanja neutropenije iznosio je 13 dana. Fiksna dnevna doza mikafungina iznosila je 50 mg (1,0 mg/kg), a flukonazola 400 mg (8 mg/kg). Prosječno razdoblje liječenja iznosilo je 19 dana za mikafungin i 18 dana za flukonazol u odrasloj populaciji (N = 798) te 23 dana u obje terapijske skupine u pedijatrijskoj populaciji (N = 84).

Stopa uspjeha liječenja bila je statistički značajno viša za mikafungin nego za flukonazol (1,6% nasuprot 2,4% probojnih infekcija). Probojne infekcije prouzročene Aspergillusom bile su opažene u jednog bolesnika u skupini koja je primala mikafungin nasuprot 7 bolesnika u skupini koja je primala flukonazol, a dokazane ili vjerojatne probojne infekcije prouzročene Candidom bile su opažene u 4 bolesnika u skupini koja je primala mikafungin nasuprot 2 bolesnika u skupini koja je primala flukonazol. Druge probojne infekcije bile su prouzročene gljivicama Fusarium (1 odnosno 2 bolesnika) i Zygomycetes (1 odnosno 0 bolesnika). Narav i incidencija nuspojava u te dvije skupine bile su slične.

Apsorpcija

Farmakokinetika je linearna u rasponu dnevnih doza od 12,5 mg do 200 mg te od 3 mg/kg do 8 mg/kg. Nema dokaza sistemskog nakupljanja kod ponavljane primjene, a stanje dinamičke ravnoteže općenito se postiže u roku od 4 do 5 dana.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, koncentracije mikafungina pokazuju bieksponencijalni pad. Lijek se brzo raspodijeljuje u tkiva.

U sistemskoj je cirkulaciji mikafungin uglavnom vezan za proteine plazme (> 99%), prvenstveno za albumin. Vezanje za albumin ne ovisi o koncentraciji mikafungina (10-100 µg/ml). Volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) bio je približno 18-19 litara.

Biotransformacija

Neizmijenjeni mikafungin glavni je cirkulirajući spoj u sistemskoj cirkulaciji. Pokazalo se da se mikafungin metabolizira u nekoliko spojeva; od kojih su M-1 (kateholni oblik), M-2 (metoksi oblik M-1) i M-5 (hidroksilacija na postraničnom lancu) metaboliti otkriveni u sistemskoj cirkulaciji.

Izloženost ovim metabolitima je niska i oni ne pridonose ukupnoj djelotvornosti mikafungina. Iako je mikafungin supstrat enzima CYP3A in vitro, hidroksilacija pomoću CYP3A nije glavni put metabolizma mikafungina in vivo.

Eliminacija i izlučivanje

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena iznosi približno 10-17 sati i toliko iznosi za sve doze do 8 mg/kg nakon jednokratne kao i nakon ponovljene primjene. Ukupni klirens bio je 0,15-0,3 ml/min/kg u zdravih ispitanika i odraslih bolesnika i ne ovisi o dozi nakon jednokratne i ponovljene primjene.

Nakon jednokratne intravenske doze ¹⁴C-mikafungina (25 mg) zdravim dobrovoljcima, 11,6% radioaktivnosti je nađeno u urinu, a 71,0% u stolici tijekom 28 dana. Ovi podaci pokazuju da se eliminacija mikafungina primarno odvija izvan bubrega. U plazmi, metaboliti M-1 i M-2 bili su otkriveni samo u tragovima, a metabolit M-5, obilnije prisutan, činio je ukupno 6,5% u odnosu na ishodišni spoj.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici:

U pedijatrijskih bolesnika vrijednosti AUC-a bile su proporcionalne dozi u rasponu doze od 0,5-4 mg/kg. Na klirens je utjecala tjelesna težina, uz srednje vrijednosti klirensa prilagođenog za tjelesnu težinu 1,35 puta veće u mlađe djece (4 mjeseca do 5 godina) i 1,14 puta veće u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 11 godina. Starija djeca (12–16 godina) imala su srednje vrijednosti klirensa slične onima koje su bile utvrđene u odraslih bolesnika. Srednja vrijednost klirensa prilagođenog za tjelesnu težinu kod djece mlađe od 4 mjeseca približno je 2,6 puta veća nego kod starije djece (12-16 godina) i

2,3 puta veća nego u odraslih.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko ispitivanje s premošćivanjem podataka pokazalo je penetraciju mikafungina u SŽS ovisnu o dozi s minimalnim AUC od 170 µg*hr/L potrebnim za postizanje maksimalnog iskorjenjivanja gljivičnog opterećenja iz tkiva SŽS-a. U populacijskom farmakokinetičkom modeliranju pokazano je da bi doza od 10 mg/kg u djece mlađe od 4 mjeseca bila dovoljna za postizanje ciljne izloženosti za liječenje infekcija SŽS-a Candidom.

Stariji:

Kad se primijenio u dozi od 50 mg kao jednokratna jednosatna infuzija, farmakokinetika mikafungina u starijih (u dobi od 66-78 godina) bila je slična onoj u mlađih (u dobi od 20 do 24 godine) ispitanika. Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre:

U ispitivanju provedenom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh bodovi: 7-9), (n = 8), farmakokinetika mikafungina nije se značajno razlikovala od one u zdravih ispitanika (n = 8). Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju provedenom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh bodovi: 10-12) (n = 8), opažene su niže koncentracije mikafungina u plazmi i više koncentracije hidroksi-metabolita (M-5) u plazmi u usporedbi s onima u zdravih ispitanika (n = 8). Ovi podaci nisu dovoljni da bi poduprli preporuke za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega:

Teško oštećenje funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30 ml/min) nije značajno utjecala na farmakokinetiku mikafungina. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Spol/rasa:

Spol i rasa (bijelci, crnci i istočnjaci) nisu značajno utjecali na farmakokinetičke parametre mikafungina. Nije potrebna prilagodba doze mikafungina prema spolu ili rasi.

Laktoza hidrat

Citratna kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)) Natrijev hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)

Lijek se ne smije miješati niti primjenjivati infuzijom zajedno s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica: 24 mjeseca Rekonstituirani koncentrat u bočici

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni do 48 sati na temperaturi od 25°C, nakon

rekonstitucije otopinom za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%).

Razrijeđena otopina za infuziju

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni 96 sati na temperaturi od 25°C, zaštićeno od

svjetlosti, nakon razrjeđivanja otopinom za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%).

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja isključuje rizik od mikrobne kontaminacije, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika. Ne odlagati u hladnjak.

Neotvorene bočice:

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od 10 ml izrađena od jantarnog stakla tipa I, s bromobutilnim gumenim čepom obloženim fluoriranim polimernim premazom te aluminijskom „flip-off” kapicom s polipropilenskim diskovima (plave boje za jačinu od 50 mg i crvene boje za jačinu od 100 mg).

Veličina pakiranja: 1 bočica

i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Mikafungin TZF se ne smije miješati niti primjenjivati infuzijom zajedno s drugim lijekovima osim onih navedenih niže. Mikafungin TZF se rekonstituira i razrjeđuje aseptičkim tehnikama na sobnoj temperaturi na sljedeći način:

1. Plastična kapica mora se ukloniti s bočice, a čep dezinficirati alkoholom.

2. 5 ml otopine za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%) (koji se uzmu iz boce/vrećice od 100 ml) treba aseptički i sporo ubrizgati u svaku bočicu niz unutarnju stranu stijenke. Iako će se koncentrat zapjeniti, potrebno je učiniti sve da količina stvorene pjene bude što manja. Mora se rekonstituirati dovoljan broj bočica lijeka Mikafungin TZF kako bi se dobila potrebna doza u mg (vidjeti tablicu niže).

3. Bočicu treba nježno okretati. NE TRESTI. Prašak će se potpuno otopiti. Koncentrat treba odmah primijeniti. Bočica je namijenjena samo za jednokratnu primjenu. Stoga, rekonstituirani koncentrat koji nije primijenjen, mora se odmah zbrinuti.

4. Sav rekonstituirani koncentrat treba izvući iz pojedine bočice i vratiti u bocu/vrećicu za infuziju iz koje se prvobitno uzela otopina. Razrijeđenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka je 96 sati na temperaturi od 25°C kad je zaštićen od svjetlosti i razrijeđen kako je opisano gore.

5. Boca/vrećica za infuziju treba se nježno okrenuti tako da se razrijeđena otopina rasprši, ali se NE SMIJE mućkati da se ne stvori pjena. Otopinu se ne smije primijeniti ako je zamućena ili se stvorio talog.

6. Bocu/vrećicu za infuziju koja sadrži razrijeđenu otopinu za infuziju treba umetnuti u neprozirnu vreću koja se može zatvoriti radi zaštite od svjetlosti.

   Priprema otopine za infuziju

   Doza (mg)

   Bočica lijeka Mikafungin Teva koji će seprimijeniti (mg/bočica)

   Volumen natrijevog klorida (0,9%) ili glukoze (5%) koji će se dodati po bočici

   Volumen (koncentracija) rekonstituiranog praška

   Standardna infuzija (dodana do 100 ml) Konačna koncentracija

   50	1 x 50	5 ml	približno. 5 ml(10 mg/ml)	0,5 mg/ml
   100	1 x 100	5 ml	približno 5 ml(20 mg/ml)	1,0 mg/ml
   150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	približno 10 ml(15 mg/ml)	1,5 mg/ml
   200	2 x 100	5 ml	približno 10 ml(20 mg/ml)	2,0 mg/ml

   Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja, otopinu treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat.