Piperacilin/tazobaktam Sandoz 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Piperacilin/tazobaktam Sandoz je indiciran za liječenje sljedećih infekcija, u odraslih i djece starije od 2 godine (vidjeti dijelove 4.2. i 5.1.):
Odrasli i adolescenti
-
teške pneumonije, uključujući bolnički stečene pneumonije i pneumonije u ventiliranih bolesnika (VAP)
-
komplicirane infekcije mokraćnog sustava (uključujući pijelonefritis)
-
komplicirane intraabdominalne infekcije
-
komplicirane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala)
Liječenje bolesnika s bakteremijom koja je povezana, ili se sumnja da je povezana s gore navedenim infekcijama.
Piperacilin/tazobaktam Sandoz se može koristiti u liječenju bolesnika s neutropeničnom vrućicom ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Napomena: Primjena se ne preporučuje u odraslih bolesnika za bakterijemiju uzrokovanu beta-laktamazom proširenog spektra (ESBL) koju stvara E. coli i K. pneumoniae (neosjetljive na ceftriakson), vidjeti dio 5.1.
Djeca u dobi od 2 do 12 godina
-
komplicirane intraabdominalne infekcije
Piperacilin/tazobaktam Sandoz se može koristiti u liječenju djece s neutropeničnom vrućicom ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Potrebno je pridržavati se službenih smjernica o pravilnoj uporabi antibakterijskih lijekova.
Doziranje
Doza i učestalost primjene lijeka Piperacilin/tazobaktam Sandoz ovise o ozbiljnosti i mjestu infekcije i očekivanom patogenu.
Odrasli i adolescenti
Infekcije
Uobičajena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 8 sati.
Kod nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija u neutropeničnih bolesnika, preporučena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 6 sati. Ovaj se režim može primijeniti i za liječenje bolesnika s ostalim indiciranim infekcijama, kad su osobito teške.
Sljedeća tablica sažeto prikazuje učestalost liječenja i preporučene doze za odrasle i adolescente, prema indikaciji ili stanju:
| Učestalost liječenja | Piperacilin/tazobaktam Sandoz 4 g/0,5 g |
| Svakih 6 sati | Teška pneumonija |
| Odrasli bolesnici s neutropeničnom vrućicom, ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom | |
| Svakih 8 sati | Komplicirane infekcije urinarnog sustava (uključujući pijelonefritis) |
| Komplicirane intraabdominalne infekcije | |
| Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala) |
Oštećenje funkcije bubrega
Intravenoznu dozu potrebno je prilagoditi s obzirom na stupanj stvarnog oštećenja funkcije bubrega, kako slijedi (svaki bolesnik mora se pažljivo nadzirati na znakove toksičnosti te sukladno tome mora se prilagoditi doza i interval primjene):
| Klirens kreatinina (ml/min) | Piperacilin/tazobaktam Sandoz (preporučena doza) |
| > 40 | Nije potrebna prilagodba doze |
| 20-40 | Najviša preporučena doza: 4 g/0,5 g svakih 8 sati |
| < 20 | Najviša preporučena doza: 4 g/0,5 g svakih 12 sati |
U bolesnika na hemodijalizi, potrebno je primijeniti jednu dodatnu dozu piperacilina/tazobaktama 2 g/0,25 g nakon svakog perioda hemodijalize, s obzirom da se hemodijalizom uklanja 30 % - 50 % piperacilina u 4 sata.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2.).
Stariji bolesnici
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina iznad 40 ml/min.
Pedijatrijska populacija (u dobi od 2 – 12 godina)
Infekcije
U sljedećoj tablici sažeti su podaci o učestalosti primjene i dozi po tjelesnoj težini za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 - 12 godina, prema indikaciji ili stanju:
| Doza prema težini i učestalosti primjene | Indikacija/ stanje |
| 80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama po kg tjelesne težine/svakih 6 sati | Neutropenična djeca s vrućicom, ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom* |
| 100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama po kg tjelesne težine/svakih 8 sati | Komplicirane intraabdominalne infekcije * |
* ne smije se prekoračiti maksimum od 4 g/0,5 g po dozi tijekom 30 minuta.
Oštećenje funkcije bubrega
Intravenoznu dozu potrebno je prilagoditi s obzirom na stupanj stvarnog oštećenja funkcije bubrega, kako slijedi (svaki bolesnik mora se pažljivo nadzirati na znakove toksičnosti supstance; sukladno tome mora se prilagoditi doza i interval primjene lijeka):
| Klirens kreatinina (ml/min) | Piperacilin/tazobaktam Sandoz (preporučena doza) |
| > 50 | Nije potrebna prilagodba doze |
| ≤ 50 | 70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama/kg svakih 8 sati |
Za djecu na hemodijalizi, potrebno je primijeniti jednu dodatnu dozu od 40 mg piperacilina/5 mg tazobaktama/kg nakon svakog perioda dijalize.
Primjena u djece mlađe od 2 godine
Sigurnost i djelotvornost lijeka Piperacilin/tazobaktam Sandoz u djece u dobi od 0 – 2 godine nije utvrđena.
Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja.
Trajanje liječenja
Uobičajeno trajanje liječenja za većinu indikacija u rasponu je od 5 – 14 dana. Međutim, trajanje liječenja potrebno je odrediti ovisno o težini infekcije, patogenu ili patogenima i kliničkom i bakteriološkom napretku bolesnika.
Način primjene
Piperacilin/tazobaktam Sandoz 4 g/0,5 g primjenjuje se infuzijom u venu (tijekom 30 minuta). Za uputu o rekonstituciji, vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neki drugi penicilinski antibiotik ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Akutne teške alergijske reakcije na bilo koje beta-laktame (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.
Pri izboru piperacilina/tazobaktama za liječenje pojedinog bolesnika potrebno je uzeti u obzir prikladnost korištenja polu-sintetskih penicilina širokog spektra na osnovu čimbenika kao što su težina infekcije i prevalencija rezistencije na druge prikladne antibiotike.
Prije započinjanja liječenja lijekom Piperacilin/tazobaktam Sandoz, potrebno je uzeti detaljnu anamnezu i pažljivo preispitati prethodne reakcije preosjetljivosti na peniciline, druge beta-laktame (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) ili druge alergene. Ozbiljne i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije [uključujući i šok]) zabilježene su u bolesnika koji su primali peniciline, uključujući i piperacilin/tazobaktam. Ove reakcije češće se javljaju kod osoba koje u anamnezi imaju osjetljivost na brojne alergene. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti zahtijevaju prekid primjene antibiotika i moguću primjenu adrenalina i drugih hitnih mjera.
Zabilježene su reakcije preosjetljivosti koje su progredirale do Kounisovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može dovesti do infarkta miokarda, vidjeti dio 4.8).
Piperacilin/tazobaktam može izazvati teške kožne nuspojave poput Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize, reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomina, te akutne generalizirane egzantematozne pustule (vidjeti dio 4.8.). U slučaju pojave kožnog osipa, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti primjenu lijeka, ako lezije progrediraju.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
U bolesnika liječenih piperacilinom/tazobaktamom prijavljeni su slučajevi HLH-a, često nakon liječenja duljeg od 10 dana. HLH je sindrom patološke aktivacije imunosnog sustava koji je opasan po život i koji karakteriziraju klinički znakovi i simptomi prekomjerne sistemske upale (npr. vrućica, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visoke razine serumskog feritina, citopenije i hemofagocitoza). Bolesnika kod kojeg se razviju rani znakovi patološke aktivacije imunosnog sustava treba odmah procijeniti. Ako se dijagnosticira HLH, treba prekinuti terapiju piperacilinom/tazobaktamom.
Pri primjeni piperacilin/tazobaktama zabilježena je rabdomioliza. Ako se uoče znakovi ili simptomi rabdomiolize, primjenu lijeka Piperacilin/tazobaktam Sandoz treba prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.
Pseudomembranozni kolitis uzrokovan antibiotikom može se očitovati teškim, upornim proljevima koji mogu biti opasni po život. Nastup simptoma pseudomembranoznog kolitisa može se javiti za vrijeme ili nakon liječenja antibioticima. U tim slučajevima mora se prekinuti primjena lijeka Piperacilin/tazobaktam Sandoz.
Liječenje lijekom Piperacilin/tazobaktam Sandoz može rezultirati pojavom rezistentnih organizama, koji mogu uzrokovati superinfekcije.
U nekih bolesnika koji su primali beta-laktame javilo se krvarenje. Te su reakcije ponekad povezane s poremećajima koagulacijskih testova, kao što je vrijeme zgrušavanja, agregacija trombocita i protrombinsko vrijeme, te se češće javljaju u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Ako se javi krvarenje, mora se prekinuti primjena antibiotika i započeti odgovarajuće liječenje.
Mogu se javiti leukopenija i neutropenija, osobito kod produljenog liječenja, stoga je potrebna periodička procjena funkcije hematopoeze.
Kao i kod ostalih penicilina, pri višim dozama mogu se javiti neurološke komplikacije u obliku konvulzija, osobito u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog moguće nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.8), piperacilin/tazobaktam treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili kod bolesnika koji su na hemodijalizi. Intravenske doze i intervali primjene lijeka trebaju biti prilagođeni stupnju bubrežnog oštećenja (vidjeti dio 4.2.).
U sekundarnoj analizi gdje su korišteni podaci iz velikog multicentričnog, randomiziranog kontroliranog ispitivanja gdje je ispitivana brzina glomerularne filtracije (GFR) nakon česte primjene antibiotika kod bolesnika u kritičnom stanju, primjena piperacilina/tazobaktama je bila povezana s
nižom brzinom reverzibilnog GFR poboljšanja u usporedbi s drugim antibioticima. Ta druga analiza je zaključila kako je piperacilin/tazobaktam bio uzrok zakašnjelog oporavka bubrega kod tih bolesnika. Istodobna primjena piperacilina/tazobaktama i vankomicina može biti povezana s povećanom učestalošću akutnog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.5).
Ovaj lijek sadrži 217 mg natrija po jednoj bočici, što odgovara 11% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Ova informacija se mora uzeti u obzir kod bolesnika koji su na dijeti s ograničenim unosom soli.
Hipokalemija se može javiti u bolesnika s malim rezervama kalija ili u onih koji istodobno primaju lijekove koji mogu smanjiti razinu kalija; u tih se bolesnika preporuča povremeno određivanje elektrolita.
Ne-depolarizirajući mišićni relaksansi
Pri istodobnoj primjeni s vekuronijem, piperacilin je utjecao na produljenje neuromuskularne blokade vekuronija. Zbog sličnog mehanizma djelovanja, u prisustvu piperacilina, može se očekivati produljenje neuromuskularne blokade uzrokovane bilo kojim ne-depolarizirajućim mišićnim relaksansom.
Oralni antikoagulansi
Za vrijeme istodobne primjene heparina, oralnih antikoagulansa ili drugih tvari koje mogu utjecati na koagulacijski sustav, uključujući i funkciju trombocita, potreban je redoviti nadzor i češće provođenje koagulacijskih testova.
Metotreksat
Piperacilin može smanjiti izlučivanje metotreksata te je stoga u bolesnika potrebno pratiti razinu metotreksata u serumu, kako bi se izbjegla toksičnost.
Probenecid
Kao i s drugim penicilinima, istodobna primjena probenecida i piperacilina/tazobaktama uzrokuje produljeno poluvrijeme eliminacije i smanjenje bubrežnog klirensa i piperacilina i tazobaktama. Međutim, vršne koncentracije obje tvari u plazmi su nepromijenjene.
Aminoglikozidi
Piperacilin, i sam, i u kombinaciji s tazobaktamom, ne mijenja značajno farmakokinetiku tobramicina u osoba s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita ne mijenja se značajno nakon primjene tobramicina.
Inaktivacija tobramicina i gentamicina piperacilinom dokazana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Za informacije koje se odnose na primjenu piperacilina/tazobaktama s aminoglikozidima, vidjeti dijelove 6.2. i 6.6.
Vankomicin
Ispitivanja su pokazala povećanu učestalost akutnog oštećenja bubrega u bolesnika koji su istodobno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u usporedbi s bolesnicima koji su primali sami vankomicin (vidjeti dio 4.4.). Neka od ovih ispitivanja su pokazala da interakcija ovisi o dozi vankomicina.
Nisu primijećene farmakokinetičke interakcije između piperacilina/tazobaktama i vankomicina. Utjecaj na laboratorijske nalaze
Kao i kod drugih penicilina, neenzimatske metode određivanja glukoze u urinu mogu dati lažno pozitivan rezultat. Stoga je glukozu u urinu za vrijeme terapije lijekom Piperacilin/tazobaktam Sandoz potrebno određivati enzimatski.
Razne kemijske metode za određivanje proteina u urinu mogu dati lažno pozitivan rezultat. Nije zabilježen utjecaj na određivanje proteina testnom trakicom.
Izravni Coombsov test može biti pozitivan.
Kod primjene Bio-Rad Laboratoires Platelia Aspergillus EIA testa kod bolesnika koji primaju Piperacilin/tazobaktam Sandoz može doći do lažno pozitivnih rezultata. Kod primjene Bio-Rad Laboratoires Platelia Aspergillus EIA testa zabilježene su križne reakcije između polisaharida koji ne potječe od aspergilusa i polifuranoze. Pozitivne rezultate gore navedenih testova kod bolesnika koji primaju Piperacilin/tazobaktam Sandoz potrebno je još jednom provjeriti pomoću drugih dijagnostičkih metoda.
Trudnoća
Nema podataka ili su ograničeni podaci o korištenju lijeka Piperacilina/tazobakta Sandoz u trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost, ali nema dokaza o teratogenosti pri toksičnim dozama za majku (vidjeti dio 5.3.).
Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Piperacilin/tazobaktam se smije primjenjivati u trudnoći samo ako je to jasno indicirano, tj. samo ako očekivana korist premašuje mogući rizik za trudnicu i fetus.
Dojenje
Piperacilin se u niskim koncentracijama izlučuje u majčinom mlijeku, dok koncentracije tazobaktama u majčinom mlijeku nisu ispitivane. Dojilje se smiju liječiti ovim lijekom samo ukoliko je očekivana korist veća od mogućeg rizika za majku i dijete.
Plodnost
Ispitivanje plodnosti u štakora nije pokazalo učinke na plodnost i parenje nakon intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilina/tazobaktama (vidjeti dio 5.3.).
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Najčešće prijavljena nuspojava je proljev (pojavljuje se u 1 od 10 bolesnika). Neke od najtežih nuspojava, pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza, pojavljuju se u manje od 1 na 10 000 bolesnika. Učestalost pancitopenije, anafilaktičkog šoka i Stevens-Johnsonova sindroma nije moguće procijeniti na temelju trenutno dostupnih podataka.
U sljedećoj tablici, nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i MedDRA preporučenom nazivlju.
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Organski | Vrlo | Često | Manje često | Rijetko | Učestalost | |
| sustav | često | (≥ 1/100 do < 1/10) | (≥ 1/1000 do | (≥1/10 000 i < | nepoznata | |
| (≥ 1/10) | < 1/100) | 1/1000) | (ne može se | |||
| procijeniti iz | ||||||
| dostupnih | ||||||
| podataka) | ||||||
| Infekcije i | kandidijaza* | pseudomembr | ||||
| infestacije | a-nozni kolitis | |||||
| Poremećaji | trombocitopenija, | leukopenija | agranulocitoza | pancitopenija*, | ||
| krvi i | anemija* | , | neutropenija, | |||
| limfnog | hemolitička | |||||
| sustava | anemija*, | |||||
| trombocitoza*, | ||||||
| eozinofilija* | ||||||
| Srčani | Kounisov | |||||
| poremećaji | sindrom*,** | |||||
| Poremećaji | anafilaktoidni šok*, | |||||
| imunološkog | anafilaktički šok*, | |||||
| sustava | anafilaktoidna | |||||
| reakcija*, | ||||||
| anafilaktička | ||||||
| reakcija*, | ||||||
| preosjetljivost* | ||||||
| Poremećaji | hipokalijemija | |||||
| metabolizma | ||||||
| i prehrane | ||||||
| Psihijatrijsk | nesanica | delirij* | ||||
| i poremećaji | ||||||
| Poremećaji | glavobolja | napadaji* | ||||
| živčanog | ||||||
| sustava | ||||||
| Krvožilni | hipotenzija, | |||||
| poremećaji | flebitis, | |||||
| tromboflebitis, | ||||||
| valovi vrućine | ||||||
| Poremećaji | epistaksa | eozinofilna | ||||
| dišnog | pneumonija | |||||
| sustava, | ||||||
| prsišta i | ||||||
| sredoprsja | ||||||
| Poremećaji | proljev | bol u abdomenu, | stomatitis | |||
| probavnog | povraćanje, | |||||
| sustava | konstipacija, | |||||
| mučnina, dispepsija | ||||||
| Poremećaji | hepatitis*, žutica* | |||||
| jetre i žući | ||||||
| 7 | H A L M E D21 - 04 - 2026O D O B R E N O | |||||
| Organski sustav | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 do < 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 do< 1/100) | Rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000) | Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Poremećaji | osip, svrbež | erythema | toksična | Stevens-Johnsonov | |
| kože i | multiforme*, | epidermalna | sindrom*, | ||
| potkožnog | urtikarija, | nekroliza* | reakcija na lijek s | ||
| tkiva | makulopapular | eozinofilijom i | |||
| ni osip* | sistemskim | ||||
| simptomima- | |||||
| (DRESS)*, akutna | |||||
| generalizirana | |||||
| ekzantematozna | |||||
| pustuloza | |||||
| (AGEP)*, | |||||
| eksfolijativni | |||||
| dermatitis, bulozni | |||||
| dermatitis, linearne | |||||
| IgA dermatoze* | |||||
| purpura | |||||
| Poremećaji | artralgija, | rabdomioliza* | |||
| mišićno- | mijalgija | ||||
| koštanog | |||||
| sustava i | |||||
| vezivnog | |||||
| tkiva | |||||
| Poremećaji | zatajenje bubrega, | ||||
| bubrega i | tubulointersticijski | ||||
| mokraćnog | nefritis* | ||||
| sustava | |||||
| Opći | pireksija, | zimica | |||
| poremećaji i | reakcija na mjestu | ||||
| reakcije na | primjene injekcije | ||||
| mjestu | |||||
| primjene |
| Organski sustav | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 do < 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 do< 1/100) | Rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000) | Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Pretrage | povišena razina | smanjene | produljeno vrijeme | ||
| alanin | vrijednosti | krvarenja, povišena | |||
| aminotransferaze, | glukoze u krvi, | razina gama- | |||
| povišena razina | povišena | glutamiltransferaze | |||
| aspartat | razina | ||||
| aminotransferaze, | bilirubina u | ||||
| smanjene | krvi, | ||||
| vrijednosti ukupnih | produljeno | ||||
| proteina u krvi, | protrombinsko | ||||
| smanjene | vrijeme | ||||
| vrijednosti | |||||
| albumina u krvi, | |||||
| pozitivni direktni | |||||
| Coombsov test, | |||||
| povišena razina | |||||
| kreatinina u krvi, | |||||
| povišena razina | |||||
| alkalne fosfataze, | |||||
| povišena razina | |||||
| ureje u krvi, | |||||
| produljeno | |||||
| aktivirano | |||||
| djelomično | |||||
| tromboplastinsko | |||||
| vrijeme |
*nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet
**akutni koronarni sindrom povezan s alergijskom reakcijom
Terapija piperacilinom povezana je s povećanom incidencijom vrućice i osipa u bolesnika s cističnom fibrozom.
Nuspojave beta-laktamskih antibiotika
Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin/tazobaktam, mogu uzrokovati encefalopatije i konvulzije (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Nakon stavljanja lijeka u promet opisani su slučajevi predoziranja piperacilinom/tazobaktamom. Većina zabilježenih simptoma, uključivala je mučninu, povraćanje i proljev, a javljala se i kod uobičajenih preporučenih doza. U bolesnika se može javiti pojačana neuromuskularna podražljivost ili konvulzije, ukoliko su intravenski davane doze veće od preporučenih (osobito u prisustvu zatajenja bubrega).
Liječenje
U slučaju predoziranja mora se prekinuti liječenje piperacilinom/tazobaktamom. Nije poznat specifičan antidot.
Liječenje je potporno i simptomatsko, ovisno o kliničkoj slici bolesnika.
Prekomjerne koncentracije piperacilina ili tazobaktama u serumu mogu se sniziti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4.).
Farmakološka svojstva - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu; kombinacije penicilina (uključujući inhibitore beta-laktamaza)
ATK oznaka: J01CR05
Mehanizam djelovanja
Piperacilin je polusintetski penicilin širokog spektra s baktericidnom aktivnošću koja se zasniva na inhibiciji sinteze i membrane i stanične stijenke.
Tazobaktam, beta-laktamskom strukturom srodan penicilinima, inhibitor je brojnih beta-laktamaza, koje su česti uzrok rezistencije na peniciline i cefalosporine, ali ne inhibira AmpC enzime ili metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar piperacilina na brojne bakterije koje stvaraju beta-laktamaze, a koje su stekle rezistenciju na sam piperacilin.
Farmakokinetički/Farmakodinamički odnos
Vrijeme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIK) smatra se najvažnijom farmakodinamičkom odrednicom djelotvornosti piperacilina.
Mehanizam rezistencije
Dva osnovna mehanizma rezistencije na piperacilin/tazobaktam su:
-
inaktivacija piperacilinske komponente beta-laktamazama koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze u molekulskom razredu B, C i D.
-
promjena penicilin vezujućih proteina (engl. penicillin-binding proteins, PBP), koja rezultira smanjenjem afiniteta piperacilina za molekulski cilj u bakterijama.
Nadalje, promjena propustljivosti membrane bakterija, kao i ekspresija efluks-pumpi za više lijekova (engl. multi-drug efflux pumps), može uzrokovati ili doprinijeti rezistenciji bakterija na piperacilin/tazobaktam, osobito Gram-negativnih bakterija.
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za piperacilin/tazobaktam, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Osjetljivost
Prevalencija stečene rezistencije za odabrane vrste može varirati geografski i vremenski, te je poželjno uzeti u obzir lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti savjet stručnjaka kad je lokalna prevalencija rezistencije takva da je upitna korisnost primjene određenog lijeka u nekim tipovima infekcija.
Drugi mikroorganizmi
| Grupiranje značajnih vrsta prema osjetljivosti na piperacilin / tazobaktam | ||
| UOBIČAJENO OSJETLJIVE VRSTE | ||
| Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmiEnterococcus faecalis (samo izolati osjetljivi na ampicilin ili penicilin) Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (samo izolati osjetljivi na meticillin)Staphylococcus spp., kolagulaza negativni (samo izolati osjetljivi na meticillin)Streptococcus agalactiae (streptokoki skupine B)†Streptococcus pyogenes (streptokoki skupine A)† | ||
| Aerobni gram-negativni mikroorganizmiCitrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisProteus mirabilis | ||
| Anaerobni gram-pozitivni mikroorganizmiClostridium spp.Eubacterium spp.anaerobni gram-pozitivni koki†† | ||
| Anaerobni gram-negativni mikroorganizmiBacteroides fragilis grupaFusobacterium spp.Porphyromonas spp.Prevotella spp. | ||
| VRSTE KOD KOJIH STEČENA REZISTENCIJA MOŽE PREDSTAVLJATI PROBLEM | ||
| Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmiEnterococcus faecium Streptococcus pneumonia† Streptococcus viridans grupa† | ||
| Aerobni gram-negativni mikroorganizmiAcinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp.Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp.Pseudomonas aeruginosaSerratia spp. | ||
| INHERENTNO REZISTENTNI ORGANIZMI | ||
| Aerobni gram-pozitivni mikroorganizmiCorynebacterium jeikeium | ||
| Aerobni gram-negativni mikroorganizmiBurkholderia cepacia Legionella spp.Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia | ||
| H A L M E D21 - 04 - 2026O D O B R E N O | ||
| Chlamydophilia pneumonia |
| Mycoplasma pneumonia |
| †Streptokoki nisu bakterije koje proizvode beta-laktamazu; kod ovih organizama, rezistentnost je rezultat promjena na proteinima koji vežu penicilin (engl. PBPs - penicillin-binding proteins), stoga su osjetljivi izolati isključivo osjetljivi na piperacilin. Kod S. pyogenes nije zabilježena rezistencija na penicilin.†† uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus i Peptostreptococcus spp. |
Ispitivanje Merino (infekcije krvotoka uzrokovane bakterijama koje produciraju ESBL)
U prospektivnom, neinferiornom, paralelnom, randomiziranom objavljenom kliničkom ispitivanju, definitivno (tj. na temelju osjetljivosti potvrđene in-vitro) liječenje piperacilinom/tazobaktamom, u usporedbi s meropenemom, nije rezultiralo neinferiornim 30-dnevnim mortalitetom u odraslih bolesnika s infekcijama krvotoka uzrokovanim E. coli ili K. pneumoniae neosjetljivim na ceftriakson.
Ukupno 23 od 187 pacijenata (12,3%) randomiziranih na piperacilin/tazobaktam ostvarilo je primarni ishod smrtnosti nakon 30 dana u usporedbi sa 7 od 191 (3,7%) randomiziranih na meropenem (razlika u riziku, 8,6% [1-strani 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Razlika nije zadovoljila marginu neinferiornosti od 5%.
Učinci su bili dosljedni u analizi populacije po protokolu, pri čemu je 18 od 170 pacijenata (10,6%) postiglo primarni ishod u skupini na piperacilinu/tazobaktamu u usporedbi sa 7 od 186 (3,8%) u skupini koja je primala meropenem (razlika u riziku, 6,8 % [jednostrani 97,5% CI, - ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).
Klinička i mikrobiološka rezolucija (sekundarni ishodi) do 4. dana dogodila se u 121 od 177 bolesnika (68,4%) u skupini na piperacilinu/tazobaktamu u usporedbi sa 138 od 185 (74,6%), randomiziranih na meropenem (razlika u riziku, 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Za sekundarne ishode, statistički testovi bili su dvostrani, s P <0,05 koji se smatra značajnim.
U ovom ispitivanju pronađena je neravnoteža mortaliteta između ispitivanih skupina. Pretpostavlja se da su smrtni slučajevi u skupini piperacilin/tazobaktam povezani s osnovnim bolestima, a ne s popratnom infekcijom.
Apsorpcija
Vršne koncentracije piperacilina i tazobaktama nakon intravenske infuzije 4 g/0,5 g primijenjene tijekom 30 minuta su 298 µg/ml odnosno 34 µg/ml.
Distribucija
Obje djelatne tvari, piperacilin i tazobaktam, vežu se s oko 30% na proteine plazme. Vezivanje piperacilina ili tazobaktama na proteine neovisno je o prisutnosti bilo koje od komponenti. Vezivanje metabolita tazobaktama na proteine je zanemarivo.
Piperacilin/tazobaktam se opsežno raspodjeljuje u tkiva i tjelesne tekućine, uključujući sluznicu crijeva, žučni mjehur, pluća, žuč i kosti. Srednje vrijednosti koncentracija u tkivima su uglavnom 50 do 100 % onih u plazmi. Raspodjela u cerebrospinalnoj tekućini je niska u osoba koje nemaju upalu moždanih ovojnica, kao i kod drugih penicilina.
Biotransformacija
Piperacilin se metabolizira u mikrobiološki slabo aktivan dezetil metabolit. Tazobaktam se metabolizira u jedan metabolit koji je mikrobiološki inaktivan.
Eliminacija
H A L M E D
Piperacilin i tazobaktam eliminiraju se glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom putem bubrega.
Piperacilin se brzo izlučuje u nepromijenjenom obliku pri čemu se približno 68 % primijenjene doze pojavljuje u urinu. Tazobaktam i njegov metabolit se primarno izlučuju putem bubrega, pri čemu se približno 80 % primijenjene doze pojavljuje kao nepromijenjena supstanca, a ostatak kao slobodni metabolit. Piperacilin, tazobaktam i dezetil-piperacilin se također izlučuju u žuči.
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama u plazmi nakon primjene pojedinačnih ili opetovanih doza kod zdravih ispitanika iznosilo je između 0,7 i 1,2 sati i bilo je neovisno o dozi ili trajanju infuzije. Poluvrijeme eliminacije i piperacilina i tazobaktama povećava se sa smanjenjem bubrežnog klirensa.
Nema značajnih promjena u farmakokinetici piperacilina, obzirom na prisustvo tazobaktama. Smatra se da piperacilin neznatno smanjuje klirens tazobaktama.
Posebne populacije
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama povećava se za oko 25 % odnosno 18 % u bolesnika s cirozom jetre u usporedbi sa zdravim ispitanicima.
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste s padajućim vrijednostima klirensa kreatinina. Kod klirensa kretinina manjeg od 20 ml/min poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste 2 puta odnosno 4 puta u usporedbi s osobama s normalnom bubrežnom funkcijom.
Hemodijalizom se uklanja 30 % do 50 % piperacilin/tazobaktama, te daljnjih 5 % doze tazobaktama u obliku metabolita tazobaktama. Peritonejskom dijalizom uklanja se približno 6 % doze piperacilina i približno 21 % doze tazobaktama, od čega do 18 % u obliku metabolita tazobaktama.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetičkom (PK) analizom populacije u dobi od 9 mjeseci do 12 godina, procijenjeni klirens bio je usporediv s onim u odraslih osoba, s populacijskom srednjom vrijednosti (SE – standard error) od 5,64 (0,34) ml/min/kg. Procijenjeni klirens piperacilina je 80 % od te vrijednosti za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 – 9 mjeseci. Populacijska srednja vrijednost volumena distribucije piperacilina (SE) je 0,243 (0,011) l/kg, te je neovisna o dobi.
Stariji bolesnici
Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije u starijih bolesnika za piperacilin i tazobaktam je 32 % odnosno 55 % dulja, u odnosu na mlađe osobe. Ove razlike se mogu pripisati promjenama u klirensu kreatinina povezanim sa životnom dobi.
Rasa
Nije uočena razlika u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između zdravih dobrovoljaca azijskog podrijetla (N=9) i pripadnika bijele rase (N=9), koji su primili jednokratnu dozu od 4 g/0,5 g.
Farmaceutski podaci - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Piperacilin/tazobaktam Sandoz 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onima koji su navedeni u točki 6.6.
Piperacilin/tazobaktam Sandoz se ne smije miješati ili davati zajedno s aminoglikozidima. Miješanje piperacilina/tazobaktama s aminoglikozidom in vitro može rezultirati značajnom inaktivacijom aminoglikozida.
Piperacilin/tazobaktam se ne smije miješati s drugim lijekovima u štrcaljki ili boci za infuziju jer nije utvrđena kompatibilnost.
Piperacilin/tazobaktam treba primijeniti putem infuzijskog seta odvojeno od bilo kojeg drugog lijeka, osim ako je dokazana njihova kompatibilnost.
Zbog kemijske nestabilnosti, piperacilin/tazobaktam se ne smije davati u otopinama koje sadržavaju natrijev hidrogenkarbonat.
Ringerova (Hartmannova) otopina s laktatom nije kompatibilna s piperacilinom/tazobaktamom. Piperacilin/tazobaktam se ne smije dodavati krvnim pripravcima ili hidrolizatima albumina.
Prije otvaranja:
2 godine.
Nakon pripreme (i razrjeđivanja):
Pripremljena otopina je fizikalno-kemijski stabilna 24 sata na temperaturi 20 – 25 °C, odnosno 48 sati na temperaturi 2 – 8 °C.
S mikrobiološkog stajališta, nakon otvaranja, pripremljenu otopinu treba odmah upotrijebiti. Ako se ne primijeni neposredno nakon pripreme, za vrijeme i uvjete čuvanja odgovorno je stručno medicinsko osoblje, što uobičajeno ne bi trebalo biti dulje od 24 sata na temperaturi 2 – 8 °C, osim ako je otopina pripremljena/razrijeđena u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Lijek zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Za uvjete čuvanja pripremljene/razrijeđene otopine vidjeti dio 6.3.
Prašak u staklenoj bočici (staklo tip II) od 100 ml s gumenim čepom i aluminijskim prstenom s „flip-off“ zatvaračem.
Prašak u staklenoj bočici (staklo tip II) od 50 ml s gumenim čepom i aluminijskim prstenom s „flip-off“ zatvaračem.
Prašak u staklenoj bočici (staklo tip III) od 50 ml s gumenim čepom i aluminijskim prstenom s „flip-off“ zatvaračem.
Veličina pakiranja od 10 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Otopinu za injekciju ili infuziju treba pripremiti/razrijediti u aseptičnim uvjetima. Prije uporabe, pripremljenu otopinu treba vizualno pregledati zbog eventualno prisutnih čestica i promjene boje. Otopina nakon rekonstitutice (pripreme) je bezbojna do svijetlo žuta. Otopina se smije primijeniti samo ako je bistra i ako u njoj nema nikakvih čestica.
Primjena u venu:
Sadržaj jedne bočice treba otopiti u 20 ml jedne od niže navedenih otopina za pripremu. Vrtiti dok se ne otopi. Kada se stalno vrti, prašak se u pravilu otopi unutar 3 minute (za detalje o rukovanju, molimo vidjeti dolje).
Kompatibilna otopala za pripremu:
-
0,9%-tna (9 ml/mg) otopina za injekciju natrijevog klorida
-
Sterilna voda za injekcije(1)
-
5%-tna otopina glukoze
(1)Najviši preporučeni volumen vode za injekcije je 50 ml po dozi.
Pripremljenu otopinu treba uz pomoć štrcaljke izvući iz bočice. Kada se priprema prema uputama, izvučeni sadržaj u štrcaljki sadržavat će deklariranu količinu piperacilina i tazobaktama.
Moguće je dodatno razrjeđivanje pripremljene otopine do željene količine (npr. 50 ml do 150 ml) s jednim od sljedećih kompatibilnih otapala:
-
0,9%-tna (9 mg/ml) otopina za injekciju natrijevog klorida
-
5%-tna otopina glukoze
-
6%-tna otopina dekstrana u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida Za inkompatibilnosti, vidjeti dio 6.2.
Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Za jednokratnu primjenu. Svu preostalu količinu otopine treba baciti.