ALTUVOCT 4000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ALTUVOCT 4000 IU
Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII). ALTUVOCT se može primjenjivati u svim dobnim skupinama.
Liječenje se mora provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.
Nakon odgovarajuće obuke o pravilnoj tehnici injiciranja (vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku) i ako liječnik utvrdi da je to prikladno, bolesnik si smije sam injicirati ALTUVOCT ili mu lijek smije davati njegovatelj.
Praćenje liječenja
Odgovor na faktor VIII u pojedinih bolesnika može varirati uz različito trajanje poluvijeka i povrata. U pothranjenih bolesnika ili bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom možda će biti nužno prilagoditi dozu na temelju tjelesne težine. Tijekom rutinske profilakse obično nije potrebno praćenje razine faktora VIII u svrhu prilagodbe doze. U slučaju većih kirurških zahvata ili po život opasnih krvarenja, nužno je izmjeriti razinu faktora VIII kako bi se mogla odrediti doza i učestalost ponavljanja injekcija.
Kada se za određivanje aktivnosti faktora VIII u uzorcima krvi bolesnika koristi in vitro jednostupanjski test koagulacije temeljen na tromboplastinskom vremenu (aPTV), na rezultate aktivnosti faktora VIII u plazmi mogu značajno utjecati i vrsta reagensa za određivanje aPTV-a, i referentni standard koji se koristi u testu. Prema Ph. Eur. mogu postojati i značajne razlike između rezultata dobivenih jednostupanjskim testom koagulacije temeljenom na aPTV-u i kromogenim testom. To je osobito važno pri promjeni laboratorija i/ili reagensa koji se koristi u testu.
Za određivanje aktivnosti faktora VIII u plazmi pri primjeni lijeka ALTUVOCT preporučuje se koristiti validirani jednostupanjski test koagulacije. Tijekom kliničkog razvoja primjenjivao se jednostupanjski test koagulacije u kojem se koristio reagens Actin-FSL.
Prema nalazima usporedne analize uzoraka iz kliničkih ispitivanja, rezultate dobivene kromogenim testom potrebno je podijeliti s 2,5 kako bi se približno odredila aktivnost faktora VIII u bolesnika (vidjeti dio 4.4). Osim toga, terensko ispitivanje u kojem su se uspoređivali različiti reagensi za aPTV, ukazalo je na približno 2,5 puta više razine aktivnosti faktora VIII kada se u jednostupanjskom testu koagulacije koristi reagens Actin-FS umjesto reagensa Actin-FSL te približno 30 % niže rezultate kada se koristi reagens SynthASil.
Doziranje
Doza i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu i opsegu krvarenja te bolesnikovom kliničkom stanju.
Broj primijenjenih jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU) koje su u skladu s važećim standardom SZO-a za lijekove s faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili po mogućnosti u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).
Jedna IU aktivnosti faktora VIII odgovara količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.
Za dozu od 50 IU faktora VIII po kg tjelesne težine, očekivani in vivo povrat razine faktora VIII u plazmi izražen kao IU/dl (ili % od normalne vrijednosti) procjenjuje se prema sljedećoj formuli:
procijenjeno povećanje faktora VIII (IU/dl ili % od normalne vrijednosti) = 50 IU/kg × 2 (IU/dl po IU/kg)
Liječenje prema potrebi
Doziranje lijeka ALTUVOCT za liječenje prema potrebi, kontrolu epizoda krvarenja i perioperativno zbrinjavanje navedeno je u tablici 1.
Tablica 1: Smjernice za doziranje lijeka ALTUVOCT za liječenje epizoda krvarenja i u kirurgiji
| Stupanj krvarenja / vrstakirurškog postupka | Preporučena doza | Dodatne informacije |
| KrvarenjeRana hemartroza, krvarenje u mišiće ili u usnoj šupljini | Jednokratna doza od 50 IU/kg | Za manje i umjerene epizode krvarenja koje se jave unutar 2 do 3 dana nakon profilaktičke doze, može se primijeniti niža doza od 30 IU/kg.Može se razmotriti dodatna doza od 30 ili 50 IU/kg nakon 2 do 3 dana. |
| Izraženija hemartroza, krvarenje u mišiće ili hematom | Jednokratna doza od 50 IU/kg | Mogu se razmotriti dodatne doze od 30 ili 50 IU/kg svaka 2 do 3 dana dok krvarenje ne prestane. |
| Krvarenja opasna za život | Jednokratna doza od 50 IU/kg | Mogu se primjenjivati dodatne doze od 30 ili 50 IU/kg svaka 2 do 3 dana dok se opasnost ne povuče. |
| Kirurški zahvati Manji kirurški zahvatuključujući vađenje zuba | Jednokratna doza od 50 IU/kg | Može se razmotriti dodatna doza od 30 ili 50 IU/kg nakon 2 do 3 dana. |
| Veći kirurški zahvat | Jednokratna doza od 50 IU/kg | Mogu se primjenjivati dodatne doze od 30 ili 50 IU/kg svaka 2 do 3 dana, prema kliničkoj potrebi, dok se ne postigne odgovarajuće cijeljenje rane. |
Za nastavak profilakse (ako je primjenjivo) nakon liječenja krvarenja, preporučuje se dopustiti da prođe najmanje 72 sata između posljednje doze od 50 IU/kg za liječenje krvarenja i nastavka profilaktičkog doziranja. Nakon toga, profilaksa se može nastaviti prema bolesnikovom redovitom rasporedu doziranja kao i obično.
Profilaksa
Preporučeno doziranje za rutinsku profilaksu za odrasle i djecu je 50 IU/kg lijeka ALTUVOCT jednom tjedno.
Posebne populacije
Starije osobe
Iskustvo u bolesnika u dobi ≥ 65 godina je ograničeno. Preporuke za doziranje iste su kao i za bolesnike u dobi < 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Preporuke za doziranje iste su kao i u odraslih.
Način primjene
Intravenska primjena.
Cijelu dozu lijeka ALTUVOCT potrebno je injicirati tijekom 1 do 10 minuta, ovisno o razini ugode u bolesnika.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Preosjetljivost
Kod primjene lijeka ALTUVOCT opažene su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa, uključujući anafilaktičke reakcije. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnicima treba savjetovati da odmah prekinu primjenu lijeka i obrate se svom liječniku. Bolesnike je potrebno upoznati s ranim znakovima reakcija preosjetljivosti koji uključuju urtikariju, generaliziranu urtikariju, svrbež, mučninu, povraćanje, stezanje u prsnom košu, zviždanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju.
U slučaju šoka potrebno je provesti standardno medicinsko liječenje šoka. Inhibitori
Stvaranje neutralizirajućih protutijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti su inhibitori obično imunoglobulini IgG usmjereni protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (engl. Bethesda Units, BU) po ml plazme pomoću modificiranog testa. Rizik od nastanka inhibitora korelira s težinom bolesti i izloženošću faktoru VIII, s tim da je rizik najveći u prvih 50 dana izloženosti, ali postoji tijekom cijelog života, iako je pojava manje česta.
Klinička važnost nastanka inhibitora ovisit će o titru inhibitora, pri čemu je rizik od nedovoljnog kliničkog odgovora manji pri niskom nego pri visokom titru inhibitora.
Općenito je sve bolesnike liječene koagulacijskim faktorom VIII potrebno pažljivo pratiti odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima radi mogućeg nastanka inhibitora. Ako se ne postižu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne kontrolira primjenom odgovarajuće doze, potrebno je provesti testiranje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII možda neće biti djelotvorna pa je potrebno razmotriti druge terapijske mogućnosti. Zbrinjavanje takvih bolesnika moraju voditi liječnici koji imaju iskustva s liječenjem hemofilije i pojavom inhibitora faktora VIII.
Praćenje laboratorijskih nalaza
Ako se primjenjuje kromogeni test ili jednostupanjski test koagulacije s reagensom Actin-FS, rezultat je potrebno podijeliti s 2,5 kako bi se približno odredila razina aktivnosti faktora VIII u bolesnika (vidjeti dio 4.2). Potrebno je napomenuti da ovaj faktor konverzije predstavlja samo procjenu (srednja vrijednost omjera kromogenog testa / jednostupanjskog testa koagulacije s reagensom
Actin-FSL: 2,53; SD: 1,54; Q1: 1,98; Q3: 2,96; N = 3353).
Kardiovaskularni događaji
U bolesnika s postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, nadomjesna terapija faktorom VIII može povećati kardiovaskularni rizik.
Komplikacije povezane s kateterom
Ako je potreban centralni venski kateter, mora se uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, a koje uključuju lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu postavljanja katetera.
Pedijatrijska populacija
Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na odrasle i na djecu.
Nisu zabilježene interakcije lijekova koji sadrže ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNA) s drugim lijekovima.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Nisu provedena ispitivanja utjecaja faktora VIII na reprodukciju u životinja. Radi rijetke pojavnosti hemofilije A u žena, nema dostupnih iskustava s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako za to postoji jasna indikacija.
ALTUVOCT ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mjestu injekcije, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, urtikariju, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsnom košu, trnce, povraćanje, zviždanje pri disanju) rijetko su opažene i mogu, u nekim slučajevima, napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).
U bolesnika s hemofilijom A liječenih faktorom VIII, uključujući ALTUVOCT, može doći do nastanka neutralizirajućih protutijela (inhibitora) (vidjeti dio 5.1). Ako se pojave takvi inhibitori, to će se stanje manifestirati kao nedostatan klinički odgovor. U takvim se slučajevima preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.
Tablični popis nuspojava
Tablica 2 u nastavku u skladu je s MedDRA klasifikacijom organskih sustava (klasifikacija organskih sustava i razina preporučenog pojma). Učestalosti nuspojava temelje se na kliničkim ispitivanjima faze 3 provedenim u 277 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A, od kojih je
161 (58,2 %) bilo odraslih (u dobi od 18 godina i starijih), 37 (13,4 %) je bilo adolescenata (u dobi od 12 do < 18 godina), a 79 (28,5 %) djece mlađe od 12 godina.
Nuspojave (sažete u tablici 2) bile su prijavljene u 111 (40,1 %) od 277 ispitanika liječenih u kliničkim ispitivanjima rutinskom profilaksom ili terapijom prema potrebi, ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalosti su procijenjene prema sljedećoj učestalosti pojavljivanja: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave prijavljene za lijek ALTUVOCT
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Kategorija učestalosti |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | inhibicija faktora VIII1 | vrlo često (PNB-ovi)2 manje često (PLB-ovi)3 |
| Poremećaji imunosnog sustava | preosjetljivost, anafilaktičke reakcije1 | nepoznato |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja4 | vrlo često |
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje | često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ekcemi | često |
| osip5 | često | |
| urtikarija6 | često | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija | vrlo često |
| bol u udovima | često | |
| bol u leđima | često | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija | često |
| reakcija na mjestu injekcije7 | manje često |
1 Prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet.
2 PNB-ovi = prethodno neliječeni bolesnici (engl. Previously-Untreated Patients, PUPs). Učestalost se temelji na ispitivanjima s drugim lijekovima s faktorom VIII koja su uključivala prethodno neliječene bolesnike s teškom hemofilijom A.
3 PLB-ovi = prethodno liječeni bolesnici (engl. Previously-Treated Patients, PTPs). Učestalost se temelji na ispitivanjima sa svim lijekovima s faktorom VIII koja su uključivala prethodno liječene bolesnike s teškom hemofilijom A.
4 Glavobolja, uključujući migrenu.
5 Osip, uključujući makulopapularni osip.
6 Urtikarija, uključujući papularnu urtikariju.
7 Reakcija na mjestu injekcije, uključujući hematom na mjestu injekcije i dermatitis na mjestu injekcije.
Pedijatrijska populacija
Nisu opažene dobno specifične razlike u nuspojavama između pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - ALTUVOCT 4000 IU
Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor VIII, ATK oznaka: B02BD02. Mehanizam djelovanja
Efanesoktokog alfa je faktor VIII za nadomjesnu terapiju. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, ubrzavajući pretvorbu faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin, što omogućava stvaranje ugruška. Hemofilija A nasljedni je poremećaj koagulacije krvi povezan s kromosomom X, a nastaje zbog smanjene razine funkcionalnog faktora VIII:C te rezultira krvarenjem u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, spontano ili nakon ozljede ili kirurškog zahvata. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi, što privremeno nadomješta manjak faktora i korigira sklonost krvarenju.
Važno je napomenuti da godišnja stopa krvarenja (engl. annualized bleeding rate, ABR) između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih ispitivanja nije usporediva.
ALTUVOCT (efanesoktokog alfa) ili rekombinantni koagulacijski faktor VIII Fc-Von Willebrandov faktor-XTEN je rekombinantni fuzijski protein koji privremeno zamjenjuje nedostajući koagulacijski faktor VIII potreban za učinkovitu hemostazu.
Efanesoktokog alfa je FVIII protein dizajniran tako da ne veže endogeni Von Willebrandov faktor (VWF) u svrhu prevladavanja poluvijekom uvjetovanog ograničenja uslijed interakcije FVIII i VWF-a. Regija koja ulazi u interakciju s FVIII jest domena D’D3 faktora VWF. Dodavanje domene D’D3 VWF-a fuzijskom proteinu rFVIII-Fc daje faktoru VIII zaštitu i stabilnost te sprječava interakciju između FVIII i endogenog VWF-a, čime se prevladava ograničenje uvjetovano poluvijekom FVIII radi klirensa VWF-a.
Fc regija ljudskog imunoglobulina G1 (IgG1) veže se na neonatalni Fc receptor (FcRn). FcRn je dio prirodnog puta koji usporava lizosomsku razgradnju imunoglobulina tako što ih vraća natrag u cirkulaciju i time produžava poluvijek fuzijskog proteina u plazmi.
Efanesoktokog alfa sadrži 2 polipeptida XTEN koji dodatno poboljšavaju njegovu farmakokinetiku. Prirodna domena FVIII B (izuzev 5 aminokiselina) zamijenjena je prvim polipeptidom XTEN, umetnutim između aminokiselinskih ostataka FVIII N745 i E1649, a drugi polipeptid XTEN umetnut je između domene D’D3 i regije Fc.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka ALTUVOCT ocijenjena je u dva multicentrična, prospektivna, otvorena klinička ispitivanja faze 3 (jedno ispitivanje u odraslih i adolescenata [XTEND-1], a drugo pedijatrijsko ispitivanje u djece u dobi < 12 godina [XTEND-Kids, vidjeti pod
„Pedijatrijska populacija”]) u prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (< 1 % endogene aktivnosti faktora VIII ili dokumentirana genetska mutacija koja upućuje na tešku hemofiliju A).
Dugoročna sigurnost i djelotvornost lijeka ALTUVOCT također se ocjenjuju u dugoročnom nastavku ispitivanja.
U svim ispitivanjima ocijenjena je djelotvornost rutinske profilakse tjednom dozom od 50 IU/kg i utvrđena hemostatska djelotvornost u liječenju epizoda krvarenja te tijekom perioperativnog zbrinjavanja u ispitanika podvrgnutih većim ili manjim kirurškim zahvatima. Nadalje, djelotvornost profilakse lijekom ALTUVOCT u usporedbi s prethodnim profilaktičkim faktorom VIII također je ocijenjena intraindividualnom usporedbom u ispitanika koji su sudjelovali u prospektivnom opservacijskom ispitivanju (OBS16221) prije uključivanja u ispitivanje XTEND-1.
Klinička djelotvornost tijekom rutinske profilakse u odraslih/adolescenata
U završeno ispitivanje u odraslih i adolescenata (XTEND-1) bilo je uključeno ukupno 159 prethodno liječenih bolesnika (158 muških i 1 ženski ispitanik) s teškom hemofilijom A. Ispitanici su bili u dobi od 12 do 72 godine, uključujući i 25 adolescentnih ispitanika u dobi od 12 do 17 godina. Svih
159 uključenih ispitanika primilo je najmanje jednu dozu lijeka ALTUVOCT i u svih je bila ocijenjena djelotvornost lijeka. Ukupno je 149 ispitanika (93,7 %) završilo ispitivanje.
Djelotvornost tjedne primjene 50 IU/kg lijeka ALTUVOCT kao rutinske profilakse ocijenjena je prema procijenjenoj srednjoj vrijednosti godišnje stope krvarenja (ABR) (tablica 3) i usporedbom ABR-a tijekom profilakse u ispitivanju naspram ABR-a tijekom profilakse faktorom VIII prije ispitivanja (tablica 4). Ukupno je 133 odraslih i adolescenta, koji su prije uključivanja u ispitivanje primali profilaksu faktorom VIII, dodijeljeno u skupinu za primanje lijeka ALTUVOCT radi rutinske profilakse u dozi od 50 IU/kg jednom tjedno tijekom 52 tjedna (skupina A). Dodatnih 26 ispitanika, koji su se prije ispitivanja epizodno (prema potrebi) liječili faktorom VIII, nastavili su se epizodno (prema potrebi) liječiti lijekom ALTUVOCT u dozi od 50 IU/kg tijekom 26 tjedana, nakon čega je uslijedila rutinska profilaksa dozom od 50 IU/kg jednom tjedno tijekom 26 tjedana (skupina B).
Sveukupno je 115 ispitanika bilo izloženo lijeku najmanje 50 dana u skupini A, a 17 ispitanika je bilo izloženo najmanje 25 dana tijekom rutinske profilakse u skupini B.
Tablica 3: Sažetak godišnje stope krvarenja (ABR) uz profilaksu lijekom ALTUVOCT, liječenje lijekom ALTUVOCT prema potrebi te nakon prijelaza na profilaksu lijekom ALTUVOCT u ispitanika u dobi ≥ 12 godina
| Mjera ishoda1 | Skupina A Profilaksa2 | Skupina B Prema potrebi3 | Skupina B Profilaksa3 |
| N = 133 | N = 26 | N = 26 | |
| Krvarenja | |||
| Srednja vrijednost ABR-a (95 % CI)4 | 0,71 (0,52; 0,97) | 21,41 (18,81; 24,37) | 0,70 (0,33; 1,49) |
| Medijan ABR-a (IQR) | 0,00 (0,00; 1,04) | 21,13 (15,12; 27,13) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Ispitanici bez krvarenja, % | 64,7 | 0 | 76,9 |
| Spontana krvarenja | |||
| Srednja vrijednost ABR-a (95 % CI)4 | 0,27 (0,18; 0,41) | 15,83 (12,27; 20,43) | 0,44 (0,16; 1,20) |
| Medijan ABR-a (IQR) | 0,00 (0,00; 0,00) | 16,69 (8,64; 23,76) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Ispitanici bez krvarenja, % | 80,5 | 3,8 | 84,6 |
| Krvarenja u zglobove | |||
| Srednja vrijednost ABR-a (95 % CI)4 | 0,51 (0,36; 0,72) | 17,48 (14,88; 20,54) | 0,62 (0,25; 1,52) |
| Medijan ABR-a (IQR) | 0,00 (0,00; 1,02) | 18,42 (10,80; 23,90) | 0,00 (0,00; 0,00) |
| Ispitanici bez krvarenja, % | 72,2 | 0 | 80,8 |
1 Sve analize mjera ishoda krvarenja temelje se na liječenim krvarenjima.
2 Ispitanici dodijeljeni u skupinu za primanje profilakse lijekom ALTUVOCT tijekom 52 tjedna.
3 Ispitanici dodijeljeni u skupinu za primanje lijeka ALTUVOCT tijekom 26 tjedana.
4 Na temelju negativnog binomnog modela.
ABR = godišnja stopa krvarenja; CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); IQR = interkvartilni raspon (engl. interquartile range), od 25. percentila do 75. percentila.
Usporedba ABR-a u istih ispitanika tijekom profilakse u ispitivanju i prije ispitivanja dokazala je statistički značajno smanjenje ABR-a za 77 % tijekom rutinske profilakse lijekom ALTUVOCT u usporedbi s profilaksom faktorom VIII prije ispitivanja (vidjeti tablicu 4).
Tablica 4: Intraindividualna usporedba godišnje stope krvarenja (ABR) uz profilaksu lijekom ALTUVOCT i profilaksu faktorom VIII prije ispitivanja u ispitanika u dobi
≥ 12 godina
| Mjera ishoda | Profilaksa lijekom ALTUVOCT tijekom ispitivanja50 IU/kg jednom tjedno (N = 78) | Standardno liječenje prije ispitivanjaprofilaksa faktorom VIII2 (N = 78) |
| Medijan opservacijskog razdoblja (tjedni) (IQR) | 50,09 (49,07; 51,18) | 50,15 (43,86; 52,10) |
| Krvarenja | ||
| Srednja vrijednost ABR-a (95 % CI)1 | 0,69 (0,43; 1,11) | 2,96 (2,00; 4,37) |
| Smanjenje ABR-a, % (95 % CI) p-vrijednost | 77 (58; 87)< 0,0001 | |
| Ispitanici bez krvarenja, % | 64,1 | 42,3 |
| Medijan ABR-a (IQR) | 0,00 (0,00; 1,04) | 1,06 (0,00; 3,74) |
1 Na temelju negativnog binomnog modela.
2 Prospektivno opservacijsko ispitivanje (OBS16221).
ABR = godišnja stopa krvarenja; CI = interval pouzdanosti; IQR = interkvartilni raspon, od
25. percentila do 75. percentila.
Intraindividualna usporedba (N = 26) ABR-a tijekom prvih 26 tjedana liječenja lijekom ALTUVOCT prema potrebi i ABR-a tijekom sljedećih 26 tjedana na tjednoj profilaksi lijekom ALTUVOCT (skupina B) pokazala je klinički važno smanjenje krvarenja od 97 % za tjedni profilaktički režim te porast udjela ispitanika bez krvarenja s 0 na 76,9 %.
Djelotvornost u kontroli krvarenja
Tijekom ispitivanja u odraslih i adolescenata (XTEND-1), lijekom ALTUVOCT bile su liječene ukupno 362 epizode krvarenja, a većina njih javila se tijekom liječenja prema potrebi u skupini B. Glavnina epizoda krvarenja bila je lokalizirana u zglobovima. Ispitanici su odgovor na prvu injekciju ocijenili najmanje 8 sati nakon liječenja. Za ocjenu odgovora primijenjena je ljestvica s 4 ocjene: izvrstan, dobar, umjeren i bez odgovora. Djelotvornost u kontroli epizoda krvarenja u ispitanika u dobi
≥ 12 godina sažeta je u tablici 5. Kontrola epizoda krvarenja u liječenim skupinama bila je slična.
Tablica 5: Sažetak djelotvornosti u kontroli krvarenja u ispitanika u dobi ≥ 12 godina
| Broj epizoda krvarenja | (N = 362) | |
| Broj injekcija za liječenje epizode krvarenja, N (%) | > 2 injekcije | 350 (96,7)11 (3,0)1 (0,3) |
| Medijan ukupne doze za liječenje epizode krvarenja (IU/kg) (IQR) | 50,93 (50,00; 51,85) | |
| Broj injekcija koje se su mogle ocijeniti | (N = 332) | |
| Odgovor na liječenje epizode krvarenja, N (%) | Izvrstan ili dobar UmjerenBez odgovora | 315 (94,9)14 (4,2)3 (0,9) |
-
injekcija
-
injekcije
Perioperativno zbrinjavanje krvarenja
Tijekom ispitivanja faze 3, perioperativna hemostaza ocijenjena je za 49 velikih kirurških zahvata u 41 ispitanika (32 odrasla i 9 adolescenata i djece). Od 49 velikih kirurških zahvata, za njih 48 bila je potrebna jednokratna preoperativna doza za održavanje hemostaze tijekom kirurškog zahvata; za
1 veliki kirurški zahvat tijekom rutinske profilakse nije bila primijenjena preoperativna udarna doza na dan (ili prije) kirurškog zahvata. Medijan doze po preoperativnoj injekciji iznosio je 50 IU/kg (raspon
12,7 – 84,7). Prosječna (SD) ukupna potrošnja i broj injekcija tijekom perioperativnog razdoblja (od dana prije kirurškog zahvata do 14. dana nakon kirurškog zahvata) bila je 171,85 (51,97) IU/kg odnosno 3,9 (1,4).
Klinički hemostatski odgovor tijekom velikog kirurškog zahvata ocijenjen je pomoću ljestvice s 4 ocjene: izvrstan, dobar, umjeren ili loš/bez odgovora. Hemostatski učinak lijeka ALTUVOCT bio je ocijenjen kao „izvrstan” ili „dobar” u 48 od 49 kirurških zahvata (98 %). Nijedan kirurški zahvat nije imao ishod ocijenjen kao „loš/bez” odgovora ili „izostao”.
Vrste velikih kirurških zahvata za ocjenu bile su veliki ortopedski zahvati poput artroplastike (ugradnja umjetnih zglobova koljena, kuka ili lakta), revizije zglobova i fuzije gležnja. Ostali veliki kirurški zahvati uključivali su vađenje kutnjaka, stomatološke restauracije i vađenje zuba, obrezivanje, resekciju vaskularne malformacije, sanaciju hernije i rinoplastiku/mentoplastiku. Dodatno je ocijenjeno i 25 malih kirurških zahvata za koje je u svim dostupnim slučajevima hemostaza bila prijavljena kao „izvrsna”.
Imunogenost
Imunogenost je bila ocijenjena tijekom kliničkih ispitivanja lijeka ALTUVOCT u prethodno liječenih odraslih i djece s dijagnozom teške hemofilije A. Nastanak inhibitora za ALTUVOCT nije otkriven tijekom kliničkih ispitivanja.
Tijekom kliničkih ispitivanja faze 3 (medijan trajanja liječenja 96,3 tjedana), u 4/276 (1,4 %) bolesnika u kojih se mogla ocijeniti imunogenost, za vrijeme liječenja došlo je do prolaznog nastanka protutijela protiv lijeka (engl. anti-drug antibodies, ADA). Nisu uočeni dokazi utjecaja ADA-e na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost.
Pedijatrijska populacija
Rutinska profilaksa
Djelotvornost tjedne primjene 50 IU/kg lijeka ALTUVOCT kao rutinske profilakse u djece u dobi
< 12 godina ocijenjena je prema procijenjenoj srednjoj vrijednosti ABR-a. Ukupno je 74 djece (38 djece u dobi < 6 godina i 36 djece u dobi od 6 do < 12 godina) bilo dodijeljeno u skupinu za
primanje lijeka ALTUVOCT u dozi od 50 IU/kg intravenski jednom tjedno radi rutinske profilakse tijekom 52 tjedna. U svih 74 ispitanika, rutinska profilaksa rezultirala je ukupnom srednjom vrijednosti ABR-a (95 % CI) od 0,9 (0,6; 1,4) i medijanom (Q1; Q3) ABR-a od 0 (0; 1,0) za liječena krvarenja.
Analiza osjetljivosti (N = 73), izuzev jednog ispitanika koji nije primio tjedno profilaktičko liječenje prema protokolu za nastavak ispitivanja, pokazala je srednju vrijednost ABR-a (95 % CI) od 0,6 (0,4; 0,9) za liječena krvarenja [medijan (Q1; Q3) 0 (0; 1,0)]. U 47 djece (64,4 %) nije bilo epizode krvarenja koju je trebalo liječiti. Srednja vrijednost ABR-a (95 %) za liječena spontana krvarenja bila je 0,2 (0; 0,3) [medijan (Q1; Q3) 0 (0; 0)]. Za liječena krvarenja u zglobove, srednja vrijednost ABR-a
(95 %) bila je 0,3 (0,2; 0,6), dok je medijan (Q1; Q3) bio 0 (0; 0).
Kontrola krvarenja
Tijekom pedijatrijskog ispitivanja ocijenjena je djelotvornost u kontroli krvarenja u djece u dobi
< 12 godina, izuzev jednog ispitanika koji tijekom nastavka ispitivanja nije primao tjedno profilaktičko liječenje. Lijekom ALTUVOCT ukupno su liječene 43 epizode krvarenja. Krvarenje je zaustavljeno jednokratnom injekcijom 50 IU/kg lijeka ALTUVOCT u 95,3 % epizoda krvarenja.
Medijan (Q1; Q3) ukupne doze za liječenje epizode krvarenja iznosio je 52,6 IU/kg (50,0; 55,8).
Farmakokinetika lijeka ALTUVOCT ocijenjena je u ispitivanjima faze 3 XTEND-1 i XTEND-Kids, u koja je bilo uključeno 159 odraslih i adolescenata, odnosno 74 djece u dobi < 12 godina, a koji su svaki tjedan primali intravenske injekcije od 50 IU/kg. Od djece u dobi < 12 godina, za 37 ispitanika bio je dostupan farmakokinetički profil za jednokratnu dozu lijeka ALTUVOCT.
Za efanesoktokog alfa dokazan je poluvijek koji je oko 4 puta duži u usporedbi s lijekovima s faktorom VIII sa standardnim poluvijekom te oko 2,5 do 3 puta duži u usporedbi s lijekovima s faktorom VIII s produljenim poluvijekom. Farmakokinetički parametri nakon jednokratne doze lijeka ALTUVOCT prikazani su u tablici 6. Farmakokinetički parametri zasnivaju se na aktivnosti
faktora VIII u plazmi mjerenoj jednostupanjskim testom koagulacije temeljenim na aPTV-u. Nakon jednokratne doze od 50 IU/kg, ALTUVOCT je u svim dobnim kohortama pokazao visoku produženu aktivnost faktora VIII s produženim poluvijekom. U pedijatrijskim je kohortama uočen trend povećanja AUC-a i smanjenja klirensa s porastom dobi. Farmakokinetički profil u stanju dinamičke ravnoteže (26. tjedan) bio je usporediv s farmakokinetičkim profilom dobivenim nakon prve doze.
Tablica 6: Farmakokinetički parametri nakon jednokratne doze lijeka ALTUVOCT prema dobi (jednostupanjski test koagulacije s reagensom Actin-FSL)
| Farmakokinetički parametri Srednja vrijednost(SD) | Pedijatrijsko ispitivanje | Ispitivanje u odraslih i adolescenata | ||
| 1 do < 6 godina | 6 do< 12 godina | 12 do< 18 godina | Odrasli | |
| N = 18 | N = 18 | N = 25 | N = 134 | |
| AUC0-tau, IU*h/dl | 6800 (1120)b | 7190 (1450) | 8350 (1550) | 9850 (2010)a |
| t½z, h | 38,0 (3,72) | 42,4 (3,70) | 44,6 (4,99) | 48,2 (9,31) |
| CL, ml/h/kg | 0,742 (0,121) | 0,681 (0,139) | 0,582 (0,115) | 0,493 (0,121)a |
| Vss, ml/kg | 36,6 (5,59) | 38,1 (6,80) | 34,9 (7,38) | 31,0 (7,32)a |
| MRT, h | 49,6 (5,45) | 56,3 (5,10) | 60,0 (5,54) | 63,9 (10,2)a |
| Cmax, IU/dl | 143 (57,8) | 113 (22,7) | 118 (24,9) | 133 (33,8) |
| Postupni povrat, IU/dl po IU/kg | 2,81 (1,1) | 2,24 (0,437) | 2,34 (0,490) | 2,64 (0,665) |
a Izračun temeljen na 128 profila.
b N = 17
AUC0-tau = površina ispod krivulje aktivnosti i vremena (engl. area under the activity-time curve) tijekom intervala doziranja, CL = klirens (engl. clearance), MRT = srednja vrijednost vremena zadržavanja (engl. mean residence time), SD = standardna devijacija, t½z = terminalni poluvijek, Vss = volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže, Cmax = vršna aktivnost
Tijekom ispitivanja XTEND-1, ALTUVOCT je uz profilaksu jednom tjedno u odraslih u stanju dinamičke ravnoteže održavao aktivnost faktora VIII normalnom ili gotovo normalnom (> 40 IU/dl) tijekom srednje vrijednosti (SD) od 4,1 (0,7) dana. Tijekom ispitivanja je aktivnost faktora VIII iznad 10 IU/dl održana u 83,5 % odraslih i adolescentnih ispitanika. U djece u dobi < 12 godina, tjedna je primjena lijeka ALTUVOCT u stanju dinamičke ravnoteže održavala aktivnost faktora VIII normalnom ili gotovo normalnom (> 40 IU/dl) tijekom 2 do 3 dana, a aktivnost faktora VIII > 10 IU/dl tijekom približno 7 dana (vidjeti tablicu 7).
Tablica 7: Farmakokinetički parametri lijeka ALTUVOCT u stanju dinamičke ravnoteže po dobi (jednostupanjski test koagulacije s reagensom Actin-FSL)
| Farmakokinetički parametriSrednja vrijednost (SD) | Pedijatrijsko ispitivanjea | Ispitivanje u odraslih i adolescenataa | ||
| 1 do< 6 godina | 6 do< 12 godina | 12 do< 18 godina | Odrasli | |
| N = 37 | N = 36 | N = 24 | N = 125 | |
| Vršna vrijednost, IU/dl | 136 (48,9)(N = 35) | 131 (36,1)(N = 35) | 124 (31,2) | 150 (35,0)(N = 124) |
| Postupni povrat, IU/dl po IU/kg | 2,22 (0,83)(N = 35) | 2,10 (0,73)(N = 35) | 2,25 (0,61)(N = 22) | 2,64 (0,61)(N = 120) |
| Vrijeme do 40 IU/dl, h | 68,0 (10,5)b | 80,6 (12,3)b | 81,5 (12,1)c | 98,1 (20,1)c |
| Vrijeme do 20 IU/dl, h | 109 (14,0)b | 127 (14,5)b | 130 (15,7)c | 150 (27,7)c |
| Vrijeme do 10 IU/dl, h | 150 (18,2)b | 173 (17,1)b | 179 (20,2)c | 201 (35,7)c |
| Najniža vrijednost, IU/dl | 10,9 (19,7)(N = 36) | 16,5 (23,7) | 9,23 (4,77)(N = 22) | 18,0 (16,6)(N = 123) |
a Vršna vrijednost, najniža vrijednost i postupni povrat u stanju dinamičke ravnoteže izračunati su iz dostupnih mjerenja u 52. tjednu, tj. posjeta na kraju ispitivanja radi uzimanja uzoraka za analizu farmakokinetike.
b Vrijeme do postizanja aktivnosti faktora VIII predviđeno je pomoću modela populacijske farmakokinetike za pedijatrijske bolesnike.
c Vrijeme do postizanja aktivnosti faktora VIII predviđeno je pomoću modela populacijske farmakokinetike za odrasle bolesnike.
Vršna vrijednost = 15 minuta nakon doziranja u stanju dinamičke ravnoteže, najniža vrijednost = vrijednost aktivnosti faktora VIII prije doziranja u stanju dinamičke ravnoteže, SD = standardna devijacija
Farmaceutski podaci - ALTUVOCT 4000 IU
Prašak
saharoza
kalcijev klorid dihidrat (E 509) histidin
argininklorid polisorbat 80 (E 433)
Otapalo
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Smije se koristiti samo priloženi nastavak i komplet za infuziju zato što liječenje može biti neuspješno zbog adsorpcije koagulacijskog faktora VIII na unutrašnju površinu neke opreme za injekciju.
Neotvorena bočica
4 godine
Unutar roka valjanosti lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 30 °C) tijekom jednokratnog razdoblja do 6 mjeseci. Datum vađenja lijeka iz hladnjaka potrebno je zabilježiti na kutiji. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek se ne smije vratiti u hladnjak. Lijek se ne smije primjenjivati nakon isteka roka valjanosti otisnutog na bočici ili isteka šest mjeseci od vađenja kutije iz hladnjaka, što god ranije nastupi.
Nakon rekonstitucije
Lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka do primjene odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Jedno pakiranje lijeka ALTUVOCT 250 IU, 500 IU, 750 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU i 4000 IU
prašak i otapalo za otopinu za injekciju sadrži:
-
bočicu od stakla (tipa I) s praškom i čepom od klorobutilne gume
-
sterilni nastavak za bočicu za rekonstituciju
-
napunjenu staklenu štrcaljku s 3 ml otapala i čepom klipa od bromobutilne gume
-
klip
-
sterilni komplet za infuziju
i druga rukovanja lijekom
ALTUVOCT se primjenjuje intravenski nakon rekonstitucije praška otapalom iz priložene štrcaljke. Bočicu je potrebno nježno vrtjeti dok se sav prašak ne otopi. Nakon rekonstitucije otopina mora biti bistra do blago zamućena i bezbojna. Otopine koje su mutne ili sadrže talog ne smiju se primijeniti.
Uvijek primjenjivati aseptičku tehniku.
Dodatne informacije o rekonstituciji
ALTUVOCT se primjenjuje intravenskom injekcijom nakon otapanja praška za injekciju otapalom iz priložene napunjene štrcaljke. Pakiranje lijeka ALTUVOCT sadrži:
| A. bočicu spraškom | B. 3 ml otapala u napunjenoj štrcaljki | C. klip | D. nastavakza bočicu | E. komplet za infuziju |
Također će biti potrebne alkoholom natopljene vatice (F). Taj materijal nije uključen u pakiranje lijeka ALTUVOCT.
Za izvlačenje otopine iz više bočica u jednu štrcaljku možete upotrijebiti zasebnu veliku štrcaljku (G). Ako velika štrcaljka nije priložena, slijedite korake 6 do 8 za primjenu otopine iz svake pojedine štrcaljke.
| F. alkoholom natopljene vatice | G. velika štrcaljka |
ALTUVOCT se ne smije miješati s drugim otopinama za injekciju ili infuziju.
Prije otvaranja pakiranja operite ruke. Rekonstitucija
| 1. | Pripremite bočicu | |
| a. | Uklonite kapicu bočiceDržite bočicu s praškom (A) na čistoj ravnoj površini i uklonite plastičnu kapicu. | |
| b. | Očistite vrh bočiceAlkoholom natopljenom vaticom obrišite vrh bočice. Pobrinite se da nakon čišćenja ništa ne dodirne vrh bočice. | |
| c. | Otvorite pakiranje nastavka za bočicuOdvojite zaštitni papirni pokrov s pakiranja nastavka za bočicu (D).Nemojte dodirivati nastavak za bočicu niti ga vaditi iz njegovog pakiranja. | |
| d. | Pričvrstite nastavak za bočicuPostavite pakiranje nastavka za bočicu točno iznad vrha bočice.Čvrsto ga pritisnite prema dolje dok ne sjedne na mjesto. Šiljak nastavka probit će čep bočice. | |
| 2. | Pripremite štrcaljku | |
| a. | Pričvrstite klipUmetnite klip (C) u štrcaljku od 3 ml (B). Zakrećite klip u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude pričvršćen. | |
| b. | Uklonite kapicu štrcaljkeGornji dio bijele kapice na štrcaljki od 3 ml odvojite na perforacijama i stavite na stranu. Nemojte dodirivati unutrašnjost kapice niti vrh štrcaljke. | |
| 3. | Pričvrstite štrcaljku na bočicu | |
| a. | Uklonite pakiranje nastavka za bočicuPodignite pakiranje s nastavka za bočicu i bacite ga. | |
| b. | Pričvrstite štrcaljku na nastavak za bočicuDržite nastavak za bočicu za donji kraj. Postavite vrh štrcaljke na vrh nastavka za bočicu. Zakrećite štrcaljku u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude pričvršćena. | |
| 4. | Otopite prašak u otapalu | |
| a. | Dodajte otapalo u bočicuPolako potiskujte klip kako biste ubrizgali sve otapalo u bočicu. | |
| b. | Otopite prašakDržeći palac na klipu, nježno vrtite bočicu sve dok se prašak ne otopi.Nemojte tresti. | |
| c. | Pregledajte otopinuPrije primjene pregledajte otopinu. Mora biti bistra i bezbojna.Nemojte primijeniti otopinu ako je zamućena ili sadrži vidljive čestice. | |||
| 5. | U slučaju primjene više bočica | |||
| Ako je za Vašu dozu potrebno više bočica, slijedite korake u nastavku (5a i 5b), u suprotnom preskočite na korak 6. | ||||
| a. | Ponovite 1. do 4. korakSa svim bočicama ponovite korake od 1. do 4. sve dok ne pripremite dovoljno otopine za svoju dozu.Sa svih bočica uklonite štrcaljku od 3 ml (pogledajte korak 6.b), a otopinu ostavite u bočicama. | |||
| b. | Korištenje velike štrcaljke (G)Pričvrstite veliku štrcaljku (G) na nastavak za bočicu na svakoj pojedinoj bočici (pogledajte korak 3.b) i izvedite 6. korak kako biste otopinu iz svih bočica izvukli u veliku štrcaljku. U slučaju da Vam je potreban samo dio sadržaja cijele bočice, upotrijebite oznake na štrcaljki da vidite koliko ste otopine izvukli. | |||
| 6. | Izvlačenje otopine u štrcaljku | |||
| a. | Izvucite otopinuUsmjerite štrcaljku prema gore. Polako povlačite klip kako biste izvukli svu otopinu u štrcaljku. | |||
| b. | Odvojite štrcaljkuDržeći nastavak za bočicu, odvojite štrcaljku od bočice. Da biste je odvojili, štrcaljku zakrećite u smjeru suprotnom od kretanja kazaljke na satu. | |||
Preporučuje se primijeniti ALTUVOCT odmah nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.3).
Primjena
| 7. | Pripremite sve za injekciju | |||
| a. | Uklonite kapicu cjevčiceOtvorite pakiranje kompleta za infuziju (E) (nemojte koristiti ako je oštećeno).Uklonite kapicu cjevčice. Nemojte dodirivati izloženi kraj cjevčice kompleta. | |||
| b. | Pričvrstite štrcaljkuPričvrstite pripremljenu štrcaljku na kraj cjevčice kompleta za infuziju tako da je zakrenete u smjeru kazaljke na satu. | |||
| c. | Pripremite mjesto injekcijePo potrebi stavite povesku. Alkoholom natopljenom vaticom obrišite mjesto davanja injekcije (F). | |||
| d. | Uklonite zrak iz štrcaljke i cjevčiceUklonite zrak tako da usmjerite štrcaljku prema gore i nježno potisnete klip. Nemojte potisnuti otopinu kroz iglu. Ubrizgavanje zraka u venu može biti opasno. | |||
| 8. | Ubrizgajte otopinu | |||
| a. | Uvedite igluUklonite zaštitni pokrov igle.Uvedite iglu u venu i uklonite povesku ako je bila korištena. Za sprječavanje pomicanja možete koristiti flaster kako biste pričvrstili plastična krilca igle na mjestu davanja injekcije. | |||
| b. | Ubrizgajte otopinuPripremljenu otopinu potrebno je ubrizgati tijekom 1 do 10 minuta, ovisno o razini ugode u bolesnika. | |||
| 9. | Zbrinite na siguran način | |
| a. | Uklonite igluUklonite iglu. Presavijte štitnik za iglu, trebao bi sjesti na mjesto. | |
| b. | Sigurno zbrinjavanjePobrinite se da sve komponente u priloženom kompletu (osim pakiranja) budu zbrinute na siguran način u spremnik za medicinski otpad. Nemojte ponovno koristiti ovaj pribor. | |
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.