Everolimus STADA 10 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Everolimus 10 mg
Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore
Everolimus STADA je indiciran za liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore, a negativnog na HER2/neu, u kombinaciji s eksemestanom u žena u postmenopauzi bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon uzimanja nesteroidnog inhibitora aromataze.
Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači
Everolimus STADA je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umjereno diferenciranih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u gušterači u odraslih osoba s progresivnom bolešću.
Neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima
Everolimus STADA je indiciran za liječenje neresektabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih (gradus 1 ili gradus 2) nefunkcionalnih neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima, u odraslih bolesnika s progresivnom bolešću (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Karcinom bubrežnih stanica
Everolimus STADA je indiciran za liječenje bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja lijekovima koji ciljano djeluju protiv čimbenika rasta vaskularnog endotela (VEGF-ciljana terapija).
Liječenje lijekom Everolimus STADA mora započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.
Doziranje
Everolimus STADA je dostupan u obliku tableta od 2,5 mg, 5 mg i 10 mg za različite režime doziranja.
Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Liječenje treba nastaviti sve dok postoji klinička dobit ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.
Prilagodba doze zbog nuspojava
Zbrinjavanje suspektnih teških i/ili nepodnošljivih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid liječenja lijekom Everolimus STADA. Za nuspojave stupnja 1, prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza od 5 mg dnevno pri čemu doza ne smije biti manja od 5 mg dnevno.
Tablica 1 sadrži sažetak preporuka za prilagođavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti također dio 4.4).
Tablica 1 Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Everolimus STADA| Nuspojava | Težina1 | Prilagođavanje doze Everolimusa STADA |
| Neinfektivni pneumonitis | Stupanj 2 | Razmotriti prekid liječenja dok se simptomi ne poboljšaju do stupnja ≤ 1.Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno.Prekinuti liječenje ako nema oporavka unutar 4 tjedna. |
| Stupanj 3 | Privremeno prekinuti liječenje dok simptomi ne dođu do stupnja ≤ 1.Razmotriti ponovno uvođenje liječenja u dozi od5 mg dnevno. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti prekid liječenja. | |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. | |
| Stomatitis | Stupanj 2 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1.Ponovno započeti liječenje u istoj dozi. |
| Ako se vrati stomatitis stupnja 2, prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. | ||
| Stupanj 3 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1.Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. | |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. | |
| Druge nehematološke toksičnosti (isključujući metaboličke događaje) | Stupanj 2 | Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagođavanje doze.Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti liječenje u istoj dozi.Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti liječenje do oporavka do stupnja ≤1. Ponovnozapočeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. |
| Stupanj 3 | Privremeno prekinuti primjenu do oporavka na stupanj ≤1.Razmotriti ponovno uvođenje liječenja u dozi od 5 mg dnevno. Ako se vrati toksičnost stupnja 3,razmotriti prekid liječenja. | |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. | |
| Metabolički događaji (npr. hiperglikemija, dislipidemija) | Stupanj 2 | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Stupanj 3 | Privremeni prekid primjene.Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mg dnevno. | |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. | |
| Trombocitopenija | Stupanj 2(<75,≥50x109/l) | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109/l). Ponovno započetiliječenje u istoj dozi. |
| Stupanj 3 i 4 (<50x109/l) | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 (≥75x109/l). Ponovno započetiliječenje u dozi od 5 mg dnevno. | |
| Neutropenija | Stupanj 2(≥1x109/l) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Stupanj 3(<1, ≥0.5x109/l) | Privremeni prekid primjene do oporavka dostupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti liječenje u istoj dozi. | |
| Stupanj 4 (<0.5x109/l) | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti liječenjeu dozi od 5 mg dnevno. | |
| Febrilna neutropenija | Stupanj 3 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1,25x109/l) i povlačenja vrućice.Ponovno započeti liječenje u dozi od 5 mgdnevno. |
| Stupanj 4 | Prekinuti liječenje. | |
| 1 Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (NCI) | ||
Posebne populacije
Stariji bolesnici (≥65 godina)
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
-
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A) – preporučena doza je 7,5 mg dnevno.
-
Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B) – preporučena doza je 5 mg dnevno.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C) – Everolimus STADA se preporučuje samo ako željena dobit od liječenja premašuje potencijalni rizik. U tom slučaju, doza ne smije biti veća od 2,5 mg dnevno.
Dozu se mora prilagoditi ako se bolesnikov jetreni status (prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni tijekom liječenja (također vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Everolimus STADA u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene.
Nema podataka o primjeni u djece.
Način primjene
Everolimus STADA je potrebno uzimati peroralno, jednom dnevno, svaki dan u isto vrijeme, dosljedno ili uz obrok ili bez obroka (vidjeti dio 5.2). Everolimus STADA tablete moraju se progutati cijele sa čašom vode. Tablete se ne smiju žvakati niti drobiti.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Neinfektivni pneumonitis
Neinfektivni pneumonitis je učinak specifičan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) učestalo se prijavljuje u bolesnika koji uzimaju everolimus (vidjeti dio 4.8). Neki su slučajevi bili teški i rijetko doveli do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja, te u kojih su odgovarajućim pretragama isključeni infekcija, novotvorine i drugi nemedicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa potrebno je isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (vidjeti niže „Infekcije“). Bolesnike se mora savjetovati da odmah prijave nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.
Bolesnici u kojih se razviju radiološke promjene koje govore u prilog neinfektivnog pneumonitisa, a koji imaju malo simptoma, ili uopće nemaju simptoma, mogu nastaviti liječenje lijekom Everolimus STADA bez prilagodbe doze. Ako su simptomi umjereni (stupanj 2) ili teški (stupanj 3) možda će biti indicirana primjena kortikosteroida dok se klinički simptomi ne povuku.
U bolesnika koji zahtijevaju primjenu kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa može se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP.
Infekcije
Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može povećati sklonost bolesnika prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim
uzročnicima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije, kao što je aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju uzrokuje PJP/PCP i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su u bolesnika koji su uzimali everolimus. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse, zatajenja disanja ili jetre) i ponekad smrtonosne.
Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika za nastanak infekcije tijekom primjene lijeka Everolimus STADA. Već postojeće infekcije potrebno je pravilno liječiti i potpuno izliječiti prije početka liječenja lijekom Everolimus STADA. Za vrijeme uzimanja lijeka Everolimus STADA, potrebno je biti na oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma i znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah je potrebno započeti odgovarajuće liječenje i razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene lijeka Everolimus STADA.
Ako je postavljena dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje lijekom Everolimus STADA potrebno je odmah i trajno prekinuti i u bolesnika provesti odgovarajuće antifungalno liječenje.
U bolesnika koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP, ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Kada je potrebna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu za PJP/PCP.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni na anafilaksiju, dispneju, crvenilo, bol u prsima ili angioedem (tj. oticanje dišnih puteva ili jezika, s ili bez poremećaja disanja) zabilježene su pri primjeni everolimusa (vidjeti dio 4.3).
Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)
Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti dio 4.5).
Stomatitis
Stomatitis, uključujući ulceraciju usne šupljine i upalu sluznice usne šupljine, najčešće su prijavljivane nuspojave u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Stomatitis se uglavnom javlja unutar prvih 8 tjedana liječenja. Jednostruko ispitivanje u jednoj skupini pacijenata u postmenopauzi s karcinomom dojke liječenih everolimusom i eksemestanom pokazalo je da oralna otopina kortikosteroida bez alkohola, koja se daje kao vodica za usta tijekom inicijalnih 8 tjedana liječenja, može smanjiti učestalost i težinu stomatitisa (vidjeti dio 5.1). Liječenje stomatitisa može stoga uključivati profilaktičku i/ili terapijsku primjenu topikalnih tretmana, kao što je oralna otopina kortikosteroida bez alkohola kao vodica za usta. Ipak, proizvodi koji sadrže alkohol, vodikov peroksid, jod i derivate majčine dušice trebaju se izbjegavati jer mogu pogoršati stanje. Preporuča se praćenje i liječenje gljivične infekcije, posebno kod pacijenata koji se liječe steroidnim lijekovima. Ne smiju se koristiti antimikotici ako nije dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).
Slučajevi zatajenja bubrega
Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), neki sa smrtnim ishodom, bili su prijavljeni u bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti funkciju bubrega osobito u bolesnika koji imaju dodatne rizične čimbenike koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.
Laboratorijski testovi i praćenje
Funkcija bubrega
Prijavljen je porast kreatinina u serumu, obično umjeren te proteinurija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz ureje u krvi (BUN – engl. blood urea nitrogen), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, prije početka liječenja lijekom Everolimus STADA i periodično nakon toga.
Glukoza u krvi
Prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka terapije lijekom Everolimus STADA i periodično nakon toga. Preporučuje se češće praćenje kada se Everolimus STADA istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji mogu inducirati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi prije nego bolesnik počne uzimati Everolimus STADA.
Lipidi u krvi
Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Također se preporučuje praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka terapije lijekom Everolimus STADA i periodično nakon toga, kao i liječenje odgovarajućom terapijom.
Hematološki parametri
Prijavljeno je sniženje vrijednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike prije početka liječenja lijekom Everolimus STADA i periodično nakon toga.
Funkcionalni karcinoidni tumori
U randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika s funkcionalnim karcinoidnim tumorima, everolimus primijenjen zajedno s depo preparatom oktreotida bio je uspoređen s primjenom placeba i depo preparata oktreotida. U ispitivanju nije postignuta mjera primarnog ishoda za djelotvornost (preživljenje bez progresije bolesti [eng. progression-free-survival - PFS]), a interim analiza ukupnog preživljenja brojčano je govorila u prilog skupine koja je primala placebo i depo preparat oktreotida. Stoga, sigurnost primjene i djelotvornost everolimusa u bolesnika funkcionalnim karcinoidnim tumorima nije utvrđena.
Prognostički čimbenici kod neuroendokrinih tumora s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima
U bolesnika s nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima probavnog sustava ili pluća i dobrim početnim prognostičkim čimbenicima, npr. ileumom kao primarnim sijelom tumora i normalnim vrijednostima kromogranina A ili bez zahvaćenosti kostiju, potrebno je individualno procijeniti koristi i rizike prije početka liječenja lijekom Everolimus STADA. Ograničeni dokaz PFS koristi je prijavljen u podskupini bolesnika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (vidjeti dio 5.1)
Interakcije
Mora se izbjegavati istodobna primjena s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova P-glikoproteinom (PgP). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena umjerenog inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, potrebno je pomno pratiti kliničko stanje bolesnika. Potrebno je razmotriti prilagodbu doze lijeka Everolimus STADA prema predviđenom AUC-u (vidjeti dio 4.5).
Istodobno liječenje s potentnim inhibitorima CYP3A4 dovodi do dramatičnog povišenja koncentracije everolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5). Za sada nema dovoljno podataka iz kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj situaciji. Dakle, istodobno liječenje lijekom Everolimus STADA i potentnim inhibitorima se ne preporučuje.
Potreban je oprez pri uzimanju Everolimus STADA u kombinaciji s oralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom širinom zbog mogućih interakcija među lijekovima. Ako se Everolimus STADA uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskom terapijskom
širinom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin ili derivati ergot alkaloida), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Izloženost everolimusu bila je povećana u bolesnika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Primjena lijeka Everolimus STADA se preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), samo ako je moguća dobit veća od rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Trenutačno nema dostupnih podataka o kliničkoj sigurnosti ili djelotvornosti na temelju kojih bi se mogle donijeti preporuke o prilagođavanju doze za zbrinjavanje nuspojava u bolesnika s oštećenjem jetre.
Cijepljenja
Tijekom liječenja lijekom Everolimus STADA mora se izbjegavati primjena živih cjepiva (vidjeti dio 4.5).
Laktoza
Everolimus STADA sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Komplikacije pri cijeljenju rane
Odgođeno cijeljenje rane je učinak povezan sa skupinom derivata rapamicina, uključujući everolimus. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Everolimus STADA neposredno prije i poslije kirurškog zahvata.
Komplikacije terapije zračenjem
Ozbiljne i teške radijacijske reakcije (poput radijacijskog ezofagitisa, radijacijskog pneumonitisa i radijacijske ozljede kože), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljene su kada se everolimus uzimao tijekom, ili kratko nakon terapije zračenjem. Oprez je stoga potreban zbog potenciranja radioterapijske toksičnosti u bolesnika koji uzimaju everolimus u kratkom vremenskom razmaku od terapije zračenjem.
Osim toga, prijavljen je i sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije (engl. radiation recall syndrome, RRS) u bolesnika koji uzimaju everolimus, a prethodno su primili terapiju zračenjem. U slučaju RRS-a, potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja everolimusom.
Everolimus je supstrat za CYP3A4, te također supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, apsorpcija i posljedična eliminacija everolimusa mogu biti pod utjecajem lijekova koji utječu na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor CYP2D6.
Poznate i teoretske interakcije s izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP-a navedene su niže u Tablici 2.
CYP3A4 i PgP inhibitori povisuju koncentraciju everolimusa
Tvari koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP mogu povisiti koncentraciju everolimusa u krvi smanjenjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.
CYP3A4 i PgP induktori snižavaju koncentraciju everolimusa
Tvari koje induciraju CYP3A4 ili PgP mogu sniziti koncentraciju everolimusa u krvi povećanjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.
Tablica 2 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus| Djelatna tvar po interakciji | Interakcija – promjena u AUC/Cmax everolimusa Omjer geometrijskih sredina (zapaženi raspon) | Preporuke za istodobnu primjenu | |
| Potentni inhibitori CYP3A4/PgP | |||
| Ketokonazol | AUC ↑15,3-puta (raspon 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-puta(raspon 2,6-7,0) | Istodobna primjena lijeka Everolimus STADA i potentnih inhibitora se ne preporučuje. | |
| Itrakonazol, posakonazol,vorikonazol | Nije ispitano. Očekuje se veliko povećanje koncentracije everolimusa. | ||
| Telitromicin, klaritromicin | |||
| Nefazodon | |||
| Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir,indinavir, nelfinavir | |||
| Umjereni CYP3A4/PgP inhibitori | |||
| Eritromicin | AUC ↑4,4-puta (raspon 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-puta(raspon 0,9-3,5) | Potreban je oprez ako se ne može izbjeći istodobna primjena s umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili PgP. Ako je u bolesnika potrebno istodobno primijeniti umjereni inhibitor CYP3A4 ili PgP, može se razmotriti sniženje doze na 5 mg dnevno ili 2,5 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički podaci uz tu prilagodbu doze. Zbog varijabilnosti između ispitanika preporučene prilagodbe doze možda nisu optimalne u svih pojedinaca, stoga je preporučljivo pažljivo praćenje nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Ako se prekine primjena umjerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosječno vrijeme eliminacije za najčešće korištene umjerene inhibitore) prije povratka doze Everolimus STADA primjenjivanuprije početka istodobne primjene. | |
| Imatinib | AUC ↑ 3,7- putaCmax ↑ 2,2- puta | ||
| Verapamil | AUC ↑3,5- puta (raspon 2,2-6,3) Cmax ↑2,3- puta(raspon 1,3-3,8) | ||
| Oralni ciklosporin | AUC ↑2,7- puta (raspon 1,5-4,7)Cmax ↑1,8- puta (raspon 1,3-2,6) | ||
| Kanabidiol (inhibitor P- glikoproteina) | AUC ↑ 2,5 putaCmax ↑ 2,5 puta | ||
| Flukonazol | Nije ispitano. Očekuje sepovećana izloženost. | ||
| Diltiazem | |||
| Dronedaron | Nije ispitano. Očekuje sepovećana izloženost. | ||
| Amprenavir, fosamprenavir | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost. | ||
| Sok od grejpa ili drugahrana koja utječe na CYP3A4/PgP | Nije ispitano. Očekuje sepovećana izloženost (učinak znatno varira). | Kombinaciju je potrebno izbjegavati. | |
| 8 | H A L M E D27 - 04 - 2023O D O B R E N O | ||
| Potentni i umjereni induktori CYP3A4 | ||
| Rifampicin | AUC ↓63%(raspon 0-80%)Cmax ↓58% (raspon 10-70%) | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu potentnih induktora CYP3A4. Ako je u bolesnika potrebna istodobna primjena potentnog CYP3A4 induktora, mora se razmotriti povećanje doze lijeka Everolimus STADA s 10 mg dnevno do najviše 20 mg dnevno s povišenjima od po 5 mg ili manje primijenjenima na 4. i 8. dan nakon početka primjene induktora.Predviđa se da će ta doza lijeka Everolimus STADA prilagoditi AUC na raspon uočen bez induktora. Međutim, nema kliničkih podataka za ovakvu prilagodbu doze. Ako se prekine liječenje induktorom, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vrijeme za značajno smanjenje indukcije enzima) prije povratka doze Everolimus STADA na dozu primjenjivanu prije početkaistodobne primjene. |
| Deksametazon | Nije ispitano. Očekuje sesmanjena izloženost. | |
| Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin | Nije ispitano. Očekuje se smanjena izloženost. | |
| Efavirenz, nevirapin | Nije ispitano. Očekuje se smanjena izloženost. | |
| Gospina trava (Hypericum perforatum) | Nije ispitano. Očekuje se jako smanjena izloženost. | Pripravci koji sadrže gospinu travune smiju se koristiti tijekom liječenja everolimusom. |
Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi everolimus može promijeniti
Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne peroralne doze od 10 mg vjerojatno ne utječu na inhibiciju PgP-a, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP-a u crijevima. Ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena oralne doze midazolama, osjetljivog CYP3A4 supstrata, s everolimusom rezultirala 25%-tnim povećanjem Cmax midazolama i 30%-tnim povećanjem AUC(0-inf) midazolama. Učinak je vjerojatno posljedica inhibicije CYP3A4 u crijevima izazvane everolimusom. Dakle, Everolimus STADA može utjecati na bioraspoloživost istodobno peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promjena izloženosti sistemski primijenjenih CYP3A4 supstrata (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena everolimusa i depo oblika oktreotida povećala je Cmin oktreotida s geometrijskim srednjim omjerom od 1,47 (everolimus/placebo). Klinički značajan učinak na djelotvornost odgovora na everolimus u bolesnika s uznapredovalim neuroendokrinim tumorima nije moguće utvrditi.
Istodobna primjena everolimusa i eksemestana povećala je Cmin i C2h eksemestana za 45% odnosno 64%. Međutim, među dvjema skupinama bolesnica nije bilo razlika u usporedivim razinama estradiola u stanju dinamičke ravnoteže (4 tjedna). U bolesnica s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale spomenutu kombinaciju nije uočen povećani broj nuspojava povezanih s eksemestanom. Nije vjerojatno da bi porast razina eksemestana imao učinka na djelotvornost ili sigurnost primjene.
Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)
Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Cijepljenja
Everolimus STADA može utjecati na imunološki odgovor na cijepljenje, pa stoga cijepljenje može biti manje djelotvorno tijekom liječenja Everolimusom STADA. Primjenu živih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja lijekom Everolimus STADA (vidjeti dio 4.4). Primjeri živih cjepiva su: intranazalno cjepivo protiv gripe, ospice, zaušnjaci, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette- Guérin), žuta groznica, vodene kozice i TY21a tifoidna cjepiva.
Liječenje zračenjem
U bolesnika koji primaju everolimus prijavljeno je potenciranje radioterapijske toksičnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja everolimusa i do 8 tjedana nakon završetka liječenja (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrže estrogene namijenjeni za oralnu, injekcijsku ili implantacijsku primjenu, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna seksualna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak i/ili sterilizacija žene/muškarca). Bolesnicima muškoga spola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Ne preporučuje se primjena lijeka Everolimus STADA u trudnoći i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga žene koje uzimaju Everolimus STADA ne smiju dojiti tijekom liječenja i do 2 tjedna nakon zadnje doze.
Plodnost
Nije poznato izaziva li everolimus u liječenih muških i ženskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena amenoreja (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti) i s njome povezana neravnoteža luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i žena može biti smanjena zbog liječenja lijekom Everolimus STADA(vidjeti dio 5.3).
Everolimus malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima ako tijekom liječenja lijekom Everolimus STADA osjete umor.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima od 2879 bolesnika liječenih everolimusom u jedanaest kliničkih ispitivanja, od kojih su pet bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, a šest su bila otvorena ispitivanja faze I i faze II, vezana uz odobrene indikacije.
Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, osip, umor, proljev, infekcije, mučnina, smanjeni apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, svrbež, gubitak tjelesne težine, hiperkolesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.
Najučestalije nuspojave stupnja 3-4 (incidencija ≥1/100 do <1/10) su bile stomatitis, anemija, hiperglikemija, infekcije, umor, proljev, pneumonitis, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, hemoragija, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, pneumonija, povišena alanin aminotransferaza (ALT), povišena aspartat aminotransferaza (AST) i šećerna bolest. Stupnjevi nuspojava određeni su prema CTCAE Verziji 3.0 i 4.03.
Tabelarni popis nuspojava
U Tablici 3 prikazana je kategorija učestalosti nuspojava prijavljenih u objedinjenoj analizi razmatranoj za sigurnosno praćenje. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnjih prema manje ozbiljnima.
Tablica 3 Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima| Klasifikacija organskih sustava | Učestal ost | Poželjan izraz |
| Infekcije i infestacije | Vrlo često | Infekcije a, * |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | Anaemija |
| Često | Trombocitopenija, neutropenija, leukopenija,limfopenija | |
| Manje često | Pancitopenija | |
| Rijetko | Čista aplazija crvenih krvnih stanica | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Manje često | Preosjetljivost |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | Smanjeni apetit, hiperglikemija,hiperkolesterolemija |
| Često | Hipertrigliceridemija, hipofosfatemija,diabetes mellitus, hiperlipidemija, hipokalijemija, dehidracija, hipokalcijemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Nesanica |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Disgeuzija, glavobolja |
| Manje često | Ageuzija | |
| Poremećaji oka | Često | Edem očnog kapka |
| Manje često | Konjunktivitis | |
| Srčani poremećaji | Manje često | Kongestivno zatajenje srca |
| Krvožilni poremećaji | Često | Hemoragijab, hipertenzija, limfedemg |
| Manje često | Navale crvenila, duboka venska tromboza | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo često | Pneumonitisc, epistaksa, kašalj |
| Često | Dispneja | |
| Manje često | Hemoptiza, plućna embolija | |
| Rijetko | Sindrom akutnog respiratornog distresa |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestal ost | Poželjan izraz |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Stomatitisd, proljev, mučnina |
| Često | Povraćanje, suha usta, bolovi u abdomenu,upala sluznice, bol u ustima, dispepsija, disfagija | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Povišena aspartat aminotransferaza, povišenaalanin aminotransferaza |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često | Osip, svrbež |
| Često | Suha koža, poremećaj noktiju, blaga alopecija, akne, eritem, onihoklazija, sindrom palmarno-plantarneeritrodizestezije, ljuštenje kože, kožne lezije | |
| Rijetko | Angioedem | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Često | Artralgija |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Često | Proteinurija*, povišenje kreatinina u krvi,zatajenje bubrega* |
| Manje često | Učestalo dnevno mokrenje, akutno zatajenjebubrega* | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Često | Nepravilno menstrualno krvarenjee |
| Manje često | Amenorejae | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | Umor, astenija, periferni edem |
| Često | Pireksija | |
| Manje često | Ne-srčana bol u prsima, otežano cijeljenjerane | |
| Pretrage | Vrlo često | Gubitak tjelesne težine |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Nepoznatof | Sindrom odzivne radijacijske upalnereakcije, potenciranje radijacijske reakcije |
| * Vidjeti i pododjeljak “Opis odabranih nuspojava”a Uključuje sve reakcije unutar klasifikacije organskog sustava „infekcije i infestacije‟ uključujući (često) pneumoniju, infekciju mokraćnog sustava; (manje često) bronhitis, herpes zoster, sepsu, apsces i izolirane slučajeve oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza, pneumonija koju uzrokuje PJP/PCP i hepatitis B (vidjeti također dio 4.4)] i (rijetko) virusni miokarditisb Uključuje različite događaje krvarenja iz različitih mjesta koji nisu pojedinačno navedenic Uključuje (vrlo često) pneumonitis, (često) intersticijsku plućnu bolest, infiltraciju pluća i (rijetko) plućno alveolarno krvarenje, plućnu toksičnost i alveolitisd Uključuje (vrlo često) stomatitis, (često) aftozni stomatitis, ulceraciju usne šupljine i jezika i (manje često) glosodiniju i glositise Učestalost temeljena na broju žena od 10 do 55 godina u objedinjenim podacimaf Nuspojave identificirane nakon stavljanja lijeka na tržišteg Nuspojava je utvrđena na temelju izvješća nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost je utvrđena iz objedinjenih onkoloških ispitivanja sigurnosti. | ||
Opis odabranih nuspojava
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tijekom razdoblja imunosupresije.
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod) i proteinurije. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarna amenoreja i druge menstrualne nepravilnosti).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je angioedem uz istodobnu primjenu ili bez istodobne primjene s ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4).
Stariji bolesnici
U objedinjenim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih everolimusom imalo je ≥65 godina. Broj bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene lijeka bio je viši u bolesnika s
≥65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), stomatitis, umor i dispneja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Everolimus 10 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EG02 Mehanizam djelovanja
Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je serin-
treonin kinaza od ključne važnosti, čija je aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veže na unutarstanični protein FKBP-12, pri čemu stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija mTORC1 signalnog puta interferira s translacijom i sintezom proteina tako da smanjuje aktivnost S6 ribosomske protein kinaze (S6K1) i proteina koji veže eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1; engl. 4E-binding protein) koje reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Smatra se da S6K1 fosforilira aktivacijsku funkcionalnu domenu 1 estrogenskog receptora, koja je odgovorna za aktivaciju receptora neovisnu o ligandu. Everolimus snižava razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF) koji potencira procese tumorske angiogeneze. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim žilama te je in vitro i in vivo pokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonske receptore
BOLERO-2 (CRAD001Y2301 ispitivanje), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III everolimusa i eksemestana u odnosu na placebo i eksemestan, provedeno je u
postmenopauzalnih žena s uznapredovalim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, u kojih je došlo do recidiva ili progresije bolesti nakon prethodnog liječenja letrozolom ili anastrozolom. Dodatna randomizacija provedena je s obzirom na dokumentiranu osjetljivost na prethodno hormonsko liječenje i prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prethodno hormonsko liječenje bila je definirana ili kao (1) dokumentirana klinička dobit (potpuni odgovor, djelomičan odgovor, stabilna bolest ≥24 tjedna) od najmanje jedne linije hormonskog liječenja u uznapredovaloj bolesti, ili kao (2) najmanje 24 mjeseca adjuvantnog hormonskog liječenja prije recidiva bolesti.
Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti prema RECIST kriterijima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), na temelju ocjene ispitivača (lokalna radiologija). Suportivne analize preživljenja bez progresije bolesti temeljile su se na neovisnoj centralnoj radiološkoj procjeni.
Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je ukupno preživljenje, objektivnu stopu odgovora, stopu kliničke dobiti, sigurnost primjene, promjenu u kvaliteti života i vrijeme do pogoršanja općeg stanja prema ECOG-u.
Ukupno 724 bolesnice bile su randomizirane u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=485) ili u skupinu koja je primala kombinaciju placeba i eksemestana (25 mg dnevno) (n=239). U trenutku konačne analize ukupnog preživljenja, medijan trajanja liječenja everolimusom bio je 24,0 tjedana (raspon 1,0-199,1 tjedana). Medijan trajanja liječenja eksemestanom bio je dulji u skupini koja je primala everolimus i eksemestan i iznosio je 29,5 tjedana (1,0-199,1) u usporedbi s 14,1 tjedan (1,0-156,0) u skupini koja je primala placebo i eksemestan.
Rezultati djelotvornosti za primarni ishod ispitivanja dobiveni su konačnom analizom preživljenja bez progresije bolesti (vidjeti Tablicu 4 i Sliku 1). Bolesnice u skupini koja je primala placebo i eksemestan nisu prešle na everolimus u trenutku progresije bolesti.
Tablica 4 BOLERO-2 rezultati djelotvornosti| Analiza | Everolimusa n=485 | Placeboa n=239 | Omjer hazarda | p vrijednost |
| Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) | ||||
| Radiološka procjena od strane ispitivača | 7,8(6,9 do 8,5) | 3,2(2,8 do 4,1) | 0,45(0,38 do 0,54) | <0,0001 |
| Neovisna radiološka procjena | 11,0(9,7 do 15,0) | 4,1(2,9 do 5,6) | 0,38(0,31 do 0,48) | <0,0001 |
| Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) (95% CI) | ||||
| Medijan ukupnog preživljenja | 31,0(28,0 – 34,6) | 26,6(22,6 – 33,1) | 0,89(0,73 – 1,10) | 0,1426 |
| Najbolji ukupan odgovor (%) (95% CI) | ||||
| Objektivna stopa odgovorab | 12,6%(9,8 do 15,9) | 1,7%(0,5 do 4,2) | n/ad | <0,0001e |
| Stopa kliničke dobitic | 51,3%(46,8 do 55,9) | 26,4%(20,9 do32,4) | n/ad | <0,0001e |
| a Plus eksemestan | ||||
b c
d e
Objektivna stopa odgovora = udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom Stopa kliničke dobiti= udio bolesnica s potpunim ili djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolešću ≥ 24 weeks
Nije primjenjivo
p vrijednost preuzeta je iz egzaktnoga Cochran-Mantel-Haenszelovog testa primjenom stratificirane verzije Cochran-Armitageovog permutacijskog testa.
Slika 1 BOLERO-2 Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti (radiološka procjena od strane ispitivača)Procjenu učinka liječenja na preživljenje bez progresije bolesti podupiru i rezultati analize preživljenja bez progresije bolesti u planiranim podskupinama prema ocjeni ispitivača. U svim analiziranim podskupinama (dob, osjetljivost na ranije hormonsko liječenje, broj zahvaćenih organa, status samo koštanih lezija na početku liječenja i prisutnost visceralnih metastaza te u svim velikim demografskim i prognostičkim podskupinama) uočen je pozitivan učinak liječenja kombinacijom everolimusa i eksemestana s procijenjenim omjerom hazarda (engl. hazard ratio, HR) u usporedbi s kombinacijom placeba i eksemestana u rasponu od 0,25 do 0,60.
Nije bilo razlike između dvije skupine s obzirom na vrijeme do ≥5% pogoršanja rezultata funkcionalne sposobnosti bolesnica prema ljestvici QLQ-C30.
BOLERO-6 (CRAD001Y2201 ispitivanje), s tri skupine, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II everolimusa u kombinaciji s eksemestanom u odnosu na sam everolimus te u odnosu na kapecitabin u liječenju postmenopauzalnih žena s lokalno uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon prethodnog uzimanja letrozola ili anastrozola.
Primarni cilj ispitivanja bio je procijeniti HR PFS-a za everolimus i eksemestan u odnosu na sam everolimus. Ključni sekundarni cilj bio je procijeniti HR PFS-a za everolimus i eksemestan u odnosu na kapecitabin.
Drugi sekundarni ciljevi uključivali su procjenu OS-a, stopu objektivnog odgovora, stopu kliničke dobiti, sigurnosti primjene, vremena do pogoršanja funkcionalnog stanja prema ECOG-u, vremena do pogoršanja kvalitete života i zadovoljstva liječenjem. Nisu planirane formalne statističke usporedbe.
Ukupno je 309 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1:1 ili u skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=104), ili u skupinu koja je primala samo everolimus (10 mg dnevno) (n=103) ili u skupinu koja je primala kapecitabin (doza od
1250 mg/m2 dvaput dnevno tijekom dva tjedna, nakon čega je uslijedio tjedan odmora, trotjedni ciklus) (n=102). U trenutku datuma zaključavanja podataka, medijan trajanja liječenja everolimusom i eksemestanom bio je 27,5 tjedana (raspon 2,0-165,7), 20 tjedana u skupini koja je primala everolimus (1,3-145,0) i 26,7 tjedana u skupini koja je primala kapecitabin (1,4-177,1).
Rezultat završne analize PFS-a s 154 zabilježenih PFS događaja temeljeno na procjeni lokalnog ispitivača pokazao je procjenu omjera hazarda od 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) u prilog skupine koja je primala everolimus i eksemestan, u odnosu na skupinu koja je primala everolimus. Medijan PFS-a bio je 8,4 mjeseci (90% CI: 6,6; 9,7), odnosno 6,8 mjeseci (90% CI: 5,5; 7,2).
Slika 2 BOLERO-6 Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti (radiološka procjena od strane ispitivača)Za ključnu mjeru sekundarnog ishoda PFS-a procijenjeni omjer hazarda bio je 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66) u prilog skupine koja je primala kapecitabin u odnosu na skupinu koja je primala kombinaciju
everolimusa i eksemestana na temelju ukupno 148 zabilježenih PFS događaja.
Rezultati OS-a kao mjere sekundarnog ishoda nisu bili u skladu s PFS-om kao mjerom primarnog ishoda, s tim da su opaženi rezultati bili u prilog skupini koja je primala samo everolimus. Procijenjeni HR usporedbe OS-a skupine koja je primala samo everolimus u odnosu na skupinu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana bio je 1,27 (90% CI: 0,95, 1,70). Procijenjeni HR usporedbe OS-a skupine koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana u odnosu na skupinu koja je primala kapecitabin bio je 1,33 (90% CI: 0,99, 1,79).
Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u gušterači (pNET)
RADIANT-3 (ispitivanje CRAD001C2324), multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem je uspoređivana kombinacija everolimusa i najboljeg potpornog liječenja (NPL) s kombinacijom placeba i NPL-a u bolesnika s uznapredovalim neuroendokrinim tumorom s primarnim sijelom u gušterači, pokazalo je statistički klinički značajnu korist everolimusa u odnosu na placebo produljenjem preživljenja bez progresije (PFS) od 2,4 puta (11,04 mjeseci u odnosu na 4,6 mjeseci), (omjer hazarda 0,35; 95 % CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vidjeti tablicu 5 i Sliku 3).
RADIANT-3 je uključivalo bolesnike s dobro i umjereno uznapredovalim neuroendokrinim tumorom s primarnim sijelom u gušterači čija je bolest napredovala u zadnjih 12 mjeseci. Dozvoljeno je liječenje analozima somatostatina kod najboljeg potpornog liječenja.
Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije (PFS) ocijenjeno prema RECIST (od engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijima. Slijedom zabilježene radiološke progresije, bolesniku ispitivač može otkriti terapiju. Tada mogu randomizirani bolesnici na placebu primiti everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.
Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je sigurnost primjene, objektivnu stopu odgovora, vrijeme odgovora i ukupno preživljenje.
Ukupno je 410 bolesnika bilo randomizirano u odnosu 1:1 u skupinu koja je primala everolimus 10 mg na dan (n=207) ili placebo (n=203). Demografski podaci bili su dobro uravnoteženi (medijan dobi od 58 godina, 55% muškarci, 78,5% bijelci). 58 % bolesnika u obje skupine primilo je prethodno sistemsku terapiju. Medijan trajanja liječenja slijepog ispitivanja bio je 37,8 tjedana (raspon 1,1 – 147,0 tjedana) za bolesnike koji su primali everolimus i 16,1 tjedan (raspon 0,4-147,0 tjedana) za bolesnike koji su primali placebo.
Nakon napredovanja bolesti ili nakon otkrivanja terapije, 172 od 230 bolesnika (84,7 %) inicijalno randomiziranih na placebu prešlo je na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja. Medijan trajanja liječenja u otvorenom dijelu ispitivanja bio je 47,7 tjedana kod svih bolesnika; 67,1 tjedan u 53 bolesnika randomiziranih na everolimusu koji su prešli na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja i 44,1 tjedan u 172 bolesnika randomiziranih na placebo koji su prešli na everolimus tijekom otvorenog dijela ispitivanja.
Tablica 5 RADIANT-3 – rezultati djelotvornosti| Populacija | Everolimus n=207 | Placebo n=203 | Omjer hazarda (95% CI) | p vrijednost | |
| Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) | |||||
| Radiološka procjena od straneispitivača | 11,04(8,41, 13,86) | 4,60(3,06, 5,39) | 0,35(0,27, 0,45) | <0.0001 | |
| Neovisna radiološka procjena | 13,67(11,17, 18,79) | 5,68(5,39, 8,31) | 0,38(0,28, 0,51) | <0.0001 | |
| Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) (95% CI) | |||||
| Medijan ukupnog preživljenja | 44,02 | 37,68 | 0,94 | 0.300 | |
| 17 | H A L M E D27 - 04 - 2023O D O B R E N O | ||||
| (35,61, 51,75) | (29,14, 45,77) | (0,73, 1,20) |
Slika 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti (radiološka procjena od strane ispitivača)
Broj bolesnika koji su još pod rizikom
| Everolimus | 207 | 189 | 153 | 126 | 114 | 80 | 49 | 36 | 28 | 21 | 10 | 6 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Placebo | 203 | 117 | 98 | 59 | 52 | 24 | 16 | 7 | 4 | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
Uznapredovali neuroendokrini tumori s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima RADIANT-4 (ispitivanje CRAD001T2302), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III u kojem je uspoređivana kombinacija everolimusa i najboljeg potpornog liječenja (NPL) s kombinacijom placeba i NPL-a, provedeno je u bolesnika s uznapredovalim, dobro diferenciranim (gradus 1 ili gradus 2) nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima s primarnim sijelom u probavnom sustavu ili plućima bez karcinoidnog sindroma u anamnezi ili aktivnih simptoma povezanih s karcinoidnim sindromom.
Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije (PFS) ocijenjeno prema RECIST (od engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijima, na temelju neovisne radiološke ocjene. Suportivna analiza PFS-a temeljila se na procjeni lokalnog ispitivača. Sekundarni ishodi ispitivanja uključivali su ukupno preživljenje, ukupnu stopu odgovora, stopu kontrole bolesti, sigurnost, promjenu u kvaliteti života (FACT-G) i vrijeme do pogoršanja funkcionalnog stanja prema SZO-u (FS SZO).
Ukupno je 302 bolesnika bilo randomizirano u odnosu 2:1 u skupinu koja je primala everolimus (10 mg na dan) (n=205) ili placebo (n=97). Demografski podaci i karakteristike bolesti bili su općenito uravnoteženi (medijan dobi od 63 godine [raspon 22 do 86], 76% bijelci, prijašnja upotreba analoga somatostatina [SSA]). Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 40,4 tjedana za bolesnike koji su primali everolimus i 19,6 tjedana za one koji su primali placebo. Nakon primarne analize PFS- a, 6 bolesnika iz placebo skupine prešlo je na everolimus u otvorenom dijelu ispitivanja.
Rezultati djelotvornosti za PFS (neovisnom radiološkom procjenom) kao mjeru primarnog ishoda dobiveni su iz završne analize PFS-a (vidjeti Tablicu 6 i Sliku 4). Rezultati djelotvornosti za PFS (radiološka procjena od strane ispitivača) dobiveni su iz završne analize OS-a (vidjeti Tablicu 6).
Tablica 6 RADIANT-4 – Rezultati za preživljenje bez progresije bolesti| Populacija | Everolimus n=205 | Placebo n=97 | Omjer hazarda (95% CI) | p- vrijednosta |
| Medijan preživljenja bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) | ||||
| Neovisna radiološka procjena | 11,01(9,2, 13,3) | 3,91(3,6, 7,4) | 0,48(0,35, 0,67) | <0,001 |
| Radiološka procjena od strane ispitivača | 14,39(11,24; 17,97) | 5,45(3,71; 7,39) | 0,40(0,29; 0,55) | <0,001 |
| a Jednostrana p-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa | ||||
Broj bolesnika koji su još pod rizikom
| Vrijeme | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 |
| (mjeseci) | |||||||||||||
| Everolimus | 205 | 168 | 145 | 124 | 101 | 81 | 65 | 52 | 26 | 10 | 3 | 0 | 0 |
| Placebo | 97 | 65 | 39 | 30 | 24 | 21 | 17 | 15 | 11 | 6 | 5 | 1 | 0 |
U suportivnim analizama uočen je pozitivan učinak liječenja u svim podskupinama uz iznimku podskupine bolesnika s ileumom kao primarnim sijelom tumora (ileum: omjer hazarda=1,22 [95% CI:
0,56 do 2,65]; ne-ileum: omjer hazarda=0,34 [95% CI: 0,22 do 0,54]; pluća: omjer hazarda=0,43 [95%
CI: 0,24 do 0,79]) (vidjeti Sliku 5).
Slika 5 RADIANT-4 – Rezultati za preživljenje bez progresije prema unaprijed određenim podskupinama bolesnika (neovisna radiološka procjena)*Ne-ileum: želudac, debelo crijevo, rektum, crvuljak, slijepo crijevo, dvanaesnik, jejunum , karcinom nepoznatog primarnog sijela i sijela u drugim dijelovima probavnog sustava
GGN: Gornja granica normale CgA: Kromogranin A
NSE: Neuron specifična enolaza
Omjer hazarda (95% CI) iz stratificiranog Coxovog modela
Završna analiza ukupnog preživljenja (OS) nije pokazala statistički značajnu razliku između onih bolesnika koji su primali everolimus ili placebo tijekom slijepog dijela ispitivanja (HR=0,90 [95% CI: 0,66 do 1,22]).
Nije opažena razlika u vremenu do definitivnog pogoršanja funkcionalnog stanja prema SZO-u (HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61] i vremena do definitivnog pogoršanja kvalitete života (ukupni rezultat na FACT-G-u HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]) između dviju skupina.
Uznapredovali karcinom bubrežnih stanica
RECORD-1 (ispitivanje CRAD001C2240), je bilo internacionalno, multicentrično, randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem je uspoređivan everolimus u dozi od 10 mg/dan i placebo, oba uz najbolje potporno liječenje, i koje je provedeno u bolesnika s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja VEGFR-TK
inhibitorom (inhibitorom tirozin kinaze receptora čimbenika rasta vaskularnog endotela; sunitinib, sorafenib, ili i sunitinib i sorafenib). Prethodno liječenje bevacizumabom i interferonom-α također je bilo dopušteno. Bolesnici su bili stratificirani prema prognostičkoj ljestvici Centra za liječenje karcinoma Memorial Sloan-Kettering (MSKCC skupina s povoljnim, srednjim i niskim rizikom) i prethodnom citostatskom liječenju (na skupinu s prethodnom primjenom jednog ili dva VEGFR-TK inhibitora).
Primarni ishod ispitivanja je bilo preživljenje bez progresije bolesti, prema RECIST kriterijima, procijenjeno kroz slijepu neovisnu centralnu procjenu. Sekundarni ishod ispitivanja uključivao je sigurnost primjene, objektivnu stopu tumorskog odgovora, ukupno preživljenje, simptome povezane s bolešću i kvalitetu života. Nakon dokumentirane radiološke progresije, ispitivač je mogao otkriti terapiju koju su primali bolesnici: oni koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo mogli su nakon toga primati everolimus 10 mg/dan u otvorenom dijelu ispitivanja. Nezavisno povjerenstvo koje prikuplja podatke je preporučilo prekid ovog ispitivanja u vrijeme kada je napravljena druga interim analiza, jer je primarni ishod bio postignut.
Ukupno je bilo randomizirano 416 bolesnika u odnosu 2:1 u skupinu koja je primala everolimus (n
=277) ili u skupinu koja je primala placebo (n =139). Skupine su bile dobro uravnotežene prema demografskim karakteristikama (zajednički medijan dobi [61 godina; raspon 27-85], 78% muškaraca, 88% bijelaca, broj prethodnih liječenja VEGFR-TK inhibitorom [1-74%, 2-26%]). Medijan trajanja slijepog dijela ispitivanja iznosio je 141 dan (raspon 19-451 dana) za bolesnike koji su primali everolimus i 60 dana (raspon 21-295 dana) za one koji su primali placebo.
Everolimus je bio bolji od placeba s obzirom na primarni ishoda preživljenja bez progresije bolesti, uz statistički značajno sniženje rizika za progresiju ili smrt od 67% (vidjeti Tablicu 7 i Sliku 6).
Tablica 7 RECORD-1 – Rezultati za preživljenje bez progresije bolesti| Populacija | n | Everolimus | Placebo | Omjer | p-vrijednost | |
| n=277 | n=139 | hazarda | ||||
| (95%CI) | ||||||
| Median preživljenja bez | ||||||
| progresije (mjeseci) (95% CI) | ||||||
| Primarna analiza | ||||||
| Svi (slijepa | 416 | 4,9 | 1,9 | 0,33 | <0,0001a | |
| neovisna | (4,0-5,5) | (1,8-1,9) | (0,25-0,43) | |||
| centralna | ||||||
| procjena) | ||||||
| Suportivna analiza/analiza osjetljivosti | ||||||
| Svi (lokalna | 416 | 5,5 | 1,9 | 0,32 | <0,0001a | |
| procjena od | (4,6-5,8) | (1,8-2,2) | (0,25-0,41) | |||
| strane | ||||||
| ispitivača) | ||||||
| MSKCC prognostička ljestvica (slijepa neovisna centralna procjena) | ||||||
| Povoljan rizik | 120 | 5,8 | 1,9 | 0,31 | <0,0001 | |
| (4,0-7,4) | (1,9-2,8) | (0,19-0,50) | ||||
| Srednji rizik | 235 | 4,5 | 1,8 | 0,32 | <0,0001 | |
| (3,8-5,5) | (1,8-1,9) | (0,22-0,44) | ||||
| Nizak rizik | 61 | 3,6 | 1,8 | 0,44 | 0,007 | |
| (1,9-4,6) | (1,8-3,6) | (0,22-0,85) | ||||
| a Stratificirano log-rank testom | ||||||
| 21 | H A L M E D27 - 04 - 2023O D O B R E N O | |||||
Šestomjesečne stope preživljenja bez progresije bolesti bile su 36% za terapiju everolimusom u usporedbi s 9% za placebo.
Potvrđeni objektivni tumorski odgovori zabilježeni su u 5 bolesnika (2%) koji su primili everolimus, dok u bolesnika koji su primili placebo nije zabilježen niti jedan. Zbog toga se prednost u preživljenju bez progresije bolesti prvenstveno odnosi na populaciju u kojoj je bolest postala stabilna (što predstavlja 67% bolesnika u skupini liječenoj everolimusom).
Nije zabilježena statistički značajna razlika s obzirom na liječenje u ukupnom preživljenju (omjer hazarda 0,87; interval pouzdanosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prelazak na otvoreno liječenje everolimusom nakon progresije bolesti za bolesnike koji su prethodno primali placebo onemogućilo je otkrivanje bilo kakve razlike vezane uz liječenje u ukupnom preživljenju.
Ostala ispitivanja
Stomatitis je najčešće prijavljivana nuspojava kod bolesnika liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.4 i 4.8). u razdoblju nakon stavljanja u promet nakon jednostrukog ispitivanja u žena u postmenopauzi s uznapredovalim rakom dojke (N=92), topikalno liječenje deksametazon 0,5 mg/5 ml oralnom otopinom bez alkohola primijenjenom kao vodica za usta (4 puta dnevno tijekom prvih 8 tjedana liječenja) u bolesnika prilikom započinjanja liječenja everolimusom (10 mg/danu) plus ekemestanom (25 mg/dan) kako bi se reducirala incidencija i ozbiljnost stomatitisa. Incidencija stomatitisa stupnja
≥2 u 8 tjednu je bila 2,4 % (n=2/85 evaluiranih bolesnika) što je manje od povijesno prijavljenog. Incidencija stomatitisa stupnja 1 je bila 18,8% (n=16/85) te nije bilo prijavljenih slučajeva stupnja 3 ili
4. Ukupan sigurnosni profil u ovom ispitivanju bio je u skladu s onim utvrđenim za everolimus u
postavkama za everolimus u onkološkom i kompleksu bubrežne skrleroze, s iznimkom slabo povišene učestalosti oralne kandidijaze koja je prijavljena u 2,2% bolesnika (n=2/92).
Pedijatrijska populacija
Europska Agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka u svim podskupinama pedijatrijske populacije za torakalne neuroendokrine tumore i za karcinom bubrežnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije (Cmax) everolimusa dosežu se u medijanu vremena od jednog sata nakon primjene dnevne doze od 5 i 10 mg everolimusa, uzete natašte ili uz lagani bezmasni obrok. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran primijenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP-a.
Učinak hrane
U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su sistemsku izloženost everolimusu u dozi od 10 mg (mjerenu putem AUC-a) za 22%, a vršnu koncentraciju (Cmax) u plazmi za 54%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%. No nakon apsorpcije lijeka hrana nije imala nikakvoga vidljivoga učinka na profil koncentracije lijeka u plazmi.
Distribucija
Omjer koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o dozi, iznosi 17% do 73%. U bolesnika oboljelih od raka liječenih everolimusom u dozi od 10 mg/dan, približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi bilo je ograničeno na plazmu. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, postotak vezanja everolimusa za proteine plazme iznosi 74%. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, Vd je u prividnom središnjem odjeljku iznosio 191 l, a u prividnom perifernom odjeljku 517 l.
Biotransformacija
Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP-a. Nakon peroralne primjene lijeka, glavnu cirkulirajuću komponentu u krvi ljudi predstavlja everolimus. U ljudskoj je krvi nađeno 6 glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije, te fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti nađeni su i u životinjskih vrsta korištenih u ispitivanjima toksičnosti, a pokazali su se približno 100 puta manje aktivnima od samoga everolimusa. Stoga se smatra da je veći dio ukupne farmakološke aktivnosti lijeka pripisiv everolimusu.
Eliminacija
Nakon primjene dnevne doze od 10 mg, u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima srednja vrijednost oralnog klirensa (CL/F) everolimusa iznosila je 24,5 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije everolimusa iznosi približno 30 sati.
U bolesnika oboljelih od raka nisu provedena posebna ispitivanja eliminacije, no postoje podaci iz ispitivanja provedenih na transplantiranim bolesnicima. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obilježenog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti izmjereno je u stolici, a 5% je bilo izlučeno u mokraći. Ni u mokraći ni u stolici nije nađena ishodišna tvar.
Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže
Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima AUC 0-τ u stanju dinamičke ravnoteže bio je razmjeran dozi u rasponu dnevnih doza od 5 do 10 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 2 tjedna. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran dozi. Tmax se
postiže 1 do 2 sata nakon primjene. Između AUC0-τ i najniže koncentracije lijeka u plazmi, zabilježene u stanju dinamičke ravnoteže neposredno prije primjene, ustanovljena je značajna korelacija.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost primjene, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa ocjenjivane su u dva ispitivanja jednokratne peroralne doze everolimusa provedena u 8 odnosno 34 ispitanika s oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.
U prvom ispitivanju, prosječni AUC everolimusa u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child- Pugh B) bio je dvostruko veći od AUC-a uočenoga u 8 ispitanika s normalnom funkcijom jetre.
U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u usporedbi s normalnim ispitanicima, došlo je do povećanja od 1,6, 3,3 odnosno 3,6 puta u izloženosti (tj. AUC0-inf) u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B), odnosno teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.
Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre na temelju njihovog Child-Pugh statusa.
Na temelju rezultata ovih dvaju ispitivanja, za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima nije zabilježen značajni utjecaj klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje bubrega nakon presađivanja (raspon klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s presatkom.
Stariji bolesnici
Procjena populacijske farmakokinetike u bolesnika oboljelih od raka nije pokazala značajan utjecaj dobi (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.
Etnička pripadnost
Oralni klirens (CL/F) je sličan u Japanaca i bijelaca oboljelih od raka, uz sličnu funkciju jetre. CL/F je u prosjeku 20% viši u crnaca s presatkom, na temelju analize populacijske farmakokinetike.
