Shingrix prašak i suspenzija za suspenziju za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Shingrix
Shingrix je indiciran za prevenciju herpes zostera (HZ) i postherpetičke neuralgije (PHN) u:
-
odraslih osoba u dobi od 50 ili više godina
-
odraslih osoba u dobi od 18 ili više godina koje su izložene povećanom riziku od HZ-a Shingrix treba primijeniti u skladu sa službenim preporukama.
Doziranje
Raspored primarnog cijepljenja sastoji se od dvije doze od po 0,5 ml: druga doza primjenjuje se 2 mjeseca nakon prve.
Ako je potrebna fleksibilnost u rasporedu primjene, druga se doza može primijeniti između 2 mjeseca i 6 mjeseci nakon prve doze (vidjeti dio 5.1).
U osoba koje jesu ili bi mogle postati imunodeficijentne ili imunosuprimirane zbog bolesti ili terapije koju primaju, a kojima bi koristio kraći raspored cijepljenja, druga se doza može primijeniti 1 - 2 mjeseca nakon prve doze (vidjeti dio 5.1).
Nije utvrđena potreba za dozama docjepljivanja nakon primarnog cijepljenja (vidjeti dio 5.1).
Shingrix se može primijeniti u osoba koje su prethodno bile cijepljene sa živim atenuiranim HZ cjepivom slijedeći isti raspored cijepljenja (vidjeti dio 5.1).
Shingrix nije indiciran za prevenciju primarne infekcije virusom varicella zoster (vodenih kozica).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost cjepiva Shingrix u djece i adolescenata nisu ustanovljene.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za intramuskularnu injekciju, po mogućnosti u deltoidni mišić.
Za upute o rekonstituciji cjepiva prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati. Prije cijepljenja
Kao i kod svih cjepiva koja se primjenjuju injekcijom, uvijek je potrebno osigurati dostupnost odgovarajućeg medicinskog liječenja i nadzora u slučaju anafilaktičke reakcije nakon primjene cjepiva.
Kao i kod drugih cjepiva, primjenu cjepiva Shingrix treba odgoditi u osoba s teškom akutnom bolešću praćenom vrućicom. Međutim, prisutnost manje infekcije, kao što je prehlada, ne bi trebala biti razlog za odgodu cijepljenja.
Kao i kod svakog cjepiva, zaštitni imunološki odgovor možda se neće postići u svih cijepljenih osoba. Ovo je cjepivo isključivo za profilaktičku primjenu i nije namijenjeno za liječenje potvrđene kliničke
bolesti.
Shingrix se ne smije primijeniti intravaskularno ni intradermalno.
Ne preporučuje se supkutana primjena.
Pogrešna primjena supkutanim putem može dovesti do povećanja prolaznih lokalnih reakcija.
Shingrix treba primijeniti uz oprez osobama s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem
koagulacije jer nakon intramuskularne primjene u tih osoba može doći do krvarenja.
Nakon ili čak prije bilo kojeg cijepljenja može doći do sinkope (nesvjestice) kao psihogenog odgovora na injekciju iglom. Nju može pratiti nekoliko neuroloških znakova kao što su prolazne smetnje vida, parestezija i toničko-kloničke kretnje udova tijekom oporavka. Važno je da postoje utvrđene procedure kako bi se izbjegle ozljede prilikom nesvjestica.
Nema podataka o sigurnosti, imunogenosti ni djelotvornosti koji bi poduprli zamjenu doze cjepiva Shingrix dozom nekog drugog cjepiva protiv HZ-a.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Polisorbat 80
Ovaj lijek sadrži 0,08 mg polisorbata 80 po dozi. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Kalij
Ovaj lijek sadrži kalij, manje od 1 mmol (39 mg) po dozi, tj. zanemarive količine kalija.
Shingrix se može dati istodobno sa sezonskim cjepivom protiv gripe (inaktiviranim, neadjuvantiranim), 23-valentnim polisaharidnim cjepivom protiv pneumokoka (PPV23), 13-valentnim konjugiranim cjepivom protiv pneumokoka (PCV13), cjepivom protiv difterije, tetanusa i pertusisa (nestanično) sa smanjenim sadržajem antigena (dTpa), cjepivom protiv koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) utemeljenim na tehnologiji glasničke ribonukleinske kiseline (mRNA) ili cjepivom protiv respiratornog sincicijskog virusa (RSV) (rekombinantnim, adjuvantiranim). Cjepiva treba injicirati na različitim mjestima.
Nuspojave vrućice i drhtanja bile su češće kad se uz Shingrix istodobno primjenjivalo PPV23 cjepivo (16% odnosno 21%), nego kad se Shingrix primjenjivao samostalno (7% za obje nuspojave).
U odraslih u dobi od 50 ili više godina, sistemske nuspojave koje su nakon samostalne primjene cjepiva Shingrix prijavljene vrlo često (vidjeti Tablicu 1; primjerice, mialgija 32,9%, umor 32,2% i glavobolja 26,3%) te artralgija, koja je prijavljena manje često, prijavljene su s većom učestalošću kad se Shingrix primjenjivao istodobno s mRNA cjepivom protiv bolesti COVID-19 (mialgija 64%, umor 51,7%, glavobolja 39%, artralgija 30,3%).
Nije se ispitivala istodobna primjena cjepiva Shingrix s drugim cjepivima, osim prethodno navedenih.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni cjepiva Shingrix u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na graviditet, embrionalni/fetalni razvoj, okot ni postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu cjepiva Shingrix tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije se ispitivao učinak na dojenčad nakon primjene cjepiva Shingrix njihovim majkama.
Nije poznato izlučuje li se Shingrix u majčino mlijeko.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne učinke na plodnost mužjaka ili ženki
(vidjeti dio 5.3).
Shingrix može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima tijekom
2 – 3 dana nakon cijepljenja. Nakon primjene mogu se javiti umor i malaksalost (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u odraslih osoba u dobi od 50 ili više godina bile su bol na mjestu injiciranja (ukupno po dozi: 68,1%; teške nuspojave po dozi: 3,8%), mialgija (ukupno po dozi: 32,9%; teške nuspojave po dozi: 2,9%), umor (ukupno po dozi: 32,2%; teške nuspojave po dozi: 3,0%) i glavobolja (ukupno po dozi: 26,3%; teške nuspojave po dozi: 1,9%). Većina tih reakcija nije bila dugotrajna (medijan trajanja: 2 – 3 dana). Reakcije koje su prijavljene kao teške trajale su 1 – 2 dana.
Sigurnosni profil u odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina koje su imunodeficijentne ili imunosuprimirane zbog bolesti ili terapije koju primaju (a koje se naziva imunokompromitiranim osobama) odgovarao je onome opaženome u odraslih osoba u dobi od 50 ili više godina. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u odraslih osoba u dobi od 18 – 49 godina koje su izložene povećanom riziku od HZ-a, ali nisu imunokompromitirane.
Sveukupno je incidencija nekih nuspojava bila viša u mlađim dobnim skupinama:
-
ispitivanja u imunokompromitiranih odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina (analiza objedinjenih podataka): incidencija boli na mjestu injiciranja, umora, mialgije, glavobolje, drhtanja i vrućice bila je viša u odraslih u dobi od 18 – 49 godina nego u onih u dobi od 50 ili više godina.
-
ispitivanja u odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina (analiza objedinjenih podataka): incidencija mialgije, umora, glavobolje, drhtanja, vrućice i gastrointestinalnih simptoma bila je viša u odraslih u dobi od 50 – 69 godina nego u onih u dobi od 70 ili više godina.
Tablični prikaz nuspojava
Sigurnosni profil prikazan u nastavku temelji se na analizi objedinjenih podataka prikupljenih u
placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima provedenima u 5887 odraslih osoba u dobi od
50 do 69 godina i 8758 odraslih osoba u dobi od ≥ 70 godina. Od tih 14 645 odraslih osoba, njih 7408 bilo je uključeno u dugoročni nastavak ispitivanja radi praćenja i praćeno tijekom razdoblja od približno 11 godina nakon cijepljenja.
Sigurnosni profil opažen u kliničkim ispitivanjima provedenima u imunokompromitiranih odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina (1587 ispitanika) odgovara podacima navedenima u Tablici 1 u nastavku.
Nuspojave prijavljene tijekom postmarketinškog praćenja također se nalaze u tablici ispod. Prijavljene nuspojave navedene su prema sljedećim kategorijama učestalosti:
vrlo često (≥ 1/10)
često (≥ 1/100 i < 1/10) manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)
vrlo rijetko (< 1/10 000)
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave| Klasifikacija organskih sustava1 | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | manje često | limfadenopatija |
| Poremećaji imunološkog sustava | rijetko | reakcije preosjetljivosti, uključujućiosip, urtikariju, angioedem2 |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja |
| vrlo rijetko | Guillain-Barréov sindrom3 | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | gastrointestinalni simptomi(uključujući mučninu, povraćanje,proljev i/ili bol u abdomenu) |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | vrlo često | mialgija |
| manje često | artralgija | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | vrlo često | reakcije na mjestu injiciranja (poput boli, crvenila, oticanja), umor, zimica,vrućica |
| često | pruritus na mjestu injiciranja, malaksalost | |
| manje često | induracija na mjestu injiciranja |
1Prema MedDRA (Medicinski rječnik za regulatorne poslove) terminologiji
2Nuspojave iz spontanog prijavljivanja
3Vidjeti „Opis odabranih nuspojava”
Opis odabranih nuspojava
Opservacijska ispitivanja rizika od Guillain-Barréova sindroma nakon stavljanja cjepiva u promet
U dvama sličnim opservacijskim ispitivanjima provedenima nakon stavljanja cjepiva u promet u SAD-u među osobama u dobi od 65 ili više godina opažen je povećan rizik od Guillain-Barréova sindroma (procjena: 3 do 7 dodatnih slučajeva na milijun primijenjenih doza) tijekom 42 dana nakon primjene bilo koje doze cjepiva Shingrix. U daljnjim je analizama povećan rizik opažen nakon prve doze cjepiva Shingrix (procjena: 6 do 12 dodatnih slučajeva Guillain-Barréova sindroma na milijun primijenjenih doza), ali ne i nakon druge doze.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Shingrix
Farmakoterapijska skupina: Cjepiva, cjepiva protiv varičela i herpes zostera, ATK oznaka: J07BK03 Mehanizam djelovanja
Kombiniranjem antigena specifičnog za VZV (gE) i adjuvans sustava (AS01B), Shingrix je oblikovan tako da inducira odgovore stanične i humoralne imunosti specifične za taj antigen u osoba s otprije postojećom imunošću protiv VZV-a.
Neklinički podaci pokazuju da AS01B potiče lokalnu i prolaznu aktivaciju prirođenog imunosnog sustava specifičnim molekularnim putovima. To pridonosi privlačenju i aktivaciji
antigen-prezentirajućih stanica koje nose antigene dobivene od glikoproteina E (gE) u drenirajućem limfnom čvoru, što pak dovodi do nastanka CD4+ T-stanica i protutijela specifičnih za gE. Adjuvantni učinak AS01B rezultat je interakcija između MPL-a i QS-21 u liposomskoj formulaciji.
Klinička djelotvornost cjepiva Shingrix
Djelotvornost protiv herpesa zostera (HZ) i postherpetičke neuralgije (PHN)
Provedena su dva placebom kontrolirana ispitivanja djelotvornosti cjepiva Shingrix faze III, zaslijepljena za ispitivača u odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina koje su primile 2 doze cjepiva u razmaku od 2 mjeseca:
-
ZOE-50 (Zoster-006): kohorta svih cijepljenih ispitanika (engl. Total Vaccinated Cohort, TVC) od 15 405 odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina koje su primile najmanje jednu dozu cjepiva Shingrix (N=7695) ili placeba (N=7710)
-
ZOE-70 (Zoster-022): kohorta svih cijepljenih ispitanika (TVC) od 13 900 odraslih osoba u dobi od ≥ 70 godina koje su primile najmanje jednu dozu cjepiva Shingrix (N=6950) ili placeba (N=6950)
Ispitivanja nisu bila dizajnirana tako da pokažu djelotvornost u podskupinama onemoćalih osoba, uključujući one s većim brojem popratnih bolesti, iako ti ispitanici nisu bili isključeni iz ispitivanja.
Provedena su dva placebom kontrolirana ispitivanja djelotvornosti cjepiva Shingrix faze III, zaslijepljena za ispitivača u imunokompromitiranih odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina koje su primile 2 doze cjepiva u razmaku od 1 – 2 mjeseca:
-
Zoster-002: kohorta svih cijepljenih ispitanika (TVC) od 1846 osoba podvrgnutih autolognom presađivanju krvotvornih matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT) koje su primile najmanje jednu dozu cjepiva Shingrix (N=922) ili placeba (N=924) 50 – 70 dana nakon presađivanja; njih 21,3% (Shingrix) odnosno 20,5% (placebo) primilo je najmanje jednu imunosupresijsku terapiju (u trajanju od najmanje 1 dan) tijekom razdoblja od HSCT-a pa do
30 dana nakon primjene 2. doze (TVC). Udio ispitanika prema podležećoj bolesti bio je sljedeći: 53,1% (Shingrix) odnosno 53,4% (placebo) ispitanika imalo je multipli mijelom, a njih 46,9% (Shingrix) odnosno 46,6% (placebo) druge dijagnoze.
-
Zoster-039: kohorta svih cijepljenih ispitanika (TVC) od 562 ispitanika s hematološkim zloćudnim bolestima koji su primili najmanje jednu dozu cjepiva Shingrix (N=283) ili placeba (N=279) tijekom ciklusa terapije za rak (37%) ili po dovršetku cijelog ciklusa (63%). Udio ispitanika prema podležećoj bolesti bio je sljedeći: 70,7% (Shingrix) odnosno 71,3% (placebo) ispitanika imalo je multipli mijelom i druge bolesti, njih 14,5% (Shingrix) odnosno 14,0% (placebo) imalo je ne-Hodgkinov B-stanični limfom, a njih 14,8% (Shingrix) odnosno 14,7% (placebo) imalo je kroničnu limfocitnu leukemiju (KLL).
Ova ispitivanja nisu bila dizajnirana za ocjenu učinka istodobne primjene imunosupresijske terapije na djelotvornost cjepiva kao ni za ocjenu učinka specifičnih imunosupresijskih terapija na djelotvornost cjepiva. Većina primatelja cjepiva nije primala imunosupresijsku terapiju u trenutku cijepljenja (vidjeti prethodno navedeni tekst). U ispitivanim se populacijama nisu primjenjivale sve vrste imunosupresijske terapije.
Incidencija slučajeva HZ-a i PHN-a i djelotvornost cjepiva ocjenjivale su se u modificiranoj kohorti svih cijepljenih ispitanika (engl. modified Total Vaccinated Cohort, mTVC), u koju nisu bile uključene odrasle osobe koje nisu primile drugu dozu cjepiva ili koje su imale potvrđenu dijagnozu HZ-a unutar mjesec dana nakon primjene druge doze.
Shingrix je značajno snizio incidenciju HZ-a u odnosu na placebo u:
-
odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina (ZOE-50): 6 naspram 210 slučajeva
-
odraslih osoba u dobi od ≥ 70 godina (analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70): 25 naspram 284 slučaja
-
odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina podvrgnutih autolognom HSCT-u (Zoster-002): 49 naspram 135 slučajeva
-
odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina s hematološkim zloćudnim bolestima (Zoster-039): 2 naspram 14 slučajeva. Djelotvornost cjepiva utvrđivala se post hoc.
U Tablici 2 prikazani su rezultati za djelotvornost cjepiva protiv HZ-a.
Tablica 2: Djelotvornost cjepiva Shingrix protiv HZ-a (mTVC)Dob (godine) Shingrix Placebo Djelotvornost cjepiva (%) [95% CI] Broj ispitanika koje se mogloocijeniti BrojslučajevaHZ-a Stopa incidencije na 1000 osoba-godina Broj ispitanika koje se mogloocijeniti BrojslučajevaHZ-a Stopa incidencije na 1000 osoba-godina ZOE-50* ≥ 50 7344 6 0,3 7415 210 9,1 97,2[93,7; 99,0] 50 – 59 3492 3 0,3 3525 87 7,8 96,6[89,6; 99,4] ≥ 60 3852 3 0,2 3890 123 10,2 97,6[92,7; 99,6] 60 – 69 2141 2 0,3 2166 75 10,8 97,4[90,1; 99,7] Objedinjeni podaci iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70** ≥ 70 8250 25 0,8 8346 284 9,3 91,3[86,8; 94,5] 70 – 79 6468 19 0,8 6554 216 8,9 91,3[86,0; 94,9] ≥ 80 1782 6 1,0 1792 68 11,1 91,4[80,2; 97,0] Zoster-002*** (osobe podvrgnute autolognom HSCT-u#) ≥ 18 870 49 30,0 851 135 94,3 68,2[55,5; 77,6] 18 – 49 213 9 21,5 212 29 76,0 71,8[38,7; 88,3] ≥ 50 657 40 33,0 639 106 100,9 67,3[52,6; 77,9] Zoster-039 (bolesnici s hematološkim zloćudnim bolestima#) ≥ 18 259 2 8,5 256 14 66,2 87,2****[44,2; 98,6] CI (engl. confidence interval) interval pouzdanosti
* Tijekom razdoblja praćenja čiji je medijan iznosio 3,1 godinu
** Tijekom razdoblja praćenja čiji je medijan iznosio 4,0 godina
Podaci za ispitanike u dobi od ≥ 70 godina proizlaze iz unaprijed specificiranih analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70 (mTVC) jer te analize daju najrobusnije procjene djelotvornosti cjepiva u navedenoj dobnoj skupini.
*** Tijekom medijana od 21 mjeseca praćenja
****Djelotvornost cjepiva utvrđivala se post hoc; medijan od 11,1 mjeseca praćenja
# Osobe su mogle primiti antivirusnu profilaksu u skladu s lokalnim standardnim liječenjem
U ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70 bilo je uključeno približno 13 000 ispitanika s podležećim medicinskim stanjima, uključujući stanja povezana s višim rizikom od HZ-a. Post-hoc analiza podataka o djelotvornosti protiv potvrđenog HZ-a provedena u bolesnika s čestim stanjima (kronična bolest bubrega, kronična opstruktivna plućna bolest, bolest koronarnih arterija, depresija ili šećerna bolest) ukazuje na to da je djelotvornost cjepiva u skladu sa sveukupnom djelotvornošću protiv HZ-a.
Shingrix je značajno snizio incidenciju PHN-a u odnosu na placebo u:
-
odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina (ZOE-50): 0 naspram 18 slučajeva
-
odraslih osoba u dobi od ≥ 70 godina (analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70): 4 naspram 36 slučajeva
-
odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina podvrgnutih autolognom HSCT-u (Zoster-002): 1 naspram 9 slučajeva
U Tablici 3 prikazani su rezultati za djelotvornost cjepiva protiv PHN-a.
Tablica 3: Djelotvornost cjepiva Shingrix protiv PHN-a (mTVC)| Dob (godine) | Shingrix | Placebo | Djelotvornost cjepiva (%) [95% CI] | ||||
| Broj ispitanika koje se mogloocijeniti | BrojslučajevaPHN-a* | Stopa incidencije na 1000 osoba-godina | Broj ispitanika koje se mogloocijeniti | BrojslučajevaPHN-a* | Stopa incidencije na 1000 osoba-godina | ||
| ZOE-50** | |||||||
| ≥ 50 | 7340 | 0 | 0,0 | 7413 | 18 | 0,6 | 100[77,1; 100] |
| 50 – 59 | 3491 | 0 | 0,0 | 3523 | 8 | 0,6 | 100[40,8; 100] |
| ≥ 60 | 3849 | 0 | 0,0 | 3890 | 10 | 0,7 | 100[55,2; 100] |
| 60 – 69 | 2140 | 0 | 0,0 | 2166 | 2 | 0,2 | 100§[< 0; 100] |
| Objedinjeni podaci iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70*** | |||||||
| ≥ 70 | 8250 | 4 | 0,1 | 8346 | 36 | 1,2 | 88,8[68,7; 97,1] |
| 70 – 79 | 6468 | 2 | 0,1 | 6554 | 29 | 1,2 | 93,0[72,4; 99,2] |
| ≥ 80 | 1782 | 2 | 0,3 | 1792 | 7 | 1,1 | 71,2§[< 0; 97,1] |
| Zoster-002**** (osobe podvrgnute autolognom HSCT-u#) | |||||||
| ≥ 18 | 870 | 1 | 0,5 | 851 | 9 | 4,9 | 89,3[22,5; 99,8] |
| 18 – 49 | 213 | 0 | 0,0 | 212 | 1 | 2,2 | 100,0§[< 0; 100,0] |
| ≥ 50 | 657 | 1 | 0,7 | 639 | 8 | 5,8 | 88,0[10,4; 99,8] |
* PHN se definirao kao bol povezana s herpesom zosterom koja ne prolazi ili koja se javila više od 90 dana nakon nastupa osipa uzrokovanog herpesom zosterom, a ocijenjena je s ≥ 3 boda (na ljestvici od 0 do 10) u kratkom upitniku o boli kod herpes zostera (engl. Zoster Brief Pain Inventory, ZBPI)
CI interval pouzdanosti
** Tijekom razdoblja praćenja čiji je medijan iznosio 4,1 godinu
*** Tijekom razdoblja praćenja čiji je medijan iznosio 4,0 godina
Podaci za ispitanike u dobi od ≥ 70 godina proizlaze iz unaprijed specificiranih analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70 (mTVC) jer te analize daju najrobusnije procjene djelotvornosti cjepiva u navedenoj dobnoj skupini.
**** Tijekom medijana od 21 mjeseca praćenja
§ Nije statistički značajno
# Osobe su mogle primiti antivirusnu profilaksu u skladu s lokalnim standardnim liječenjem
Korist cjepiva Shingrix u prevenciji PHN-a može se pripisati učinku cjepiva na prevenciju HZ-a. Zbog ograničenog broja slučajeva HZ-a u skupini koja je primila cjepivo nije se moglo dokazati dodatno smanjenje incidencije PHN-a u ispitanika s potvrđenim HZ-om.
U četvrtoj godini nakon cijepljenja djelotvornost protiv HZ-a iznosila je 93,1% (95% CI: 81,2; 98,2) u odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina (ZOE-50) te 87,9% (95% CI: 73,3; 95,4) u odraslih osoba u dobi od ≥ 70 godina (objedinjeni podaci iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70).
U ispitivanju Zoster-002 tijekom razdoblja praćenja koje je započelo mjesec dana nakon primjene
2. doze (što odgovara približno 6 mjeseci nakon autolognog HSCT-a) i trajalo do godinu dana nakon autolognog HSCT-a, kad je rizik od HZ-a najveći, djelotvornost cjepiva protiv HZ-a iznosila je 76,2% (95% CI: 61,1; 86,0).
Djelotvornost protiv komplikacija povezanih s HZ-om osim PHN-a
Ocjenjivale su se sljedeće komplikacije HZ-a (osim PHN-a): vaskulitis uzrokovan HZ-om, diseminirana bolest, očna bolest, neurološka bolest (uključujući moždani udar) i visceralna bolest. U analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70 Shingrix je značajno snizio stopu tih komplikacija povezanih s HZ-om za 93,7% (95% CI: 59,5; 99,9) u odraslih osoba u dobi od
≥ 50 godina (1 naspram 16 slučajeva) te 91,6% (95% CI: 43,3; 99,8) u odraslih osoba u dobi od
≥ 70 godina (1 naspram 12 slučajeva). Tijekom tih ispitivanja nije prijavljen nijedan slučaj visceralne bolesti ni moždanog udara.
U ispitivanju Zoster-002 Shingrix je značajno snizio stopu komplikacija povezanih s HZ-om za 77,8% (95% CI: 19,0; 96,0) u osoba podvrgnutih autolognom HSCT-u u dobi od ≥ 18 godina (3 naspram
13 slučajeva).
Nadalje, u ispitivanju Zoster-002 Shingrix je značajno snizio stopu hospitalizacija povezanih s HZ-om za 84,7% (95% CI: 32,1; 96,6) (2 naspram 13 slučajeva).
Učinak cjepiva Shingrix na bol povezanu s HZ-om
Sveukupno je u ispitivanjima ZOE-50 i ZOE-70 u ispitanika cijepljenih cjepivom Shingrix primijećen opći trend prema manjoj težini boli povezane s HZ-om nego u onih koji su primili placebo.
Zahvaljujući visokoj djelotvornosti cjepiva protiv HZ-a, zabilježen je malen broj probojnih slučajeva pa nije bilo moguće donijeti čvrste zaključke o tim ciljevima ispitivanja.
U ispitanika u dobi od ≥ 70 godina s najmanje jednom potvrđenom epizodom HZ-a (objedinjeni podaci iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70) Shingrix je značajno smanjio uporabu analgetika i trajanje liječenja boli povezane s HZ-om za 39,0% (95% CI: 11,9; 63,3) odnosno 50,6% (95% CI: 8,8; 73,2). Medijan trajanja primjene lijekova za liječenje boli iznosio je 32,0 dana u skupini koja je primila Shingrix te 44,0 dana u skupini koja je primila placebo.
U ispitanika s najmanje jednom potvrđenom epizodom HZ-a Shingrix je značajno smanjio najveći rezultat za prosječnu bol naspram placeba tijekom cijele epizode HZ-a (srednja vrijednost = 3,9 naspram 5,5; p-vrijednost = 0,049 u ispitanika u dobi od ≥ 50 godina [ZOE-50]; srednja vrijednost = 4,5 naspram 5,6; p-vrijednost = 0,043 u ispitanika u dobi od ≥ 70 godina [objedinjeni
podaci iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70]). Osim toga, Shingrix je u ispitanika u dobi od ≥ 70 godina (objedinjeni podaci iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70) značajno smanjio najveći rezultat za najgoru bol naspram placeba tijekom cijele epizode HZ-a (srednja vrijednost = 5,7 naspram 7,0;
p-vrijednost = 0,032).
Rezultat za teret bolesti (engl. Burden of Illness, BOI) objedinjuje incidenciju HZ-a te težinu i trajanje akutne i kronične boli povezane s HZ-om tijekom razdoblja od 6 mjeseci nakon nastupa osipa.
Djelotvornost u smanjivanju tereta bolesti iznosila je 98,4% (95% CI: 92,2; 100) u ispitanika u dobi od
≥ 50 godina (ZOE-50) te 92,1% (95% CI: 90,4; 93,8) u ispitanika u dobi od ≥ 70 godina (objedinjeni podaci iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70).
U ispitivanju Zoster-002 Shingrix je značajno skratio trajanje teške 'najgore' boli povezane s HZ-om za 38,5% (95% CI: 11,0; 57,6) u osoba podvrgnutih autolognom HSCT-u u dobi od ≥ 18 godina koje su imale najmanje jednu potvrđenu epizodu HZ-a. Shingrix je značajno smanjio najveći rezultat za
prosječnu bol u odnosu na placebo tijekom cijele epizode HZ-a (srednja vrijednost = 4,7 naspram 5,7; P-vrijednost = 0,018) i najveći rezultat za najgoru bol u odnosu na placebo tijekom cijele epizode
HZ-a (srednja vrijednost = 5,8 naspram 7,1; P-vrijednost = 0,011).
Postotak ispitanika s najmanje jednom potvrđenom epizodom HZ-a koji su uzimali najmanje jedan lijek protiv boli u ispitivanju Zoster-002 iznosio je 65,3% u skupini koja je primila Shingrix te 69,6% u onoj koja je primila placebo. Medijan trajanja primjene lijekova protiv boli iznosio je 21,5 dana u skupini koja je primila Shingrix te 47,5 dana u onoj koja je primila placebo.
Nadalje, djelotvornost cjepiva u vidu smanjenja rezultata za teret bolesti (BOI) u ispitivanju Zoster-002 iznosila je 82,5% (95% CI: 73,6%; 91,4%).
Dugoročna djelotvornost protiv HZ-a, PHN-a i komplikacija povezanih s HZ-om osim PHN-a
Dugoročno otvoreno ispitivanje faze IIIb radi praćenja nakon primjene cjepiva Shingrix (Zoster-049) provedeno je u odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70. Sudionici su bili uključeni približno 5 godina nakon što su primili cjepivo Shingrix u sklopu ispitivanja ZOE-50 ili ZOE-70. Odrasle osobe koje su postale imunodeficijentne ili imunosuprimirane zbog bolesti ili liječenja bile su isključene na početku ispitivanja. Kohorta svih cijepljenih ispitanika (TVC) za ocjenu djelotvornosti uključivala je 7408 ispitanika (tj. 50,6% od 14 645 ispitanika uključenih u TVC za ocjenu djelotvornosti u ispitivanjima ZOE-50 i ZOE-70). Trajanje djelotvornosti u imunokompromitiranoj/imunosuprimiranoj populaciji i dalje nije poznato.
Djelotvornost cjepiva protiv HZ-a, PHN-a i komplikacija povezanih s HZ-om osim PHN-a izračunata je deskriptivno u mTVC (tj. isključenjem ispitanika koji nisu primili drugu dozu cjepiva u primarnim ispitivanjima ili koji su razvili potvrđeni slučaj HZ-a unutar mjesec dana od primjene druge doze). S obzirom na to da se djelotvornost ocjenjivala na temelju prvog ili jedinog događaja, osobe koje su imale HZ, PHN ili komplikacije povezane s HZ-om (osim PHN-a) tijekom ispitivanja ZOE-50 i
ZOE-70 bile su isključene iz odgovarajućih analiza djelotvornosti tijekom ispitivanja Zoster-049. Procjene stopa incidencije u kontrolnoj skupini za ocjenu djelotvornosti cjepiva tijekom ispitivanja Zoster-049 su bile povijesni podaci, izvedeni iz podataka za skupine koje su primile placebo u ispitivanjima ZOE-50 i ZOE-70.
Rezultati za dugoročnu djelotvornost cjepiva Shingrix protiv HZ-a od približno 5 godina do približno
11 godina nakon cijepljenja prikazani su u Tablici 4.
Tablica 4: Dugoročna djelotvornost cjepiva Shingrix protiv HZ-a (mTVC) od približno 5 godina dopribližno 11 godina nakon cijepljenja
| Dob u trenutku cijepljenja (godine) | Shingrix | Placebo / povijesna kontrola * | Djelotvornost cjepiva ** (%) [95% CI] | ||||
| Broj ispitanika koje semoglo ocijeniti | BrojslučajevaHZ-a | Stopa incidencije na 1000osoba-godina | Broj ispitanika koje semoglo ocijeniti | BrojslučajevaHZ-a | Stopa incidencije na 1000osoba-godina | ||
| Tijekom trajanja ispitivanja Zoster-049 | |||||||
| ≥ 50 | 7258 | 69 | 1,8 | 7258 | 341 | 8,7 | 79,8[73,7; 84,6] |
| 50 – 59 | 2043 | 12 | 1,0 | 2043 | 90 | 7,7 | 86,7[75,6; 93,4] |
| 60 – 69 | 1242 | 9 | 1,3 | 1242 | 70 | 10,1 | 87,1[74,2; 94,4] |
| ≥ 70 | 3973 | 48 | 2,4 | 3973 | 179 | 8,8 | 73,2[62,9; 80,9] |
CI interval pouzdanosti
* Podaci iz skupina koje su primile placebo u ispitivanju ZOE-50 / ZOE-70 korišteni su za analizu od 1. do 4. godine te za dobivanje podataka o povijesnoj kontroli za analizu od 6. godine nadalje u ispitivanju Zoster-049
** Deskriptivna analiza djelotvornosti
Podaci za mTVC u ispitivanju Zoster-049 počeli su se prikupljati nakon medijana od 5,6 godina nakon cijepljenja u ispitivanjima ZOE-50 / ZOE-70, a završili nakon medijana od 11,4 godine nakon cijepljenja.
U 11. godini nakon cijepljenja, djelotvornost protiv HZ-a iznosila je 82,0% (95% CI: 63,0; 92,2) u ispitanika u dobi od ≥ 50 godina (skupina koja je primila Shingrix: N=5849), 86,7% (95% CI: 42,7; 98,5) u ispitanika u dobi od 50 do 59 godina (skupina koja je primila Shingrix: N=1883), 100,0% (95% CI: 65,1; 100,0) u ispitanika u dobi od 60 do 69 godina (skupina koja je primila Shingrix: N=1075) i 72,0% (95% CI: 33,4; 89,8) u ispitanika u dobi od ≥ 70 godina (skupina koja je primila Shingrix: N=2891).
Rezultati za dugoročnu djelotvornost cjepiva Shingrix protiv PHN-a od približno 5 godina do
približno 11 godina nakon cijepljenja prikazani su u Tablici 5.
Tablica 5: Dugoročna djelotvornost cjepiva Shingrix protiv PHN-a (mTVC) od približno 5 godina dopribližno 11 godina nakon cijepljenja
| Dob u trenutku cijepljenj a (godine) | Shingrix | Placebo / povijesna kontrola* | Djelotvornost cjepiva*** (%)[95% CI] | ||||
| Broj ispitanika koje se mogloocijeniti | BrojslučajevaPHN-a** | Stopa incidencije na 1000 osoba-godina | Broj ispitanika koje se mogloocijeniti | BrojslučajevaPHN-a** | Stopa incidencije na 1000 osoba-godina | ||
| Tijekom trajanja ispitivanja Zoster-049 | |||||||
| ≥ 50 | 7271 | 4 | 0,1 | 7271 | 32 | 0,8 | 87,5[64,8; 96,8] |
| 50 – 59 | 2046 | 0 | 0,0 | 2046 | 7 | 0,6 | 100[46,6; 100] |
| 60 – 69 | 1243 | 1 | 0,1 | 1243 | 2 | 0,3 | 50,0[< 0; 99,2] |
| ≥ 70 | 3982 | 3 | 0,1 | 3982 | 23 | 1,1 | 87,0[56,8; 97,5] |
CI interval pouzdanosti
* Podaci iz skupina koje su primile placebo u ispitivanju ZOE-50 / ZOE-70 korišteni su za analizu od 1. do 4. godine te za dobivanje podataka o povijesnoj kontroli za analizu od 6. godine nadalje u ispitivanju Zoster 049
** PHN se definirao kao bol povezana s herpesom zosterom koja ne prolazi ili koja se javila više od 90 dana nakon nastupa osipa uzrokovanog herpesom zosterom, a ocijenjena je s ≥ 3 boda (na ljestvici od 0 do 10) u kratkom upitniku o boli kod herpes zostera (engl. Zoster Brief Pain Inventory, ZBPI)
*** Deskriptivna analiza djelotvornosti
Podaci za mTVC u ispitivanju Zoster-049 počeli su se prikupljati nakon medijana od 5,6 godina nakon cijepljenja u ispitivanjima ZOE-50 / ZOE-70, a završili nakon medijana od 11,4 godine nakon cijepljenja.
Djelotvornost cjepiva Shingrix protiv komplikacija povezanih s HZ-om osim PHN-a tijekom ispitivanja Zoster-049 iznosila je 91,7% (95% CI: 43,7; 99,8) u odraslih u dobi od ≥ 50 godina (1 naspram 12 slučajeva) odnosno 88,9% (95% CI: 19,8; 99,8) u odraslih u dobi od ≥ 70 godina
(1 naspram 9 slučajeva).
Ispitanici koji su prije cijepljenja imali HZ u anamnezi
U randomiziranom, placebom kontroliranom, zaslijepljenom za ispitivača, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III (Zoster-062), ispitanici u dobi ≥ 50 godina s HZ-om u anamnezi (koji se povukao više od 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) randomizirani su za primanje 2 doze cjepiva Shingrix ili placeba u razmaku od 2 do 6 mjeseci. Ukupno je 1426 ispitanika primilo najmanje jednu dozu cjepiva Shingrix (N = 714) ili placeba (N = 712), a 1286 ispitanika dovršilo je ispitivanje uz minimalno razdoblje praćenja od 26 mjeseci.
Incidencija ponovne pojave HZ-a (Shingrix u usporedbi s placebom) procijenjena je u modificiranom skupu izloženih ispitanika (engl. modified Exposed Set, mES; N = 1350), koji je uključivao ispitanike koji su primili dvije doze cjepiva Shingrix (N = 668) ili placeba (N = 682) te kod kojih nije potvrđena pojava HZ-a unutar 30 dana nakon druge doze cjepiva. Podaci iz ovog ispitivanja ne upućuju na povećan rizik od ponovne pojave HZ-a nakon cijepljenja cjepivom Shingrix u osoba s HZ-om u anamnezi (0 slučajeva HZ-a u skupini koja je primila Shingrix u usporedbi s 8 slučajeva u skupini koja je primila placebo; omjer stope incidencije ponovne pojave HZ-a [Shingrix u usporedbi s placebom] iznosio je 0,00 [95 % CI: 0,00; 0,46]).
Imunogenost cjepiva Shingrix
Budući da nije utvrđen imunološki korelat zaštite, nije poznato koja razina imunološkog odgovora
pruža zaštitu od herpes zostera.
Imunološki odgovori na cjepivo Shingrix u odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina koje su primile 2 doze cjepiva u razmaku od 2 mjeseca ocjenjivali su se u podskupini ispitanika iz ispitivanja djelotvornosti, ispitivanja faze III ZOE-50 (humoralna imunost i stanično posredovana imunost) i ZOE-70 (humoralna imunost). U Tablicama 6 i 7 prikazani su imunosni odgovori (humoralna i stanično posredovana imunost) specifični za gE inducirani cjepivom Shingrix.
Tablica 6: Humoralna imunogenost cjepiva Shingrix u odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina (ATP kohorta za imunogenost)| Imunološki odgovor protiv gE^ | ||||||
| Dobna skupina (godine) | 3. mjesec* | 38. mjesec** | ||||
| N | Geometrijska srednja vrijednost koncentracije (mIU/ml)(95% CI) | Medijan faktora povećanja koncentracije u odnosu na onu prije cijepljenja(Q1; Q3) | N | Geometrijska srednja vrijednost koncentracije (mIU/ml)(95% CI) | Medijan faktora povećanja koncentracije u odnosu na onu prije cijepljenja(Q1; Q3) | |
| ZOE-50 | ||||||
| ≥ 50 | 1070 | 52 376,6(50 264,1;54 577,9) | 41,9(20,8; 86,9) | 967 | 11 919,6(11 345,6;12 522,7) | 9,3(4,9; 19,5) |
| Objedinjeni podaci iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70 | ||||||
| ≥ 70 | 742 | 49 691,5(47 250,8;52 258,2) | 34,3(16,7; 68,5) | 648 | 10 507,7(9899,2;11 153,6) | 7,2(3,5; 14,5) |
ATP (engl. according-to-protocol) ispitanici koji su primili cjepivo prema protokolu
^ Imunološki odgovor protiv gE = razine protutijela na gE, izmjerene imunoenzimskim testom na protutijela na gE (engl. anti-gE enzyme-linked immunosorbent assay, gE ELISA)
* 3. mjesec = 1 mjesec nakon 2. doze
** 38. mjesec = 3 godine nakon 2 doze
N Broj ocjenjivih ispitanika u određenoj vremenskoj točki (za geometrijsku srednju vrijednost koncentracije)
CI interval pouzdanosti Q1; Q3 prvi i treći kvartil
Tablica 7: Stanično posredovana imunogenost cjepiva Shingrix u odraslih osoba u dobi od≥ 50 godina (ATP kohorta za imunogenost)
| Odgovor CD4[2+] T-stanica specifičnih za gE^ | ||||||
| Dobna skupina (godine) | 3. mjesec* | 38. mjesec** | ||||
| N | Medijan učestalosti (Q1; Q3) | Medijan faktora povećanja učestalosti u odnosu na razdoblje prije cijepljenja(Q1; Q3) | N | Medijan učestalosti (Q1; Q3) | Medijan faktora povećanja učestalosti u odnosu na razdobljeprije cijepljenja (Q1; Q3) | |
| ZOE-50 | ||||||
| ≥ 50 | 164 | 1844,1(1253,6;2932,3) | 24,6(9,9; 744,2) | 152 | 738,9(355,7; 1206,5) | 7,9(2,7; 31,6) |
| ≥ 70*** | 52 | 1494,6(922,9; 2067,1) | 33,2(10,0; 1052,0) | 46 | 480,2(196,1; 972,4) | 7,3(1,7; 31,6) |
ATP ispitanici koji su primili cjepivo prema protokolu
^ Odgovor CD4[2+] T-stanica specifičnih za gE = aktivnost CD4+ T-stanica specifičnih za gE, izmjerena unutarstaničnim bojanjem citokina (engl. intracellular cytokine staining, ICS)
(CD4[2+] T-stanice = CD4+ T-stanice koje eksprimiraju najmanje 2 od 4 odabrana biljega imunosti)
* 3. mjesec = 1 mjesec nakon 2. doze
** 38. mjesec = 3 godine nakon 2 doze
N Broj ocjenjivih ispitanika u određenoj vremenskoj točki (za medijan učestalosti) Q1; Q3 prvi i treći kvartil
*** Podaci za CD4[2+] T-stanice specifične za gE u dobnoj skupini ≥ 70 godina dobiveni su samo u ispitivanju ZOE-50 jer se aktivnost CD4+ T-stanica nije ocjenjivala u ispitivanju ZOE-70
Odgovori na cjepivo Shingrix u vidu humoralne i stanično posredovane imunosti u imunokompromitiranih odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina koje su primile 2 doze cjepiva u razmaku od 1 – 2 mjeseca ocjenjivali su se u:
-
jednom ispitivanju faze I/II: Zoster-015 (ispitanici s HIV infekcijom, od kojih je većina (76,42%) bila stabilna uz primjenu antiretrovirusne terapije (tijekom najmanje godinu dana) i imala broj CD4+ T-stanica ≥ 200 stanica/mm3);
-
jednom ispitivanju faze II/III: Zoster-028 (bolesnici sa solidnim tumorima koji su primali kemoterapiju);
-
tri ispitivanja faze III: Zoster-002 (osobe podvrgnute autolognom HSCT-u koje su cijepljene nakon presađivanja), Zoster-039 (bolesnici s hematološkim zloćudnim bolestima koji su cijepljeni tijekom ciklusa terapije za rak ili po dovršetku cijelog ciklusa terapije za rak) i Zoster-041 (primatelji bubrežnog presatka koji su u trenutku cijepljenja primali kroničnu imunosupresijsku terapiju).
U Tablicama 8 i 9 prikazani su imunosni odgovori (humoralna i stanično posredovana imunost) specifični za gE inducirani cjepivom Shingrix u svim imunokompromitiranim populacijama.
Tablica 8: Humoralna imunogenost cjepiva Shingrix u imunokompromitiranih odraslih osoba u dobiod ≥ 18 godina (ATP kohorta za imunogenost)
| Imunološki odgovor protiv gE^ | |||||
| 3. mjesec | 13./18./25. mjesec | ||||
| N | Geometrijska srednja vrijednost koncentracije (mIU/ml)(95% CI) | Medijan faktora povećanja koncentracije u odnosu na onu prije cijepljenja (Q1; Q3) | N | Geometrijska srednja vrijednost koncentracije (mIU/ml)(95% CI) | Medijan faktora povećanja koncentracije u odnosu na onu prije cijepljenja(Q1; Q3) |
| Zoster-002 (osobe podvrgnute autolognom HSCT-u) | |||||
| 13. mjesec: | 13. mjesec: | ||||
| 82 | 12 753,2(7973,0;20 399,4) | 14,1(1,7; 137,0) | 54 | 3183,8(1869,8; 5421,2) | 2,7(1,0; 24,0) |
| 39 | 25. mjesec:2819,0 | 25. mjesec:1,3 | |||
| (1387,1; 5729,1) | (0,6; 44,7) | ||||
| Zoster-028 (bolesnici sa solidnim tumorima) | |||||
| 87 | 18 291,7(14 432,1;23 183,5) | 21,5(7,0; 45,2) | 68 | 13. mjesec:4477,3(3482,4; 5756,3) | 13. mjesec:4,1(2,1; 7,9) |
| Zoster-039 (bolesnici s hematološkim zloćudnim bolestima) | |||||
| 217 | 13 445,6(10 158,9;17 795,6) | 17,2(1,4; 87,4) | 167 | 13. mjesec:5202,7(4074,8; 6642,8) | 13. mjesec:5,1(1,1; 17,0) |
| Zoster-041 (primatelji bubrežnog presatka) | |||||
| 121 | 19 163,8(15 041,5;24 416,0) | 15,1(6,1; 35,0) | 111 | 13. mjesec:8545,1(6753,7;10 811,5) | 13. mjesec:6,5(3,1; 13,3) |
| Zoster-015 (ispitanici s HIV infekcijom) | |||||
| 53 | 42 723,6(31 233,0;58 441,6) | 40,9(18,8; 93,0) | 49 | 18. mjesec:25 242,2(19 618,9;32 477,3) | 18. mjesec:24,0(9,8; 39,7) |
ATP ispitanici koji su primili cjepivo prema protokolu
^ Imunološki odgovor protiv gE = razine protutijela na gE, izmjerene imunoenzimskim testom na protutijela na gE (gE ELISA)
N Broj ocjenjivih ispitanika u određenoj vremenskoj točki (za geometrijsku srednju vrijednost koncentracije)
CI interval pouzdanosti Q1; Q3 prvi i treći kvartil
U ispitivanju Zoster-028 geometrijska srednja vrijednost koncentracije mjesec dana nakon primjene
2. doze iznosila je 22 974,3 (19 080,0; 27 663,5) u skupini koja je prvu dozu cjepiva Shingrix primila najmanje 10 dana prije kemoterapijskog ciklusa (skupina cijepljena prije primjene kemoterapije) te 9328,0 (4492,5; 19 368,2) u skupini koja je prvu dozu cjepiva Shingrix primila istodobno s kemoterapijskim ciklusom (skupina cijepljena tijekom primjene kemoterapije). U ispitivanju
Zoster-039 geometrijska srednja vrijednost koncentracije mjesec dana nakon primjene 2. doze iznosila je 19 934,7 (14 674,1; 27 081,2) u skupini koja je prvu dozu cjepiva Shingrix primila nakon dovršetka cijelog ciklusa terapije za rak te 5777,4 (3342,5; 9985,9) u skupini koja je prvu dozu cjepiva Shingrix
primila tijekom ciklusa terapije za rak. Klinički značaj u vidu kratkoročnog i dugoročnog utjecaja na
djelotvornost nije poznat.
Tablica 9: Stanično posredovana imunogenost cjepiva Shingrix u imunokompromitiranih odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina (ATP kohorta za imunogenost)| Odgovor CD4[2+] T-stanica specifičnih za gE^ | |||||
| 3. mjesec | 13./18./25. mjesec | ||||
| N | Medijan učestalosti (Q1; Q3) | Medijan faktora povećanja učestalosti u odnosu na razdoblje prije cijepljenja(Q1; Q3) | N | Medijan učestalosti (Q1; Q3) | Medijan faktora povećanja učestalosti u odnosu na razdoblje prije cijepljenja(Q1; Q3) |
| Zoster-002 (osobe podvrgnute autolognom HSCT-u) | |||||
| 13. mjesec: | 13. mjesec: | ||||
| 51 | 6644,9(1438,3;13 298,6) | 109,0(34,4; 2716,4) | 32 | 1706,4(591,4; 5207,0) | 43,6(13,1; 977,8) |
| 25. mjesec: | 25. mjesec: | ||||
| 30 | 2294,4 | 50,9 | |||
| (455,2; 3633,2) | (15,3; 515,2) | ||||
| Zoster-028* (bolesnici sa solidnim tumorima) | |||||
| 22 | 778,8(393,1;1098,2) | 4,9(1,7; 33,0) | 18 | 13. mjesec:332,9(114,9; 604,6) | 13. mjesec:2,0(1,3; 5,2) |
| Zoster-039 (bolesnici s hematološkim zloćudnim bolestima) | |||||
| 53 | 3081,9 | 45,9 | 13. mjesec: | 13. mjesec: | |
| (1766,2; | (16,4; 2221,9) | 44 | 1006,7 | 21,4 | |
| 7413,6) | (416,0; 3284,5) | (7,5; 351,4) | |||
| Zoster-041 (primatelji bubrežnog presatka) | |||||
| 32 | 2149,0 | 47,7 | 13. mjesec: | 13. mjesec: | |
| (569,4; | (14,7; 439,6) | 33 | 1066,3 | 16,9 | |
| 3695,1) | (424,8; 1481,5) | (5,9; 211,4) | |||
| Zoster-015 (ispitanici s HIV infekcijom) | |||||
| 41 | 2809,7 | 23,4 | 18. mjesec: | 18. mjesec: | |
| (1554,5; | (8,5; 604,1) | 49 | 1533,0 | 12,0 | |
| 4663,7) | (770,0; 2643,1) | (5,7; 507,0) | |||
ATP ispitanici koji su primili cjepivo prema protokolu
^ Odgovor CD4[2+] T-stanica specifičnih za gE = aktivnost CD4+ T-stanica specifičnih za gE, izmjerena unutarstaničnim bojanjem citokina (ICS) (CD4[2+] T-stanice = CD4+ T-stanice koje eksprimiraju najmanje 2 od 4 odabrana biljega imunosti)
N Broj ocjenjivih ispitanika u određenoj vremenskoj točki (za medijan učestalosti) Q1; Q3 prvi i treći kvartil
* Krvni uzorci za ocjenu stanično posredovane imunosti prikupljali su se samo u skupini ispitanika koji su prvu dozu cjepiva Shingrix primili 8 – 30 dana prije početka kemoterapijskog ciklusa (najveća skupina u ispitivanju)
Imunogenost u ispitanika koji su primili 2 doze cjepiva Shingrix u razmaku od 6 mjeseci
Nije se ocjenjivala djelotvornost cijepljenja prema rasporedu primjene u 0. i 6. mjesecu.
U otvorenom kliničkom ispitivanju faze III (Zoster-026), u kojem je 238 odraslih osoba u dobi od
≥ 50 godina bilo ravnomjerno randomizirano za primanje 2 doze cjepiva Shingrix u razmaku od 2 ili 6 mjeseci, pokazalo se da je humoralni imunološki odgovor nakon cijepljenja prema rasporedu primjene u 0. i 6. mjesecu bio neinferioran odgovoru nakon cijepljenja prema rasporedu primjene u
0. i 2. mjesecu. Geometrijska srednja vrijednost koncentracije protutijela na gE mjesec dana nakon posljednje doze cjepiva iznosila je 38 153,7 mIU/ml (95% CI: 34 205,8; 42 557,3) nakon primjene
prema rasporedu u 0. i 6. mjesecu odnosno 44 376,3 mIU/ml (95% CI: 39 697,0; 49 607,2). nakon primjene prema rasporedu u 0. i 2. mjesecu.
Imunogenost u osoba ranije cijepljenih živim atenuiranim cjepivom protiv herpes zostera (HZ)
U otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III (Zoster-048), shema cijepljenja s 2 doze cjepiva Shingrix u razmaku od 2 mjeseca bila je ispitivana u 215 odraslih osoba u dobi od ≥ 65 godina koji su prethodno cijepljeni živim atenuiranim HZ cjepivom prije 5 ili više godina u usporedbi s 215 ispitanika u usklađenoj kontrolnoj skupini koji nisu nikad ranije cijepljeni živim atenuiranim HZ cjepivom. Prethodno cijepljenje živim atenuiranim HZ cjepivom nije utjecalo na imunološki odgovor na Shingrix.
Trajanje imunogenosti
Trajanje imunogenosti ocjenjivalo se u podskupini ispitanika u otvorenom dugoročnom ispitivanju faze IIIb radi praćenja (Zoster-049) u odraslih osoba u dobi od ≥ 50 godina iz ispitivanja ZOE-50 i ZOE-70. U 12. godini nakon cijepljenja, koncentracija protutijela na gE u 435 ispitanika koje se moglo ocijeniti bila je 5,8 puta (95% CI: 5,2; 6,4) veća od vrijednosti prije cijepljenja (geometrijska srednja vrijednost povećanja). Medijan učestalosti CD4[2+] T-stanica specifičnih za gE u 12. godini nakon cijepljenja u 73 ispitanika koje se moglo ocijeniti zadržao se iznad vrijednosti prije cijepljenja.
Trajanje imunogenosti ocjenjivalo se u otvorenom ispitivanju faze IIIb (Zoster-073) u 68 primatelja bubrežnog presatka u dobi od ≥ 18 godina iz ispitivanja Zoster-041 koji su primali kroničnu imunosupresijsku terapiju. Ispitivanje Zoster-073 počelo je 4 – 6 godina nakon cijepljenja u ispitivanju Zoster-041. U 24. mjesecu (približno 6 – 8 godina nakon druge doze), koncentracija protutijela na gE u 49 ispitanika koje se moglo ocijeniti bila je 2,4 puta (95% CI: 1,6; 3,7) veća od vrijednosti prije cijepljenja (geometrijska srednja vrijednost povećanja). Medijan učestalosti CD4[2+] T-stanica specifičnih za gE u 24. mjesecu u 19 ispitanika iz podskupine u kojoj se utvrđivala stanično posredovana imunost, a koje se moglo ocijeniti, zadržao se iznad vrijednosti prije cijepljenja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja cjepiva Shingrix u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u sprječavanju reaktivacije virusa varicella zoster (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmaceutski podaci - Shingrix
Prašak (antigen gE)
saharoza
polisorbat 80 (E 433)
natrijev dihidrogenfosfat dihidrat (E 339) kalijev hidrogenfosfat (E 340)
Suspenzija (AS01B adjuvans sustav)
dioleoilfosfatidilkolin (E 322) kolesterol
natrijev klorid
natrijev hidrogenfosfat, bezvodni (E 339) kalijev dihidrogenfosfat (E 340)
voda za injekcije
Za adjuvans vidjeti dio 2.
42 mjeseca
Nakon rekonstitucije
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranog cjepiva tijekom 24 sata na temperaturi od 30 °C.
S mikrobiološkog stanovišta, cjepivo se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja rekonstituiranog cjepiva prije uporabe odgovornost su korisnika i čuvanje ne bi smjelo biti dulje od 6 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije cjepiva vidjeti u dijelu 6.3.
-
Prašak za 1 dozu u bočici (staklo tip I) s čepom (butilna guma)
-
Suspenzija za 1 dozu u bočici (staklo tip I) s čepom (butilna guma).
Shingrix dolazi u pakiranju koje sadrži 1 bočicu s praškom i 1 bočicu sa suspenzijom ili u pakiranju
koje sadrži 10 bočica s praškom i 10 bočica sa suspenzijom.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Shingrix dolazi u bočici sa smeđim zatvaračem koja sadrži prašak (antigen) i bočici s plavo-zelenim zatvaračem koja sadrži suspenziju (adjuvans).
Prašak i suspenzija moraju se rekonstituirati prije primjene.
Antigen
1 doza (0,5 ml)
Prašak
Adjuvans
Suspenzija
1 doza (0,5 ml)
Prašak i suspenziju treba vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost stranih čestica i/ili
promjena izgleda. Ako se primijeti bilo što od toga, cjepivo se ne smije rekonstituirati.
Kako pripremiti cjepivo Shingrix
Shingrix se prije primjene mora rekonstituirati.
-
Izvucite sav sadržaj bočice sa suspenzijom u štrcaljku koristeći odgovarajuću iglu (veličine
21G – 25G).
-
Dodajte sav sadržaj štrcaljke u bočicu s praškom.
-
Nježno tresite dok se prašak potpuno ne otopi.
Rekonstituirano cjepivo je opalescentna, bezbojna do blijedosmećkasta tekućina.
Rekonstituirano cjepivo treba vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost stranih čestica i/ili
promjena izgleda. Ako se primijeti bilo što od toga, cjepivo se ne smije primijeniti.
Cjepivo treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije; ako to nije moguće, treba ga čuvati u hladnjaku
(2 °C – 8 °C). Ako se cjepivo ne upotrijebi unutar 6 sati, treba ga baciti. Prije primjene
-
Izvucite sav sadržaj bočice s rekonstituiranim cjepivom u štrcaljku.
-
Promijenite iglu, tako da za primjenu cjepiva upotrijebite novu iglu.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.