Senshio 60 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Senshio 60 mg
Senshio je indiciran za liječenje umjerene do teške simptomatske vulvarne i vaginalne atrofije (VVA) u žena u postmenopauzi.
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta od 60 mg jedanput dnevno s hranom, uzeta svakog dana u isto vrijeme.
Ako se doza propusti, potrebno ju je uzeti s hranom čim se bolesnica sjeti. Dvostruka se doza ne smije
uzeti istog dana.
Starije bolesnice
U bolesnica starijih od 65 godina prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnica s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre prilagodba doze nije potrebna. Primjena ospemifena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitana, stoga se lijek Senshio ne preporučuje za primjenu u takvih bolesnica (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene ospemifena u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju liječenja umjerene do teške simptomatske VVA u žena u postmenopauzi.
Način primjene
Peroralno.
Jednu tabletu treba progutati cijelu jedanput dnevno s hranom i mora se uzimati svakoga dana u isto vrijeme.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Aktivni venski tromboembolijski događaji (engl. venous thromboembolic event, VTE) ili takav događaj u anamnezi, uključujući duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu retinalne vene.
-
Neobjašnjivo vaginalno krvarenje.
-
Bolesnice kod kojih postoji sumnja na postojanje raka dojke ili bolesnice koje se aktivno liječe (uključujući i adjuvantnu terapiju) zbog raka dojke (vidjeti dio 4.4).
-
Aktivna maligna bolest ovisna o spolnim hormonima (npr. rak endometrija) ili sumnja na njeno postojanje.
-
Bolesnice sa znakovima ili simptomima hiperplazije endometrija; sigurnost primjene u ovoj skupini bolesnica nije ispitana.
Za liječenje vulvarne i vaginalne atrofije, liječenje ospemifenom potrebno je započeti samo za one simptome koji negativno utječu na kvalitetu života, poput dispareunije i vaginalne suhoće. U svim slučajevima potrebno je pažljivo procijeniti rizike i koristi od liječenja najmanje jedanput godišnje uzimajući pritom u obzir druge simptome menopauze, učinke na tkivo maternice i dojki, rizike od tromboembolije i cerebrovaskularnih događaja. Liječenje ospemifenom potrebno je nastaviti samo dok korist od njegove primjene premašuje rizik.
Nalazi na endometriju
U kliničkim je ispitivanjima opažena srednja vrijednost porasta debljine endometrija za 0,8 mm nakon 12 mjeseci (utvrđeno protokolom specificiranom ultrasonografijom), bez pojačanog vaginalnog krvarenja ili točkastog krvarenja, u bolesnica liječenih ospemifenom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Ako se krvarenje ili točkasto krvarenje pojavi tijekom terapije ili se nastavi nakon prekida liječenja, potrebno je uvijek učiniti odgovarajuće pretrage, što može uključivati i biopsiju endometrija, kako bi se isključila maligna bolest endometrija. Incidencija hiperplazije endometrija iznosila je 0,3% (1 slučaj na 317 biopsija) nakon 1 godine liječenja s gornjom 95% granicom pouzdanosti od 1,74% (vidjeti dio 5.1). U 0,4% žena u postmenopauzi koje su liječene ospemifenom u trajanju do 1 godine prijavljena je pojava benignih polipa endometrija, u usporedbi s 0,2% žena koje su primale placebo.
Venski tromboembolijski događaji (VTE)
Rizik za pojavu VTE (tromboze dubokih vena i plućne embolije) povećan je tijekom primjene drugih selektivnih modulatora estrogenskih receptora (engl. selective oestrogen receptor modulator, SERM). Rizik za pojavu VTE-a povezanog s ospemifenom ne može se isključiti. Općenito priznati rizici za pojavu VTE-a uključuju uznapredovalu životnu dob, pozitivnu obiteljsku anamnezu, tešku pretilost (BMI>30 kg/m2) i sistemski eritemski lupus (SLE). Rizik za VTE privremeno je povećan kod produžene imobilizacije, velike traume ili velikog kirurškog zahvata. Primjenu ospemifena potrebno je prekinuti najmanje 4 do 6 tjedana prije i tijekom razdoblja produžene imobilizacije (npr. tijekom oporavka nakon kirurškog zahvata, produženog mirovanja u krevetu). Liječenje je potrebno nastaviti tek nakon što se bolesnik mobilizira.
Nastupi li VTE nakon započinjanja terapije, liječenje se mora prekinuti. Bolesnicama se mora savjetovati da se odmah obrate svom liječniku ako primijete simptome moguće tromboembolije (npr. bolno oticanje noge, iznenadnu bol u prsištu, dispneju).
Cerebrovaskularni događaji
Rizik od cerebrovaskularnih događaja vjerojatno je povećan s drugim selektivnim modulatorima estrogenskih receptora. Rizik od cerebrovaskularnih događaja povezanih s ospemifenom ne može se isključiti. Ovo je potrebno uzeti u obzir pri propisivanju ospemifena ženama u postmenopauzi kod kojih u anamnezi postoji podatak o moždanom udaru ili drugi značajni čimbenici rizika za moždani udar.
Druga već postojeća patološka ginekološka stanja osim znakova vaginalne atrofije
Podaci kliničkih ispitivanja primjene ospemifena u bolesnica s drugim ginekološkim stanjima su ograničeni. Preporučuje se da se svako dodatno patološko stanje ispita i odgovarajuće liječi prije početka terapije ospemifenom.
Rak dojke
Ospemifen nije formalno ispitan na ženama koje su imale rak dojke u anamnezi. Nema dostupnih podataka o njegovoj istodobnoj primjeni s lijekovima koji se koriste u liječenju ranog ili uznapredovalog raka dojke. Stoga je ospemifen za liječenje VVA potrebno koristiti samo nakon što je liječenje raka dojke, uključujući i adjuvantnu terapiju, dovršeno.
Navale vrućine
Ospemifen može povećati incidenciju pojave navala vrućine i nije učinkovit u smanjivanju navala vrućine povezanih s nedostatkom estrogena. U nekih asimptomatskih bolesnica navale vrućine mogu se pojaviti nakon započinjanja terapije. Oko 1% ispitanica prekinulo je sudjelovanje tijekom faze 2/3 kliničkog programa zbog navala vrućine.
Istodobna primjena s flukonazolom
Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni ospemifena i flukonazola (vidjeti dio 4.5). Ako je potrebno zbog neodgovarajuće podnošljivosti, primjenu ospemifena potrebno je prekinuti sve dok traje liječenje flukonazolom.
Sadržaj laktoze
Senshio sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Sadržaj natrija
Senshio sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci drugih lijekova na ospemifen
Flukonazol, umjereni CYP3A / umjereni CYP2C9 / jaki CYP2C19 inhibitor, povećao je površinu ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) ospemifena 2,7 puta. Ovi rezultati sugeriraju da se istodobnom primjenom ospemifena s bilo kojim lijekom koji inhibira aktivnost i CYP3A4 i CYP2C9 (npr. flukonazol) može očekivati povećana izloženost ospemifenu na sličan način. Stoga se preporučuje oprez pri istodobnoj primjeni ospemifena s flukonazolom. U slučaju neodgovarajuće
podnošljivosti ospemifena, primjenu ospemifena potrebno je prekinuti dok traje liječenje
flukonazolom.
Ketokonazol, snažni inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-glikoproteina, povećao je AUC ospemifena 1,4 puta. Ovo povećanje ne smatra se klinički značajnim zbog inherentne farmakokinetičke varijabilnosti ospemifena. Stoga nema razloga očekivati da bi snažni inhibitori CYP3A4 mogli uzrokovati klinički značajne promjene u izloženosti ospemifenu. Istodobnu primjenu ospemifena s jakim/umjerenim inhibitorima CYP3A4 potrebno je izbjegavati u bolesnica za koje se, na temelju genotipizacije ili ranijih podataka u anamnezi/iskustava s drugim supstratima CYP2C9, zna ili sumnja da slabo metaboliziraju CYP2C9.
Rifampicin, jaki induktor enzima CYP3A / CYP2C9, smanjio je AUC ospemifena za 58%. Stoga bi se pri istodobnoj primjeni ospemifena s jakim induktorima enzima poput karbamazepina, fenitoina, gospine trave i rifabutina očekivalo smanjenje izloženosti ospemifenu, što može smanjiti klinički učinak.
Inhibicija enzima UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 ili UGT1A8 potencijalno može utjecati na
glukuronidaciju ospemifena i/ili 4-hidroksiospemifena.
U zdravih ispitanica na apsorpciju ospemifena ne utječe istodobna primjena oralnog omeprazola, lijeka koji povisuje želučani pH.
Učinci ospemifena na druge lijekove
Provedena su ispitivanja interakcija s probnim supstratima za CYP2C9 (varfarin), CYP3A4 (midazolam), CYP2C19, CYP3A4 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion). Ospemifen nije uzrokovao klinički značajne promjene u izloženosti supstratima, pokazujući time da ospemifen ne utječe na aktivnost tih enzima in vivo u klinički značajnoj mjeri.
Ospemifen i njegov glavni metabolit 4-hidroksiospemifen inhibiraju organski kationski prijenosnik (OCT)1 in vitro u klinički relevantnim koncentracijama. Stoga ospemifen može povećati koncentracije lijekova koji su supstrati za OCT1 (npr. metformin, aciklovir, ganciklovir i oksaliplatin).
In vitro, ospemifen i 4-hidroksiospemifen inhibiraju glukuronidaciju uglavnom preko enzima UGT1A3 i UGT1A9 u klinički relevantnim koncentracijama. Na farmakokinetiku lijekova koji se uglavnom metaboliziraju preko enzima UGT1A3 i UGT1A9 može se utjecati kada se daju istodobno s ospemifenom te je pri istodobnoj primjeni potreban oprez.
Sigurnost istodobne primjene ospemifena s estrogenima ili drugim selektivnim modulatorima estrogenskih receptora, poput tamoksifena, toremifena, bazedoksifena i raloksifena, nije ispitana te se istodobna primjena ne preporučuje.
Zbog njegove lipofilne prirode i karakteristika apsorpcije, interakcija ospemifena s lijekovima poput orlistata, ne može se isključiti. Stoga, preporučuje se oprez kada se ospemifen primjenjuje u kombinaciji s orlistatom. U tom slučaju potreban je klinički nadzor smanjenja djelotvornosti ospemifena.
Trudnoća
Senshio je namijenjen samo za primjenu u žena u postmenopauzi i ne smije se koristiti u žena reproduktivne dobi. Ako tijekom liječenja ospemifenom žena zatrudni, liječenje se smjesta mora prekinuti.
Nema podataka o primjeni ospemifena u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.
Dojenje
Senshio se ne smije primjenjivati tijekom razdoblja dojenja.
Senshio ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila lijeka
Najčešće prijavljene nuspojave su navale vrućine (7,5%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su navedene prema MedDRA preporučenom pojmu klasifikacije organskih sustava i prema učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često |
| Infekcije i infestacije | vulvovaginalna kandidijaza /mikotične infekcije | - |
| Poremećaji imunološkogsustava | - | preosjetljivost na lijekb, preosjetljivostb, otečen jezik |
| Poremećaji živčanog sustava | glavoboljac | |
| Krvožilni poremećaji | navale vrućined | - |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | osip (uključuje eritematozniosip, generalizirani osip) | svrbežurtikarija |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | mišićni spazmi | - |
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | vaginalni iscjedak, genitalni iscjedak, vaginalno krvarenje | hipertrofija endometrijaa(zadebljanje endometrija vidljivo ultrazvukom) |
a Hipertrofija endometrija je izraz iz MedDRA rječnika koji označava ultrazvučni nalaz zadebljanja
endometrija.
b Prijavljene su reakcije preosjetljivosti uključujući nuspojave navedene pod poremećajima kože i potkožnog tkiva, otečen jezik, edem ždrijela i suženje grla.
c Učestalost glavobolje prikazana u tablici izračunata je iz kliničkih ispitivanja faze 2/3, gdje je njezina učestalost u skupini koja je primala 60 mg ospemifena (5,4%) bila usporediva s onom u skupini koja je primala placebo (5,9%).
d Navale vrućine uključujući hiperhidrozu.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ospemifen je primjenjivan na ispitanicama u pojedinačnim dozama do 800 mg na dan i ponavljanim dozama do 240 mg/dan tijekom 7 dana i do 200 mg/dan tijekom 12 tjedana. Nema specifičnog antidota za ospemifen. U slučaju predoziranja potrebno je započeti s općim suportivnim mjerama na temelju postojećih znakova i simptoma kod bolesnice.
Farmakološka svojstva - Senshio 60 mg
Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava, selektivni modulatori estrogenskih receptora, ATK oznaka: G03XC05
Farmakodinamički učinci
Ospemifen je nesteroidni selektivni modulator estrogenskih receptora.
Pad razine estrogena koji se događa nakon menopauze dovodi do VVA, karakterizirane smanjenim sazrijevanjem stanica vaginalnog epitela, progresivnim smanjenjem vaskularnosti vaginalnih tkiva i smanjenom lubrikacijom. Sadržaj glikogena u stanicama vaginalnog epitela također opada, posljedica čega je smanjena kolonizacija laktobacila i povišeni vaginalni pH. Ove promjene imaju za posljedicu pojavu kliničkih znakova koji uključuju suhoću vagine, crvenilo, petehije, bljedilo i fragilnost sluznice. Nadalje, ove promjene mogu imati za posljedicu pojavu kroničnih simptoma povezanih s VVA, od kojih su najčešći suhoća vagine i dispareunija.
Biološka djelovanja ospemifena posredovana su vezivanjem ospemifena i njegovog glavnog metabolita na estrogenske receptore. Relativni doprinos metebolita farmakološkom učinku lijeka procijenjuje se na oko 40%. Posljedica ovog vezivanja je aktivacija nekih estrogenskih puteva (agonizam) i blokada drugih estrogenskih puteva (antagonizam). Za profil biološke aktivnosti u ljudi odgovoran je prvenstveno ishodni spoj.
Neklinički nalazi ukazuju da ospemifen i njegov glavni metabolit imaju na vaginu učinak nalik estrogenu, povećavajući maturaciju i transformaciju stanica vaginalnog epitela u stanice koje luče sluz. Njihov učinak na mliječnu žlijezdu je prevladavajuće estrogen-antagonistički. Učinak ospemifema na kosti je nalik agonističkom. Učinci ospemifena i njegovog glavnog metabolita na uterus su slabi djelomično agonistički, djelomično antagonistički. Ovi neklinički nalazi u skladu su s nalazima iz kliničkih ispitivanja u kojima je ospemifen pokazao pozitivno djelovanje na vaginalnu fiziologiju bez očitih učinaka nalik estrogenu na tkivo dojke (vidjeti podnaslov „Klinička djelotvornost i sigurnost“).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička djelotvornost i sigurnost ospemifena utvrđena je prvenstveno u dva multicentrična, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 12 tjedana (ispitivanja 15-50310 i 15-50821) i trećim ispitivanjem sigurnosti dugotrajne primjene u trajanju od 52 tjedna (ispitivanje 15-50718), provedenima na bolesnicama u postmenopauzi s VVA-om. Tijekom tih ispitivanja ukupno su
1102 ispitanice primale 60 mg ospemifena, a 787 ispitanica je primalo placebo.
U dva ispitivanja u trajanju od 12 tjedana (ispitivanja 15-50310 i 15-50821), 739 bolesnica primalo je ospemifen, a 724 je primalo placebo. Sve bolesnice dobile su nehormonski vaginalni lubrikant za primjenu po potrebi, stoga su učinci na mjere ishoda djelotvornosti u skupini koja se liječila ospemifenom pridruženi onima postignutima u skupini koja je koristila samo lubrikant. Populacija u ispitivanju sastojala se općenito od zdravih žena u postmenopauzi u dobi između 41 i 80 godina (srednja vrijednost dobi = 59 godina), koje su na početku ispitivanja u vaginalnom razmazu imale
≤5,0% površinskih stanica, vaginalni pH >5,0 i koje su imale najmanje jedan umjereni ili teški
simptom VVA, a od kojih su bolesnice morale izabrati onaj simptom koji ih najviše smeta. Procjenjivane su promjene četiri koprimarnih mjera ishoda u odnosu na početak ispitivanja: postotak
parabazalnih i površinskih stanica u vaginalnom razmazu, vaginalni pH i simptom VVA koji najviše smeta (suhoća ili dispareunija).
Ispitivanje dugotrajne primjene (ispitivanje 15-50718) bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti u trajanju od 52 tjedna, a provedeno je na 426 žena u postmenopauzi s intaktnim uterusom. Od 426 ispitanica uključenih u ispitivanje
363 (85,2%) ispitanica randomizirano je na peroralnu dozu ospemifena od 60 mg jedanput dnevno, a 63 (14,8%) ispitanica randomizirano je na placebo. Srednja vrijednost dobi ispitanica bila je
61,7 godina u skupini koja je primala 60 mg ospemifena i 62,9 godina u skupini koje je primala placebo.
Klinička djelotvornost
Fiziološki odgovori (objektivna mjerenja)
Ospemifen (OSP) je poboljšao fiziološke promjene uzrokovane menopauzom. U dva odvojena ključna ispitivanja u trajanju od 12 tjedana (ispitivanja 15-50310 i 15-50821), ospemifen je povezan sa statistički značajnim srednjim smanjenjem postotka parabazalnih stanica i vaginalnog pH u odnosu na početak ispitivanja, i statistički značajnim srednjim porastom postotka površinskih stanica u odnosu na početak ispitivanja, u usporedbi s placebo skupinom (P<0,001 za svaki parametar) u 4. i 12. tjednu. To poboljšanje objektivnih mjerenja (površinske i parabazalne stanice i pH) održana su u ospemifenom liječenih žena tijekom ispitivanja dugotrajne primjene u trajanju do 52 tjedna. Opseg ovog učinka bio je sličan u sva tri ispitivanja (ispitivanje 15-50310, 15-50821 i 15-50718).
Simptomi (subjektivna mjerenja)
Simptom koji najviše smeta procijenjen je na početku ispitivanja i u 4. i 12. tjednu, a težina simptoma je bodovana kako slijedi: bez simptoma=0, blagi=1, umjereni=2, teški=3. Tablica 2 prikazuje srednju vrijednost promjene rezultata bodovanja težine simptoma koji najviše smeta bolesnicama nakon
12 tjedana, s pripadajućim statističkim testiranjem razlike u usporedbi s placebom u ispitivanjima 15-50310 i 15-50821.
Tablica 2: Analiza primarne djelotvornosti – promjene simptoma koji najviše smeta bolesnice od početka ispitivanja do 12. tjedna (s namjerom liječenja (engl. Intent to Treat, ITT), vrijednost posljednjeg zapažanja prenesena dalje (engl. Last Observation Carried Forward, LOCF))
| Ispitivanje | Suhoća | Dispareunija | ||||
| 60 mg OSP | Placebo | p-vrijednost (P) | 60 mg OSP | Placebo | p-vrijednost (P) | |
| Ispitivanje 15-50310 | -1,26 | -0,84 | 0,021 | -1,19 | -0,89 | 0,023 |
| Ispitivanje 15-50821 | -1,3 | -1,1 | 0,0803 | -1,5 | -1,2 | 0,0001 |
Tablica 3 prikazuje postotak ispitanica koje su prijavile promjene simptoma koji ih najviše smeta u
12. tjednu.
„Poboljšanje“ je definirano kao smanjenje rezultata bodovanja težine simptoma za 1 ili više bodova.
„Olakšanje“ je definirano kao bez ili samo s blagim simptomima u 12. tjednu.
„Značajno poboljšanje“ bilo je ograničeno na bolesnice kod kojih se umjereni ili teški simptom koji ih je najviše smetao na početku ispitivanja promijenio od teškog na blagi ili od teškog ili umjerenog na bez simptoma.
Tablica 3: Postotak bolesnica s poboljšanjem, olakšanjem ili značajnim poboljšanjem simptoma koji ih najviše smeta nakon 12 tjedna primjene ospemifena u usporedbi s placebom (ITT, LOCF)
| Poboljšanje | Olakšanje | Značajno poboljšanje | ||||
| 60 mg OSP | Placebo | 60 mg OSP | Placebo | 60 mg OSP | Placebo | |
| Ispitivanje 15-50310Suhoća | 74,6% | 57,7% | 66,1% | 49,0% | 42,4% | 26,9% |
| P=0,0101 | P=0,0140 | P=0,0172 | ||||
| Ispitivanje 15-50821Suhoća | 70,6% | 68,2% | 61,9% | 53,2% | 46,3% | 34,3% |
| P=0,7134 | P=0,1380 | P=0,0385 | ||||
| Ispitivanje 15-50310Dispareunija | 68,3% | 54,1% | 57,5% | 41,8% | 40,8% | 29,5% |
| P=0,0255 | P=0,0205 | P=0,0799 | ||||
| Ispitivanje 15-50821Dispareunija | 79,9% | 63,9% | 63,0% | 47,4% | 52,8% | 38,7% |
| P=0,0000 | P=0,0001 | P=0,0006 | ||||
U oba ispitivanja primijećen je trend poboljšanja simptoma koji najviše smeta od početka ispitivanja do 4. tjedna u korist ospemifena u usporedbi s placebom, iako razlika nije bila statistički značajna.
Klinička sigurnost
U svim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima ospemifena, duboka venska tromboza javljala se s učestalošću od oko 3,65 slučajeva na 1000 bolesnik godina na 60 mg ospemifena (95% interval pouzdanosti od 0,44 do 13,19) naspram 3,66 slučajeva na 1000 bolesnik godina za placebo (95% interval pouzdanosti od 0,09 do 20,41; relativni rizik je 1,0).
Sigurnost za endometrij u žena procjenjivana je na početku i u 12. tjednu u dva ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 tjedana (ispitivanja 15-50310 i 15-50821: ospemifen, n=302; placebo, n=301). U ispitanica koje su dovršile produžetak ispitivanja 15-50310 (ospemifen, n=41; placebo, n=18) i u ispitanica koje su sudjelovale u ispitivanju sigurnosti dugotrajne primjene u trajanju od 52 tjedna (ispitivanje 15-50718: ospemifen, n=276; placebo, n=46), sigurnost za endometrij procijenjena je na temelju biopsije endometrija učinjene na početku ispitivanja i nakon 12 mjeseci. Sveukupno je
317 ispitanica na ospemifenu i 64 ispitanica na placebu bilo podvrgnuto biopsiji na početku ispitivanja i u 52. tjednu. Nije zabilježen niti jedan slučaj hiperplazije endometrija niti u jednoj vremenskoj točki ispitivanja.
U jedne ispitanice (0,3%) u skupini ospemifena zabilježen je razvoj hiperplazije endometrija (jednostavna hiperplazija bez atipije) 88 dana nakon posljednje doze ispitivanog lijeka. U niti jedne ispitanice u obje skupine nije zabilježen razvoj raka endometrija ili raka dojke tijekom tih ispitivanja. U svim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije bilo značajne razlike u pojavnosti štetnih događaja koji se odnose na dojke između skupine koja je primala ospemifen i skupine koja je primala placebo. Incidencija abnormalnih, ali ne i klinički značajnih nalaza pri palpaciji dojki ili mamografiji smanjila se u populaciji koja je primala 60 mg ospemifena tijekom jednogodišnjeg ispitivanja (ispitivanje 15-50718) od 1,6% do 0,6% odnosno 11,8% do 8,1%. Nasuprot tomu, abnormalni, ne i klinički značajni nalazi na mamografiji bili su u porastu u populaciji koja je primala placebo od 6,5% do 8,3%. Nije bilo abnormalnih nalaza palpacije dojki u skupini koja je primala placebo na početku ili na kraju ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ospemifena u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji VVA (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Ospemifen se brzo apsorbira nakon peroralne primjene, s Tmax od oko 3 do 4 sata nakon doze uzete nakon jela. Apsolutna bioraspoloživost ospemifena nije ustanovljena. Srednji Cmax i AUC0-24hr za ospemifen bili su 785 ng/mL odnosno 5448 ng•h/mL, nakon ponovljenih doza od 60 mg ospemifena jedanput na dan nakon jela.
Kada se ospemifen uzima s obrokom s visokim udjelom masnoće, Cmax i AUC su 2,5 odnosno 1,9 puta viši, uz nižu varijabilnost u odnosu kada se uzima natašte. U dva ispitivanja učinka hrane primjenom lijeka u obliku tablete koja se razlikuje od komercijalno dostupnog pripravka, uzimanje s obrokom s niskim udjelom masnoće rezultiralo je dvostrukim porastom izloženosti ospemifenu, a uzimanje s obrokom s visokim udjelom masnoća rezultiralo je s trostrukim povećanjem izloženosti ospemifenu. Preporučuje se ospemifen uzimati s hranom svakog dana u isto vrijeme.
Distribucija
Ospemifen i 4-hidroksiospemifen u velikoj se mjeri (oba >99%) vežu na proteine seruma. Razdioba [14C]-ospemifena (<3%) i [14C]-4-hidroksiospemifena (<2%) između plazme/krvnih stanica je niska. Prividni volumen distribucije iznosi 448 l.
Biotransformacija
Ospemifen i njegov glavni metabolit 4-hidroksiospemifen metaboliziraju se putem višestrukih metaboličkih putova, a glavni enzimi koji sudjeluju su UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 i UGT1A8 te CYP2C9, CYP3A4 i CYP2C19. U ispitivanjima masene bilance u ljudi primijećeno je da brzina eliminacije glavnog metabolita, 4-hidroksiospemifena, ovisi o brzini njegovog stvaranja (s t1/2 sličnim ishodnom spoju). Glavna radioaktivna komponenta u plazmi i u fecesu bio je ospemifen, a glavni metabolit 4-hidroksiospemifen. Na ospemifen i 4-hidroksiospemifen otpadalo je oko 20% odnosno 14% ukupne radioaktivnosti u serumu. Prividni ukupni klirens iz tijela iznosi 9,16 l/h, koristeći se populacijskim pristupom.
In vitro, ospemifen i 4-hidroksiospemifen nisu inhibirali ili inducirali aktivnost enzima CYP450 u klinički relevantnim koncentracijama. In vitro, ospemifen i 4-hidroksiospemifen inhibiraju glukuronidaciju preko enzima UGT1A3 i UGT1A9 u klinički relevantnim koncentracijama. U ispitivanjima in vitro ospemifen je slabi inhibitor CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 i CYP2D6. Nadalje, u ispitivanjima in vitro pokazano je da ospemifen je slab induktor CYP2B6 i CYP3A4. U ispitivanjima in vitro, ospemifen i 4-hidroksiospemifen nisu inhibirali P-glikoprotein (P-gp), protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptidni prijenosnik organskih aniona (engl. organic anion transporter polypeptide, OATP)1B1, OATP1B3, OCT2, prijenosnik organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT)1, OAT3 niti pumpu za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP) u klinički relevantnim koncentracijama.
Nije poznato je li ospemifen supstrat za BCRP u crijevu. Stoga je potreban oprez kada se ospemifen primjenjuje s inhibitorima BCRP-a.
Eliminacija
Prividni terminalni poluvijek ospemifena u žena u postmenopauzi je oko 25 sati. Nakon peroralne primjene [3-H]-ospemifena natašte, približno 75% doze izlučuje se fecesom, odnosno 7% urinom. Manje od 0,2% doze ospemifena izlučuje se nepromijenjeno urinom. Nakon jednokratne peroralne primjene 60 mg ospemifena nakon jela, 17,9% primijenjene doze izlučuje se fecesom u obliku ospemifena, 10,0% u obliku 4-hidroksiospemifena, odnosno 1,4% u obliku 4’-hidroksiospemifena. Nije poznato što se događa s preostalim dijelom, ali se vjerojatno može objasniti stvaranjem metabolita glukuronida.
Linearnost/nelinearnost
Ospemifen pokazuje linearnu farmakokinetiku kada se uzima na nakon jela u rasponu doze od 60 mg do 240 mg.
Posebne populacije
Dob
Nisu primijećene bitne razlike u farmakokinetici ospemifena u ispitivanom dobnom rasponu (40- 80 godina). U starijih bolesnica prilagodba doze nije potrebna.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike ospemifena u pedijatrijskoj populaciji.
Oštećenje funkcije bubrega
Bubrežni klirens nepromijenjene djelatne tvari manje je značajan put eliminacije, manje od 0,2% doze ospemifena izlučuje se nepromijenjeno urinom. U bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega izloženost ospemifenu bila je povećana za približno 20% u usporedbi sa zdravim podudarnim ispitanicama. Nisu primijećene bitne razlike u farmakokinetici između ispitanica s teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanica. Ta razlika se ne smatra klinički relevantnom i nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Ospemifen se prvenstveno metabolizira u jetri. Na farmakokinetiku ospemifena samo blago utječe blago do umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-9) u usporedbi sa zdravim podudarnim osobama iz kontrolne skupine. U bolesnica s umjerenim oštećenjem funkcije jetre izloženost ospemifenu i 4-hidroksiospemifenu bila je približno 30% i 70% viša. Te promjene u farmakokinetici ospemifena uzrokovane umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne smatraju se klinički značajnim uzimajući u obzir farmakokinetičku varijabilnost ospemifena. U bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre prilagodba doze nije potrebna. Farmakokinetika ospemifena nije ispitana u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat >9).
Spol
Senshio je indiciran za primjenu samo u žena u postmenopauzi.
Rasa
Razlike u farmakokinetici ovisne o rasi ispitane su u ispitivanjima VVA na 1091 ženi u postmenopauzi, uključujući 93,1% žena bjelačke, 3,9% crnačke, 1,8% azijatske i 1,1% ostalih rasa. Nije bilo zamjetnih razlika u koncentracijama ospemifena u plazmi između ovih skupina; ipak, utjecaj rase ne može se jasno utvrditi.
Slabi metabolizatori CYP2C9
I CYP2C9 i CYP3A4 uključeni su u metabolizam ospemifena. Istodobna primjena ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, povećao je AUC ospemifena 1,4 puta. Kod slabih metabolizatora CYP2C9 istodobna primjena inhibitora CYP3A4 može povećati sistemsku koncentraciju ospemifena u većoj mjeri. Stoga je istodobnu primjenu ospemifena sa snažnim/umjerenim inhibitorima CYP3A4 potrebno izbjegavati u bolesnika za koje se, na temelju genotipizacije ili ranijih podataka u anamnezi/iskustava s drugim supstratima CYP2C9, zna ili sumnja da su slabi metabolizatori CYP2C9.
Farmaceutski podaci - Senshio 60 mg
Jezgra tablete
silicijev dioksid, koloidni (E 551) magnezijev stearat (E 578) manitol (E 421)
mikrokristalična celuloza (E 460) povidon (E 1201)
prethodno geliran škrob (kukuruzni) natrijev škroboglikolat (vrsta A)
Film-ovojnica
hipromeloza (E 464) laktoza hidrat
titanijev dioksid (E 171)
triacetin (E 1518)
makrogol (E 1521)
PVC/PVdC-aluminij blister.
Veličina pakiranja sa 7, 28 ili 84 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.