Posakonazol AHCL 40 mg/ml oralna suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Posakonazol 40 mg/ml
Posakonazol AHCL oralna suspenzija indicirana je za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija u odraslih osoba (vidjeti dio 5.1):
-
invazivne aspergiloze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove;
-
fuzarioze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili u bolesnika koji ne podnose amfotericin B;
-
kromoblastomikoze i micetoma u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje itrakonazolom ili u bolesnika koji ne podnose itrakonazol;
-
kokcidioidomikoze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove;
-
kandidijaze usta i ždrijela, kao prva linija liječenja bolesnika s teškim oblikom bolesti ili imunokompromitiranih bolesnika u kojih se očekuje slab odgovor na topikalnu terapiju.
Izostanak odgovora na liječenje definira se kao napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana primjene terapijskih doza učinkovitih antimikotika.
Posakonazol AHCL oralna suspenzija indicirana je i za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija u sljedećih bolesnika:
-
u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS) koji primaju kemoterapiju za postizanje remisije bolesti za koju se očekuje da će izazvati dugotrajnu neutropeniju i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija;
-
u primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica koji primaju visoke doze imunosupresiva zbog reakcije presatka protiv primatelja i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.
Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju gljivičnih infekcija ili pružanju suportivne skrbi visokorizičnim bolesnicima u kojih je indicirana profilaksa posakonazolom.
Međusobna nezamjenjivost Posakonazol AHCL oralne suspenzije i tableta posakonazola ili posakonazol želučanootpornog praška s otapalom za oralnu suspenziju
Posakonazol oralna suspenzija indicirana je za odraslu populaciju (od ≥18 godina).
Oralna suspenzija ne smije se zamjenjivati tabletama ili želučanootpornim praškom s otapalom za oralnu suspenziju zbog razlika u učestalosti doziranja, primjeni uz hranu i postignutim koncentracijama u plazmi. Stoga je potrebno pridržavati se preporuka o doziranju za svaku formulaciju.
Doziranje
Posakonazol je također dostupan u obliku želučanootpornih tableta od 100 mg, koncentrata za otopinu za infuziju od 300 mg i želučanootpornog praška od 300 mg s otapalom za oralnu suspenziju. Tablete posakonazola općenito osiguravaju veću izloženost lijeku u plazmi od oralne suspenzije posakonazola kada se uzimaju na pun i na prazan želudac. Stoga tablete predstavljaju formulaciju kojoj se daje prednot nad oralnom suspenzijom radi optimiziranja koncentracija u plazmi.
Preporučene doze prikazane su u Tablici 1.
Tablica 1. Preporučene doze u odraslih prema indikacijama
| Indikacija | Doza i trajanje terapije(vidjeti dio 5.2) |
| Refraktorne invazivne gljivične infekcije/bolesnici s invazivnom gljivičnom infekcijom koji ne podnose lijekove iz prve linije liječenja | 200 mg (5 ml) četiri puta na dan. Alternativa za bolesnike koji podnose hranu ili nadomjeske prehrani je uzimati dozu od 400 mg (10 ml) dvaput na dan tijekom ili neposredno nakon obroka ili nadomjeska prehrani.Trajanje terapije treba se temeljiti na težini osnovne bolesti, oporavku nakon imunosupresije i kliničkom odgovoru. |
| Kandidijaza usta i ždrijela | Udarna doza od 200 mg (5 ml) jedanput na dan prvog dana, a zatim 100 mg (2,5 ml) jedanput na dan tijekom 13 dana.Svaka doza lijeka Posakonazol AHCL mora se primijeniti tijekom ili neposredno nakon obroka, odnosno nadomjeska prehrani u bolesnika koji ne podnose hranu, kako bi se poboljšala oralna apsorpcija i osigurala primjerenaizloženost lijeku. |
| Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija | 200 mg (5 ml) tri puta na dan. Svaka doza lijeka Posakonazol AHCL mora se primijeniti tijekom ili neposredno nakon obroka, odnosno nadomjeska prehrani u bolesnika koji ne podnose hranu, kako bi se poboljšala oralna apsorpcija i osigurala primjerena izloženost lijeku. Trajanje liječenja temelji se na oporavku od neutropenije ili imunosupresije. U bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromima profilaksu lijekom Posakonazol AHCL treba započeti nekoliko dana prije očekivanog nastupa neutropenije i nastaviti još 7 dananakon što broj neutrofila poraste na više od 500 stanica po mm3. |
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku posakonazola te se ne
preporučuje prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ograničeni podaci o učinku oštećenja funkcije jetre (uključujući kroničnu bolest jetre stadija C prema Child-Pugh klasifikaciji) na farmakokinetiku posakonazola pokazuju povećanu izloženost u plazmi u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, ali ne ukazuju na potrebu prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se oprez zbog moguće veće izloženosti lijeku u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost oralne suspenzije posakonazola nisu ustanovljene u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju. Za pedijatrijsku populaciju dostupne su dvije druge oralne formulacije, želučanootporni prašak posakonazola s otapalom za oralnu suspenziju i tablete posakonazola.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Oralnu suspenziju se prije primjene mora dobro protresti. Bočice s vidljivim taloženjem potrebno je snažno protresti najmanje 10 sekundi.
Za primarno liječenje invazivne aspergiloze na tržištu su dostupne druge formulacije koje sadrže posakonazol.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena s ergot alkaloidima (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena supstrata enzima CYP3A4 terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina, jer može doći do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsades de pointes (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Istodobna primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina, lovastatina i atorvastatina (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Preosjetljivost
Nema podataka o križnoj preosjetljivosti između posakonazola i drugih azolnih antimikotika. Potreban je oprez kad se posakonazol propisuje bolesnicima preosjetljivima na druge azole.
Hepatotoksičnost
Tijekom liječenja posakonazolom prijavljene su jetrene reakcije (npr. blagi do umjeren porast vrijednosti ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze, ukupnog bilirubina i/ili klinički hepatitis). Povišeni rezultati pretraga funkcije jetre bili su u pravilu reverzibilni po prekidu terapije, a u nekim su se slučajevima normalizirali i bez prekida terapije. Rijetko su prijavljene teške jetrene reakcije sa smrtnim ishodom.
Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog ograničenog kliničkog iskustva i mogućnosti većih koncentracija posakonazola u plazmi u tih bolesnika (vidjeti
dijelove 4.2 i 5.2). Praćenje funkcije jetre
Pretrage funkcije jetre treba procijeniti na početku i tijekom liječenja posakonazolom. Bolesnike u kojih tijekom liječenja posakonazolom dođe do odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga funkcije jetre mora se rutinski nadzirati zbog mogućeg razvoja težeg oštećenja jetre. Zbrinjavanje tih bolesnika mora uključivati laboratorijsku procjenu funkcije jetre (osobito pretrage funkcije jetre i bilirubina). Potrebno je razmotriti mogućnost prekida primjene posakonazola u slučaju nastupa kliničkih znakova i simptoma koji ukazuju na razvoj jetrene bolesti.
Produljenje QTc intervala
Primjena nekih azola povezuje se s produljenjem QTc-intervala. Posakonazol se ne smije primjenjivati s lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i za koje je poznato da produljuju QTc-interval (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s proaritmijskim stanjima, kao što su:
-
urođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala
-
kardiomiopatija, osobito ako je prisutno zatajenje srca
-
sinusna bradikardija
-
postojeće simptomatske aritmije
-
istodobna primjena lijekova za koje je poznato da produljuju QTc-interval (osim lijekova navedenih u dijelu 4.3).
Prije i tijekom terapije posakonazolom treba pratiti i po potrebi korigirati poremećaje ravnoteže elektrolita, osobito koncentracije kalija, magnezija ili kalcija.
Interakcije lijekova
Posakonazol je inhibitor CYP3A4 i samo se u posebnim okolnostima smije primjenjivati tijekom liječenja drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Midazolam i drugi benzodiazepini
Zbog rizika od produljene sedacije i moguće depresije dišnog sustava, istodobna primjena posakonazola s bilo kojim benzodiazepinom koji se metabolizira putem CYP3A4 (npr. midazolamom, triazolamom, alprazolamom) smije se razmotriti samo u slučaju jasne potrebe. Treba razmotriti prilagodbu doze benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Toksičnost vinkristina
Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s neurotoksičnošću i drugim ozbiljnim nuspojavama, uključujući napadaje, perifernu neuropatiju, sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona i paralitički ileus. U bolesnika koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, azolne antimikotike, uključujući posakonazol, potrebno je primjenjivati samo ako nema drugih opcija za antimikotičko liječenje (vidjeti dio 4.5).
Toksičnost venetoklaksa
Istodobna primjena snažnih CYP3A inhibitora, uključujući posakonazol, sa supstratom enzima CYP3A4 venetoklaksom, može povećati toksičnosti venetoklaksa, uključujući rizik od sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) i neutropenije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Za detaljnije upute pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks.
Rifamicinski antibiotici (rifampicin, rifabutin), flukloksacilin, određeni antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon), efavirenz i cimetidin
Koncentracija posakonazola može biti značajno snižena u kombinaciji s ovim lijekovima pa istodobnu
primjenu treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti dio 4.5).
Reakcija fotoosjetljivosti
Posakonazol može povećati rizik od reakcije fotoosjetljivosti. Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja izbjegavaju izlaganje suncu bez odgovarajuće zaštite, kao što su zaštita odgovarajućom odjećom i krema za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.
Gastrointestinalna disfunkcija
Farmakokinetički podaci u bolesnika s teškom gastrointestinalnom disfunkcijom (npr. jakim proljevom) su ograničeni. Bolesnike koji imaju jaki proljev ili povraćaju treba pomno nadzirati zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija.
Pomoćne tvari
Propilen glikol
Ovaj lijek sadrži do 5,2 mg propilen glikola (E1520) u 5 ml suspenzije.
Natrijev benzoat
Ovaj lijek sadrži 11,4 mg natrijeva benzoata (E211) u svakih 5 ml suspenzije.
Benzojeva kiselina
Ovaj lijek sadrži do 0,114 mg benzojeve kiseline (E210) u svakih 5 ml suspenzije.
Glukoza
Ovaj lijek sadrži približno 1,75 g glukoze u 5 ml suspenzije. Bolesnici s rijetkom malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 5 ml suspenzije, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci drugih lijekova na posakonazol
Posakonazol se metabolizira UDP-glukuronidacijom (enzimima faze 2) i supstrat je efluksa preko P- glikoproteina (P-gp) in vitro. Stoga inhibitori tih puteva uklanjanja (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) mogu povećati, a induktori (npr. rifampicin, rifabutin, neki antikonvulzivi, itd.) smanjiti koncentraciju posakonazola u plazmi.
Flukloksacilin
Flukloksacilin (induktor CYP450) može sniziti koncentracije posakonazola u plazmi. Istodobnu primjenu posakonazola i flukloksacilina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti dio 4.4).
Rifabutin
Rifabutin (300 mg jedanput na dan) je snizio Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) posakonazola na 57%, a AUC (površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme) na 51%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina kao i sličnih induktora (npr. rifampicina) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja. O učinku posakonazola na koncentraciju rifabutina u
plazmi vidjeti u daljnjem tekstu.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 45%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i efavirenza treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.
Fosamprenavir
Kombinacija fosamprenavira i posakonazola može dovesti do sniženja koncentracije posakonazola u plazmi. Ako je istodobna primjena neophodna, preporučuje se pomno nadziranje zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija. Primjena ponovljenih doza fosamprenavira (700 mg dvaput na dan tijekom 10 dana) s oralnom suspenzijom posakonazola (200 mg jedanput na dan prvog dana, 200 mg dvaput na dan drugog dana, a zatim 400 mg dvaput na dan sljedećih 8 dana) snizila je Cmax posakonazola za 21%, a AUC za 23%. Nije poznat učinak posakonazola na koncentraciju fosamprenavira kada se fosamprenavir primjenjuje s ritonavirom.
Fenitoin
Fenitoin (200 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 41%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i fenitoina i njima sličnih induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.
Antagonisti H2-receptora i inhibitori protonske pumpe
Koncentracije posakonazola u plazmi (Cmax i AUC) bile su 39% niže kada se primjenjivao s cimetidinom (400 mg dvaput na dan) zbog smanjenje apsorpcije koja može biti posljedica smanjenog lučenja želučane kiseline. Ako je moguće, istodobnu primjenu posakonazola i antagonista
H2-receptora treba izbjegavati. Slično tomu, primjena 400 mg posakonazola s esomeprazolom (40 mg na dan) snizila je srednju vrijednost Cmax za 46%, a AUC za 32% u usporedbi s primjenom samog posakonazola u dozi od 400 mg. Ako je moguće, istodobnu primjenu posakonazola i inhibitora protonske pumpe potrebno je izbjegavati.
Hrana
Hrana značajno povećava apsorpciju posakonazola (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Učinci posakonazola na druge lijekove
Posakonazol je snažan inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena posakonazola i supstrata CYP3A4 može uzrokovati povećanu izloženost supstratima CYP3A4, što se vidi iz niže navedenih primjera učinaka na takrolimus, sirolimus, atazanavir i midazolam. Savjetuje se oprez tijekom istodobne primjene posakonazola i supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju intravenski, a možda će biti potrebno sniziti dozu supstrata CYP3A4. Ako se posakonazol primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno, a kod kojih porast koncentracije u plazmi može biti povezan s razvojem neprihvatljivih nuspojava, preporučuje se pomno nadzirati koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi i/ili nuspojave te po potrebi prilagoditi njihovu dozu. Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija sa zdravim dobrovoljcima, u kojih je izloženost posakonazolu bila veća nego u bolesnika koji su primili jednaku dozu lijeka. Moguće je da je učinak posakonazola na supstrate CYP3A4 u bolesnika nešto manji od učinka opaženog u zdravih dobrovoljaca, a očekuju se i razlike između pojedinih bolesnika zbog različitog stupnja izloženosti posakonazolu. Učinak istodobne primjene posakonazola na koncentraciju supstrata CYP3A4 u plazmi može biti promjenjiv i u istog bolesnika, osim ako se posakonazol ne primjenjuje na strogo standardiziran način s hranom, s obzirom na velik učinak hrane na izloženost posakonazolu (vidjeti dio 5.2).
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin i kinidin (supstrati CYP3A4)
Istodobna primjena posakonazola i terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina je kontraindicirana. Istodobna primjena može dovesti do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dio 4.3).
Ergot alkaloidi
Posakonazol može povećati koncentraciju ergot alkaloida (ergotamina i dihidroergotamina) u plazmi, što može dovesti do ergotizma. Istodobna primjena posakonazola i ergot alkaloida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin i atorvastatin)
Posakonazol može znatno povećati koncentraciju inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti tijekom liječenja posakonazolom jer se povećane koncentracije povezuju s rabdomiolizom (vidjeti dio 4.3).
Vinka alkaloidi
Većina vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) supstrati su CYP3A4. Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s ozbiljnim nuspojavama (vidjeti dio 4.4). Posakonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi, što može dovesti do neurotoksičnosti i drugih ozbiljnih nuspojava. Stoga je u bolesnika koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, azolne antimikotike, uključujući posakonazol, potrebno primjenjivati samo ako nema drugih opcija za antimikotičko liječenje.
Rifabutin
Posakonazol je povećao Cmax rifabutina za 31%, a AUC za 72%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina potrebno je izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (o učinku rifabutina na koncentraciju posakonazola u plazmi vidjeti također u gornjem tekstu). Ako se ovi lijekovi primjenjuju istodobno, preporučuje se pomno nadzirati kompletnu krvnu sliku kao i nuspojave povezane s povećanom koncentracijom rifabutina (npr. uveitis).
Sirolimus
Primjenom ponovljenih doza posakonazol oralne suspenzije (400 mg dva puta na dan tijekom 16 dana) u zdravih se ispitanika Cmax sirolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 2 mg) povećao za prosječno 6,7 puta, a AUC za prosječno 8,9 puta (raspon od 3,1 do 17,5 puta). Nije poznat učinak posakonazola na sirolimus u bolesnika, ali se, uslijed razlika u izloženosti posakonazolu, očekuje da će biti promjenjiv. Istodobna primjena posakonazola i sirolimusa se ne preporučuje i treba je izbjegavati kad god je to moguće. Ako se smatra da je istodobna primjena neizbježna, preporučuje se jako sniziti dozu sirolimusa tijekom započinjanja liječenja posakonazolom te vrlo često kontrolirati koncentracije sirolimusa u punoj krvi na kraju intervala doziranja. Koncentracije sirolimusa treba određivati na početku primjene posakonazola, tijekom istodobne primjene i nakon prestanka liječenja posakonazolom te sukladno nalazima prilagođavati dozu sirolimusa. Potrebno je naglasiti da se kod istodobne primjene sirolimusa i posakonazola mijenja odnos između najniže koncentracije i AUC-a sirolimusa. Kao posljedica toga može se dogoditi da najniža koncentracija sirolimusa, koja je inače unutar uobičajenih terapijskih vrijednosti, padne ispod terapijske razine. Stoga treba ciljati da najniža koncentracija sirolimusa bude u gornjem dijelu uobičajenog raspona terapijskih vrijednosti, te u tom smislu treba pomno pratiti kliničke znakove i simptome, laboratorijske nalaze i nalaze biopsije tkiva.
Ciklosporin
U bolesnika koji su nakon transplantacije srca primali stabilne doze ciklosporina, posakonazol oralna suspenzija u dozi od 200 mg jedanput na dan povećala je koncentraciju ciklosporina, zbog čega se morala smanjiti doza toga lijeka. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježeni su slučajevi porasta razine ciklosporina koji su doveli do ozbiljnih nuspojava, uključujući nefrotoksičnost
i jedan slučaj leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju ciklosporin, treba smanjiti dozu ciklosporina (npr. na otprilike tri četvrtine dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine ciklosporina u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu ciklosporina.
Takrolimus
Posakonazol je povećao Cmax takrolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 0,05 mg/kg tjelesne mase) za 121%, a AUC za 358%. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježene su klinički značajne interakcije koje su dovele do hospitalizacije i/ili prekida liječenja posakonazolom.
Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju takrolimus, dozu takrolimusa treba smanjiti (npr. na otprilike jednu trećinu dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine takrolimusa u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.
Inhibitori HIV proteaze
Budući da su inhibitori HIV proteaze supstrati CYP3A4, očekuje se da će posakonazol povisiti koncentraciju ovih antiretrovirusnih lijekova u plazmi. Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) i atazanavira (300 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 2,6 puta, a AUC 3,7 puta (raspon od 1,2 do 26 puta). Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) s atazanavirom i ritonavirom (300/100 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazavira povećao prosječno 1,5 puta, a AUC 2,5 puta (raspon od 0,9 do 4,1 puta). Dodavanje posakonazola terapiji s atazanavirom ili atazanavirom i ritonavirom bilo je povezano s povišenim razinama bilirubina u plazmi. Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se učestalo nadziranje bolesnika zbog mogućih nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s antiretrovirusnim lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4.
Midazolam i drugi benzodiazepini koji se metaboliziraju putem CYP3A4
U jednom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, posakonazol oralna suspenzija (200 mg jedanput na dan tijekom 10 dana) povećala je izloženost (AUC) intravenski primijenjenog midazolama (0,05 mg/kg) za 83%. U drugom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca ponovljena primjena doza posakonazol oralne suspenzije (200 mg dvaput na dan tijekom 7 dana) povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama (u jednokratnoj dozi od 0,4 mg) za prosječno 1,3 puta, a AUC za prosječno 4,6 puta (raspon od 1,7 do 6,4 puta). Posakonazol oralna suspenzija u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama za 1,6 puta, a AUC za 6,2 puta (raspon od 1,6 do 7.6 puta). Obje doze posakonazola povećale su Cmax peroralno primijenjenog midazolama (jednokratna doza od 2 mg primijenjena kroz usta) 2,2 puta, a AUC 4,5 puta. Osim toga, istodobna primjena midazolama i posakonazol oralne suspenzije (200 mg ili 400 mg) produljila je srednju vrijednost terminalnog poluvijeka midazolama sa približno 3-4 sata na 8-10 sati.
Zbog rizika od produljenja sedativnog učinka preporučuje se razmotriti prilagodbu doze za sve benzodiazepine koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) kada se primjenjuju istodobno s posakonazolom (vidjeti dio 4.4).
Blokatori kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se često nadzirati bolesnike zbog nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s primjenom blokatora kalcijevih kanala. Možda će biti potrebna prilagodba doze blokatora kalcijevih kanala.
Digoksin
Primjena drugih azola povezuje se s povećanjem koncentracije digoksina. Stoga posakonazol može povećati koncentraciju digoksina u plazmi te pri započinjanju ili prekidu liječenja posakonazolom treba kontrolirati koncentraciju digoksina.
Sulfonilureje
Koncentracija glukoze se u nekih zdravih dobrovoljaca smanjila kad se glipizid primjenjivao istodobno s posakonazolom. Preporučuje se kontrolirati koncentraciju glukoze u bolesnika sa šećernom bolešću.
Sve-trans-retinoična kiselina (ATRA) ili tretinoin
Kako se ATRA metabolizira putem jetrenih enzima CYP450, posebno CYP3A4, istodobna primjena s posakonazolom koji je snažan inhibitor CYP3A4 može dovesti do povećane izloženosti tretinoinu što može dovesti do povećane toksičnosti (posebno hiperkalcijemije). Treba nadzirati koncentraciju kalcija u serumu i po potrebi razmotriti odgovarajuće prilagodbe doze tretinoina za vrijeme liječenja posakonazolom i tijekom sljedećih dana nakon liječenja.
Venetoklaks
Istodobna primjena posakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, u dozi od 300 mg s venetoklaksom u dozi od 50 mg i 100 mg tijekom 7 dana u 12 bolesnika povećala je vrijednosti Cmax venetoklaksa do 1,6, odnosno 1,9 puta, i AUC-a do 1,9, odnosno 2,4 puta u odnosu na vrijednosti uz samostalnu primjenu venetoklaksa u dozi od 400 mg (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks. Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni posakonazola u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Posakonazol se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako korist liječenja za majku jasno nadilazi mogući rizik za plod.
Dojenje
Posakonazol se izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Izlučivanje posakonazola u majčino mlijeko u ljudi nije se ispitivalo. Dojenje se mora prekinuti kada započne liječenje posakonazolom.
Plodnost
U štakora, posakonazol nije imao utjecaja na plodnost mužjaka pri dozama do najviše 180 mg/kg (što je 1,7 puta više od režima doziranja 400 mg dvaput na dan, izračunato na temelju koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca) niti na plodnost ženki pri dozi do najviše 45 mg/kg (što je 2,2 puta više od režima doziranja 400 mg dvaput na dan). Nema kliničkog iskustva kojim bi se mogao procijeniti utjecaj posakonazola na plodnost u ljudi.
Budući da su kod primjene posakonazola prijavljene neke nuspojave koje potencijalno mogu utjecati na upravljanje vozilima ili rad sa strojevima (npr. omaglica, somnolencija itd.), potreban je oprez.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost primjene posakonazol oralne suspenzije ocijenjena je u >2400 bolesnika i zdravih dobrovoljaca uključenih u klinička ispitivanja i na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave povezane s primjenom lijeka uključivale su mučninu, povraćanje, proljev, pireksiju te povišene razine bilirubina.
Tablični popis nuspojava
Unutar klasifikacije organskih sustava, nuspojave su navedene prema učestalosti pojavljivanja definiranoj kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2. Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prijavljene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja u promet *
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Često: | neutropenija |
| Manje često: | trombocitopenija, leukopenija, anemija, eozinofilija, |
| limfadenopatija, infarkt slezene | |
| Rijetko: | hemolitičko-uremijski sindrom, trombotičnatrombocitopenična purpura, pancitopenija, koagulopatija, krvarenje |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Manje često: | alergijske reakcije |
| Rijetko: | reakcije preosjetljivosti |
| Endokrini poremećaji | |
| Rijetko: | insuficijencija nadbubrežne žlijezde, snižene vrijednosti gonadotropina u krvi, pseudoaldosteronizam |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Često: | poremećaj ravnoteže elektrolita, anoreksija, smanjen tek, hipokalijemija, hipomagnezijemija |
| Manje često: | hiperglikemija, hipoglikemija |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Manje često: | neuobičajeni snovi, stanje konfuzije, poremećaj spavanja |
| Rijetko: | psihotični poremećaj, depresija |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Često: | parestezija, omaglica, somnolencija, glavobolja, disgeuzija |
| Manje često: | konvulzije, neuropatija, hipoestezija, tremor, afazija, nesanica |
| Rijetko: | cerebrovaskularni događaj, encefalopatija, periferna neuropatija, sinkopa |
| Poremećaji oka | |
| Manje često: | zamagljen vid, fotofobija, smanjena oštrina vida |
| Rijetko: | diplopija, skotomi |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Rijetko: | oštećenje sluha |
| Srčani poremećaji | |
| Manje često: | sindrom produljenog QT-intervala§, odstupanja od normalnih vrijednosti elektrokardiograma§, palpitacije,bradikardija, supraventrikularne ekstrasistole, tahikardija |
| Rijetko: | torsade de pointes, iznenadna smrt, ventrikularna tahikardija, kardiorespiratorni arest, zatajenje srca, infarkt miokarda |
| Krvožilni poremećaji | |
| Često: | hipertenzija |
| Manje često: | hipotenzija, vaskulitis |
| Rijetko: | plućna embolija, duboka venska tromboza |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Manje često: | kašalj, epistaksa, štucavica, kongestija nosa, pleuralna bol, tahipneja |
| Rijetko: | plućna hipertenzija, intersticijska upala pluća, pneumonitis |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često: | mučnina |
| Često: | povraćanje, bol u abdomenu, proljev, dispepsija, suha usta, flatulencija, konstipacija, anorektalna nelagoda |
| Manje često: | pankreatitis, distenzija abdomena, enteritis, nelagoda u epigastriju, eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest, edem usta |
| Rijetko: | gastrointestinalno krvarenje, ileus |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Često: | povišene vrijednosti testova funkcije jetre (povišen ALT, povišen AST, povišen bilirubin, povišena alkalna fosfataza,povišen GGT) |
| Manje često: | hepatocelularno oštećenje, hepatitis, žutica, hepatomegalija, kolestaza, hepatotoksičnost, poremećena funkcija |
| Rijetko: | jetre zatajenje jetre, kolestatski hepatitis, hepatosplenomegalija, osjetljivost jetre, asteriksis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često: | osip, pruritus |
| Manje često: | ulceracije u ustima, alopecija, dermatitis, eritem, petehije |
| Rijetko: | Stevens Johnsonov sindrom, vezikularni osip |
| Nepoznato: | Reakcija fotoosjetljivosti§ |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Manje često: | bol u leđima, bol u vratu, mišićno-koštana bol, bol u ekstremitetima |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Manje često: | akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, povišene vrijednosti kreatinina u krvi |
| Rijetko: | renalna tubularna acidoza, intersticijski nefritis |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| Manje često: | poremećaj menstrualnog ciklusa |
| Rijetko: | bol u dojkama |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Često: | pireksija (vrućica), astenija, umor |
| Manje često: | edem, bol, zimica, opće loše osjećanje, nelagoda u prsištu, nepodnošenje lijeka, osjećaj nervoze, upala sluznica |
| Rijetko: | edem jezika, edem lica |
| Pretrage | |
| Manje često: | promjene u koncentraciji lijeka, snižene razine fosfora u krvi, odstupanja u rendgenskom nalazu prsnog koša |
* Na temelju nuspojava primijećenih kod primjene oralne suspenzije, želučanootpornih tableta, koncentrata za otopinu za infuziju i želučanootpornog praška s otapalom za oralnu suspenziju.
§ Vidjeti dio 4.4
Opis odabranih nuspojava
Poremećaji jetre i žuči
Tijekom praćenja nakon stavljanja u promet posakonazol oralne suspenzije prijavljena su teška oštećenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima, bolesnici koji su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 1600 mg na dan nisu imali drugačije nuspojave od onih prijavljenih u bolesnika koji su primali niže doze lijeka. Slučajno predoziranje zabilježeno je u jednog bolesnika koji je tijekom 3 dana uzimao posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 1200 mg dvaput na dan. Ispitivač nije primijetio nikakve nuspojave.
Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Nema posebnog dostupnog liječenja u slučaju predoziranja posakonazolom. Može se razmotriti pružanje potpornih mjera.
Farmakološka svojstva - Posakonazol 40 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola i tetrazola, ATK oznaka: J02AC04.
Mehanizam djelovanja
Posakonazol inhibira enzim lanosterol 14α-demetilazu (CYP51) koji katalizira jedan neophodan korak u biosintezi ergosterola.
Mikrobiologija
Pokazalo se da posakonazol in vitro djeluje na sljedeće mikroorganizme: vrste roda Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrste roda Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi te vrste rodova Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mikrobiološki podaci ukazuju da posakonazol djeluje na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, no trenutno nema dovoljno kliničkih podataka za procjenu djelotvornosti posakonazola na te uzročnike.
Dostupni su sljedeći podaci dobiveni in vitro, no njihov je klinički značaj nepoznat. U ispitivanju radi praćenja koje je obuhvatilo > 3000 kliničkih izolata plijesni u razdoblju od 2010. do 2018. godine, 90% gljivica koje nisu bile roda Aspergillus pokazalo je sljedeće minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) in vitro: 2 mg/l za vrste reda Mucorales (n=81); 2 mg/l za Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l za Exophiala dermatiditis (n=15) i 1 mg/l za Purpureocillium lilacinum (n=21).
Rezistencija
Pronađeni su klinički izolati sa smanjenom osjetljivošću na posakonazol. Glavni mehanizam rezistencije je stjecanje supstitucija u ciljnom proteinu, CYP51.
Epidemiološke granične vrijednosti (engl. Epidemiological Cut-off, ECOFF) za vrste roda Aspergillus
ECOFF vrijednosti za posakonazol prema kojima se razlikuje divlji tip populacije od izolata sa stečenom rezistencijom određene su metodologijom propisanom od strane Europskog odbora za testiranje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
EUCAST ECOFF vrijednosti:
-
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
-
Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
-
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
-
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
-
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrijednosti za vrstu roda Aspergillus. ECOFF vrijednosti nisu jednake kliničkim graničnim vrijednostima.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Interpretacijske kriterije za ispitivanje osjetljivosti za MIK (minimalnu inhibitornu koncentraciju) utvrdio je Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (EUCAST) za posakonazola, a navedeni su ovdje: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration- mic-breakpoints_en.xlsx>
Kombinacija s drugim antimikoticima
Primjena kombiniranog liječenja antimikoticima ne bi trebala umanjiti djelotvornost ni posakonazola niti drugih lijekova; međutim, trenutno nema kliničkih dokaza da kombinirana terapija donosi dodatnu korist.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi
Opažena je korelacija između ukupne izloženosti lijeku podijeljene s najmanjom inhibitornom koncentracijom (AUC/MIK) i kliničkog ishoda. Kritična vrijednost navedenog omjera za ispitanike s infekcijama čiji je uzročnik bio Aspergillus iznosila je ~200. Osobito je važno pokušati postići najveće koncentracije lijeka u plazmi bolesnika inficiranih plijesni Aspergillus (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2 za preporučeno doziranje i učinke hrane na apsorpciju).
Kliničko iskustvo
Sažetak ispitivanja posakonazol oralne suspenzije
Invazivna aspergiloza
U nekomparativnom ispitivanju (Ispitivanje 0041) procjenjivala se posakonazol oralna suspenzija od 800 mg na dan podijeljena u doze kao terapija spašavanja u liječenju invazivne aspergiloze u bolesnika s bolešću otpornom na amfotericin B (uključujući liposomalne formulacije) ili itrakonazol ili u bolesnika koji nisu podnosili te lijekove. Klinički ishodi usporedili su se s onima u vanjskoj kontrolnoj skupini oblikovanoj na temelju retrospektivnog pregleda medicinske dokumentacije. U vanjsku kontrolnu skupinu bilo je uključeno 86 bolesnika liječenih dostupnom terapijom (kao gore) većinom u isto vrijeme i na istim mjestima kao i bolesnici liječeni posakonazolom. Većina slučajeva aspergiloze smatrala se otpornom na prethodnu terapiju kako u skupini koja je primala posakonazol (88%), tako i u vanjskoj kontrolnoj skupini (79%).
Kako je prikazano u Tablici 3, uspješan terapijski odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje bolesti) na kraju liječenja opažen je u 42% bolesnika liječenih posakonazolom u odnosu na 26% ispitanika u vanjskoj kontrolnoj skupini. Međutim, budući da ovo nije bilo prospektivno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje, svaku se usporedbu s vanjskom kontrolnom skupinom mora razmotriti uz oprez.
| Posakonazol oralna suspenzija | Vanjska kontrolna skupina | |||
| Ukupan odgovor na liječenje | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Uspjeh prema vrstama uzročnikaSve mikološki potvrđene vrste roda Aspergillus1 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| A. niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
Tablica 3. Ukupna djelotvornost posakonazol oralne suspenzije na završetku liječenja invazivne aspergiloze u usporedbi s vanjskom kontrolnom skupinom
1Obuhvaća ostale rjeđe vrste ili nepoznate vrste Vrste roda Fusarium
Jedanaest od 24 bolesnika koji su imali dokazanu ili vjerojatnu fuzariozu uspješno je liječeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana
od 124 dana, a najdulje 212 dana. Od 18 bolesnika koji nisu podnosili amfotericin B ili itrakonazol ili su imali infekcije otporne na te lijekove, sedam ih je odgovorilo na liječenje.
Kromoblastomikoza/micetom
Devet od 11 bolesnika uspješno je liječeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana od 268 dana, a najdulje 377 dana. Pet od tih bolesnika imalo je kromoblastomikozu prouzročenu uzročnikom Fonsecaea pedrosoi, a četiri su imala micetom, uglavnom prouzročen vrstama roda Madurella.
Kokcidioidomikoza
Jedanaest od 16 bolesnika uspješno je liječeno (potpuno ili djelomično povlačenje početnih znakova i simptoma na kraju liječenja) posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana od 296 dana, a najdulje 460 dana.
Liječenje kandidijaze usta i ždrijela osjetljive na azole
Provedeno je randomizirano kontrolirano ispitivanje u bolesnika zaraženih HIV-om s kandidijazom usta i ždrijela osjetljivom na azole (u većine je bolesnika na početku ispitivanja izolirana C. albicans), u kojemu ocjenitelji nisu znali koja je terapija dodijeljena kojem bolesniku. Primarna varijabla ishoda djelotvornosti bila je stopa kliničkog uspjeha (definiran kao izlječenje ili poboljšanje) nakon 14 dana liječenja. Bolesnici su liječeni posakonazolom ili flukonazolom u obliku oralne suspenzije (oba lijeka posakonazol i flukonazol su se primjenjivala na sljedeći način: 100 mg dvaput na dan 1. dana, a nakon toga 100 mg jedanput na dan tijekom 13 dana).
Stope kliničkog odgovora u ovom ispitivanju prikazane su u Tablici 4.
Pokazalo se da posakonazol nije bio inferioran flukonazolu s obzirom na uspjeh kliničkog odgovora
14. dana terapije kao i 4 tjedna nakon završetka liječenja.
Tablica 4. Postotak kliničkog uspjeha u liječenju kandidijaze usta i ždrijela
| Mjera ishoda | Posakonazol | Flukonazol |
| Postotak kliničkog uspjeha 14. dana liječenja | 91,7% (155/169) | 92,5% (148/160) |
| Postotak kliničkog uspjeha 4 tjedna nakon završetka liječenja | 68,5% (98/143) | 61,8% (84/136) |
Postotak kliničkog uspjeha definiran je kao broj slučajeva za koje je ocijenjeno da imaju klinički odgovor (izlječenje ili poboljšanje) podijeljen s ukupnim brojem slučajeva prikladnih za analizu.
Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija (IGI) (Ispitivanja 316 i 1899)
Dva randomizirana kontrolirana ispitivanja profilaktičke primjene provedena su u bolesnika s visokim rizikom za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.
Ispitivanje 316 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje primjene posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol kapsula (400 mg jedanput na dan) u primatelja alogeničnih hematopoetskih matičnih stanica koji su imali reakciju presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI 16 tjedana nakon randomizacije, prema ocjeni neovisnog vijeća vanjskih stručnjaka koji nisu znali koju je terapiju primao pojedini bolesnik. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI tijekom perioda liječenja (od prve do zadnje doze ispitivanog lijeka + 7 dana). Većina uključenih bolesnika (377/600, [63%]) je na početku ispitivanja imala akutni GVHD stupnja 2 ili 3 ili kronični opsežni GVHD (195/600, [32,5%]). Liječenje posakonazolom trajalo je prosječno 80 dana, a flukonazolom prosječno 77 dana.
Ispitivanje 1899 bilo je randomizirano ispitivanje posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol suspenzije (400 mg jedanput na dan) ili itrakonazol oralne otopine (200 mg dvaput na dan) u neutropeničnih bolesnika koji su primali citotoksičnu kemoterapiju za liječenje akutne mijeloične leukemije ili mijelodisplastičkog sindroma. Ocjenitelji podataka iz ovog ispitivanja nisu znali kojem je bolesniku dodijeljena koja terapija. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI tijekom trajanja liječenja, prema ocjeni vijeća neovisnih vanjskih stručnjaka. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI 100 dana nakon randomizacije. Najčešća osnovna bolest bila je novodijagnosticirana akutna mijeloična leukemija (435/602, [72%]). Prosječno trajanje liječenja posakonazolom iznosilo je 29 dana, a flukonazolom/itrakonazolom 25 dana.
U oba ispitivanja profilaktičke primjene, najčešća probojna infekcija koja se pojavila bila je aspergiloza. Vidjeti Tablice 5 i 6 za rezultate iz oba ispitivanja. U bolesnika koji su profilaktički primali posakonazol bilo je manje probojnih infekcija uzročnikom Aspergillus nego u bolesnika u kontrolnim skupinama.
Tablica 5. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija
| Ispitivanje | konazol oralna suspenzija | Kontrolna skupinaa | p-vrijednost |
| Udio (%) bolesnika s dokazanom/vjerojatnom IGI | |||
| U razdoblju liječenjab | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| U definiranom vremenskom razdobljuc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do primjene posljednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od prve do posljednje primjene doze ispitivanog lijeka + 7 dana.
c: U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga.
d: Svi randomizirani e: Svi liječeni
Tablica 6. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija
| Ispitivanje | Posakonazol oralna suspenzija | Kontrolna skupinaa |
| Udio (%) bolesnika s dokazanom/vjerojatnom aspergilozom | ||
| U razdoblju liječenjab | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| U definiranom vremenskom razdobljuc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU=flukonazol; ITZ=itrakonazol;
POS=posakonazol
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do primjene posljednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u Ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od prve do posljednje primjene doze ispitivanog lijeka + 7 dana.
c: U Ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga.
d: Svi randomizirani e: Svi liječeni
U Ispitivanju 1899 opaženo je značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka u korist posakonazola [POS 49/304 (16%) naspram FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048]. Na temelju Kaplan- Meierovih procjena, vjerojatnost preživljenja do 100. dana nakon randomizacije bila je značajno veća u bolesnika koji su primali posakonazol; taj se koristan utjecaj na preživljenje pokazao kada je analiza obuhvatila sve uzroke smrti (p=0,0354) kao i smrti povezane s invazivnim gljivičnim infekcijama (p=0,0209).
U Ispitivanju 316 utvrđen je sličan ukupni mortalitet (POS, 25%; FLU, 28%); međutim, udio smrti povezanih s IGI bio je značajno niži u skupini koja je uzimala POS (4/301) nego u skupini koja je primala FLU (12/299; p=0,0413).
Pedijatrijska populacija
Nijedna doza oralne suspenzije posakonazola ne može se preporučiti za primjenu u pedijatrijskih bolesnika. Međutim, sigurnost i djelotvornost ostalih formulacija posakonazola (posakonazol želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju; posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju) ustanovljene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 18 godina starosti. Dodatne informacije potražite u sažetku opisa svojstava lijeka za navedene formulacije.
Ocjena elektrokardiograma
U 173 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog spola u dobi od 18 do 85 godina prikupljeni su višekratni vremenski usklađeni nalazi EKG-a u razdoblju od 12 sati, i to prije i tijekom primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan uz obroke bogate mastima). Nisu opažene klinički značajne promjene srednje vrijednosti QTc-intervala (Fridericia) u odnosu na početne vrijednosti.
Apsorpcija
Posakonazol se apsorbira uz medijan tmax od 3 sata (u bolesnika koji su jeli). Farmakokinetika posakonazola je linearna nakon jednokratne i višekratne primjene u dozi do 800 mg kada se uzima uz obrok bogat mastima. Nije opažen daljnji porast izloženosti lijeku kad su bolesnicima i zdravim dobrovoljcima primijenjene doze veće od 800 mg na dan. Pri uzimanju natašte, AUC se pri dozama iznad 200 mg povećavao manje nego proporcionalno dozi. U zdravih dobrovoljaca koji su bili natašte pokazalo se da raspodjela ukupne dnevne doze (800 mg) na četiri doze od 200 mg povećava izloženost posakonazolu 2,6 puta u usporedbi s raspodjelom dnevne doze na dvije doze od 400 mg.
Utjecaj hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca
Apsorpcija posakonazola značajno se povećala kad je posakonazol u dozi od 400 mg (jedanput na dan) primijenjen tijekom ili neposredno nakon obroka s visokim udjelom masti (~ 50 grama masti) u usporedbi s primjenom prije jela, uz povećanje Cmax za približno 330%, a AUC-a za približno 360%. AUC posakonazola je 4 puta veći kad se primjenjuje uz obrok bogat mastima (~50 g masti) te približno 2,6 puta veći kad se primjenjuje uz nemasni obrok ili nadomjestak prehrani (14 g masti) u odnosu na primjenu na prazan želudac (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Distribucija
Posakonazol se polako apsorbira i sporo eliminira uz velik prividan volumen distribucije (1774 litre) te se u visokom postotku veže za proteine (> 98%), uglavnom za serumski albumin.
Biotransformacija
Posakonazol nema značajnijih cirkulirajućih metabolita i nije vjerojatno da bi inhibitori enzima CYP450 promijenili njegovu koncentraciju. Većina metabolita u cirkulaciji su glukuronidni konjugati posakonazola, a opažene su samo manje količine oksidativnih metabolita (posredstvom enzima CYP450). Izlučeni metaboliti u mokraći i stolici čine oko 17% primijenjene radioaktivno označene doze.
Eliminacija
Posakonazol se sporo eliminira, uz srednji poluvijek (t½) od 35 sati (raspon: 20 do 66 sati). Nakon
primjene 14C-posakonazola, radioaktivnost se uglavnom otkrila u stolici (77% radioaktivno označene doze), a glavnu je komponentu činio izvorni spoj (66% radioaktivno označene doze). Posakonazol se manjim dijelom eliminira putem bubrega, uz 14% radioaktivno označene doze izlučene mokraćom (< 0,2% radioaktivno označene doze je izvorni spoj). Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 7 do 10 dana primjene ponovljenih doza.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Djeca (<18 godina)
Nakon primjene 800 mg posakonazola na dan, raspodijeljeno u više doza, za liječenje invazivnih gljivičnih infekcija srednja vrijednost najnižih koncentracija posakonazola u plazmi 12 bolesnika u dobi 8-17 godina (776 ng/ml) bila je slična onoj u 194 bolesnika u dobi 18-64 godina (817 ng/ml). Slično tomu, u ispitivanjima profilaktičke primjene srednja vrijednost prosječne koncentracije posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže (Cav) u 10 adolescenata (u dobi od 13-17 godina) bila je usporediva s Cav u odraslih (≥18 godina). U ispitivanju u kojem je sudjelovalo 136 pedijatrijskih bolesnika s neutropenijom u dobi od 11 mjeseci do 17 godina koji su liječeni posakonazol oralnom suspenzijom u dozama do najviše 18 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze, približno 50% njih dostiglo je unaprijed specificiranu ciljnu vrijednost (Cav u 7. danu liječenja između 500 ng/ml – 2500 ng/ml). Općenito, izloženost lijeku bila je veća u starijih bolesnika (u dobi od 7 do <18 godina) nego u mlađih bolesnika (u dobi od 2 do <7 godina).
Spol
Farmakokinetika posakonazola u žena usporediva je s onom u muškaraca.
Starije osobe
Opažen je porast Cmax (26%) i AUC-a (29%) u starijih ispitanika (24 ispitanika 65 godina) u odnosu na mlađe ispitanike (24 ispitanika u dobi 18-45 godina). Međutim, u kliničkim ispitivanjima djelotvornosti sigurnosni profil posakonazola bio je sličan u mlađih i starijih bolesnika.
Rasa
Zabilježen je lagani pad (16%) AUC-a i Cmax posakonazol oralne suspenzije u ispitanika crne rase u odnosu na ispitanike bijele rase. Ipak, sigurnosni profil posakonazola bio je sličan u ispitanika crne i bijele rase.
Tjelesna težina
Populacijski farmakokinetički model posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i tableta pokazuje da je klirens posakonazola povezan s tjelesnom težinom. U bolesnika tjelesne težine > 120 kg Cav je snižen za 25%, a u bolesnika tjelesne težine < 50 kg Cav je povišen za 19%. Stoga se predlaže poman nadzor bolesnika tjelesne težine veće od 120 kg zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primjene jednokratne doze posakonazol oralne suspenzije, blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega (n=18, CIcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nije utjecalo na farmakokinetiku posakonazola, pa nije potrebna prilagodba doze. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=6,
CIcr<20 ml/min/1,73 m2), AUC posakonazola jako je varirao [>96% CV (koeficijent varijabilnosti)] u
usporedbi s drugim kategorijama bubrežne funkcije [<40% CV]. Međutim, kako se posakonazol ne eliminira putem bubrega u značajnoj mjeri, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku posakonazola te se prilagođavanje doze ne preporučuje. Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon jednokratne doze od 400 mg posakonazol oralne suspenzije u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (6 po grupi), srednja vrijednost AUC bila je 1,3 do 1,6 puta veća u odnosu na odgovarajuće ispitanike iz kontrolne skupine s normalnom funkcijom jetre. Nisu određene koncentracije nevezanog lijeka te se ne može isključiti da je porast izloženosti nevezanom posakonazolu veći od opaženog porasta ukupnog AUC-a od 60%. Poluvijek eliminacije (t½) je u odgovarajućim skupinama
produljen sa približno 27 sati na ~ 43 sata. Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim do teškim oštećenjem funkcije jetre, ali se savjetuje oprez zbog moguće veće izloženosti u plazmi.
Farmaceutski podaci - Posakonazol 40 mg/ml
makrogolglicerolhidroksistearat natrijev citrat, dihidrat
citratna kiselina hidrat
emulzija simetikona (koja sadrži polidimetilsiloksan, polietilenglikol sorbitantristearat, metilcelulozu, silika-gel, polietilenglikol stearat, sorbatna kiselina (E200), benzoatna kiselina (E210) i sulfatna kiselina (E513))
ksantanska guma (E415) natrijev benzoat (E211) glukoza, tekuća
glicerol (E422) titanijev dioksid (E171)
aroma jagode (sadrži propilenglikol) voda, pročišćena
Unutarnje pakiranje je smeđa (jantarna) staklena boca (tip III) zatvorena zatvaračem sigurnim za djecu i zaštitnom polipropilenskom kapicom s evidencijom otvaranja. Napunjena i zatvorena boca pakirana je u kartonsku kutiju zajedno sa žličicom od graduiranog polistirena (od 2,5 ml i 5 ml) za doziranje i primjenu suspenzije.