Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Neupro
Neupro je indiciran za liječenje znakova i simptoma ranog stadija idiopatske Parkinsonove bolesti kao monoterapija (tj. bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti i u njenoj završnoj fazi kada učinak levodope slabi ili postaje nestalan te se pojavljuju fluktuacije terapijskog učinka levodope (tzv. učinak kraja doze ili on-off fluktuacije).
Doziranje
Preporučene doze su u obliku nominalne doze.
Doziranje u bolesnika u ranoj fazi Parkinsonove bolesti:
Liječenje treba započeti jednokratnom dnevnom dozom od 2 mg/24 h, a zatim je povećavati za
2 mg/24 h u tjednim razmacima do učinkovite doze, maksimalno do doze od 8 mg/24 h.
Za neke bolesnike učinkovita doza može biti 4 mg/24 h. U većine bolesnika učinkovita doza postiže se
za 3 ili 4 tjedna dozom od 6 mg/24 h, odnosno 8 mg/24 h. Maksimalna doza je 8 mg/24 h.
Doziranje u bolesnika u uznapredovaloj fazi Parkinsonove bolesti s fluktuacijama:
Liječenje treba zaočeti jednokratnom dnevnom dozom od 4 mg/24 h, a zatim je povećavati za 2 mg/24
h u tjednim razmacima do učinkovite doze, maksimalno do doze od 16 mg/24 h.
Za neke bolesnike učinkovita doza može biti 4 mg/24 h, odnosno 6 mg/24 h. U većine bolesnika učinkovita doza postiže se za 3 do 7 tjedana dozom od 8 mg/24 h do maksimalne doze od 16 mg/24 h.
Neupro pakiranje za započinjanje liječenja sadrži 4 različita pakiranja (jedno od svake jačine), svako s po 7 flastera, za prva četiri tjedna liječenja.
Ovisno o terapijskom odgovoru bolesnika, možda neće biti potrebne sve doze ili će nakon 4 tjedna biti potrebne dodatne, veće doze koje nisu uključene u ovo pakiranje.
Prvi dan liječenja bolesnik započinje s Neupro 2 mg/24 h. Tijekom drugog tjedna bolesnik primjenjuje Neupro 4 mg/24 h. Tijekom trećeg tjedna, on ili ona primjenjuje Neupro 6 mg/24 h, a tijekom četvrtog tjedna Neupro 8 mg/24 h. Pakiranja su označena s „Tjedan 1 (2, 3 ili 4)“.
Neupro se primjenjuje jednom na dan. Flaster treba primjeniti svaki dan u približno isto vrijeme. Flaster treba ostaviti na koži 24 sata i zatim ga zamijeniti novim na drugom mjestu primjene.
Ako bolesnik zaboravi primijeniti flaster u uobičajeno vrijeme u danu ili ako se flaster odlijepi, za ostatak dana treba primijeniti novi flaster.
Prekid primjene lijeka
Prekid primjene Neupra treba biti postupan. Dnevnu dozu treba postupno smanjivati za 2 mg/24 h, po
mogućnosti svaki drugi dan, do potpunog prekida primjene Neupra (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Oštećenje jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre ne treba prilagođavati dozu. Preporučuje se oprez prilikom liječenja bolesnika s teškim oštećenjem jetre jer može doći do smanjenog klirensa rotigotina. Rotigotin nije ispitivan u toj skupini bolesnika. U slučaju pogoršanja oštećenja jetre može biti potrebno smanjenje doze.
Oštećenje bubrega
U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega, uključujući i bolesnike koji su na dijalizi, ne treba prilagođavati dozu. Neočekivano nakupljanje rotigotina može također nastati kod akutnog pogoršanja bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Neupro u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji Parkinsonove bolesti.
Način primjene
Neupro je za transdermalnu primjenu.
Flaster se primjenjuje na čistu, suhu, neozlijeđenu zdravu kožu trbuha, bedara, bokova, slabinskog dijela leđa, ramena ili nadlaktice. Ponovnu primjenu na isto mjesto na koži u razmacima kraćim od 14 dana treba izbjegavati. Neupro se ne smije primijeniti na kožu koja je crvena, nadražena ili oštećena (vidjeti dio 4.4).
Primjena i rukovanje
Svaki flaster pakiran je u zasebnu zaštitnu vrećicu i treba ga primijeniti odmah po otvaranju zaštitne vrećice. Polovica zaštitnog sloja treba se odstraniti, a ljepljiva strana treba se zalijepiti i čvrsto pritisnuti na kožu. Zatim se flaster odigne te se odstrani druga polovica zaštitnog sloja. Ljepljivu stranu flastera se ne smije dirati. Kako bi se dobro zalijepio, flaster treba čvrsto pritisnuti dlanom i tako držati oko 30 sekundi.
Flaster se ne smije rezati u komadiće.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Snimanje magnetskom rezonancijom ili kardioverzija (vidjeti dio 4.4).
Ako se u bolesnika koji boluje od Parkinsonove bolesti tijekom liječenja rotigotinom ne uspije postići zadovoljavajuća kontrola bolesti zamjena drugim lijekom iz skupine agonista dopamina može pružiti dodatnu korist (vidjeti dio 5.1).
Snimanje magnetskom rezonancijom i kardioverzija
Potporni sloj Neuprasadrži aluminij. Kako bi se spriječila pojava opeklina na koži, Neupr o treba
odstraniti prije snimanja magnetskom rezonancijom (MRI) ili kardioverzije. Ortostatska hipotenzija
Za agoniste dopamina poznato je da utječu na sistemsku regulaciju krvnog tlaka, što može izazvati posturalnu/ortostatsku hipotenziju. Te su pojave također zabilježene i tijekom liječenja rotigotinom, ali incidencija je bila slična onoj zabilježenoj u bolesnika koji su primjenjivali placebo.
Preporučuje se redovito mjerenje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog općeg rizika od ortostatske hipotenzije povezane s dopaminergičkom terapijom.
Sinkopa
U kliničkim ispitivanjima rotigotinom, primijećena je sinkopa sa stopom sličnom onoj primjećenoj u bolesnika koji su primali placebo. Budući da su bolesnici s klinički značajnom kardiovaskularnom bolesti bili isključeni iz tih ispitivanja, bolesnike s teškom kardiovaskularnom bolesti potrebno je pitati o simptomima sinkope i prensikope
Iznenadna epizoda spavanja i somnolencija
Rotigotin se povezuje s pojavom somnolencije i iznenadnim epizodama spavanja. U nekim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnih epizoda spavanja tijekom dnevnih aktivnosti, bez prethodnih upozoravajućih znakova. Liječnici koji propisuju ovaj lijek trebaju kontinuirano ispitivati bolesnike o omamljenosti ili pospanosti jer bolesnici možda nisu svjesni omamljenosti ili pospanosti dok ih se direktno ne upita. Pažljivo treba razmotriti potrebu smanjivanja doze ili prekida terapije.
Poremećaji kontrole nagona i ostali srodni poremećaji
Bolesnike se mora redovito nadzirati glede mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona i srodnih poremećaja uključujući sindrom poremećene regulacije dopamina (engl. Dopamine dysregulation syndrome). Bolesnici i njegovatelji moraju biti svjesni da se u bolesnika liječenih agonistima dopamina uključujući rotigotin, mogu pojaviti bihevioralni simptomi poremećaja kontole nagona uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno uzimanje hrane. U nekih bolesnika liječenih rotigotinom zabilježen je sindrom poremećene regulacije dopamina. Ako se razviju takvi simptomi moraju se razmotriti smanjenje doze/postupni prekid liječenja.
Neuroleptični maligni sindrom
Simptomi koji upućuju na neuroleptični maligni sindrom zabilježeni su kod naglog prekida dopaminergične terapije. Stoga se preporučuje postupno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.2).
Sindrom ustezanja od agonista dopamina
Kod naglog prekida dopaminergičke terapije zabilježeni su simptomi koji upućuju na sindrom ustezanja od agonista dopamina (na primjer bol, umor, depresija, znojenje i anksioznost), stoga se preporučuje postupno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.2).
Abnormalno razmišljanje i ponašanje
Zabilježeni su abnormalno razmišljanje i ponašanje i mogu se manifestirati paranoidnim idejama, deluzijama, halucinacijama, konfuzijom, ponašanjem sličnom psihotičnom, dezorijentacijom, agresivnim ponašanjem, agitacijom i delirijem.
Fibrotične komplikacije
Slučajevi retroperitonealne fibroze, plućnih infiltrata, pleuralnog izljeva, zadebljanja pleure, perikarditisa i kardijalne valvulopatije zabilježeni su u nekih bolesnika liječenih dopaminergičkim agensima dobivenim iz ergota. Po prestanku liječenja komplikacije mogu nestati, ali se nastale promjene ne povlače uvijek u potpunosti.
Iako se te nuspojave povezuju s ergolinskom strukturom tih sastojaka, nije poznato mogu li ih uzrokovati i agonisti dopamina koji nisu dobiveni iz ergota.
Neuroleptici
Bolesnicima koji uzimaju agoniste dopamina, ne smiju se davati neuroleptici za sprečavanje povraćanja (vidjeti također dio 4.5).
Oftalmološki pregledi
Preporučuju se redoviti oftalmološki pregledi ili ako se pojave poremećaji vida. Izlaganje vrućini
Vanjsko zagrijavanje (prekomjerna sunčeva svetlost, primjena lokalnih grijača i drugih izvora topline kao sauna ili vruća kupka) ne smije se primjenjivati u području flastera.
Reakcije na mjestu primjene
Na mjestu primjene flastera mogu se javiti reakcije na koži koje su obično blagog do umjerenog intenziteta. Preporučuje se svaki dan mijenjati mjesto primjene na koži (npr. s desne strane tijela na
lijevu, odnosno s gornjeg na donji dio tijela). Isto mjesto primjene na koži ne smije se koristiti unutar 14 dana. Ako se na mjestu primjene pojave reakcije koje traju po nekoliko dana ili su postojane, ako se pogoršavaju ili ako se reakcije na koži šire van mjesta primjene, treba procijeniti odnos koristi i rizika za tog bolesnika.
Ako se javi osip na koži ili nadraženost kože od transdermalnog sustava, treba izbjegavati direktno izlaganje tog područja sunčevoj svjetlosti dok se koža u potpunosti ne oporavi budući da izlaganje može uzrokovati promjene u boji kože.
Ako se javi generalizirana kožna reakcija (npr. alergijski osip uključujući eritematozni, makularni, papularni osip ili svrbež) zbog primjene Neupra, liječenje Neoprom treba prekinuti.
Periferni edem
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kroz cijelo razdoblje praćenja u
trajanju od 36 mjeseci incidencija pojave perifernog edema u 6-mjesečnim razmacima bila je oko 4%. Dopaminergičke nuspojave
Incidencija nekih dopaminergičkih neželjenih događaja, kao što su halucinacije, diskinezija i periferni edemi, općenito je veća kod istovremene primjene s levodopom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. To treba imati na umu prilikom propisivanja rotigotina.
Distoničke reakcije
Distoničke reakcije uključujući distoniju, abnormalno držanje, tortikolis i pleurototonus (Pisa sindrom) ponekad su prijavljeni u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nakon povećanja doze za započinjanje liječenja ili inkrementalne doze rotigotina. Iako distoničke reakcije mogu biti simptom Parkinsonove bolesti, u nekih od ovih bolesnika simptomi su se poboljšali nakon smanjenja doze ili ukidanja rotigotina. Ako dođe do pojave distoničke reakcije, potrebno je revidirati režim dopaminergičke terapije i uzeti u obzir prilagodbu doze rotigotina.
Osjetljivost na sulfite
Neupro sadrži natrijev metabisulfit, sulfit koji u osjetljivih osoba može uzrokovati alergijske reakcije,
uključujući simptome anafilaksije, te za život ugrožavajuće ili manje teške napadaje astme.
Budući da je rotigotin agonist dopamina, može se pretpostaviti da antagonisti dopamina kao što su neuroleptici (npr. fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni) ili metoklopramid, mogu smanjiti učinkovitost Neupra te bi takve kombinacije trebalo izbjegavati. Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju sedative ili druge depresore središnjeg živčanog sustava (npr. benzodiazepine, antipsihotike, antidepresive) ili alkohol u kombinaciji s rotigotinom zbog mogućih aditivnih učinaka.
Istodobna primjena levodope i karbidope s rotigotinom ne utječe na farmakokinetiku rotigotina, kao što ni rotigotin ne utječe na farmakokinetiku levodope i karbidope.
Istodobna primjena domperidona s rotigotinom ne utječe na farmakokinetiku rotigotina.
Istodobna primjena omeprazola (inhibitor CYP2C19) u dozi od 40 mg/dan u zdravih dobrovoljaca nije imala utjecaja na farmakokinetiku ni metabolizam rotigotina.
Kao i drugi agonisti dopamina, tako i Neupro može pojačati nuspojave dopaminergičkog tipa koje uzrokuje primjena levodope i može uzrokovati pojavu diskinezije i/ili pogoršati postojeću diskineziju.
Istodobna primjena rotigotina (3 mg/24 h) nije utjecala na farmakodinamiku ni farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola, 0,15 mg levonorgestrela).
Interakcije s drugim oblicima hormonalne kontracepcije nisu ispitivane.
Žene reproduktivne dobi, kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju kako bi spriječile trudnoću tijekom liječenja rotigotinom.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni rotigotina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na teratogene učinke u štakora i kunića, ali je opažena embriotoksičnost u štakora i miševa u materno-toksičnim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Rotigotin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.
Dojenje
Budući da rotigotin smanjuje sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se rotigotin i/ili njegov(i) metabolit(i) izlučuju u majčino mlijeko. Zbog odsustva podataka o primjeni u ljudi, dojenje treba prekinuti.
Plodnost
Za informacije o ispitivanjima plodnosti, molimo vidjeti dio 5.3.
Rotigotin može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Bolesnike koji se liječe rotigotinom i pokazuju znakove somnolencije i/ili iznenadne pojave spavanja mora se upozoriti da ne voze i da izbjegavaju druge aktivnosti (npr. upravljanje strojevima) pri kojima zbog narušene budnosti mogu sebe ili druge osobe izložiti povećanom riziku od ozbiljnih ozljeda ili smrti sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.5).
Sažetak sigurnosnog profila
Analizom objedinjenih podataka placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 1307 bolesnika koji su liječeni Neuprom te 607 bolesnika koji su primjenjivali placebo, najmanje jedna nuspojava zabilježena je u 72,5% bolesnika liječenih Neuprom i u 58,0% bolesnika na placebu.
Na početku terapije mogu se javiti dopaminergičke nuspojave poput mučnine i povraćanja. One su obično blagog ili umjerenog intenziteta i prolazne, čak i pri nastavku liječenja.
Nuspojave zabilježene u više od 10% bolesnika liječenih Neuprom jesu mučnina, povraćanje, reakcije
na mjestu primjene, somnolencija, omaglica i glavobolja.
U ispitivanjima u kojima je mjesto primjene mijenjano u skladu s preporukama koje se nalaze u sažetku opisa svojstava lijeka i uputi o lijeku, u 35,7% od 830 bolesnika koji su primjenjivali Neupro transdermalni flaster zabilježene su reakcije na mjestu primjene. Većina reakcija na mjestu primjene
bila je blagog ili umjerenog intenziteta, ograničena na područja primjene, a samo je 4,3% ispitanika koji su primali Neupro zbog njih prekinulo liječenje Neuprom.
Tabeliran popis nuspojava
Sljedeća tablica prikazuje nuspojave zabilježene u udruženim, prethodno spomenutim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću kao i nuspojave koje su se pojavile nakon stavljanja lijeka u promet. Unutar klasifikacije organskih sustava nuspojave su poredane prema učestalosti (broj bolesnika kod kojih se očekuje pojava nuspojava), koristeći sljedeće kategorije: vrlo često: (≥1/10); često: (≥1/100 do <1/10); manje često: (≥1/1000 do <1/100); rijetko: (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko: (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava premaMedDRA-i | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji | preosjetljivost, | ||||
| imunološkog | koja može | ||||
| sustava | uključivati | ||||
| angioedem, | |||||
| edem jezika i | |||||
| edem usnice | |||||
| Psihijatrijski | poremećaji | napadi | psihotični | sindrom | |
| poremećaji | percepcijea | spavanja/iznenad | poremećaj, | dopaminergi | |
| (uključujući | ne epizode | opsesivno- | čke | ||
| halucinacije, | spavanja, | kompulzivni | disregulacijec | ||
| vizualne i/ili | paranoja, | poremećaj, | |||
| slušne | poremećaji | agresivno | |||
| halucinacije, | spolne željea | ponašanje/ | |||
| iluzije), | (uključujući | agresijab, | |||
| poremećaj | hiperseksualnost, | deluzijed, | |||
| spavanja, noćne | povećanje | delirijd | |||
| more, | libida), | ||||
| abnormalni | konfuzija, | ||||
| snovi, | dezorijentacijad, | ||||
| poremećaji | agitacijad | ||||
| kontrole | |||||
| nagonaa,d | |||||
| (uključujući | |||||
| patološko | |||||
| kockanje, | |||||
| stereotipne/pona | |||||
| vljajuće | |||||
| besmislene | |||||
| radnje, | |||||
| prejedanje/pore | |||||
| mećaj | |||||
| prehraneb, | |||||
| kompulzivno | |||||
| kupovanjec) |
| Klasifikacija organskih sustava premaMedDRA-i | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji živčanog sustava | somnolencija, omaglica, glavobolja | poremećaji svijestia (uključujući sinkopu, vazovagalnu sinkopu, gubitak svijesti), diskinezija, posturalna omaglica,letargija | konvulzije | sindrom spuštene glavec | |
| Poremećaji oka | zamagljen vid,oštećenje vida,fotopsija | ||||
| Poremećaji uhai labirinta | vrtoglavica | ||||
| Srčani poremećaji | palpitacije | fibrilacija atrija | supraventrikular na tahikardija | ||
| Krvožilniporemećaji | ortostatska hipotenzija,hipertenzija | hipotenzija | |||
| Poremećajidišnog sustava, prsišta i sredoprsja | štucanje | ||||
| Poremećajiprobavnog sustava | mučnina, povraćanje | konstipacija , suha usta,dispepsija | bol u abdomenu | proljevc | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | eritem, hiperhidroza, svrbež | generalizirani svrbež, iritacija kože, kontaktnidermatitis | generalizirani osip | ||
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | erektilna disfunkcija | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcije na mjestu primjenea (uključujući eritem, svrbež, iritaciju, osip, dermatitis, vezikule, bol, ekcem, upalu, oteklinu, promjenu boje kože, papule, eksfolijaciju, urtikariju,preosjetljivost) | periferni edem, astenično stanjea (npr. umor, astenija, opće loše osjećanje) | iritabilnost |
| Klasifikacija organskih sustava premaMedDRA-i | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Pretrage | smanjenje tjelesne težine | povećanje vrijednosti jetrenih enzima (uključujući AST, ALT, GGT),povećanje tjelesne težine, ubrzanje srčane frekvencije, povišena kreatin fosfokinaza(CPK)d | |||
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | pad | ||||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustavai vezivnog tkiva | rabdomiolizac |
aPojam visoke razine
bOpaženo u otvorenim studijama
cOpaženo tijekom postmarketinškog razdoblja
dOpaženo u objedinjenim podacima dvostruko slijepih placebomom kontroliranih ispitivanja iz 2011.g.
Opis izdvojenih nuspojava
Iznenadni nastup spavanja i somnolencija
Rotigotin je povezan sa somnolencijom uključujući pojačanu dnevnu somnolenciju i iznenadne nastupe epizoda spavanja. U izoliranim slučajevima iznenadni nastup spavanja javio se tijekom upravljanja vozilom što je uzrokovalo prometne nesreće (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.7).
Poremećaji kontrole nagona
U bolesnika liječenih agonistima dopamina, uključujući rotigotin, mogu se pojaviti patološko kockanje, pojačanje libida, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno uzimanje hrane (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Najvjerojatnije nuspojave bi bile one koje su povezane s farmakodinamičkim svojstvima agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hipotenziju, nevoljne pokrete, halucinacije, konfuziju, konvulzije i ostale znakove središnje dopaminergičke stimulacije.
Postupak kod predoziranja
Ne postoji poznati antidot u slučaju predoziranja agonistima dopamina. Ako se sumnja u predoziranje, treba razmotriti odstranjenje flastera jer nakon odstranjenja flastera prestaje unos djelatne tvari te se koncentracija rotigotina u plazmi vrlo brzo smanjuje.
Bolesnika treba strogo nadzirati, uključujući srčanu frekvenciju, srčani ritam i krvni tlak.
Liječenje predoziranja može zahtijevati opće potporne mjere za održavanje vitalnih funkcija. Budući da se rotigotin ne eliminira dijalizom, ne očekuje se korist od dijalize.
Ako je potrebno prekinuti primjenu rotigotina, to treba učiniti postupno kako bi se spriječila pojava neuroleptičkog malignog sindroma.
Farmakološka svojstva - Neupro
Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, agonisti dopamina; ATK oznaka: N04BC09
Rotigotin je neergolinski agonist dopamina namijenjen liječenju znakova i simptoma Parkinsonove
bolesti i sindroma nemirnih nogu. Mehanizam djelovanja
Pretpostavlja se da rotigotin svoje povoljno djelovanje na Parkinsonovu bolest postiže aktivacijom D3, D2 i D1 receptora nucleus caudatusa i putamena u mozgu.
Točan mehanizam djelovanja rotigotina u liječenju sindroma nemirnih nogu nije poznat. Pretpostavlja se da rotigotin može ostvariti svoj učinak uglavnom preko dopaminskih receptora.
Farmakodinamički učinci
S obzirom na funkcionalnu aktivnost na različitim podtipovima receptora i njihovu raspodjelu u mozgu, rotigotin je agonist D2 i D3 receptora koji djeluje i na D1, D4 i D5 receptore. Što se tiče ne-dopaminergičkih receptora, rotigotin pokazuje antagonističko djelovanje na alfa2B te agonističko djelovanje na 5HT1A receptore, ali nema djelovanja na 5HT2B receptor.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Učinkovitost rotigotina u liječenju znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti ocijenjena je u multinacionalnom programu za razvoj lijeka koji se sastojao od četiri ključna, usporedna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja i tri studije koje su ispitivale specifične aspekte Parkinsonove bolesti.
Dva pivotalna ispitivanja (SP512 I dio i SP513 I dio) učinkovitosti rotigotina u liječenju znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti provedena su u bolesnika koji nisu uzimali prateću terapiju agonistima dopamina i nisu nikad uzimali L-dopu ili je prethodno liječenje L-dopom trajalo ≤ 6 mjeseci. Ocjena primarnog ishoda ispitivanja bila je rezultat komponente dnevnih aktivnosti (Activities of Daily Living-ADL) (dio II) plus komponenta motoričkog pregleda (dio III) prema ujedinjenoj ljestvici za ocjenu Parkinsonove bolesti (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS).
Djelotvornost je određena prema terapijskom odgovoru u ispitanika i apsolutnom povećanju broja bodova u zbirnom rezultatu ADL ljestvice i motoričkog pregleda (UPDRS dijelovi II + III).
U dvostruko-slijepom ispitivanju SP512 I dio, 177 bolesnika primalo je rotigotin i 96 bolesnika primalo je placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze rotigotina ili placeba u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, s početnom dozom 2 mg/24 h do najveće doze od 6 mg/24 h. Bolesnici u obje skupine održavani su na njihovoj optimalnoj dozi kroz 6 mjeseci.
Na kraju terapije održavanja, u 91% ispitanika liječenih rotigotinom optimalna doza bila je i najveća dozvoljena, odnosno 6 mg/24 h. Poboljšanje od 20% zabilježeno je u 48% ispitanika liječenih rotigotinom i u 19% ispitanika koji su primali placebo (razlika 29%, CI95%: 18%, 39%; p<0,0001). Sa rotigotinom prosječno poboljšanje ocjene prema UPDRS ljestvici (dio II + III) bilo je –3,98 bodova (početno 29,9 bodova), a u skupini koja je primjenjivala placebo zabilježeno je pogoršanje za 1,31 bod (početno 30,0 bodova). Razlika je bila 5,28 bodova, što je bilo i statistički značajno (p<0,0001).
U dvostruko-slijepom ispitivanju SP513 I dio, 213 bolesnika primalo je rotigotin, 227 ropinirol i 117 placebo. Optimalna doza rotigotina postignuta je titracijom doze u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, počevši od 2 mg/24 h do najveće doze od 8 mg/ 24 h kroz 4 tjedna. U ropinirol-skupini bolesnici su titrirani do optimalne doze od najviše 24 mg/dan kroz 13 tjedana. Bolesnici u svim skupinama zatim su 6 mjeseci primjenjivali optimalnu dozu.
Na kraju terapije održavanja, u 92% ispitanika u rotigotin-skupini optimalna doza bila je i najveća dozvoljena doza tj. 8 mg/24 h. Poboljšanje od 20% zabilježeno je u 52% ispitanika koji su primali rotigotin, u 68% ispitanika koji su primali ropinirol i u 30% ispitanika koji su primali placebo (razlika rotigotin naprama placebo 21,7%, CI95%: 11,1%, 32,4%; razlika ropinirol naprama placebo 38,4%,
CI95%: 28,1%, 48,6%; razlika ropinirol naprama rotigotin 16,6%, CI95%: 7,6%, 25,7%). Prosječno poboljšanje ocjene prema UPDRS ljestvici (dijelovi II + III) u rotigotin-skupini bilo je 6,83 boda (početno 33,2), 10,78 bodova u ropinirol skupini (početno 32,2) i 2,33 boda u placebo skupini (početno 31,3). Sve razlike između aktivnog liječenja i placeba bile su statistički značajne. Ispitivanje nije uspjelo dokazati neinferiornost rotigotina u odnosu na ropinirol.
U kasnijem otvorenom ispitivanju (SP824), multicentričnom, multinacionalnom ispitivanju ispitivana je podnošljivost zamjene ropinirola, pramipeksola ili kabergolina s transdermalnim flasterom rotigotina preko noći i njegov učinak na simptome u ispitanika s idiopatskom Parkinsonovom bolesti. U 116 bolesnika zamijenjena je prethodna oralna terapija s davanjem do 8 mg/24 h rotigotina, a među njima je bilo 47 njih koji su liječeni ropinirolom do 9 mg/dan, njih 47 koji su liječeni pramipeksolom do 2 mg/dan i njih 22 koji su liječeni kabergolinom do 3 mg/dan. Zamjena rotigotinom bila je moguća s manjom prilagodbom doze (medijan 2 mg/24 h) potrebnom samo u 2 bolesnika prebačenih s ropinirola, 5 bolesnika prebačenih s pramipeksola i 4 bolesnika prebačenih s kabergolina. Poboljšanja su opažena u dijelovima I - IV UPDRS ljestvice. Sigurnosni profil bio je nepromijenjen u odnosu na onaj iz prijašnjih ispitivanja.
U randomiziranom, otvorenom ispitivanju (SP825) u bolesnika u ranom stadiju Parkinsonove bolesti 25 bolesnika randomizirano je za liječenje rotigotinom, a njih 26 za liječenje ropinirolom. U obje skupine liječenje je titrirano do odgovarajuće doze od 8 mg/24 h ili najveće doze od 9 mg/dan. Oba liječenja pokazala su poboljšanja u rano jutarnjoj motoričkoj funkciji i snu. Motorički simptomi (UPDRS dio III) poboljšali su se za 6,3 ± 1,3 bodova u bolesnika liječenih rotigotinom i za 5,9 ± 1,3 bodova u ropinirol skupini nakon 4 tjedna održavanja. San (PDSS) se poboljšao za 4,1 ± 13,8 bodova u bolesnika liječenih rotigotinom i za 2,5 ± 13,5 bodova u bolesnika liječenih ropinirolom. Sigurnosni profil je bio usporediv s iznimkom reakcija na mjestu primjene.
U ispitivanjima SP824 i SP825 provedenim nakon početnog komparativnog istraživanja pokazalo se
da rotigotin i ropinirol u jednakim dozama imaju usporedivu djelotvornost.
Provedena su još dva dodatna pivotalna istraživanja (SP650DB i SP515) u bolesnika koji su
istovremeno primali terapiju levodopom. Ocjena primarnog ishoda bila je skraćivanje trajanja off
razdoblja (u satima). Djelotvornost je određena prema odgovoru ispitanika na terapiju i apsolutnom
poboljšanju trajanja off razdoblja.
U dvostruko-slijepom ispitivanju SP650DB, 113 bolesnika primalo je rotigotin do najveće doze od 8 mg/24 h, 109 bolesnika primalo je rotigotin do najveće doze od 12 mg/24 h i 119 bolesnika primalo je placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze povećavanjem doze za 2 mg/24 h u tjednim razmacima, počevši od 4 mg/24 h. Bolesnici u svakoj terapijskoj skupini su održavani na njihovim optimalnim dozama tijekom 6 mjeseci. Na kraju terapije održavanja, poboljšanje od najmanje 30% zabilježeno je u 57%, odnosno 55% ispitanika koji su primali rotigotin 8 mg/24 h, odnosno 12 mg/24 h te u 34% ispitanika koji su primali placebo (razlike 22%, odnosno 21%; CI95%: 10%, 35%, odnosno 8%, 33%; p<0,001 za obje skupine rotigotin-skupine). U rotigotin-skupinama trajanje off razdoblja u prosjeku je bilo skraćeno za 2,7 h, odnosno 2,1 h, a u placebo-skupini za 0,9 h. Razlike su bile statistički značajne (p<0,001, odnosno p=0,003).
U dvostruko-slijepom ispitivanju SP515, 201 bolesnik primao je rotigotin, 200 je primalo pramipeksol i 100 bolesnika je primalo placebo. Bolesnici su titrirani do optimalne doze rotigotina povećavanjem doze u tjednim razmacima za 2 mg/24 h, počevši od 4 mg/24 h, do najveće doze od 16 mg/ 24 h. U pramipeksol-skupini, bolesnici su prvi tjedan primali 0,375 mg, drugi tjedan 0,75 mg, a zatim su titrirani u tjednim razmacima za 0,75 mg do optimalne doze, odnosno do najveće doze od
4,5 mg/dan. Bolesnici u svim terapijskim skupinama zatim su 4 mjeseca primjenjivali optimalnu dozu. Na kraju terapije održavanja, poboljšanje od najmanje 30% zabilježeno je u 60% ispitanika koji su primali rotigotin, 67% ispitanika koji su primali pramipeksol i u 35% ispitanika koji su primali placebo (razlika rotigotin naprama placebo 25%, CI95%: 13%; 36%; razlika pramipeksol naprama
placebo 32%, CI95%: 21%, 43%; razlika pramipeksol naprama rotigotin 7%, CI95%: –2%, 17%). Vrijeme trajanja off razdoblja u prosjeku je skraćeno za 2,5 h u rotigotin-skupini, za 2,8 h u pramipeksol-skupini, a u placebo-skupini za 0,9 h. Sve razlike između aktivnog liječenja i placeba bile su statistički značajne.
Sljedeće multinacionalno, dvostruko-slijepo ispitivanje (SP889) uključilo je 287 bolesnika u ranom ili uznapredovalom stadiju Parkinsonove bolesti koji nisu imali odgovarajuću kontrolu ranojutarnjih motoričkih simptoma bolesti. Istodobno liječenje s levodopom zabilježeno je u 81,5% bolesnika.
Rotigotin je primalo 190 bolesnika, a 97 placebo. Bolesnici su titrirani do njihove optimalne doze rotigotina ili placeba, u tjednim intervalima za 2 mg/24 h, počevši od 2 mg/24 h do najveće doze od 16 mg/24 h kroz 8 tjedana nakon čega je slijedio period održavanja u trajanu od 4 tjedna. Mjere primarnog ishoda ispitivanja bili su: ranojutarnje motoričke funkcije koje su ocijenivane prema
UPDRS ljestvici (dijelom III) te noćne smetnje spavanja koje su ocijenivane modificiranom ljestvicom za ocjenu kvalitete spavanja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću (eng. Parkinson’s Disease Sleep Scale - PDSS-2). Na kraju terapije održavanja, prosječna ocjena prema UPDRS (dio III) ljestvici popravila se za 7 bodova u bolesnika koji su liječeni rotigotinom (početno 29,6) te za 3,9 bodova u placebo-skupini (početno 32,0). Poboljšanje u ukupnoj prosječnoj ocjeni prema PDSS-2 ljestvici bila je 5,9 bodova (rotigotin, početno 19,3), i 1,9 bodova (placebo, početno 20,5). Razlike u liječenju za primarne varijable bile su statistički značajne (p=0,0002, odnosno p<0,0001).
Apsorpcija
Nakon primjene rotigotin se kontinuirano otpušta iz transdermalnog flastera i apsorbira kroz kožu. Koncentracije stanja dinamičke ravnoteže postižu se nakon jedan do dva dana primjene flastera i održavaju se na stabilnim vrijednostima svakodnevnom primjenom jednog flastera koji bolesnik nosi 24 sata. Koncentracije rotigotina u plazmi povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od
1 mg/24 h do 24 mg/24 h.
Tijekom 24 h oko 45% djelatne tvari iz flastera otpušta se u kožu. Apsolutna bioraspoloživost nakon transdermalne primjene jest oko 37%.
Izmjena mjesta primjene flastera može uzrokovati dnevne oscilacije razine rotigotina u plazmi. Razlike u bioraspoloživosti rotigotina variraju od 2% (nadlaktica naprama slabinski dio leđa) do 46% (rame naspram bedra). Međutim, nema naznaka da to bitno utječe na klinički ishod.
Distribucija
In vitro je oko 92% rotigotina vezano za proteine plazme. Prividni volumen distribucije u ljudi je oko 84 l/kg.
Biotransformacija
Rotigotin se značajno metabolizira. Rotigotin se metabolizira N-dealkilacijom, kao i direktnom i sekundarnom konjugacijom. In vitro rezultati ukazuju da različite CYP izoforme mogu katalizirati N-dealkilaciju rotigotina. Glavni su metaboliti izvorne tvari sulfati i konjugati glukuronida te N-dezalkil-metaboliti koji su biološki inaktivni.
Podaci o metabolitima su nepotpuni. Eliminacija
Oko 71% doze rotigotina izlučuje se urinom, a manji dio od oko 23% izlučuje se fecesom. Klirens rotigotina nakon transdermalne primjene iznosi oko 10 l/min, a ukupno poluvrijeme eliminacije je 5 do 7 sati. Farmakokinetički profil pokazuje bifazičnu eliminaciju s početnim poluvremenom eliminacije od oko 2 do 3 sata.
Budući da se flaster primjenjuje transdermalno, ne očekuje se utjecaj hrane i stanja probavnog sustava
na njegovu farmakokinetiku. Posebne skupine bolesnika
Budući da se liječenje Neuprom započinje manjom dozom i da se doza postupno titrira ovisno o kliničkoj toleranciji do odgovarajućeg terapijskog učinka, nije potrebna prilagodba doze ovisno o spolu, tjelesnoj težini ili dobi.
Oštećenje jetre i bubrega
U osoba s umjerenim oštećenjem jetre ili blagim do teškim oštećenjem bubrega nisu zabilježena značajna povećanja koncentracije rotigotina u plazmi. Neupro nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.
Razine konjugata rotigotina i njegovih dezalkil-metabolita u plazmi se povećavaju kod oštećenja funkcije bubrega. No nije vjerojatan doprinos tih metabolita na kliničke učinke.
Farmaceutski podaci - Neupro
Potporni sloj
Poliesterski film, silikonizirani, aluminizirani,
obložen slojem boje (titanijev dioksid (E171), žuta boja 13, crvena boja 166, žuta boja 12) i s otisnutim natpisom (crvena boja 146, žuta boja 180, crna boja 7).
Samoljepljivi matriksni sloj
Poli(dimetilsiloksan, trimetilsililsilikat)-kopolimerizat, povidon K90,
natrijev metabisulfit (E223), askorbilpalmitat (E304) i DL-α-tokoferol (E307).
Zaštitni sloj
Poliesterski film obložen prozirnim fluoropolimerom.
Zaštitna vrećica u kutiji: s jedne je strane napravljena od etilenskog kopolimera (unutarnji sloj), aluminijske folije, polietilenskog filma niske gustoće i papira; s druge strane od polietilena (unutarnji sloj), aluminija, etilenskog kopolimera i papira.
Pakiranje za početak terapije sadrži 28 transdermalnih flastera u 4 kutije, svaka sa 7 flastera od 2 mg, 4 mg, 6 mg i 8 mg, zasebno pakiranih u vrećice.
Flaster nakon primjene još uvijek sadrži djelatnu tvar. Nakon odstranjivanja iskorišteni flaster treba presaviti na pola s ljepljivim stranama iznutra tako da je matriksna strana okrenuta prema unutra te ga staviti u originalnu vrećicu i ukloniti. Iskorištene i neiskorištene flastere potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.