Lercanil je indiciran u odraslih za liječenje blage do umjerene esencijalne hipertenzije.

Doziranje

Preporučena dnevna doza iznosi 10 mg i uzima se kroz usta najmanje 15 minuta prije jela; doza se može povećati do 20 mg na dan ovisno o individualnom odgovoru na liječenje.

Povećanje doze treba biti postupno jer najveći antihipertenzivni učinak lijeka nastaje nakon 2 tjedna uzimanja lijeka.

U nekih se bolesnika neadekvatna monoterapija određenim antihipertenzivom može poboljšati dodavanjem Lercanila β-adrenergičkom blokatoru (atenololu), diuretiku (hidroklorotiazidu) ili ACE inhibitoru (kaptopril ili enalapril).

Budući da je krivulja doza-učinak strma, s maksimumom pri dozama od 20-30 mg, nije vjerojatno da će se daljnjim povećanjem doze povećati i učinak lijeka. Raste, međutim, mogućnost pojave nuspojava.

Starije osobe

Iako farmakokinetički podaci i klinička iskustva upućuju da nije potrebno prilagoditi dnevnu dozu, potreban je poseban oprez na početku liječenja starijih osoba.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

Potreban je poseban oprez pri liječenju osoba s blago ili umjereno narušenom funkcijom bubrega ili jetre. Iako te skupine bolesnika mogu dobro podnositi uobičajene preporučene doze, potreban je oprez kod povećanja dnevne doze na 20 mg. U bolesnika s narušenom funkcijom jetre može se povećati antihipertenzivni učinak, pa treba razmotriti prilagodbu doze.

Lercanil je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući bolesnike podvrgnute dijalizi (vidjeti dijelove 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lercanila u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije primjene lijeka:

• Lijek treba, po mogućnosti, uzeti ujutro najmanje 15 minuta prije doručka.

• Ovaj lijek se ne smije primijeniti sa sokom od grejpa (vidjeti dijelove 4.5).

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Opstrukcija izlaznog dijela lijeve klijetke.

• Neliječeno kongestivno zatajenje srca.

• Nestabilna angina pektoris ili nedavni infarkt miokarda (unutar mjesec dana).

• Teško oštećenje funkcije jetre.

• Teško oštećenje funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući bolesnike podvrgnute dijalizi.

• Istodobna primjena sa:

  • snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5),

  • ciklosporinom (vidjeti dio 4.5),

  • grejpom ili sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Lerkanidipin je potrebno s oprezom primjenjivati u bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora (ako nije ugrađen električni stimulator - pacemaker).

Disfunkcija lijeve klijetke

Premda hemodinamička kontrolirana ispitivanja nisu pokazala oštećenje ventrikularne funkcije, potreban je oprez kod postojeće disfunkcije lijeve klijetke.

Ishemijska bolest srca

Za neke dihidropiridine kratkog djelovanja navodi se da bi mogli biti povezani s povećanim kardiovaskularnim rizikom u bolesnika s ishemijskom bolesti srca. Iako je lerkanidipin dugog djelovanja, u takvih je bolesnika potreban oprez. Neki dihidropiridini mogu u rijetkim slučajevima izazvati prekordijalnu bol ili anginu pektoris. U bolesnika s postojećom anginom pektoris vrlo rijetko se može povećati učestalost, trajanje i intenzitet anginoznih napada. U izoliranim slučajevima uočen je infarkt miokarda (vidjeti dio 4.8).

Primjena kod oštećene funkcije bubrega ili jetre

Poseban oprez potreban je na početku liječenja bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Iako se uobičajene preporučene doze od 10 mg dnevno mogu dobro podnositi, pri povećanju dnevne doze na 20 mg potreban je oprez. Antihipertenzivni učinak može biti pojačan u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, pa treba razmotriti prilagodbu doze.

Lerkanidipin je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući bolesnike podvrgnute hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.3).

Peritonealna dijaliza

Lerkanidipin je povezan s nastankom zamućene peritonealne tekućine u bolesnika na peritonealnoj dijalizi. Do zamućenosti dolazi zbog povećane koncentracije triglicerida u peritonealnoj tekućini. Iako je mehanizam nepoznat, zamućenost obično prolazi ubrzo nakon prestanka primjene lerkanidipina. Važno je prepoznati tu povezanost jer se zamućena peritonealna tekućina može pogrešno protumačiti kao infektivni peritonitis s posljedičnom nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom primjenom antibiotika.

Induktori CYP3A4

Induktori CYP3A4 poput antikonvulziva (npr. fenitoin, karbamazepin) te rifampicin mogu sniziti koncentraciju lerkanidipina u plazmi pa učinak lerkanidipina može biti manji od očekivanog (vidjeti dio 4.5).

Alkohol

Potrebno je izbjegavati alkohol jer može pojačati učinak vazodilatacijskih antihipertenzivnih lijekova (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lerkanidipina u djece nisu ustanovljene.

Kontraindikacije za istodobnu primjenu

Inhibitori CYP3A4

Poznato je da enzim CYP3A4 metabolizira lerkanidipin te stoga istodobna primjena inhibitora CYP3A4 može utjecati na metabolizam i izlučivanje lerkanidipina. Rezultati ispitivanja interakcije sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, pokazali su znatno povišenje razine lerkanidipina u plazmi (15 puta viši AUC i osmerostruko povećanje C^max za enantiomer S-lerkanidipin).

Potrebno je izbjegavati istodobno propisivanje lerkanidipina s inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin, troleandomicin, klaritromicin) (vidjeti dio 4.3).

Ciklosporin

Nakon istodobne primjene lerkanidipina i ciklosporina uočene su povećane koncentracije oba lijeka u plazmi. Ispitivanje provedeno na mladim, zdravim dobrovoljcima pokazalo je da je koncentracija lerkanidipina u plazmi ostala nepromijenjena kad je ciklosporin primijenjen 3 sata nakon uzimanja lerkanidipina, dok je AUC ciklosporina povećan za 27%. Međutim, istodobna primjena lerkanidipina i ciklosporina uzrokovala je trostruko povećanje razine lerkanidipina u plazmi i za 21% veći AUC ciklosporina.

Ciklosporin i lerkanidipin se ne smiju istodobno primjenjivati (vidjeti dio 4.3).

Grejp ili sok od grejpa

Kao i drugi dihidropiridini, lerkanidipin je osjetljiv na grejp ili sok od grejpa koji inhibiraju njegov metabolizam, zbog čega dolazi do porasta sistemske bioraspoloživosti, kao i do povećanog hipotenzivnog učinka. Lerkanidipin se ne smije uzimati sa grejpom ili sokom od grejpa (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Induktori CYP3A4

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lerkanidipina i induktora CYP3A4 kao što su antikonvulzivni lijekovi (npr. fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) i rifampicin, jer antihipertenzivni učinak može biti smanjen te je potrebno kontrolirati krvni tlak češće nego uobičajeno (vidjeti dio 4.4) .

Alkohol

Potrebno je izbjegavati uzimanje alkohola jer može pojačati učinak vazodilatacijskih antihipertenzivnih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Mjere opreza uključujući prilagodbu doze

Supstrati CYP4A4

Potreban je oprez pri istodobnom propisivanju lerkanidipina i drugih supstrata CYP3A4 poput terfenadina, astemizola, antiaritmika klase III kao što su amiodaron, kinidin, sotalol.

Midazolam

Pri istodobnoj primjeni u dozi od 20 mg s peroralnim midazolamom u starijih dobrovoljaca, apsorpcija lerkanidipina je bila povećana (za približno 40%) i brzina apsorpcije bila je smanjena (t^max je odgođen sa 1,75 na 3 sata). Koncentracija midazolama je ostala nepromijenjena.

Metoprolol

Kad se lerkanidipin primjenjivao istodobno s metoprololom, β-blokatorom koji se izlučuje uglavnom putem jetre, bioraspoloživost metoprolola ostala je nepromijenjena, dok je bioraspoloživost lerkanidipina smanjena za 50%. Taj učinak može biti posljedica smanjenog protoka krvi kroz jetru zbog djelovanja β-blokatora, a isti je učinak moguć i kod primjene drugih lijekova iz ove skupine. Prema tome, lerkanidipin se može bez opasnosti primjenjivati istodobno s blokatorima β-adrenergičkih receptora, ali može biti potrebno prilagoditi dozu.

Digoksin

Nije bilo dokaza o farmakokinetičkoj interakciji kod istodobne primjene 20 mg lerkanidipina u bolesnika kronično liječenih β-metildigoksinom. Međutim, zabilježen je prosječni porast C^max digoksina od 33% dok se AUC i bubrežni klirens nisu značajno promijenili. Bolesnike koji istodobno primaju digoksin treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova toksičnosti digoksina.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Fluoksetin

Ispitivanje interakcije s fluoksetinom (inhibitorom CYP2D6 i CYP3A4) koje je provedeno na dobrovoljcima u dobi 65 ± 7 godina (srednja vrijednost ± s.d.), nije pokazalo klinički značajne promjene farmakokinetike lerkanidipina.

Cimetidin

Istodobna primjena cimetidina u dnevnoj dozi od 800 mg i lerkanidipina ne dovodi do značajnih promjena razina lerkanidipina u plazmi, ali potreban je oprez kod viših doza budući da bioraspoloživost lerkanidipina i njegov hipotenzivan učinak mogu biti povećani.

Simvastatin

Kod opetovane primjene 20 mg lerkanidipina i 40 mg simvastatina, AUC lerkanidipina nije se značajno promijenio, dok se AUC simvastatina povećao za 56%, a AUC njegovog aktivnog metabolita β-hidroksikiseline za 28%. Malo je vjerojatno da su te promjene klinički značajne. Ne očekuje se pojava interakcije kad se lerkanidipin uzima ujutro, a simvastatin navečer, prema preporukama za

navedene lijekove.

Diuretici i ACE inhibitori

Primjena lerkanidipina s diureticima i ACE inhibitorima pokazala se sigurnom.

Drugi lijekovi koji utječu na krvni tlak

Kao i za sve antihipertenzivne lijekove, povećan hipotenzivni učinak može biti primijećen kada je lerkanidipin primjenjivan s drugim lijekovima koji utječu na krvni tlak, kao što su alfa-blokatori za liječenje urinarnih simptoma, triciklički antidepresivi, neuroleptici. Nasuprot tome, smanjenje hipotenzivnog učinka može biti primijećeno kod istodobne primjene s kortikosteroidima.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lerkanidipina u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3), ali je uočen kod drugih spojeva dihidropiridina. Ne preporučuje se koristiti Lercanil tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se lerkanidipin/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Lercanil se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o lerkanidipinu. Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija koje mogu poremetiti oplodnju zabilježene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. U slučajevima kada je ponovljena in-vitro oplodnja neuspješna i kad se ne može naći drugo objašnjenje, treba uzeti u obzir blokatore kalcijevih kanala kao mogući uzrok.

Lercanil malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Oprez je ipak potreban jer se mogu pojaviti omaglica, astenija, umor, a u rijetkim slučajevima i somnolencija.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lerkanidipina u dozi od 10-20 mg jednom dnevno procijenjena je u dvostruko slijepim, placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima (s 1200 bolesnika koji primaju lerkanidipin i 603 bolesnika koji primaju placebo) i u aktivno kontroliranim i nekontroliranim dugotrajnim kliničkim ispitivanjima na ukupno 3676 hipertenzivnih bolesnika koji primaju lerkanidipin.

Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet su: periferni edem, glavobolja, navale crvenila, tahikardija i palpitacije.

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazane su nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i tijekom iskustva nakon stavljanja lijeka u promet diljem svijeta, za koje postoji razumna mogućnost uzročne povezanosti, razvrstane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

1 nuspojave iz spontanih prijava diljem svijeta nakon stavljanja lijeka u promet Opis odabranih nuspojava

U placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima incidencija perifernih edema bila je 0,9% s lerkanidipinom 10-20 mg i 0,83% s placebom. Ova učestalost je dostigla 2% u cjelokupnoj praćenoj populaciji uključujući dugotrajna klinička ispitivanja.

Čini se da lerkanidipin ne utječe negativno na razinu šećera u krvi ili serumske lipide.

Neki dihidropiridini mogu u rijetkim slučajevima izazvati prekordijalnu bol ili anginu pektoris. Kod postojeće angine pektoris vrlo je rijetko moguće povećanje učestalosti, trajanja i intenziteta bolnih napadaja. U izoliranim slučajevima uočen je infarkt miokarda.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nakon stavljanja lerkanidipina u promet zabilježeni su neki slučajevi predoziranja u rasponu od 30-40 mg sve do 800 mg, uključujući izvještaje o pokušaju samoubojstva.

Simptomi

Kao i kod drugih dihidropiridina, u slučaju predoziranja lerkanidipinom dolazi do prekomjerne periferne vazodilatacije s naglašenom hipotenzijom i refleksnom tahikardijom. Međutim, kod vrlo visokih doza, može doći do gubitka periferne selektivnosti, uzrokujući bradikardiju i negativni inotropni učinak. Najčešće nuspojave povezane sa slučajevima predoziranja su hipotenzija, omaglica, glavobolja i palpitacije.

Postupanje/upravljanje predoziranjem

Klinički značajna hipotenzija zahtijeva brzu kardiovaskularnu potporu uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta te praćenje cirkulacijskog volumena i količine izlaznog urina. S obzirom na produljeno farmakološko djelovanje lerkanidipina, od velike je važnosti praćenje kardiovaskularnog statusa bolesnika tijekom najmanje 24 sata. Kako se lijek snažno veže za proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila učinkovita. Bolesnici kod kojih se očekuje umjerena do teška intoksikacija trebaju biti praćeni u ustanovama s visokom razinom njege.