Oksaliplatin u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) indiciran je za:

• adjuvantno liječenje karcinoma debelog crijeva stupnja III (Dukes C) nakon potpune resekcije primarnog tumora,

• liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Pripremu otopine za injekciju citotoksičnoga lijeka mora provoditi osposobljeno, specijalizirano osoblje koje poznaje lijek koji priprema, u uvjetima koji jamče ispravnost lijeka, zaštitu okoliša i, osobito, zaštitu osoblja koje rukuje lijekom u skladu s bolničkom praksom. Priprema zahtijeva posebni prostor u kojemu je zabranjeno pušiti, jesti ili piti.

Doziranje

SAMO ZA PRIMJENU U ODRASLIH OSOBA

Preporučena doza oksaliplatina za adjuvantno liječenje iznosi 85 mg/m² i daje se intravenski svaka dva tjedna u 12 ciklusa (6 mjeseci).

Preporučena doza oksaliplatina za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m² i daje se intravenski svaka dva tjedna do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Doza se mora prilagoditi razini podnošljivosti svakog bolesnika (vidjeti dio 4.4.).

Oksaliplatin se uvijek mora dati prije fluoropirimidina, odnosno 5-fluorouracila (5-FU).

Oksaliplatin se daje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 do 500 ml 5% otopine glukoze (50 mg/ml), kako bi se postigla koncentracija između 0.2 mg/ml i 0.7 mg/ml; 0.7 mg/ml je najveća koncentracija zabilježena u kliničkoj praksi pri dozi oksaliplatina od 85 mg/m².

Oksaliplatin se uglavnom daje u kombinaciji s kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila (5-FU). U shemi liječenja s 5-fluorouracilom koja se ponavlja svaka dva tjedna, 5-fluorouracil (5-FU) se primjenjivao u bolusu i kontinuiranom infuzijom.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

Oksaliplatin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Prema rezultatima jednog kliničkog ispitivanja faze I, koje je uključivalo bolesnike s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre, čini se da su učestalost i težina hepatobilijarnih poremećaja bile povezane s napredovanjem bolesti i narušenim testovima jetrene funkcije na početku liječenja.

Tijekom kliničkog razvoja nije se provodila specifična prilagodba doze u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre.

Stariji bolesnici

Nije primijećeno povećanje teške toksičnosti kad se oksaliplatin davao u monoterapiji ili u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) bolesnicima starijim od 65 godina. Starijim bolesnicima, stoga, nije potrebno posebno prilagođavati dozu lijeka.

Pedijatrijski bolesnici

Nema bitne indikacije za primjenu oksaliplatina u djece. Nije ustanovljena učinkovitost oksaliplatina kao pojedinačnog lijeka u pedijatrijskoj populaciji sa solidnim tumorima (vidjeti dio 5.1.).

Način primjene

Oksaliplatin se daje intravenskom infuzijom. Primjena oksaliplatina ne zahtijeva hiperhidraciju.

Oksaliplatin, razrijeđen u 250 do 500 ml 5% otopine glukoze (50 mg/ml) kako koncentracija ne bi bila manja od 0,2 mg/ml, mora se davati infuzijom u centralni venski put ili perifernu venu i to tijekom 2 do 6 sati. Infuzija oksaliplatina mora uvijek prethoditi primijeni 5-fluorouracila (5-FU).

U slučaju ekstravazacije primjena se mora odmah prekinuti. Upute za primjenu:

Oksaliplatin se prije primjene mora razrijediti. Za razrjeđivanje koncentrata za otopinu za infuziju smije se koristiti samo 5% otopina glukoze (50 mg/ml) (vidjeti dio 6.6.).

Oksaliplatin je kontraindiciran:

• u bolesnika s preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.,

• tijekom dojenja,

• u bolesnika koji prije početka prvog ciklusa imaju mijelosupresiju, dokazanu početnim vrijednostima neutrofila <2x10⁹/l i/ili trombocita <100x10⁹/l,

• u bolesnika koji prije prvog ciklusa imaju perifernu senzornu neuropatiju s funkcionalnim oštećenjem,

• u bolesnika koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2.).

Oksaliplatin se smije davati samo na specijaliziranim onkološkim odjelima i to pod nadzorom iskusnog onkologa.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega mora se pomno nadzirati zbog nuspojava te im prilagoditi dozu ovisno o toksičnosti (vidjeti dio 5.2.).

Reakcije preosjetljivosti

Mora se osigurati poseban nadzor za bolesnike koji u povijesti bolesti imaju zabilježene alergijske reakcije na druge lijekove koji sadrže platinu. U slučaju anafilaktičkih manifestacija mora se odmah prekinuti infuzija i započeti primjereno simptomatsko liječenje. Ponovna primjena oksaliplatina kontraindicirana je u tih bolesnika. Križne reakcije, ponekad smrtonosne, zabilježene su sa svim spojevima platine.

U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti uobičajeno lokalno simptomatsko liječenje.

Neurološki simptomi

Neurotoksičnost oksaliplatina mora se pomno nadzirati, pogotovo kad se primjenjuje istodobno s drugim lijekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Neurološki pregled mora se učiniti prije svake primjene i u redovitim razmacima nakon toga.

Bolesnicima u kojih se tijekom 2-satne infuzije ili nekoliko sati nakon toga razvije akutna laringofaringealna disestezija (vidjeti dio 4.8.), sljedeća se infuzija oksaliplatina mora davati tijekom 6 sati.

Periferna neuropatija

Ako se pojave neurološki simptomi (parestezija, disestezija), preporučena prilagodba doziranja oksaliplatina mora se temeljiti na trajanju i težini tih simptoma:

• ako simptomi traju dulje od sedam dana i neugodni su, doza oksaliplatina u sljedećem ciklusu liječenja mora se smanjiti s 85 mg/m² na 65 mg/m² (metastatsko liječenje) ili na 75 mg/m² (adjuvantno liječenje);

• ako parestezija bez funkcionalnog oštećenja potraje do sljedećeg ciklusa, sljedeća doza oksaliplatina mora se smanjiti s 85 na 65 mg/m² (metastatsko liječenje) ili na 75 mg/m² (adjuvantno liječenje). Ako parestezija s funkcionalnim oštećenjem potraje do sljedećeg ciklusa, liječenje oksaliplatinom mora se prekinuti;

• ako se nakon prekida terapije oksaliplatinom simptomi poboljšaju, može se razmotriti nastavak terapije.

Bolesnike se mora obavijestiti o mogućnosti trajnih simptoma periferne senzorne neuropatije nakon završetka liječenja. Lokalizirane, umjerene parestezije ili parestezije koje mogu ometati funkcionalne aktivnosti mogu potrajati dulje od tri godine nakon prestanka adjuvantnog liječenja.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

Slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS ili Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

zabilježeni su u bolesnika koji su primali oksaliplatin u kombiniranoj kemoterapiji. PRES je rijetko, reverzibilno, brzo razvijajuće neurološko stanje koje može uključivati napadaje, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepoću i ostale vizualne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8.). Dijagnoza PRES-a potvrđuje se snimanjem mozga, poželjno MR-om (magnetska rezonanca).

Mučnina, povraćanje, proljev, dehidracija i hematološke promjene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestira kao mučnina i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primjenu antiemetika (vidjeti dio 4.8.).

Teški proljev/povraćanje mogu izazvati dehidraciju, paralitički ileus, intestinalnu opstrukciju, hipokalijemiju, metaboličku acidozu i oštećenje funkcije bubrega, osobito kad se bolesniku daje oksaliplatin u kombinaciji s 5-FU.

Slučajevi intestinalne ishemije, uključujući i smrtne ishode zabilježeni su tijekom liječenja s oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8.).

Ako se pojavi hematološka toksičnost (neutrofili <1,5 x 10⁹/l ili trombociti <50 x 10⁹/l), mora se odgoditi sljedeći ciklus liječenja dok se hematološke vrijednosti ne vrate na prihvatljivu razinu. Kompletna krvna slika uz diferencijalnu krvnu sliku mora se kontrolirati prije početka liječenja oksaliplatinom i prije svakog sljedećeg ciklusa.

Mogući su dodatni mijelosupresivni učinci na već postojeće učinke istodobne kemoterapije. Bolesnici s teškom i perzistentnom mijelosupresijom su pod povećanim rizikom od nastanka infektivnih komplikacija. U bolesnika koji su liječeni oksaliplatinom zabilježeni su sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok, uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.). U slučaju pojave bilo kojeg od navedenih događaja, potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom.

Bolesnici se moraju upozoriti na rizik od proljeva/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije nakon primjene oksaliplatina i 5-fluorouracila (5-FU) kako bi se mogli hitno obratiti svom liječniku zbog primjerenog liječenja. Ako se pojavi mukozitis/stomatitis s ili bez neutropenije, sljedeći ciklus liječenja mora se odgoditi sve dok se mukozitis/stomatitis ne povuče do stupnja 1 ili manjeg, i/ili dok vrijednosti neutrofila ne budu ≥1,5 x 10⁹/l.

Kad se oksaliplatin primjenjuje u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) (s ili bez folinske kiseline (FA)), mora se provesti uobičajena prilagodba doze preporučena kod toksičnog učinka 5-fluorouracila (5-FU).

Ako se pojavi proljev stupnja 4, neutropenija stupnja 3-4 (neutrofili <1 x 10⁹/l), febrilna neutropenija (vrućica nepoznatog uzroka bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije s apsolutnim brojem neutrofila < 1x10⁹/l, uz jedno mjerenje tjelesne temperature > 38,3 °C ili uz kontinuiranu tjelesnu temperaturu > 38°C duže od jednog sata) ili trombocitopenija stupnja 3-4 (trombociti <50 x 10⁹/l), doza oksaliplatina mora se smanjiti s 85 mg/m² na 65 mg/m² (metastatsko liječenje) ili na 75 mg/m² (adjuvantno liječenje), uz smanjenje doze 5-FU.

Pluća

U slučaju nerazjašnjenih respiratornih simptoma, kao što su neproduktivni kašalj, dispneja, krepitacije ili radiološki vidljivi plućni infiltrati, mora se prekinuti primjena oksaliplatina sve dok se daljnjim pretragama pluća ne isključi intersticijska bolest pluća ili fibroza pluća (vidjeti dio 4.8.).

Poremećaji krvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po život opasna nuspojava (učestalost je nepoznata). Treba prekinuti liječenje oksaliplatinom pri pojavi prvih znakova bilo kojeg dokaza mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su brzo smanjivanje hemoglobina s pratećom trombocitopenijom, povišenje razine bilirubina u serumu, kreatinina u serumu, dušika iz ureje u krvi ili LDH-a. Može se

dogoditi da zatajenje bubrega bude ireverzibilno čak i nakon prestanka terapije, te može biti potrebna dijaliza.

Zabilježena je diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući smrtne ishode, povezana s liječenjem oksaliplatinom. Ako se pojavi DIK potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i primijeniti odgovarajuće mjere liječenja (vidjeti dio 4.8.). Potreban je oprez u bolesnika sa stanjima koja su povezana s DIK kao što su infekcija, sepsa itd.

Produljenje QT intervala

Produljenje QT intervala može dovesti do povećanog rizika za ventrikularne aritmije, uključujući Torsade de Pointes, što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.5. i 4.8.).

Rabdomioliza

Rabdomioliza, uključujući i smrtne ishode, zabilježena je u bolesnika liječenih oksaliplatinom. U slučaju oticanja i bolova u mišićima u kombinaciji sa slabošću, vrućicom ili pojavom urina tamne boje, liječenje oksaliplatinom potrebno je prekinuti. Ako se potvrdi rabdomioliza potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere. Preporuča se oprez ako se istodobno s oksaliplatinom primjenjuju lijekovi povezani s nastankom rabdomiolize (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Gastrointestinalni vrijed/gastrointestinalno krvarenje i perforacija

Liječenje oksaliplatinom može uzrokovati gastrointestinalni vrijed i potencijalne komplikacije kao što je gastrointestinalno krvarenje i perforacija, što može biti smrtonosno. U slučaju gastrointestinalnog vrijeda potrebno je prekinuti liječenje oksaliplatinom i poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8.).

Imunosupresivni učinci/Povećana sklonost infekcijama

Primjena živih ili živih oslabljenih cjepiva kod bolesnika imunokompromitiranih kemoterapeuticima, može rezultirati ozbiljnim ili smrtonosnim infekcijama. Nužno je izbjegavati primjenu živih cjepiva kod bolesnika koji primaju oksaliplatin. Mogu se primijeniti mrtva ili inaktivirana cjepiva; međutim, odgovor na takva cjepiva može biti smanjen.

Jetra

U slučaju abnormalnih rezultata testova funkcije jetre, splenomegalije ili portalne hipertenzije koji očigledno nisu rezultat metastaza u jetri, mora se uzeti u obzir mogućnost vrlo rijetkih slučajeva vaskularnih poremećaja jetre uzrokovanih lijekovima.

Kontracepcija za muškarce i žene reproduktivne dobi

Zbog mogućih genotoksičnih učinaka oksaliplatina, potrebno je poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom i nakon prekida terapije.

S obzirom na dugu eliminaciju djelatne tvari (vidjeti dio 5.2), kao mjera opreza, preporuča se nastaviti s kontracepcijom 15 mjeseci nakon prekida liječenja u žena reproduktivne dobi i 12 mjeseci nakon prekida liječenja u muškaraca.

Plodnost kod muškaraca i žena

Oksaliplatin može uzrokovati neplodnost. Muškim pacijentima koji se liječe oksaliplatinom savjetuje se da ne začinju dijete tijekom i do 12 mjeseci nakon liječenja te da potraže savjet o čuvanju sperme prije liječenja jer oksaliplatin može imati učinak neplodnosti koji bi mogao biti ireverzibilan.

Nakon liječenja oksaliplatinom, pacijenticama koje planiraju trudnoću preporučuje se da potraže genetsko savjetovanje.

Ostalo

Oksaliplatin se ne smije primjenjivati intraperitonealno. Kad se oksaliplatin primjenjuje intraperitonealno (način primjene izvan odobrene indikacije, eng. „off-label“) može doći do peritonealnog krvarenja.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.

U bolesnika koji su primili jednokratnu dozu oksaliplatina od 85 mg/m² neposredno prije primjene 5- fluorouracila (5-FU), nije primijećena promjena u razini izloženosti 5-fluorouracilu (5-FU).

In vitro nije primijećeno značajno istiskivanje oksaliplatina s mjesta vezanja za proteine plazme sa sljedećim lijekovima: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijev valproat.

Potreban je oprez kad se oksaliplatin primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima za koje je poznato da uzrokuju produljenje QT intervala. U slučaju kombinacije s takvim lijekovima treba pozorno pratiti QT interval (vidjeti dio 4.4.).

Potreban je oprez kad se oksaliplatin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje je poznato da su povezani s nastankom rabdomiolize (vidjeti dio 4.4.).

Cijepljenje živim ili živim oslabljenim cjepivima nužno je izbjegavati kod bolesnika koji primaju oksaliplatin (vidjeti dio 4.4).

Kontracepcija za muškarce i žene reproduktivne dobi

Zbog mogućih genotoksičnih učinaka oksaliplatina, potrebno je poduzeti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom i nakon prekida terapije.

S obzirom na dugu eliminaciju djelatne tvari (vidjeti dio 5.2), kao mjera opreza, preporuča se nastaviti s kontracepcijom 15 mjeseci nakon prekida liječenja u žena reproduktivne dobi i 12 mjeseci nakon prekida liječenja u muškaraca.

Trudnoća

Za sada nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene oksaliplatina u trudnica. U ispitivanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost. Stoga se ne preporučuje primjena oksaliplatina tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.

Primjena oksaliplatina smije se razmotriti tek nakon odgovarajućeg informiranja bolesnice o riziku za fetus, te uz njen pristanak.

Dojenje

Nije ispitivano izlučivanje u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može uzrokovati neplodnost. Muškim pacijentima koji se liječe oksaliplatinom savjetuje se da ne začinju dijete tijekom i do 12 mjeseci nakon liječenja te da potraže savjet o čuvanju sperme prije liječenja jer oksaliplatin može imati učinak neplodnosti koji bi mogao biti ireverzibilan.

Nakon liječenja oksaliplatinom, pacijenticama koje planiraju trudnoću preporučuje se da potraže genetsko savjetovanje.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nije ispitivan. Međutim, budući da liječenje oksaliplatinom uzrokuje povećani rizik pojave omaglice, mučnine, povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utječu na hod i ravnotežu, liječenje može imati mali ili umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Abnormalnosti vida, osobito prolazni gubitak vida (reverzibilan nakon prestanka liječenja), mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Stoga se bolesnici moraju upozoriti na mogući učinak tih poremećaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave koje su se javile pri liječenju oksaliplatinom u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5- FU)/ folinskom kiselinom (FA) su gastrointestinalne (proljev, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološke (neutropenija, trombocitopenija) i neurološke (akutna i o dozi ovisna kumulativna periferna senzorna neuropatija). Sveukupno su te nuspojave bile češće i teže kad se oksaliplatin davao u kombinaciji s 5-FU/FA nego kad su se 5-FU/FA davali samostalno.

Tablični popis nuspojava

Učestalost navedena u donjoj tablici proizlazi iz kliničkih ispitivanja u liječenju metastatske bolesti i adjuvantnom liječenju (na 416, odnosno 1108 bolesnika u skupini liječenoj oksaliplatinom + 5- FU/FA) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost prikazana u tablici definirana je prema sljedećim smjernicama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

• rinitis

• upala gornjeg dišnog sustava

• neutropenijska sepsa⁺

• anemija

• neutropenija

• leukopenija

• limfopenija

Ostale pojedinosti prikazane su nakon tablice. Tablica 1

• artralgija

• bol u kostima

* Detalji se navode u daljnjem tekstu

** Vidjeti dio 4.4.

*** Mikroangiopatska hemolitička anemija povezana s hemolitičko-uremijskim sindromom (HUS) ili hemolitička anemija s pozitivnim Coombsovim testom (vidjeti dio 4.4)

+Česta neutropenijska sepsa, uključujući smrtne ishode

++Vrlo česte alergije/alergijske reakcije uglavnom se javljaju tijekom infuzije, ponekad su smrtonosne. Česte alergijske reakcije uključuju kožni osip, osobito urtikariju, konjunktivitis i rinitis. Česte anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije, uključujući bronhospazam, angioedem, hipotenziju, osjećaj boli u prsima i anafilaktički šok. Odgođena preosjetljivost na oksaliplatin također je prijavljena u roku od nekoliko sati ili čak dana nakon infuzije.

+++Vrlo često vrućica, tresavica (tremor), ili zbog infekcije (s ili bez febrilne neutropenije) ili moguće putem imunološkog mehanizma.

++++Zabilježene su reakcije na mjestu injiciranja uključujući lokalnu bol, crvenilo, oticanje i trombozu. Uz to, ekstravazacija može izazvati lokalnu bol i upalu, koje mogu biti teške i dovesti do komplikacija, uključujući nekrozu, osobito ako se oksaliplatin primjenjuje infuzijom u perifernu venu (vidjeti dio 4.4.).

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Incidencija po bolesniku (%) i prema stupnju

Tablica 2

Rijetko (≥1/10000 i <1/1000)

Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući i smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Hemolitičko-uremijski sindrom

Infekcije i infestacije

Tablica 3

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Septički šok, uključujući smrtne ishode.

Poremećaji imunološkog sustava

Incidencija alergijskih reakcija po bolesniku (%) i prema stupnju

Tablica 4

Poremećaji živčanog sustava

Neurološka toksičnost ovisi o dozi oksaliplatina. Uključuje senzornu perifernu neuropatiju, često izazvanu hladnoćom, koju karakteriziraju dizestezija i/ili parestezija udova s ili bez grčeva. Ti se simptomi javljaju u do 95% liječenih bolesnika. Trajanje tih simptoma, koji se obično povlače između pojedinih ciklusa liječenja, povećava se s brojem ciklusa.

Ovisno o trajanju simptoma, pojava boli i/ili funkcionalnog poremećaja zahtijeva prilagodbu doze ili čak prekid liječenja (vidjeti dio 4.4.).

Takav funkcionalni poremećaj uključuje teškoće u obavljanju preciznih pokreta i moguća je posljedica senzornog oštećenja. Rizik od pojave trajnih simptoma iznosi za kumulativnu dozu od 850 mg/m² (10 ciklusa) oko 10%, a za kumulativnu dozu od 1020 mg/m² (12 ciklusa) oko 20%.

U većini slučajeva, neurološki se znaci i simptomi poboljšaju ili potpuno nestanu kad se liječenje prekine. U adjuvantnom liječenju karcinoma debelog crijeva, 87% bolesnika ili uopće nema ili ima samo blage simptome 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Nakon više od tri godine praćenja, oko 3% bolesnika ima ili perzistirajuće, lokalizirane parestezije umjerenog intenziteta (2,3%) ili parestezije koje mogu utjecati na funkcionalnu aktivnost (0,5%).

Zabilježene su akutne neurosenzorne manifestacije (vidjeti dio 5.3.). Ti se simptomi javljaju u satima nakon primjene i do njih često dolazi nakon izloženosti hladnoći. Uobičajeni znakovi su prolazna parestezija, dizestezija i hipostezija. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije javlja se u 1% - 2% bolesnika i karakteriziraju ga subjektivni osjećaj disfagije ili dispneje/osjećaj gušenja, bez bilo kakvog objektivnog znaka respiratornog distresa (bez cijanoze ili hipoksije), ili laringospazma ili bronhospazma (bez stridora ili piskanja). Iako su u tim slučajevima primjenjivani antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi se brzo povlače, čak i kad se ne liječe. Produljenje trajanja infuzije za vrijeme sljedećih ciklusa pomaže u smanjivanju incidencije tog sindroma (vidjeti dio 4.4.).

Katkada su zamijećeni i drugi simptomi: spazam čeljusti, spazam mišića, nevoljne mišićne kontrakcije, trzanje mišića, mioklonus, poremećaji koordinacije, poremećeni hod, ataksija, poremećaji ravnoteže, stezanje u grlu ili prsima, pritisak, nelagoda i bol. Osim toga, disfunkcija kranijalnog živca može biti udružena s gore spomenutim događajima, ili se može javiti kao izolirani događaj kao što je ptoza, diplopija, afonija, disfonija, promuklost koja se ponekad opisuje kao paraliza glasnica, abnormalni osjet jezika ili dizartrija koja se ponekad opisuje kao afazija, neuralgija trigeminusa, facijalna bol ili bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja.

Za vrijeme liječenja oksaliplatinom zabilježeni su i drugi neurološki simptomi kao što su dizartrija, gubitak dubokog tetivnog refleksa i Lhermitteov znak. Zabilježeni su izolirani slučajevi optičkog neuritisa.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Konvulzije.

Srčani poremećaji

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti

Produljenje QT intervala koje može dovesti do ventrikularnih aritmija, uključujući Torsade des Pointes što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.4.)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Laringospazam.

Poremećaji probavnog sustava

Incidencija po bolesniku (%) i prema stupnju

Tablica 5

Indicirana je profilaksa i/ili liječenje snažnim antiemeticima.

Teški proljev/povraćanje mogu dovesti do dehidracije, paralitičkog ileusa, intestinalne opstrukcije, hipokalijemije, metaboličke acidoze i oštećenja funkcije bubrega, pogotovo kad se oksaliplatin kombinira s 5- fluorouracilom (5-FU) (vidjeti dio 4.4.).

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).

Gastrointestinalni vrijed i perforacija, što može biti smrtonosno (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo rijetko (<1/10 000):

Sindrom sinusoidne opstrukcije jetre, poznat i kao veno-okluzivna bolest jetre, ili patološke pojave povezane s takvim poremećajem jetre, uključujući peliozu jetre, regenerativnu nodularnu hiperplaziju i persinusoidalnu fibrozu. Klinički znakovi mogu biti portalna hipertenzija i/ili povišenje razine transaminaza.

Nepoznato:

Fokalna nodularna hiperplazija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalosti Rabdomioliza, uključujući i smrtne ishode (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo rijetko (<1/10 000):

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis i akutno zatajenje bubrega.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

U slučaju predoziranja može se očekivati egzacerbacija nuspojava.

Liječenje

Nema poznatog antidota za oksaliplatin. Mora se započeti praćenje hematoloških parametara zajedno sa simptomatskim liječenjem ostalih znakova toksičnosti.