Zydelig 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Zydelig 100 mg
Zydelig je indiciran u kombinaciji s rituksimabom za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL):
-
koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju (vidjeti dio 4.4) ili
-
kao prva linija liječenja u prisutnosti delecije 17p ili mutacije TP53 u bolesnika koji nisu pogodni za druge terapije (vidjeti dio 4.4).
Zydelig je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s folikularnim limfomom (FL) refrakternim na dvije prethodne linije liječenja (vidjeti dio 4.4).
Liječenje Zydeligom treba provoditi liječnik s iskustvom u primjeni antitumorske terapije.
Doziranje
Preporučena doza je 150 mg idelalisiba dva puta dnevno. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Ako bolesnik propusti uzeti dozu Zydeliga i sjeti se unutar 6 sati od vremena kad je obično uzima, treba uzeti propuštenu dozu što prije i nastaviti s uobičajenim rasporedom uzimanja lijeka. Ako je od propuštene doze prošlo više od 6 sati, ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu doziranja.
Prilagodba doze
Povišena razina jetrenih transaminaza
Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju povišenja vrijednosti aminotransferaza 3. ili 4. stupnja (alanin aminotransferaza [ALT]/aspartat aminotransferaza [AST] > 5 x iznad gornje granice normale [GGN]). Kada se vrijednosti vrate na 1. stupanj ili niže (ALT/AST ≤ 3 x GGN), može se nastaviti liječenje dozom od 100 mg dva puta dnevno.
Ako se povišenje ne ponovi, doza se može ponovno povećati na 150 mg dva puta dnevno, prema procjeni nadležnog liječnika.
Ako se povišenje ponovi, liječenje Zydeligom mora se prekinuti sve dok se vrijednosti ne vrate na
1. stupanj ili niže, nakon čega se može razmotriti ponovno uvođenje 100 mg dva puta dnevno, prema procjeni liječnika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Proljev/kolitis
Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju proljeva/kolitisa 3. ili 4. stupnja. Kada se proljev/kolitis povuče na 1. stupanj ili niže, može se nastaviti liječenje dozom od 100 mg dva puta dnevno. Ako se proljev/kolitis ne javi ponovo, doza se može povećati na 150 mg dva puta dnevno, prema procjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 4.8).
Pneumonitis
Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju sumnje na pneumonitis. Kada se pneumonitis povuče i ako bude prikladno ponoviti liječenje, može se razmotriti nastavak liječenja dozom od 100 mg dva puta dnevno. Liječenje Zydeligom mora se trajno prekinuti u slučaju umjerenog ili teškog simptomatskog pneumonitisa ili organizirajuće pneumonije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Osip
Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju osipa 3. ili 4. stupnja. Kada se osip povuče na
1. stupanj ili niže, može se nastaviti liječenje dozom od 100 mg dva puta dnevno. Ako se osip ne javi ponovo, doza se može povećati na 150 mg dva puta dnevno, prema procjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 4.8).
Neutropenija
Liječenje Zydeligom treba prekinuti sve dok je u bolesnika apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 500 po mm3. ABN treba pratiti najmanje jedanput tjedno sve dok ne bude ≥ 500 po mm3, kada se liječenje može nastaviti u dozi od 100 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).
| ABN 1000 do < 1500/mm3 | ABN 500 do < 1000/mm3 | ABN < 500/mm3 |
| Održite doziranje Zydeliga. | Održite doziranje Zydeliga.Pratite ABN najmanje jedanput tjedno. | Prekinite doziranje Zydeliga.Pratite ABN najmanje jedanput tjedno sve dok ne bude≥ 500/mm3, a zatim možete nastaviti s primjenom Zydeligau dozi od 100 mg dvaput na dan. |
Posebne populacije
Stariji
Nije potrebna posebna prilagodba doze za starije bolesnike (u dobi od ≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim (klirens kreatinina (CrCl) = 60 ‒ 80 ml/min), umjerenim (CrCl = 30 ‒ 59 ml/min) ili teškim (CrCl = 15 ‒ 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze za početak liječenja Zydeligom u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre, ali se preporučuje pojačani nadzor zbog nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Nema dovoljno podataka za određivanje preporučenih doza za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga se preporučuje oprez i pojačani nadzor zbog nuspojava pri primjeni Zydeliga u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Zydeliga u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Zydelig se uzima peroralno. Bolesnike treba uputiti da tabletu progutaju cijelu. Filmom obložena tableta ne smije se žvakati ili drobiti. Filmom obložena tableta može se uzeti s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Ozbiljne infekcije
Liječenje Zydeligom ne smije se započeti u bolesnika u kojih postoji bilo kakav dokaz prisutnosti sustavne bakterijske, gljivične ili virusne infekcije.
Uz idelalisib su se pojavile ozbiljne i smrtonosne infekcije, uključujući oportunističke infekcije poput pneumonije izazvane uzročnikom Pneumocystis jirovecii (PJP) i infekcije citomegalovirusom (CMV). Profilaksu PJP-a stoga treba primjenjivati u svih bolesnika tijekom cijelog trajanja liječenja idelalisibom i tijekom razdoblja od 2 do 6 mjeseci nakon prekida liječenja. Trajanje profilakse nakon liječenja treba temeljiti na kliničkoj procjeni te se mogu uzeti u obzir rizični čimbenici u bolesnika kao što su istodobno liječenje kortikosteroidima ili produljena neutropenija (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike treba nadzirati zbog respiratornih znakova i simptoma tijekom cijelog trajanja liječenja. Bolesnike treba upozoriti da odmah prijave nove respiratorne simptome.
Preporučuje se redovito kliničko i laboratorijsko praćenje zbog moguće pojave infekcije CMV-om u bolesnika s pozitivnim serološkim nalazom na CMV na početku liječenja idelalisibom ili s drugim dokazom ranije infekcije CMV-om. Potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike s CMV viremijom bez povezanih kliničkih znakova infekcije CMV-om. Za bolesnike s dokazanom CMV viremijom i kliničkim znakovima infekcije CMV-om potrebno je razmotriti prekidanje liječenja idelalisibom sve
dok se infekcija ne povuče. Ako se procijeni da koristi nastavljanja liječenja idelalisibom nadmašuju rizike, potrebno je razmotriti primjenu preemptivne terapije CMV-a.
Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su nakon primjene idelalisiba u kontekstu prethodnih ili istodobnih terapija imunosupresivima koje su bile povezane s PML-om. Liječnici trebaju uzeti u obzir PML u diferencijalnoj dijagnozi u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Posumnja li se na PML, potrebno je provesti prikladne dijagnostičke pretrage i prekinuti liječenje dok se PML ne isključi. Ako postoji i najmanja sumnja, potrebno je razmotriti upućivanje neurologu i prikladne dijagnostičke pretrage na PML, uključujući snimanje MR-om, po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, testiranje cerebrospinalne tekućine (CSF) na DNK JC virusa i ponovljene neurološke pretrage.
Neutropenija
U bolesnika liječenih idelalisibom pojavila se neutropenija 3. ili 4. stupnja nakon početka liječenja, uključujući febrilnu neutropeniju. Potrebno je pratiti krvnu sliku u svih bolesnika najmanje svaka
2 tjedna tijekom prvih 6 mjeseci liječenja idelalisibom, a najmanje jednaput tjedno dok je u bolesnika ABN manji od 1000 po mm3 (vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost
U kliničkim ispitivanjima idelalisiba uočena su povišenja vrijednosti ALT i AST 3. i 4. stupnja
(> 5 x GGN). Također su zabilježena hepatocelularna oštećenja uključujući zatajenje jetre. Povećanja vrijednosti jetrenih transaminaza uglavnom su uočena unutar prvih 12 tjedana liječenja, te su bila reverzibilna ako se prekinulo uzimanje (vidjeti dio 4.2). U 26% bolesnika koji su nastavili liječenje idelalisibom u nižoj dozi, došlo je do ponovnog povišenja vrijednosti ALT/AST. U slučaju povišenja vrijednosti ALT/AST na 3. ili 4. stupanj, liječenje Zydeligom mora se prekinuti, a funkciju jetre treba pratiti. Liječenje se može nastaviti nižim dozama kada se vrijednosti vrate na 1. stupanj ili niže (ALT/AST ≤ 3 x GGN).
Vrijednosti ALT, AST i ukupnog bilirubina moraju se pratiti u svih bolesnika svaka 2 tjedna u prva 3 mjeseca liječenja, a potom prema kliničkoj indikaciji. Ako se uoči povišenje vrijednosti ALT i/ili AST 2. stupnja ili više, nužan je tjedni nadzor vrijednosti ALT/AST i ukupnog bilirubina bolesnika sve dok se vrijednosti ne spuste na 1. stupanj ili niže.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre preporučuje se pojačani nadzor zbog nuspojava budući da se u ovoj populaciji očekuje povećana izloženost, posebice u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. U klinička ispitivanja idelalisiba nisu bili uključeni bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre. Potreban je oprez pri primjeni Zydeliga u ovoj populaciji.
Kronični hepatitis
Idelalisib nije ispitan u bolesnika s kroničnim aktivnim hepatitisom, uključujući virusni hepatitis. Potreban je oprez pri primjeni Zydeliga u bolesnika s aktivnim hepatitisom.
Proljev/kolitis
Slučajevi teškog kolitisa povezanog s primjenom lijeka pojavljivali su se relativno kasno (mjesecima) nakon početka liječenja, ponekad s brzim pogoršanjem, ali su se povukli unutar nekoliko tjedana od prekida uzimanja uz dodatno simptomatsko liječenje (npr. protuupalni lijekovi kao što je enterična formulacija budezonida) (vidjeti dio 4.2).
Iskustva u liječenju bolesnika s ranijim upalnim bolestima crijeva vrlo su ograničena.
Pneumonitis i organizirajuća pneumonija
Zabilježeni su slučajevi pneumonitisa i organizirajuće pneumonije (neki sa smrtnim ishodom) s idelalisibom. U bolesnika u kojih se jave ozbiljni plućni događaji liječenje idelalisibom treba prekinuti te je bolesnika potrebno pregledati kako bi se razjasnila etiologija. Ako su dijagnosticirani umjereni ili teški simptomatski pneumonitis ili organizirajuća pneumonija, potrebno je započeti prikladno liječenje te trajno prekinuti idelalisib.
Teške kožne nuspojave
Pri primjeni idelalisiba pojavili su se slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Zabilježeni su slučajevi SJS-a i TEN-a sa smrtnim ishodima kada se idelalisib primjenjivao istovremeno s drugim lijekovima koji su povezani s tim sindromima. Ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS, potrebno je prekinuti primjenu idelalisiba, procijeniti stanje bolesnika te ga odgovarajuće liječiti. Ako se potvrdi dijagnoza SJS-a, TEN-a ili DRESS-a, potrebno je trajno prekinuti primjenu idelalisiba.
CYP3A induktori
Izloženost idelalisibu može biti smanjena ako se primjenjuje istovremeno s CYP3A induktorima kao što su rifampicin, fenitoin, gospina trava (Hypericum perforatum) ili karbamazepin. Budući da smanjena koncentracija idelalisiba u plazmi može dovesti do smanjene djelotvornosti, treba izbjegavati istovremenu primjenu Zydeliga s umjerenim ili jakim CYP3A induktorima (vidjeti
dio 4.5).
CYP3A supstrati
Primarni metabolit idelalisiba, GS-563117, jaki je CYP3A4 inhibitor. Stoga idelalisib može ući u interakcije s lijekovima koje metabolizira CYP3A, što može dovesti do povećane serumske koncentracije drugog lijeka (vidjeti dio 4.5). Kad se idelalisib istovremeno primjenjuje s drugim lijekovima, potrebno je pročitati sažetke opisa svojstava (SPC) drugih lijekova zbog preporuka za istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorima. Istovremenu primjenu idelalisiba s CYP3A supstratima koja može uzrokovati ozbiljne i/ili po život opasne nuspojave (npr. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam) treba izbjegavati i, ako je moguće, primijeniti druge lijekove, manje osjetljive na inhibiciju CYP3A4.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju dok uzimaju idelalisib i još mjesec dana nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6). Budući da trenutno nije poznato može li idelalisib smanjiti učinkovitost hormonske kontracepcije, žene koje uzimaju hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i barijernu metodu kao drugi oblik kontracepcije.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Zydelig sadrži azo boju sunset yellow FCF (E110) koja može uzrokovati alergijske reakcije. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Idelalisib se primarno metabolizira putem aldehid-oksidaze, a u manjoj mjeri putem CYP3A i glukuronidacije (UGT1A4). Njegov primarni metabolit je GS-563117 koji nije farmakološki aktivan. Idelalisib i GS-563117 su supstrati za P-gp i BCRP.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku idelalisiba
CYP3A induktori
Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da istovremena primjena jedne doze od 150 mg idelalisiba s rifampicinom (jakim CYP3A induktorom) izaziva smanjenje AUCinf idelalisiba za ~75%. Istovremenu primjenu Zydeliga s umjerenim ili jakim CYP3A induktorima kao što su rifampicin, fenitoin, gospina trava ili karbamazepin treba izbjegavati, jer može dovesti do smanjenja djelotvornosti.
CYP3A/P-gp inhibitori
Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da istovremena primjena jedne doze od 400 mg idelalisiba s 400 mg ketokonazola jednom dnevno (jakim CYP3A, P-gp i BCRP inhibitorom) izaziva porast Cmax idelalisiba za 26% te porast AUCinf za 79%. Smatra se da nije potrebna prilagodba početne doze idelalisiba kada se primjenjuje s CYP3A/P-gp inhibitorima, ali se preporučuje pojačani nadzor zbog nuspojava.
Učinak idelalisiba na farmakokinetiku drugih lijekova
CYP3A supstrati
Primarni metabolit idelalisiba, GS-563117, jaki je CYP3A inhibitor. Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da istovremena primjena idelalisiba s midazolamom (osjetljivim supstratom za CYP3A) izaziva porast Cmax midazolama za ~140% i AUCinf za ~440% zbog inhibicije CYP3A metabolitom GS-563117. Istovremena primjena idelalisiba s CYP3A supstratima može povećati sistemsku izloženost takvim tvarima i pojačati ili produljiti njihovo terapijsko djelovanje i nuspojave. In vitro je CYP3A4 inhibicija bila ireverzibilna te se stoga očekuje da će za povratak normalne enzimske aktivnosti nakon prestanka primjene idelalisiba biti potrebno nekoliko dana.
Moguće interakcije između idelalisiba i istovremeno primijenjenih lijekova koji su CYP3A supstrati navedene su u tablici 1 (povećanje je označeno s “↑”). Taj popis nije konačan i svrha mu je da služi samo kao smjernica. Općenito, za preporuke o istovremenoj primjeni s CYP3A4 inhibitorima mora se pročitati SPC drugog lijeka (vidjeti dio 4.4).
Tablica 1: Interakcije između idelalisiba i drugih lijekova koji su CYP3A supstrati
| Lijek | Očekivani učinak idelalisiba na razine lijeka | Klinička preporuka za istovremenu primjenu s idelalisibom |
| ANTAGONISTI ALFA 1-ADRENORECEPTORA | ||
| Alfuzosin | ↑ koncentracije u serumu | Idelalisib se ne smije istovremeno primjenjivati s alfuzosinom. |
| ANALGETICI | ||
| Fentanil, alfentanil, metadon, buprenorfin/nalokson | ↑ koncentracije u serumu | Preporučuje se pažljivi nadzor zbog nuspojava (npr., respiratorna depresija, sedacija). |
| ANTIARITMICI | ||
| Amiodaron, kinidinBepridil, dizopiramid, lidokain | ↑ koncentracije u serumu↑ koncentracije u serumu | Idelalisib se ne smije istovremeno primjenjivati s amiodaronom ili kinidinom.Preporučuje se kliničko praćenje. |
| ANTITUMORSKI LIJEKOVI | ||
| Inhibitori tirozin kinaze, kao što su dasatinib i nilotinib, takođervinkristin i vinblastin | ↑ koncentracije u serumu | Preporučuje se pažljivi nadzor tolerancije na ove antitumorskelijekove. |
| Lijek | Očekivani učinak idelalisiba na razine lijeka | Klinička preporuka za istovremenu primjenu s idelalisibom |
| ANTIKOAGULANSI | ||
| Varfarin | ↑ koncentracije u serumu | Preporučuje se pratiti međunarodni normalizirani omjer (INR) pri istovremenoj primjeni i nakon prestanka liječenja idelalisibom. |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| Karbamazepin | ↑ koncentracije u serumu | Potrebno je pratiti razine antikonvulzivnog lijeka. |
| ANTIDEPRESIVI | ||
| Trazodon | ↑ koncentracije u serumu | Preporučuje se pažljiva titracija doze antidepresiva i praćenje odgovora na antidepresiv. |
| ANTIURICI | ||
| Kolhicin | ↑ koncentracije u serumu | Može biti potrebno smanjiti dozu kolhicina. Idelalisib se ne smije istovremeno primjenjivatis kolhicinom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. |
| ANTIHIPERTENZIVI | ||
| Amlodipin, diltiazem, felodipin, nifedipin, nikardipin | ↑ koncentracije u serumu | Preporučuje se kliničko praćenje terapijskog učinka i nuspojava. |
| ANTIINFEKTIVI | ||
| Antimikotici | ||
| Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol | ↑ koncentracije u serumu | Preporučuje se kliničko praćenje. |
| Antimikobakterici | ||
| Rifabutin | ↑ koncentracije u serumu | Preporučuje se pojačan nadzor zbog nuspojava povezanih s rifabutinom uključujući neutropeniju i uveitis. |
| Inhibitori HCV proteaze | ||
| Boceprevir, telaprevir | ↑ koncentracije u serumu | Preporučuje se kliničko praćenje. |
| Makrolidni antibiotici | ||
| Klaritromicin, telitromicin | ↑ koncentracije u serumu | Nije potrebna prilagodba doze klaritromicina kod bolesnikas normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl]60-90 ml/min). Preporučuje se kliničko praćenje bolesnikas CrCl < 90 ml/min. U bolesnikas CrCl < 60 ml/min treba razmotriti alternativne antibakterijske lijekove.Preporučuje se kliničko praćenje za telitromicin. |
| ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI | ||
| Kvetiapin, pimozid | ↑ koncentracije u serumu | Idelalisib se ne smije istovremeno primjenjivati s kvetiapinom ili pimozidom.Može se razmotriti primjena drugih lijekova, kao što je olanzapin. |
| Lijek | Očekivani učinak idelalisiba na razine lijeka | Klinička preporuka za istovremenu primjenu s idelalisibom |
| ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORA | ||
| Bosentan | ↑ koncentracije u serumu | Potreban je oprez i pažljivo promatranje bolesnika zbog toksičnosti povezane s bosentanom. |
| ERGOT ALKALOIDI | ||
| Ergotamin, dihidroergotamin | ↑ koncentracije u serumu | Idelalisib se ne smije istovremeno primjenjivati s ergotaminom ili dihidroergotaminom. |
| LIJEKOVI ZA GASTROINTESTINALNI MOTILITET | ||
| Cisaprid | ↑ koncentracije u serumu | Idelalisib se ne smije istovremeno primjenjivati s cisapridom. |
| GLUKOKORTIKOIDI | ||
| Inhalacijski/nazalni kortikosteroidi: Budezonid, flutikazonBudezonid uziman peroralno | ↑ koncentracije u serumu↑ koncentracije u serumu | Preporučuje se kliničko praćenje.Preporučuje se kliničko praćenje zbog znakova/simptoma pojačanih učinaka kortikosteroida. |
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE | ||
| Lovastatin, simvastatinAtorvastatin | ↑ koncentracije u serumu↑ koncentracije u serumu | Idelalisib se ne smije istovremeno primjenjivati s lovastatinom ili simvastatinom.Preporučuje se kliničko praćenje i može se razmotriti niža početna doza atorvastatina. Alternativno, može se razmotriti prebacivanje na pravastatin,rosuvastatin ili pitavastatin. |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| Ciklosporin, sirolimus, takrolimus | ↑ koncentracije u serumu | Preporučuje se terapijsko praćenje. |
| INHALACIJSKI BETA AGONIST | ||
| Salmeterol | ↑ koncentracije u serumu | Ne preporučuje se istovremena primjena salmeterola i idelalisiba. Ta kombinacija može dovesti do povećanog rizika od kardiovaskularnih nuspojava povezanih sa salmeterolom,uključujući produljenje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju. |
| Lijek | Očekivani učinak idelalisiba na razine lijeka | Klinička preporuka za istovremenu primjenu s idelalisibom |
| INHIBITORI FOSFODIESTERAZE | ||
| Sildenafil TadalafilSildenafil, tadalafil | ↑ koncentracije u serumu↑ koncentracije u serumu↑ koncentracije u serumu | Za plućnu arterijsku hipertenziju:Idelalisib se ne smije istovremeno primjenjivati sa sildenafilom.Potreban je oprez, uključujući razmatranje sniženja doze, kad se tadalafil primjenjuje istovremeno s idelalisibom.Za erektilnu disfunkciju:Potreban je poseban oprez i može se razmotriti sniženje doze kad se sildenafil ili tadalafil propisujus idelalisibom uz pojačan nadzor zbog nuspojava. |
| SEDATIVI/HIPNOTICI | ||
| Midazolam (uziman peroralno), triazolamBuspiron, klorazepat, diazepam,estazolam, flurazepam, zolpidem | ↑ koncentracije u serumu↑ koncentracije u serumu | Idelalisib se ne smije istovremeno primjenjivati s midazolamom (uzimanim peroralno) ili triazolamom.Preporučuje se praćenje koncentracijasedativa/hipnotika i može se razmotriti sniženje doze. |
CYP2C8 supstrati
In vitro, idelalisib je i inhibirao i inducirao CYP2C8, ali nije poznato prenosi li se to na in vivo učinak na CYP2C8 supstrate. Savjetuje se oprez ako se Zydelig primjenjuje zajedno s lijekovima uske terapijske širine koji su supstrati CYP2C8 (paklitaksel).
Supstrati inducibilnih enzima (npr., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT)
In vitro, idelalisib je inducirao nekoliko enzima pa se ne može isključiti rizik od smanjene izloženosti supstratima inducibilnih enzima kao što su CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT te posljedično tome njihove smanjene djelotvornosti. Savjetuje se oprez ako se Zydelig primjenjuje zajedno s lijekovima uske terapijske širine koji su supstrati ovih enzima (varfarin, fenitoin, S-mefenitoin).
BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i P-gp supstrati
Istovremena primjena višestrukih doza idelalisiba od 150 mg dva puta dnevno u zdravih ispitanika dovela je do izloženosti rosuvastatinu (AUC 90% CI: 87; 121) usporedive s izloženošću digoksinu (AUC 90% CI: 98; 111), što ukazuje na to da idelalisib nije klinički značajan inhibitor BCRP, OATP1B1/1B3 ili sistemskog P-gp. Ne može se isključiti rizik od P-gp inhibicije u gastrointestinalnom traktu, koja može dovesti do povećane izloženosti osjetljivim supstratima crijevnog P-gp, kao što je dabigatraneteksilat.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Na temelju nalaza u životinja, idelalisib može uzrokovati oštećenje fetusa. Žene trebaju izbjegavati trudnoću dok uzimaju Zydelig i još mjesec dana nakon završetka liječenja. Stoga žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju dok uzimaju Zydelig i još mjesec dana nakon prestanka liječenja. Trenutno nije poznato može li idelalisib smanjiti učinkovitost hormonske kontracepcije pa stoga žene koje uzimaju hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i barijernu metodu kao drugi oblik kontracepcije.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni idelalisiba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti lijek Zydelig tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se idelalisib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Zydelig. Plodnost
Nema podataka o utjecaju idelalisiba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ukazuju na mogućnost štetnog utjecaja idelalisiba na plodnost i fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Zydelig ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima s ispitanicima s hematološkim zloćudnim bolestima koji su primali idelalisib najčešće zabilježene nuspojave bile su: infekcije (70%), neutropenija (55%), povišene transaminaze (53%), proljev (48%), povišeni trigliceridi (47%), pireksija (36%), osip (30%) i limfocitoza (21%).
Najčešće zabilježene teške nuspojave (≥ 3. stupnja) bile su: infekcije (39%), neutropenija (33%), proljev/kolitis (22%), povišene transaminaze (15%) i limfocitoza (13%).
Tablični popis nuspojava
Procjena nuspojava temelji se na dva ispitivanja faze 3 (ispitivanju 312-0116 i ispitivanju 312-0119) i šest ispitivanja faze 1 i 2. Ispitivanje 312-0116 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 110 ispitanika prethodno liječenih zbog KLL primalo idelalisib + rituksimab. Nadalje, 86 ispitanika u ovom ispitivanju koji su bili randomizirani da primaju placebo + rituksimab nastavilo je primati idelalisib kao monoterapiju u produžetku ispitivanja
(ispitivanje 312-0117). Ispitivanje 312-0119 bilo je randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje u kojem su 173 ispitanika prethodno liječena zbog KLL primala idelalisib + ofatumumab. Ispitivanja faze 1 i 2 procjenjivala su sigurnost primjene idelalisiba u ukupno 536 ispitanika s hematološkim zloćudnim bolestima, uključujući 400 ispitanika koji su primali idelalisib (bilo koju dozu) kao
monoterapiju i 136 ispitanika koji su primali idelalisib u kombinaciji s anti-CD20 monoklonskim protutijelom (rituksimabom ili ofatumumabom).
Zabilježene nuspojave pri uzimanju idelalisiba u monoterapiji ili u kombinaciji s anti-CD20 monoklonskim protutijelima (rituksimabom ili ofatumumabom) prikazane su u tablici 2. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u ispitanika s hematološkim zloćudnim bolestima koji su primali idelalisib i nakon stavljanja lijeka u promet
| Nuspojava | Bilo koji stupanj | ≥ 3. stupanj |
| Infekcije i infestacije | ||
| Infekcije (uključujući pneumoniju izazvanu uzročnikom Pneumocystis jirovecii i infekcijuCMV-om)* | vrlo često | vrlo često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| Neutropenija | vrlo često | vrlo često |
| Limfocitoza** | vrlo često | vrlo često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| Pneumonitis | često | često |
| Organizirajuća pneumonija**** | manje često | manje često |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| Proljev/kolitis | vrlo često | vrlo često |
| Poremećaji jetre i žuči | ||
| Povišene vrijednosti transaminaza | vrlo često | vrlo često |
| Hepatocelularno oštećenje | često | često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| Osip*** | vrlo često | često |
| Stevens-Johnsonov sindrom / toksičnaepidermalna nekroliza**** | rijetko | rijetko |
| Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)**** | nepoznato | nepoznato |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| Vrućica | vrlo često | često |
| Pretrage | ||
| Povišene vrijednosti triglicerida | vrlo često | često |
* Obuhvaćaju oportunističke infekcije kao i bakterijske i virusne infekcije poput pneumonije, bronhitisa i sepse.
** Limfocitoza prouzročena idelalisibom ne smije se smatrati progresivnom bolešću u odsutnosti drugih kliničkih nalaza (vidjeti dio 5.1).
*** Uključuje preporučene izraze: generalizirani eksfolijativni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, osip, eritematozni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip, pustularni osip, vezikularni osip, papula, plak na koži i eksfolijativni osip.
**** Zabilježeno na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet.
Opis odabranih nuspojava
Infekcije (vidjeti dio 4.4)
U skupinama liječenim idelalisibom uočene su veće učestalosti svih infekcija, uključujući infekcije 3. i
4. stupnja, u usporedbi s kontrolnim skupinama u kliničkim ispitivanjima idelalisiba. Najčešće su bile uočene infekcije dišnog sustava i septički događaji. U mnogim slučajevima patogen nije bio identificiran; međutim, među onima koji su identificirani bili su i konvencionalni i oportunistički patogeni, uključujući PJP i CMV. Gotovo sve infekcije PJP-om, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, pojavile su se u odsutnosti profilakse PJP-a. Bilo je slučajeva PJP-a nakon prekida liječenja idelalisibom.
Osip
Osip je uglavnom bio blag do umjeren i doveo je do prekida liječenja u 2,1% ispitanika. U ispitivanjima 312-0116/0117 i 312-0119, osip (zabilježen kao generalizirani eksfolijativni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, osip, eritematozni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip, pustularni osip, vezikularni osip, papula i plak na koži) se pojavio u 31,1% ispitanika koji su primali idelalisib + anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab) i 8,2% onih koji su primali samo anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab). Od toga, u 5,7% ispitanika koji su primali idelalisib + anti- CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab) i 1,5% ispitanika koji su primali samo anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab) pojavio se osip 3. stupnja, a ni u jednog ispitanika nije se pojavila nuspojava 4. stupnja. Osip se obično povukao uz liječenje (npr. topikalni i/ili oralni steroidi, difenhidramin) i prekid uzimanja lijeka u teškim slučajevima (vidjeti
dio 5.3, fototoksičnost).
Teške kožne nuspojave (vidjeti dio 4.4)
Slučajevi SJS-a, TEN-a i DRESS-a javili su se kada se idelalisib primjenjivao istovremeno s drugim lijekovima koji su povezani s tim sindromima (bendamustinom, rituksimabom, alopurinolom, amoksicilinom i sulfametoksazolom/trimetoprimom). SJS ili TEN javili su se unutar jednog mjeseca primjene kombinacije tih lijekova i rezultirali smrtnim ishodom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ako dođe do predoziranja, bolesnik mora biti pod nadzorom kako bi se uočili znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8). Liječenje predoziranja Zydeligom obuhvaća opće suportivne mjere uključujući nadzor vitalnih znakova, kao i promatranje kliničkog statusa bolesnika.
Farmakološka svojstva - Zydelig 100 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, inhibitori fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K), ATK oznaka: L01EM01
Mehanizam djelovanja
Idelalisib inhibira fosfatidil-inozitol-3-kinazu p110δ (PI3Kδ), koja je pretjerano aktivna u zloćudnim bolestima B-stanica i ključna u brojnim signalnim putevima koji pokreću proliferaciju, preživljavanje, naseljavanje i zadržavanje zloćudnih stanica u limfnom tkivu i koštanoj srži. Idelalisib je selektivni
inhibitor vezanja adenozin-5’-trifosfata (ATP-a) na katalitičku domenu PI3Kδ, čime se inhibira fosforilacija fosfatidil-inozitola, ključnog lipidnog drugog glasnika, i sprečava fosforilacija kinaze Akt (protein kinaze B).
Idelalisib inducira apoptozu i inhibira proliferaciju staničnih linija dobivenih iz zloćudnih B-stanica te primarnih tumorskih stanica. Inhibicijom signalizacije preko receptora za kemokine CXCR4 i CXCR5 koje induciraju kemokini CXCL12 odnosno CXCL13, idelalisib inhibira naseljavanje i zadržavanje zloćudnih B-stanica u mikrookolinu tumora, uključujući limfno tkivo i koštanu srž.
U kliničkim ispitivanjima nisu utvrđena objašnjenja mehanizma za razvoj rezistencije na liječenje idelalisibom. Daljnja ispitivanja ove teme u trenutačnim ispitivanjima zloćudne bolesti B-stanica nisu planirana.
Farmakodinamički učinci
Elektrokardiografija
Učinak idelalisiba (150 mg i 400 mg) na QT/QTc interval ocijenjen je crossover ispitivanjem kontroliranim placebom i pozitivnom kontrolom (moksifloksacin 400 mg) u 40 zdravih ispitanika. Pri dozi 2,7 puta većoj od najveće preporučene doze idelalisib nije produljio QT/QTc interval
(tj., < 10 ms).
Limfocitoza
Pri uvođenju idelalisiba opaženo je privremeno povećanje broja limfocita (tj. povećanje od ≥ 50% u odnosu na početnu vrijednost i iznad apsolutnog broja limfocita od 5000/mm3). To je zabilježeno u približno dvije trećine bolesnika s KLL-om liječenih idelalisibom kao monoterapijom i jednoj četvrtini bolesnika s KLL-om liječenih idelalisibom u kombiniranoj terapiji. Izolirana limfocitoza obično započne tijekom prva 2 tjedna terapije idelalisibom i često je povezana sa smanjenjem limfadenopatije. Ova opažena limfocitoza farmakodinamički je učinak i ne smije se smatrati progresivnom bolešću ako nema drugih kliničkih nalaza.
Klinička djelotvornost u kroničnoj limfocitnoj leukemiji
Idelalisib u kombinaciji s rituksimabom
Ispitivanje 312-0116 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 na 220 ispitanika prethodno liječenih zbog KLL kojima je bilo potrebno liječenje, ali nisu bili pogodni za citotoksičnu kemoterapiju. Ispitanici su bili randomizirani 1:1 i primili 8 ciklusa rituksimaba (prvi ciklus od 375 mg/m2 površine tijela [BSA], sljedeći ciklusi od 500 mg/m2 BSA) u kombinaciji s placebom uzimanim peroralno dva puta dnevno ili s idelalisibom 150 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Medijan dobi ispitanika iznosio je 71 godinu (raspon: 47-92) sa 78,2% ispitanika starijih od 65 godina; 65,5% muškaraca i 90,0% bijelaca; 64,1% imalo je Rai stadij III ili IV, a 55,9% Binet stadij C. Većina ispitanika imala je nepovoljne citogenetske prognostičke faktore: 43,2% imalo je 17p kromosomsku deleciju i/ili mutaciju tumorskog proteina 53 (TP53) te je 83,6% imalo nemutirane gene za promjenjivu domenu teškog lanca imunoglobulina (IGHV). Medijan vremena od postavljanja dijagnoze KLL-a do randomizacije iznosio je 8,5 godina. Medijan bodova na ljestvici za procjenu kumulativnog učinka bolesti (CIRS) u ispitanika bio je 8. Medijan broja prethodnih terapija bio je 3,0. Skoro svi (95,9%) ispitanici već su primali anti-CD20 monoklonska protutijela. Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS, progression free survival). Rezultati djelotvornosti sažeti su u tablicama 3 i 4. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na slici 1.
U usporedbi s rituksimabom + placebom, liječenje s idelalisibom + rituksimabom pokazalo je statistički značajna i klinički važna poboljšanja fizičkog, socijalnog i funkcionalnog stanja, kao i poboljšanje na podljestvicama specifičnima za leukemiju (FACT-LEU) instrumenta za Funkcionalnu
procjenu terapije raka te statistički značajna i klinički važna poboljšanja anksioznosti, depresije i uobičajenih aktivnosti mjereno Europskim upitnikom za procjenu kvalitete života (EQ-5D).
Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 312-0116
| Idelalisib + RN = 110 | Placebo + RN = 110 | |
| PFS Medijan (mjeseci) (95% CI) | 19,4 (12,3; NR) | 6,5 (4,0; 7,3) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,15 (0,09; 0,24) | |
| P-vrijednost | < 0,0001 | |
| ORR* n (%) (95% CI) | 92 (83,6%) (75,4; 90,0) | 17 (15,5%) (9,3; 23,6) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 27,76 (13,40; 57,49) | |
| P-vrijednost | < 0,0001 | |
| LNR** n/N (%) (95% CI) | 102/106 (96,2%) (90,6; 99,0) | 7/104 (6,7%) (2,7; 13,4) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 225,83 (65,56; 777,94) | |
| P-vrijednost | < 0,0001 | |
| OS^ Medijan (mjeseci) (95% CI) | NR (NR, NR) | 20,8 (14,8; NR) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,34 (0,19; 0,60) | |
| P-vrijednost | 0,0001 |
CI: interval pouzdanosti; R: rituksimab; n: broj ispitanika s odgovorom; N: broj ispitanika u skupini; NR: nije dostignuto (engl. not reached). Analize PFS-a, ukupne stope odgovora (ORR, overall response rate) i stope odgovora limfnih čvorova (LNR, lymph node response rate) temeljene su na procjeni neovisnog stručnog povjerenstva (IRC, independent review committee).
* ORR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli potpuni odgovor (CR, complete response) ili parcijalni odgovor (PR, partial response) prema kriterijima odgovora National Comprehensive Cancer Network (NCCN) iz 2013. i članka prema Chesonu (2012).
** LNR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli smanjenje zbroja umnožaka najvećih okomitih promjera praćenih lezija ≥ 50%. U analizu su uključeni samo ispitanici koji su bili procjenjivi i na početnoj procjeni i na
≥ 1 procjeni nakon početne.
^ Analiza ukupnog preživljenja (OS, overall survival) uključuje podatke o ispitanicima koji su primali placebo + R u ispitivanju 312-0116 i koji su poslije primali idelalisib u produžetku ispitivanja, na temelju analize prema namjeri liječenja.
Tablica 4: Kratak pregled PFS-a i stopa odgovora u unaprijed određenim podskupinama iz ispitivanja 312-0116
| Idelalisib + R | Placebo + R | |
| Delecija 17p/mutacija TP53 | N = 46 | N = 49 |
| PFS medijan (mjeseci) (95% CI) | NR (12,3; NR) | 4,0 (3,7; 5,7) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,13 (0,07; 0,27) | |
| ORR (95% CI) | 84,8% (71,1; 93,7) | 12,2% (4,6; 24,8) |
| Nemutiran IGHV | N = 91 | N = 93 |
| PFS medijan (mjeseci) (95% CI) | 19,4 (13,9; NR) | 5,6 (4,0; 7,2) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,14 (0,08; 0,23) | |
| ORR (95% CI) | 82,4% (73,0; 89,6) | 15,1% (8,5; 24,0) |
| Dob ≥ 65 godina | N = 89 | N = 83 |
| PFS medijan (mjeseci) (95% CI) | 19,4 (12,3; NR) | 5,7 (4,0; 7,3) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,14 (0,08; 0,25) | |
| ORR (95% CI) | 84,3% (75,0; 91,1) | 16,9% (9,5; 26,7) |
CI: interval pouzdanosti; R: rituksimab; N: broj ispitanika u skupini, NR: nije dostignuto
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju 312-0116 (populacija s namjerom liječenja)
| Preživljenje bez progresije bolesti (%) | |
| Vrijeme (mjeseci) | |
| N pod rizikom (događaji)Idelalisib + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)Puna crta: idelalisib + R (N = 110), isprekidana crta: placebo + R (N = 110)R: rituksimab; N: broj ispitanika u skupiniAnaliza PFS-a temeljena je na procjeni IRC-a. Za ispitanike u skupini placebo + R, kratak pregled uključuje podatke do primjene prve doze idelalisiba u produžetku ispitivanja. | |
Ispitivanje 101-08/99 uključilo je 64 ispitanika s prethodno neliječenom KLL, uključujući i
5 ispitanika s limfomom malih limfocita (SLL, small lymphocytic lymphoma). Ispitanici su primali idelalisib 150 mg dva puta dnevno i rituksimab 375 mg/m2 BSA tjedno dok nisu primili 8 doza. ORR je iznosio 96,9% s 12 CR-ova (18,8%) i 50 PR-ova (78,1%), uključujući 3 CR-a i 6 PR-ova u ispitanika s delecijom 17p i/ili mutacijom TP53 te 2 CR-a i 34 PR-a u ispitanika s nemutiranim IGHV. Medijan trajanja odgovora (DOR, duration of response) nije dosegnut.
Idelalisib u kombinaciji s ofatumumabom
Ispitivanje 312-0119 bilo je randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3 na usporednim skupinama provedeno u 261 ispitanika prethodno liječenih zbog KLL koji su imali mjerljivu limfadenopatiju, zahtijevali liječenje i u kojih je progresija KLL nastupila za < 24 mjeseca od završetka zadnje prethodne terapije. Ispitanici su bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primili idelalisib u dozi od 150 mg dva puta dnevno i 12 infuzija ofatumumaba tijekom 24 tjedna ili samo
12 infuzija ofatumumaba tijekom 24 tjedna. Ofatumumab se u prvoj infuziji primijenio u dozi od 300 mg te se nastavio primjenjivati u dozi od 1000 mg u skupini koja je primala idelalisib + ofatumumab ili u dozi od 2000 mg u skupini koja je primala samo ofatumumab svakog tjedna dok se
nije primijenilo 7 doza, a potom svaka 4 tjedna dok se nije primijenilo 4 doze. Idelalisib se uzimao do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Medijan dobi iznosio je 68 godina (raspon: 61-74), sa 64,0% ispitanika starijih od 65 godina; 71,3% muškaraca i 84,3% bijelaca; 63,6% imalo je Rai stadij III ili IV, a 58,2% imalo je Binet stadij C.
Većina ispitanika imala je nepovoljne citogenetske prognostičke faktore: 39,5% imalo je 17p kromosomsku deleciju i/ili mutaciju TP53 te je 78,5% imalo nemutirane gene za IGHV. Medijan vremena od postavljanja dijagnoze iznosio je 7,7 godina. Medijan bodova na ljestvici CIRS u ispitanika bio je 4. Medijan broja prethodnih terapija bio je 3,0. Primarna mjera ishoda bio je PFS. Rezultati djelotvornosti sažeti su u tablicama 5 i 6. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na slici 2.
Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 312-0119
| Idelalisib + ON = 174 | OfatumumabN = 87 | |
| PFS Medijan (mjeseci) (95% CI) | 16,3 (13,6; 17,8) | 8,0 (5,7; 8,2) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,27 (0,19; 0,39) | |
| P-vrijednost | < 0,0001 | |
| ORR* n (%) (95% CI) | 131 (75,3%) (68,2; 81,5) | 16 (18,4%) (10,9; 28,1) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 15,94 (7,8; 32,58) | |
| P-vrijednost | < 0,0001 | |
| LNR** n/N (%) (95% CI) | 153/164 (93,3%) (88,3; 96,6) | 4/81 (4,9%) (1,4; 12,2) |
| Omjer izgleda (95% CI) | 486,96 (97,91; 2424,85) | |
| P-vrijednost | < 0,0001 | |
| OS Medijan (mjeseci) (95% CI) | 20,9 (20,9; NR) | 19,4 (16,9; NR) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,74 (0,44; 1,25) | |
| P-vrijednost | 0,27 |
CI: interval pouzdanosti; O: ofatumumab; n: broj ispitanika s odgovorom; N: broj ispitanika u skupini; NR: nije dostignuto (od engl. not reached). Analize PFS-a, ukupne stope odgovora (ORR, overall response rate) i stope odgovora limfnih čvorova (LNR, od engl. lymph node response rate) temeljene su na procjeni neovisnog stručnog povjerenstva (IRC, od engl. independent review committee).
* ORR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli potpuni odgovor (CR, od engl. complete response) ili
parcijalni odgovor (PR, od engl. partial response) i u kojih je taj odgovor bio održan najmanje 8 tjedana.
** LNR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli smanjenje zbroja umnožaka najvećih okomitih promjera praćenih lezija ≥ 50%. U analizu su uključeni samo ispitanici koji su bili procjenjivi i na početnoj procjeni i na
≥ 1 procjeni nakon početne.
Tablica 6: Kratak pregled PFS-a i stopa odgovora u unaprijed određenim podskupinama iz ispitivanja 312-0119
| Idelalisib + O | Ofatumumab | |
| Delecija 17p/mutacija TP53 | N = 70 | N = 33 |
| PFS medijan (mjeseci) (95% CI) | 13,7 (11,0; 17,8) | 5,8 (4,5; 8,4) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,32 (0,18; 0,57) | |
| ORR (95% CI) | 72,9% (60,9; 82,8) | 15,2% (5,1; 31,9) |
| Nemutiran IGHV | N = 137 | N = 68 |
| PFS medijan (mjeseci) (95% CI) | 14,9 (12,4; 17,8) | 7,3 (5,3; 8,1) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,25 (0,17; 0,38) | |
| ORR (95% CI) | 74,5% (66,3; 81,5) | 13,2% (6,2; 23,6) |
| Dob ≥ 65 godina | N = 107 | N = 60 |
| PFS medijan (mjeseci) (95% CI) | 16,4 (13,4; 17,8) | 8,0 (5,6; 8,4) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,30 (0,19; 0,47) | |
| ORR (95% CI) | 72,0% (62,5; 80,2) | 18,3% (9,5; 30,4) |
CI: interval pouzdanosti; O: ofatumumab; N: broj ispitanika u skupini
Slika 2: Kaplan Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju 312-0119 (populacija s namjerom liječenja)
| Preživljenje bez progresije bolesti (%) | |
| Vrijeme (mjeseci) | |
| N pod rizikom (događaji)Idelalisib + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)Puna crta: idelalisib + O (N = 174), isprekidana crta: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab; N: broj ispitanika u skupini | |
Klinička djelotvornost u folikularnom limfomu
Sigurnost i djelotvornost idelalisiba procijenjena je multicentričnim kliničkim ispitivanjem na jednoj skupini (ispitivanje 101-09) provedenim na 125 ispitanika s indolentnim B-staničnim non- Hodgkinovim limfomom (iNHL, uključujući FL, n = 72; SLL, n = 28; limfoplazmocitni limfom/Waldenströmova makroglobulinemija [LPL/WM], n = 10 i limfom marginalne zone [engl. marginal zone lymphoma, MZL], n = 15). Svi ispitanici bili su refrakterni na rituksimab i 124 od 125 ispitanika bilo je refrakterno na najmanje jedan alkilirajući lijek. Stotinu i dvanaest (89,6%) ispitanika bilo je refrakterno na posljednji tretman prije ulaska u ispitivanje.
Od 125 uključenih ispitanika, 80 (64%) su bili muškarci, medijan dobi iznosio je 64 godine (raspon: 33 do 87), a 110 (89%) su bili bijelci. Ispitanici su primali 150 mg idelalisiba peroralno dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Primarna mjera ishoda bio je ORR definiran kao udio ispitanika koji je dosegao CR ili PR (temeljeno na Revidiranim kriterijima odgovora na liječenja za zloćudne limfome, engl. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson]) i, za ispitanike s Waldenströmovom makroglobulinemijom, koji su dosegli slab odgovor (MR, minor response) (temeljeno na Procjeni odgovora na liječenje za Waldenströmovu makroglobulinemiju, engl. Response Assessment for Waldenström macroglobulinaemia [Owen]). Sekundarna mjera ishoda bio je DOR definiran kao vrijeme proteklo od prvog zabilježenog odgovora (CR, PR, ili MR) do prve zabilježene progresije bolesti ili smrti bilo kojeg uzroka. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 7.
Tablica 7: Kratak pregled djelotvornosti u ispitivanju 101-09 (IRC procjena)
| Obilježje | Ukupna kohorta s iNHL-om (N = 125) n (%) | Podskupina s FL-om (N = 72) n (%) |
| ORR*95% CIKategorija odgovora*†CR PR | 72 (57,6%)48,4 – 66,413 (10,4%)58 (46,4%) | 40 (55,6%)43,4 – 67,312 (16,7%)28 (38,9%) |
| DOR (mjeseci) medijan (95% CI) | 12,5 (7,4; 22,4) | 11,8 (6,2; 26,9) |
| PFS (mjeseci)medijan (95% CI) | 11,1 (8,3; 14,0) | 11,0 (8,0; 14,0) |
| OS (mjeseci) medijan (95% CI) | 48,6 (33,9; 71,7) | 61,2 (38,1; NR) |
CI: interval pouzdanosti; n: broj ispitanika s odgovorom
NR: nije dostignuto
* Odgovor je odredilo neovisno stručno povjerenstvo (IRC), vrijedi ORR = potpuni odgovor (CR) + parcijalni odgovor (PR) + slab odgovor (MR, minor response) u ispitanika s WM-om.
† U ukupnoj kohorti s iNHL-om, 1 ispitanik (0,6%) s WM-om imao je slab odgovor (MR) kao najbolji ukupan odgovor.
Medijan DOR-a za sve ispitanike iznosio je 12,5 mjeseci (12,5 mjeseci za ispitanike sa SLL, a
11,8 mjeseci za ispitanike s FL, 20,4 mjeseca za ispitanike s LPL/WM i 18,4 mjeseca za ispitanike s MZL). Od 122 ispitanika s mjerljivim limfnim čvorovima na prvom i kasnijim pregledima, 71 ispitanik (58,2%) dosegao je smanjenje zbroja umnožaka promjera (SPD) praćenih lezija ≥ 50% u odnosu na početak. Od 53 ispitanika koji nisu odgovorili na liječenje, 41 (32,8%) je imao stabilnu bolest, 10 (8,0%) ih je imalo progresivnu bolest, a 2 (1,6%) nisu bila procjenjiva. Medijan OS-a, uključujući dugotrajno praćenje svih 125 ispitanika, iznosio je 48,6 mjeseci. Medijan OS-a, uključujući dugotrajno praćenje svih ispitanika s FL-om, iznosio je 61,2 mjeseca.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja idelalisiba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju neoplazmi zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon primjene jedne doze idelalisiba peroralno vršna koncentracija u plazmi postiže se za 2 - 4 sata ako je doza uzeta s hranom i za 0,5 - 1,5 sati ako je uzeta natašte.
Nakon primjene 150 mg idelalisiba dva puta dnevno prosječna (raspon) Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1953 (272; 3905) ng/ml i 10 439 (2349; 29 315) ng•h/ml za idelalisib
te 4039 (669; 10 897) ng/ml i 39 744 (6002; 119 770) ng•h/ml za GS-563117. Izloženost idelalisibu u plazmi (Cmax i AUC) približno je proporcionalna dozi između 50 mg i 100 mg, a manja je nego proporcionalna dozi pri primjeni više od 100 mg.
Učinci hrane
U usporedbi s primjenom natašte, primjena idelalisiba u kapsuli formuliranoj u ranoj fazi razvoja lijeka s obrokom bogatim mastima nije uzrokovala promjene u Cmax, a srednja vrijednost AUCinf porasla je za 36%. Idelalisib se može uzimati bez obzira na hranu.
Distribucija
Od 93% do 94% idelalisiba veže se na proteine plazme pri koncentracijama opaženim u kliničkim uvjetima. Srednja vrijednost omjera koncentracija u krvi i plazmi iznosila je približno 0,5. Prividni volumen distribucije idelalisiba (srednja vrijednost) bio je približno 96 l.
Biotransformacija
Idelalisib se primarno metabolizira putem aldehid-oksidaze, a u manjoj mjeri putem CYP3A i UGT1A4. Njegov primarni i jedini cirkulirajući metabolit, GS-563117, je inaktivan prema PI3Kδ.
Eliminacija
Poluvrijeme terminalne eliminacije idelalisiba bilo je 8,2 (raspon: 1,9 - 37,2) sata, a prividni klirens 14,9 (raspon: 5,1 - 63,8) l/h nakon peroralne primjene 150 mg dva puta dnevno. Nakon jednokratne peroralne doze od 150 mg idelalisiba označenog ugljikom [14C] približno 78% izlučeno je stolicom, a 15% mokraćom. Nepromijenjeni idelalisib činio je 23% ukupne radioaktivnosti prisutne u mokraći tijekom 48 sati i 12% ukupne radioaktivnosti u stolici tijekom 144 sata.
Podaci o interakcijama in vitro
In vitro podaci pokazali su da idelalisib nije inhibitor metaboličkih enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ili UGT1A1 ili prijenosnika OAT1, OAT3 ili OCT2.
GS-563117 nije inhibitor metaboličkih enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili UGT1A1 ili prijenosnika P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ili OCT2.
Posebne populacije
Spol i rasa
Populacijska analiza farmakokinetike pokazala je da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na izloženost idelalisibu ili GS-563117.
Stariji
Populacijska analiza farmakokinetike pokazala je da dob nema klinički značajan učinak na izloženost idelalisibu ili GS-563117, što obuhvaća i usporedbu starijih ispitanika (u dobi od 65 godina i stariji) s mlađima.
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitivanje farmakokinetike i sigurnosti idelalisiba provedeno je na zdravim ispitanicima i ispitanicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjen CrCl 15-29 ml/min). Nakon jedne doze od 150 mg nisu uočene klinički značajne promjene u izloženosti idelalisibu ili GS-563117 u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi sa zdravim ispitanicima.
Oštećenje funkcije jetre
Ispitivanje farmakokinetike i sigurnosti idelalisiba provedeno je na zdravim ispitanicima i ispitanicima s umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre. Nakon jedne doze od 150 mg AUC idelalisiba (ukupnog, tj. vezanog i nevezanog zajedno) bila je ~60% veća u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem u usporedbi s odgovarajućim kontrolnim ispitanicima.
AUC idelalisiba (nevezanog), nakon što su se uračunale razlike u vezanju za proteine, bio je ~80% (1,8 puta) viši u ispitanika s umjerenim i ~152% (2,5 puta) viši u ispitanika s teškim oštećenjem u usporedbi s odgovarajućim kontrolnim ispitanicima.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika idelalisiba u pedijatrijskih ispitanika nije ustanovljena (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Zydelig 100 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza (E463) karmelozanatrij, umrežena natrijev škroboglikolat magnezijev stearat
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) (E1203) makrogol (E1521)
titanijev dioksid (E171) talk (E553B)
Sunset yellow FCF (E110) (samo Zydelig 100 mg filmom obložene tablete) crveni željezov oksid (E172) (samo Zydelig 150 mg filmom obložene tablete)
Boca izrađena od polietilena visoke gustoće (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, sadrži 60 filmom obloženih tableta i poliesterski smotuljak.
Jedna kutija sadrži 1 bocu.