Deltyba 25 mg tablete za oralnu suspenziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Deltyba 25 mg
Deltyba je indicirana za primjenu kao sastavni dio odgovarajućeg kombiniranog režima za liječenje multirezistentne tuberkuloze (engl. multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB) pluća u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi tjelesne težine najmanje 10 kg kada se djelotvoran režim liječenja ne može drugačije sastaviti zbog rezistencije ili podnošljivosti (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
U obzir se moraju uzeti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.
Liječenje delamanidom mora započeti i pratiti liječnik s iskustvom u zbrinjavanju multirezistentne
Mycobacterium tuberculosis.
Delamanid se mora uvijek primijeniti kao dio odgovarajućeg kombiniranog režima liječenja multirezistentne tuberkuloze (MDR-TB) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Liječenje odgovarajućim kombiniranim režimom se mora nastaviti nakon završetka 24-tjednog perioda liječenja delamanidom, u skladu sa smjernicama SZO.
Preporučuje se primjena delamanida neposredno nadziranim liječenjem (engl. directly observed therapy, DOT).
Doziranje
Odrasli
Za odrasle bolesnike preporučuje se primjena filmom obloženih tableta, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za lijek Deltyba 50 mg filmom obložene tablete.
Adolescenti, djeca i dojenčad
Pedijatrijski bolesnici tjelesne težine
-
≥ 10 do < 20 kg: preporučena doza je 25 mg dva puta dnevno tijekom 24 tjedna
-
≥ 20 do < 30 kg: preporučena doza je 50 mg svakog jutra i 25 mg svake večeri tijekom 24 tjedna
Za bolesnike tjelesne težine 30 kg ili veće vidjeti sažetak opisa svojstava za lijek Deltyba 50 mg
filmom obložene tablete.
Stariji bolesnici (u dobi > 65 godina)
Nema dostupnih podataka za starije. Za odrasle bolesnike pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za lijek Deltyba 50 mg filmom obložene tablete.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka o primjeni delamanida u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega te se njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Delamanid se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Deltyba u djece tjelesne težine manje od 10 kg nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Peroralna primjena.
Delamanid se mora uzimati s hranom.
Tablete za oralnu suspenziju moraju se otopiti u vodi. Za svaku tabletu za oralnu suspenziju od 25 mg potrebno je 10 do 15 mL vode. Dobivena bjelkasta suspenzija mora se odmah popiti. Nakon toga je u čašu ili šalicu potrebno dodati još 10 do 15 mL vode za svaku tabletu za oralnu suspenziju kako bi se ostaci suspenzije raspršili i tako dobivenu suspenziju mora se također popiti.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Serumski albumin < 2,8 g/dL (vidjeti dio 4.4 o primjeni u bolesnika sa serumskim albuminom ≥ 2,8 g/dL).
-
Istodobna primjena lijekova koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. karbamazepin).
Nema podataka o liječenju delamanidom u trajanju dužem od 24 uzastopna tjedna (vidjeti dio 4.2). Nema kliničkih podataka o primjeni delamanida u liječenju
-
izvanplućne tuberkuloze (npr. središnjeg živčanog sustava, kostiju)
-
infekcija uzrokovanih vrstama mikobakterija koje nisu iz kompleksa M. tuberculosis
-
latentne infekcije M. tuberculosis
Nema kliničkih podataka o primjeni delamanida kao sastavnog dijela kombiniranih režima za liječenje tuberkuloze uzrokovane M. tuberculosis osjetljivim na lijekove.
Rezistencija na delamanid
Delamanid se mora koristiti samo u odgovarajućem kombiniranom režimu za liječenje MDR-TB prema preporuci SZO za prevenciju razvoja rezistencije na delamanid.
Produljenje QT intervala
U bolesnika liječenih delamanidom uočeno je produljenje QT intervala. Ovo se produljenje polagano povećava kroz vrijeme u prvih 6 do 10 tjedana liječenja i nakon toga ostaje stabilno. Produljenje
QTc intervala u vrlo je uskoj vezi s glavnim metabolitom delamanida DM-6705. Plazmatski albumini i CYP3A4 reguliraju stvaranje, odnosno metabolizam DM-6705 (vidjeti niže Posebne okolnosti).
Opće preporuke
Prije početka liječenja te jednom mjesečno tijekom punog ciklusa liječenja delamanidom moraju se snimiti elektrokardiogrami (EKG). Ako je opažen QTcF > 500 ms bilo prije prve doze delamanida bilo tijekom liječenja delamanidom, liječenje delamanidom se ne smije započinjati ili se mora prekinuti. Ako trajanje QTc intervala prelazi 450/470 ms za bolesnike/bolesnice tijekom liječenja delamanidom, u tih se bolesnika mora češće pratiti EKG. Također se preporučuje da se serumski elektroliti, primjerice kalij, odrede na početku liječenja te korigiraju ako su vrijednosti poremećene.
Posebne okolnosti
Faktori rizika za srce
Liječenje delamanidom se ne smije započeti u bolesnika sa sljedećim faktorima rizika osim ako se smatra da je moguća korist od delamanida veća od potencijalnih rizika. U tih se bolesnika mora vrlo često pratiti EKG tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom.
-
Poznato prirođeno produljenje QTc intervala, bilo koje kliničko stanje za koje se zna da produljuje QTc interval ili QTc > 500 ms.
-
Anamneza simptomatskih srčanih aritmija ili klinički relevantna bradikardija.
-
Bilo koja predisponirajuća srčana stanja za aritmiju kao što su teška hipertenzija, hipertrofija lijeve klijetke (uključujući hipertrofičnu kardiomiopatiju) ili kongestivno zatajenje srca praćeno smanjenom istisnom frakcijom lijeve klijetke.
-
Poremećaji elektrolita, posebice hipokalijemija, hipokalcijemija ili hipomagnezijemija.
-
Uzimanje lijekova za koje je poznato da produljuju QTc interval. Ovo uključuje (ali nije ograničeno na):
-
Antiaritmike (npr. amiodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid, kinidin, hidrokinidin, sotalol).
-
Neuroleptike (npr. fenotiazine, sertindol, sultoprid, klorpromazin, haloperidol, mezoridazin, pimozid ili tioridazin), antidepresive.
-
Određene antimikrobne lijekove, uključujući:
-
makrolide (npr. eritromicin, klaritromicin)
-
moksifloksacin, sparfloksacin (vidjeti dio 4.4 za primjenu s drugim fluorokinolonima)
-
bedakilin
-
antimikotike koji su derivati triazola
-
pentamidin
-
sakvinavir
-
-
Određene nesedirajuće antihistaminike (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin).
-
Određene antimalarike koji mogu produljiti QT interval (npr. halofantrin, kinin, klorokin, artesunat/amodiakin, dihidroartemizinin/piperakin).
-
Cisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon, vinka alkaloide, arsenov trioksid.
Hipoalbuminemija
U kliničkom ispitivanju prisutnost hipoalbuminemije je bila povezana s povećanim rizikom produljenja QTc intervala u bolesnika liječenih delamanidom. Delamanid je kontraindiciran u bolesnika s albuminom < 2,8 g/dL (vidjeti dio 4.3). U bolesnika koji su započeli liječenje delamanidom, a imaju serumski albumin < 3,4 g/dL ili u kojih je došlo do pada serumskog albumina u
taj raspon tijekom liječenja, mora se vrlo često pratiti EKG tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom.
Istovremena primjena s jakim inhibitorima CYP3A4
Istovremena primjena delamanida s jakim inhibitorom CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) vezana je za 30 % veću izloženost metabolitu DM-6705, što se povezuje s produljenjem QTc intervala. Prema tome, ako se smatra da je istovremena primjena delamanida s nekim jakim inhibitorom CYP3A4 neophodna, preporučuje se vrlo često praćenje EKG-a, tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom.
Istovremena primjena delamanida s kinolonima
Sva produljenja QTcF intervala iznad 60 ms bila su povezana s istodobnom primjenom fluorokinolona. Stoga, ako se smatra da je istovremena primjena neizbježna radi sastavljanja odgovarajućeg režima liječenja za MDR-TB, preporučuje se vrlo često praćenje EKG-a tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom.
Oštećenje funkcije jetre
Deltyba se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nema podataka o primjeni delamanida u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, te se njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Paradoksna reakcija na lijek
Nakon stavljanja lijeka Deltyba u promet, tijekom njegove primjene prijavljeni su slučajevi paradoksnih reakcija na lijek (kliničko ili radiološko pogoršanje postojećih lezija ili razvoj novih lezija u bolesnika u kojeg je prethodno došlo do poboljšanja uz odgovarajuće antimikrobno liječenje). Paradoksne reakcije na lijek obično su prolazne i ne treba ih pogrešno tumačiti kao izostanak odgovora na liječenje. Ako se sumnja na paradoksni odgovor, preporučuje se nastavak liječenja planiranim kombiniranim režimom uz simptomatsku terapiju za suzbijanje pretjerane imunosne reakcije po potrebi (vidjeti dio 4.8).
-
Učinci drugih lijekova na delamanid
Induktori citokroma P450 3A4
Klinička ispitivanja interakcija lijekova u zdravih ispitanika ukazuju na smanjenu izloženost delamanidu do 45 % nakon 15 dana istodobne primjene jakog induktora citokroma P450 (CYP) 3A4 (rifampicin 300 mg dnevno) s delamanidom (200 mg dnevno). Nije opaženo klinički značajno smanjenje izloženosti delamanidu uz slabi induktor efavirenz kod primjene u dozi od 600 mg dnevno tijekom 10 dana u kombinaciji sa 100 mg delamanida dvaput dnevno.
Lijekovi protiv HIV-a
U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova u zdravih ispitanika, delamanid je primjenjivan sam (100 mg dvaput dnevno) i s tenofovirdizoproksilom (245 mg dnevno) ili lopinavirom/ritonavirom (400/100 mg dnevno) tijekom 14 dana te s efavirenzom tijekom 10 dana (600 mg dnevno). Izloženost delamanidu je ostala nepromijenjena (< 25 % razlike) s lijekovima protiv HIV-a tenofovirdizoproksilom i efavirenzom, ali se blago povećala u kombinaciji s lijekovima protiv HIV-a koji sadrže lopinavir/ritonavir.
Učinci delamanida na druge lijekove
In vitro ispitivanja su pokazala da delamanid nije inhibirao CYP450 izoenzime.
In vitro ispitivanja su pokazala da delamanid i njegovi metaboliti nisu imali nikakvog učinka na transportere MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP u
koncentracijama približno 5 do 20 puta većim od Cmax u stanju dinamičke ravnoteže. Međutim, budući da koncentracije u crijevima potencijalno mogu biti puno veće od tih višekratnih vrijednosti Cmax, postoji mogućnost da delamanid ima učinak na te transportere.
Lijekovi protiv tuberkuloze
U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova u zdravih ispitanika, delamanid je primjenjivan sam (200 mg dnevno) i s rifampicinom/izoniazidom/pirazinamidom (300/720/1800 mg dnevno) ili etambutolom (1100 mg dnevno) tijekom 15 dana. Nije bilo utjecaja na izloženost istodobno primjenjivanim lijekovima protiv tuberkuloze (rifampicin [R]/izoniazid [H]/pirazinamid [Z]).
Istovremena primjena s delamanidom značajno je povećala plazmatske koncentracije etambutola u stanju dinamičke ravnoteže za približno 25 %. Klinička važnost ovih nalaza nije poznata.
Lijekovi protiv HIV-a
U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova u zdravih ispitanika, delamanid je primjenjivan sam (100 mg dvaput dnevno) i s tenofovirdizoproksilom (245 mg dnevno), lopinavirom/ritonavirom (400/100 mg dnevno) tijekom 14 dana te s efavirenzom tijekom 10 dana (600 mg dnevno). Delamanid primijenjen u kombinaciji s lijekovima protiv HIV-a tenofovirdizoproksilom, lopinavirom/ritonavirom i efavirenzom nije utjecao na izloženost ovim lijekovima.
Lijekovi koji mogu produljiti QTc interval
Potreban je oprez pri primjeni delamanida u bolesnika koji već primaju lijekove povezane s produljenjem QT intervala (vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena moksifloksacina i delamanida u bolesnika s MDR-TB nije ispitivana. Primjena moksifloksacina se ne preporučuje u bolesnika liječenih delamanidom.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni delamanida u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti lijek Deltyba tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se delamanid/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se delamanid i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Tijekom liječenja lijekom Deltyba dojenje se ne preporučuje.
Plodnost
Deltyba nije imala učinka na plodnost mužjaka ili ženki životinja (vidjeti dio 5.3). Nema kliničkih podataka o učincima delamanida na plodnost u ljudi.
Očekuje se da lijek Deltyba umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Bolesnicima se mora savjetovati da ne upravljaju vozilima ili rade na strojevima ako osjete bilo koju
nuspojavu koja bi mogla utjecati na sposobnost obavljanja tih radnji (npr. glavobolja je vrlo česta i tremor je čest).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće uočene nuspojave na lijek u bolesnika liječenih delamanidom + optimiziranim osnovnim režimom (OOR) (tj. incidencija > 10 %) su mučnina (32,9 %), povraćanje (29,9 %), glavobolja (28,4 %), poremećaji spavanja (28,2 %), omaglica (22,4 %), gastritis (15,9 %), smanjen apetit (13,1 %).
Tablični popis nuspojava
Popis nuspojava i učestalosti temelji se na rezultatima 2 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja i na spontanim prijavama. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i standardnim pojmovima. Unutar svake klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema kategoriji učestalosti kao vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica: Nuspojave na delamanid
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost vrlo često | Učestalost često | Učestalost manje često | Učestalost nepoznato |
| Endokrini poremećaji | - | hipotireozaa | - | - |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | smanjen apetit | - | - | - |
| Psihijatrijski poremećaji | poremećaji spavanjab | psihotični poremećajc anksioznostddepresijae halucinacijef | - | - |
| Poremećaji živčanog sustava | omaglicaglavoboljag | hipoestezija tremor | letargija | - |
| Srčani poremećaji | - | atrioventrikularn i blok prvog stupnja ventrikularne ekstrasistolepalpitacije | - | - |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | - | iritacija grla | - | - |
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina povraćanjegastritish | dispepsija | - | - |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | - | mišićna slabost grčevi mišića | - | - |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost vrlo često | Učestalost često | Učestalost manje često | Učestalost nepoznato |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | - | bol u prsnom košu | - | paradoksna reakcija na lijek |
| Pretrage | - | povišeni kortizol u krvii produljeni QT interval naelektrokardiogra mu | - | - |
Izrazi koji predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje grupirani su i navedeni kao jedna nuspojava u tablici „Nuspojave na delamanid“. Preporučeni pojmovi zabilježeni u dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima koji su pridonijeli relevantnoj nuspojavi navedeni su u zagradi, kako je prikazano u nastavku:
-
hipotireoza (hipotireoza, primarna hipotireoza)
-
poremećaji spavanja (početna nesanica, nesanica, poremećaj spavanja, noćna mora)
-
psihotični poremećaj (akutna psihoza, psihotični poremećaj, reaktivna psihoza, psihotični poremećaj izazvan psihoaktivnim tvarima)
-
anksioznost (anksioznost, anksiozni poremećaj, generalizirani anksiozni poremećaj)
-
depresija (poremećaj prilagodbe s depresivnim raspoloženjem, depresivno raspoloženje, depresija, velika depresija, mješoviti anksiozno-depresivni poremećaj, perzistirajući depresivni poremećaj, shizoafektivni poremećaj depresivnog tipa)
-
halucinacije (halucinacija; halucinacija, slušna; halucinacija, vidna; halucinacija, taktilna; halucinacija, mješovita; halucinacija, hipnopompna; halucinacija, hipnagogna)
-
glavobolja (nelagoda u glavi, glavobolja, migrena, sinusna glavobolja, tenzijska glavobolja, vaskularna glavobolja)
-
gastritis (kronični gastritis, gastritis, erozivni gastritis)
-
povišen kortizol (Cushingov sindrom, hiperadrenokorticizam, povišen kortizol) Opis odabranih nuspojava
Produljenje QT intervala u EKG-u
U bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 primali delamanid u ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg, srednja vrijednost povećanja QTcF u odnosu na početnu vrijednost korigiranog za placebo bila je u rasponu od 4,7 do 7,6 ms u 1. mjesecu odnosno od 5,3 ms do 12,1 ms u 2. mjesecu.
Incidencija QTcF intervala > 500 ms bila je u rasponu od 0,6 % (1/161) do 2,1 % (7/341) u bolesnika koji su primali delamanid u ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg naspram 0 % (0/160) do 1,2 % (2/170) bolesnika koji su primali placebo + OOR, dok je incidencija promjene QTcF > 60 ms u odnosu na početnu vrijednost bila u rasponu od 3,1 % (5/161) do 10,3 % (35/341) u bolesnika koji su primali delamanid u ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg naspram 0 % (0/160) do 7,1 % (12/170) u bolesnika koji su primali placebo.
Palpitacije
U bolesnika koji su primali delamanid + OOR u ispitivanjima faze 2 i 3, učestalost je bila 7,9 % (česta kategorija učestalosti) u usporedbi s učestalošću od 6,7 % u bolesnika koji su primali placebo + OOR.
Pedijatrijska populacija
Na temelju ispitivanja (vidjeti dio 5.1) u 37 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 0 do 17 godina, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti iste kao u odraslih.
Slučajevi halucinacija prijavljeni su uglavnom u pedijatrijskoj populaciji nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost halucinacija u kliničkim ispitivanjima bila je u kategoriji „često“ kod djece (5,4 %) i odraslih (1 %).
Slučajevi noćnih mora prijavljeni su uglavnom u pedijatrijskoj populaciji nakon stavljanja lijeka u promet.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima nisu opaženi slučajevi predoziranja delamanidom. Međutim, dodatni klinički podaci pokazali su da je u bolesnika koji su primali 200 mg dvaput dnevno, što znači ukupno 400 mg delamanida na dan, sveukupni sigurnosni profil bio usporediv s onim u bolesnika koji su primali preporučenu dozu od 100 mg dvaput dnevno. Ipak, neke su reakcije opažene s većom učestalošću, a brzina QT produljenja povećala se ovisno o dozi.
Liječenje predoziranja mora uključivati trenutne mjere za uklanjanje delamanida iz gastrointestinalnog trakta i suportivnu skrb po potrebi. Mora se učestalo pratiti EKG.
Farmakološka svojstva - Deltyba 25 mg
Farmakoterapijska skupina: antimikobakterijski lijekovi, lijekovi za liječenje tuberkuloze, ATK oznaka: J04AK06.
Mehanizam djelovanja
Farmakološki način djelovanja delamanida uključuje inhibiciju sinteze komponenti stanične stijenke mikobakterija, metoksi-mikolne i keto-mikolne kiseline. Identificirani metaboliti delamanida ne pokazuju antimikobakterijsku aktivnost.
Aktivnost protiv specifičnih patogena
Delamanid ne posjeduje in vitro aktivnost protiv drugih bakterijskih vrsta osim mikobakterija. Rezistencija
Mutacija na jednom od 5 gena koenzima F420 predložena je kao mehanizam rezistencije mikobakterija na delamanid. In vitro su učestalosti spontane rezistencije na delamanid u mikobakterija bile slične onima za izoniazid, a veće od onih za rifampicin. Dokumentirana je rezistencija na delamanid koja se pojavljuje tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4). Delamanid ne pokazuje križnu rezistenciju ni s jednim trenutno korištenim lijekom protiv tuberkuloze osim s pretomanidom. In vitro ispitivanja pokazala su križnu rezistenciju s pretomanidom. To je vjerojatno zato što delamanid i pretomanid imaju isti put aktivacije.
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za delamanid, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Podaci iz kliničkih ispitivanja
Delamanid je ocijenjen u dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja liječenja MDR-TB. Analize konverzije kulture sputuma provedene su na modificiranoj populaciji planiranoj za liječenje koja je uključivala bolesnike s pozitivnim kulturama na početku ispitivanja i izolatom rezistentnim i na izoniazid i na rifampicin, tj. one koji su imali MDR-TB.
U prvom ispitivanju (Ispitivanje 204), u 64/141 (45,4 %) bolesnika randomiziranih da primaju delamanid u dozi od 100 mg dvaput dnevno + OOR i u 37/125 (29,6 %) bolesnika randomiziranih da primaju placebo + OOR postigla se konverzija kulture sputuma nakon 2 mjeseca (tj. više nije bilo rasta Mycobacterium tuberculosis tijekom prva 2 mjeseca i to se održalo još 1 mjesec) (p = 0,0083). Također je pronađeno da je vrijeme do konverzije kulture sputuma bilo kraće u skupini randomiziranoj da prima 100 mg delamanida dvaput dnevno nego u skupini randomiziranoj da prima placebo + OOR (p = 0,0056).
U drugom ispitivanju (Ispitivanje 213), delamanid je primjenjivan peroralno u dozi od 100 mg dvaput dnevno kao dodatna terapija uz OOR tijekom 2 mjeseca, a nakon toga u dozi od 200 mg jedanput dnevno tijekom 4 mjeseca. Medijan vremena do konverzije kulture sputuma iznosio je 51 dan u skupini koja je primala delamanid + OOR u usporedbi s 57 dana u skupini koja je primala placebo + OOR (p = 0,0562 prema stratificiranoj modificiranoj Peto-Peto modifikaciji Gehan-Wilcoxonovog testa sume rangova). Udio bolesnika u kojih je postignuta konverzija kulture sputuma nakon
6-mjesečnog razdoblja liječenja iznosio je 87,6 % (198/226) u skupini liječenoj delamanidom + OOR-om u usporedbi s 86,1 % (87/101) u skupini koja je primala placebo + OOR (p = 0,7131). Sve kulture koje su nedostajale do vremena konverzije kulture sputuma smatrale su se pozitivnim kulturama u primarnoj analizi. Provedene su dvije analize osjetljivosti: analiza sa zadnjim zabilježenim vrijednostima (engl. last-observation-carried-forward, LOCF) i analiza pomoću
„bookending“ metode (gdje je bilo potrebno da i prethodna i kasnije kulture budu negativne da bi se upisao negativni rezultat; u suprotnom, upisivao se pozitivni rezultat). Obje su pokazale 13 dana manji medijan vremena do konverzije kulture sputuma u skupini liječenoj delamanidom + OOR-om (p = 0,0281 za LOCF i p = 0,0052 za „bookending”).
Rezistencija na delamanid (definirana kao MIC ≥ 0,2 µg/mL) opažena je na početku ispitivanja u 2 od 316 bolesnika u Ispitivanju 204 te u 2 od 511 bolesnika u Ispitivanju 213 (4 od 827 bolesnika
[0,48 %]). Rezistencija na delamanid pojavila se u 4 od 341 bolesnika (1,2 %) randomiziranog da prima delamanid tijekom 6 mjeseci u Ispitivanju 213. Ta četiri bolesnika primala su samo druga dva lijeka uz delamanid.
Ispitivanje end-TB (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB [u kojem su se procjenjivali novoodobreni lijekovi za TBC koji je rezistentan na više lijekova])
end-TB bilo je neovisno, otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje neinferiornosti faze 3, koje je pokrenuo ispitivač, provedeno u više zemalja, u bolesnika u dobi od 15 godina i starijih s plućnim TBC-om uzrokovanim bakterijom Mycobacterium tuberculosis rezistentnom na rifampicin i osjetljivom na fluorokinolone. Procijenjeno je pet oralnih terapijskih režima u trajanju od 9 mjeseci u usporedbi s tada preporučenom standardnom skrbi (engl. standard of care, SoC) SZO-a (uglavnom individualiziranim režimima u trajanju od ≥ 18 mjeseci). Tri od 9-mjesečnih režima sadržavala su delamanid: BDLLfxZ (bedakilin, delamanid, linezolid, levofloksacin i pirazinamid), DCLLfxZ (delamanid, klofazimin, linezolid, levofloksacin i pirazinamid) i DCMZ (delamanid, klofazimin, moksifloksacin i pirazinamid). Doziranje delamanida iznosilo je 100 mg dva puta dnevno.
Primarni ishod djelotvornosti bio je udio sudionika s povoljnim ishodom u 73. tjednu, definiranim kao odsutnost nepovoljnog ishoda i ili dvije uzastopne negativne kulture (uključujući jednu između
65. i 73. tjedna) ili povoljni bakteriološki, radiološki i klinički razvoj.
Nepovoljni ishodi uključivali su smrt (iz bilo kojeg razloga), zamjenu ili dodavanje jednog lijeka u eksperimentalne režime ili dva lijeka u režim standardne terapije, ili uvođenje nove terapije tuberkuloze rezistentne na rifampicin. Maksimalno trajanje praćenja bilo je 104 tjedna.
Modificirana populacija planirana za liječenje (engl. modified intention-to-treat, mITT) uključivala je sve sudionike koji su bili randomizirani i primili najmanje jednu dozu ispitivanog liječenja i koji su imali kulturu pozitivnu na Mycobacterium tuberculosis prije randomizacije.
U modificiranoj populaciji planiranoj za liječenje, 37,8 % su bile žene. Medijan dobi iznosio je
32 godine, a 25 sudionika (3,6 %) bilo je mlađe od 18 godina; 14,0 % je živjelo s HIV infekcijom, a 57,1 % sudionika imalo je kavitaciju na rendgenskom snimku prsnog koša.
Ishod primarne analize djelotvornosti prikazan je u tablici u nastavku.
Tablica 2. Primarna analiza djelotvornosti za endTB (mITT)
| BDLLfxZ(N = 122) | DCLLfxZ(N = 118) | DCMZ(N = 107) | Standardna terapija(N = 119) | |
| Sudionici s povoljnim ishodom — n (%) | 104 (85,2) | 93 (78,8) | 89 (83,2) | 96 (80,7) |
| Razlika u odnosu na standardnu terapiju (95 %CI) | 4,6(od −4,9 do 14,1) | −1,9(od −12,1 do 8,4) | 2,5(od −7,5 do 12,5) |
Temeljem hijerarhijskog testiranja, utvrđeno je da su četiri eksperimentalna režima postigla kriterij neinferiornosti u odnosu na standardnu terapiju u analizi modificirane populacije planirane za liječenje. Neinferiornost u odnosu na standardnu terapiju utvrđena je za dva od tri režima koji sadrže delamanid (BDLLfxZ i DCMZ). Podaci u 104. tjednu potvrdili su ove rezultate.
Analiza podataka iz 104. tjedna koju je sproveo SZO pokazala je su da režimi DCMZ i DCLLfxZ imali više razine neuspjeha (izostanak konverzije kulture ili reverzije kulture) ili recidiva i više razine povećane rezistencije od skupine liječene standardnom skrbi i ne daje im se prednost nad standardnom skrbi. Razine neuspjeha ili recidiva iznosile su 2,5 % za standardnu skrb, 1,6 % za BDLLfxZ, 11,0 % za DCLLfxZ i 11,2 % za DCMZ. Povećanje rezistencije na lijekove pokazano je u 0,0 % za standardnu skrb i BDLLfxZ, 4,0 % za DCLLfxZ i 6,7 % za DCMZ.
Ispitivanje BEAT-TB Južna Afrika
BEAT-TB bilo je neovisno, multicentrično, otvoreno, pragmatično ispitivanje randomizirane i kontrolirane strategije i neinferiornosti faze 3, koje je pokrenuo ispitivač, u bolesnika u dobi od 6 godina i starijih s plućnim TBC-om uzrokovanim bakterijom Mycobacterium tuberculosis
rezistentnom barem na rifampicin. Sudionici su bili randomizirani za primanje šestomjesečnog režima BDLLfxC (bedakilin, delamanid, linezolid, levofloksacin, klofazimin) ili tadašnjeg režima u Južnoj Africi u trajanju od devet mjeseci ili dulje kao kontrolno liječenje. Po primitku rezultata testa osjetljivosti na fluorokinolone, iz režima je isključen ili levofloksacin (kod rezistencije na fluorokinolone) ili klofazimin (kod osjetljivosti na fluorokinolone) (tj. prestao se primjenjivati ili nije uveden, ovisno o tome kada su postali dostupni rezultati testa osjetljivosti). Režim se mogao davati tijekom 6 mjeseci ili produljiti na 9 mjeseci ako nije bilo kliničkog ili bakteriološkog poboljšanja.
Primarni ishod djelotvornosti bio je uspješan kraj liječenja, nakon kojeg je uslijedio uspješan ishod na kraju razdoblja praćenja. Uspješan ishod liječenja mjeren na kraju liječenja definiran je ili kao
„Izliječeno“ tj. odgovarajuće pridržavanje liječenja (≥ 80 % primljenih doza) prema planu ispitivanja bez dokaza o neuspjehu i negativna posljednja 2 uzorka sputuma na kraju liječenja (u razmaku od
≥ 14 dana) ili „Liječenje završeno” tj. odgovarajuće pridržavanje liječenja (kako je prethodno navedeno) bez dokaza o neuspjehu, ali bez dokaza da su ≥ 2 uzastopne kulture uzete u razmaku od
≥ 14 dana bile negativne. Uspješan ishod na kraju razdoblja praćenja, mjeren 76 tjedana nakon početka liječenja definiran je ili kao „Izliječeno“ tj. kultura je bila negativna na kraju praćenja ili
„Kultura negativna” kada je bolesnik zadnji put viđen (ako je praćenje bolesnika prekinuto prije kraja praćenja i pod uvjetom da je imao uspješan ishod liječenja na posljednjem dostupnom posjetu u ispitivanju).
U ovom ispitivanju, 42 % su bile žene. Medijan dobi iznosio je 35,0 godina, 30 (7 %) bolesnika imalo
| BDLLfxC(N = 202) | Kontrola(N = 200) | |
| Uspješan ishod na kraju liječenja i praćenja – n (%) | 174 (86,1 %) | 172 (86,0 %) |
| Prilagođena razlika rizika (95 % CI) | −0,2 % (−6,9 %; 6,5 %) |
je < 18 godina. Polovica bolesnika (51 %) bila je pozitivna na HIV. Ishod primarne analize djelotvornosti prikazan je u tablici u nastavku. Tablica 3. Primarna analiza djelotvornosti za BEAT-TB (ITT)
U populaciji planiranoj za liječenje (engl. intention-to-treat, ITT), režim BDLLfxC pokazao je neinferiornost u odnosu na kontrolu. Razine neuspjeha (izostanak konverzije kulture ili reverzije kulture) ili recidiva bile su 8,4 % za BDLLfxC i 7,0 % za kontrolnu skupinu.
Povećanje rezistencije na lijekove pokazano je u 2,5 % u skupini BDLLfxC i 3,0 % u kontrolnoj skupini.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost delamanida u kombinaciji s osnovnim režimom (OR) bile su procijenjene u ispitivanju 242-12-232 (farmakokinetika tijekom 10 dana), nakon kojeg je slijedilo ispitivanje -233 (farmakokinetika, djelotvornost i sigurnost). Oba ispitivanja su bila otvorena, s jednom skupinom, a uključeno je 37 bolesnika s medijanom dobi od 4,55 godina (raspon
0,78 do 17,60 godina), od kojih su 25 (67,6 %) bili azijati, a 19 (51,4 %) ženskog spola. Pedijatrijski su bolesnici podijeljeni u četiri skupine:
1. skupina: od 12 do 17 godina (7 bolesnika); 2. skupina: od 6 do 11 godina (6 bolesnika); 3. skupina:
od 3 do 5 godina (12 bolesnika) i 4. skupina: od 0 do 2 godine (12 bolesnika). Srednja vrijednost tjelesne težine ispitanika za sve skupine bila je 19,5 kg, a u 1., 2., 3. i 4. skupini srednje vrijednosti tjelesne težine bile su 38,4; 25,1; 14,8 odnosno 10,3 kg.
U bolesnika je bila potvrđena ili vjerojatna MDR-TB te su trebali biti liječeni delamanidom i
OOR-om tijekom 26 tjedana, a zatim samo OOR-om u skladu s preporukama SZO-a. Bolesnici u 1. i
2. skupini primali su filmom obložene tablete. Doza delamanida u 1. skupini bila je 100 mg dva puta dnevno, a u 2. skupini 50 mg dva puta dnevno. Primijenjene doze bile su veće od trenutno preporučenih doza prema tjelesnoj težini za pedijatrijsku populaciju. Bolesnici u 3. i 4. skupini primali su tablete za oralnu suspenziju. Ova pedijatrijska formulacija nije bioekvivalentna filmom obloženim tabletama. Bolesnici u 3. skupini primali su 25 mg dva puta dnevno, a bolesnici u 4. skupini primali su doze između 10 mg dva puta dnevno i 5 mg jedanput dnevno prema tjelesnoj težini. Doze primjenjivane u 4. skupini bile su manje od trenutno preporučenih doza prema tjelesnoj težini za pedijatrijsku populaciju.
Analiza populacijske farmakokinetike provedena je s podacima iz ta 2 pedijatrijska ispitivanja kako bi se odredile doze za pedijatrijske ispitanike koje bi dovele do izloženosti delamanidu slične onoj u odraslih ispitanika s MDR-TB. Podaci za djecu tjelesne težine manje od 10 kg bili su previše ograničeni da bi se odredile doze za tu populaciju bolesnika.
Apsorpcija
Oralna bioraspoloživost delamanida poboljšava se uz primjenu standardnog obroka, za otprilike
2,7 puta u usporedbi s uvjetima natašte. Vršna koncentracija u plazmi postiže se približno 5 sati nakon primjene doze, neovisno o uzimanju hrane.
Distribucija
Delamanid se izrazito veže za sve proteine plazme s vezanjem na ukupne proteine od ≥ 99,5 %. Delamanid ima veliki prividni volumen distribucije (Vz/F od 2100 L).
Biotransformacija
Delamanid se primarno metabolizira albuminima u plazmi i u manjoj mjeri putem CYP3A4. Kompletan metabolički profil delamanida još nije razjašnjen, a postoji mogućnost nastanka interakcija s drugim istovremeno primijenjenim lijekovima ako se otkriju značajni nepoznati metaboliti.
Identificirani metaboliti ne pokazuju antimikobakterijsku aktivnost, ali neki doprinose produljenju QTc intervala, uglavnom metabolit DM-6705. Koncentracije identificiranih metabolita progresivno se povećavaju do stanja dinamičke ravnoteže nakon 6 do 10 tjedana.
Eliminacija
Delamanid nestaje iz plazme s poluvremenom od 30 do 38 sati. Delamanid se ne izlučuje u mokraći. Linearnost/nelinearnost
Izloženost delamanidu u plazmi povećava se manje od proporcionalnog s povećanjem doze. Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Tijekom liječenja adolescenata i djece tjelesne težine najmanje 10 kg preporučenim dozama delamanida (vidjeti dio 4.2) zabilježene su slične izloženosti u plazmi kao u odraslih.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Manje od 5 % oralne doze delamanida se izlučuje putem urina. Smatra se da blago oštećenje funkcije bubrega (50 mL/min < CrCLN < 80 mL/min) ne utječe na izloženost delamanidu. Stoga nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nije poznato da li se delamanid i njegovi metaboliti značajno uklanjaju hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Delamanid se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Bolesnici ≥ 65 godina nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.
Farmaceutski podaci - Deltyba 25 mg
hipromelozaftalat povidon (K-25)
sav-rac-α-tokoferol manitol krospovidon sukraloza
silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani aroma Cherry micron OT-22685 kalcijev stearat