Ozawade 4,5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ozawade 4,5 mg
Ozawade je indiciran za poboljšanje budnosti i smanjenje prekomjerne dnevne pospanosti (engl. excessive daytime sleepiness, EDS) u odraslih bolesnika s opstruktivnom apnejom u snu (OAS) čiji EDS nije zadovoljavajuće liječen primarnom terapijom za OAS, kao što je kontinuirani pozitivni tlak u dišnim putovima (engl. continuous positive airway pressure, CPAP), ili koji tu terapiju nisu podnosili.
Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju OAS-a i kardiovaskularnog rizika. Bolest OAS potrebno je ponovno procijeniti svake godine.
Ozawade nije terapija za liječenje podležeće opstrukcije dišnih putova u bolesnika s OAS-om. Primarnu terapiju za OAS treba održavati ili povremeno ponovno uvoditi u bolesnika koji ne podnose primarnu terapiju OAS-a.
Doziranje
Pitolizant je potrebno primjenjivati u najmanjoj učinkovitoj dozi, ovisno o odgovoru i podnošljivosti u pojedinog bolesnika, u skladu s režimom postupnog povećavanja doze, bez prekoračenja doze od
18 mg dnevno:
-
1. tjedan: početna doza od 4,5 mg (jedna tableta od 4,5 mg) dnevno
-
2. tjedan: doza se može povećati na 9 mg (dvije tablete od 4,5 mg) dnevno
-
3. tjedan: doza se može povećati na 18 mg (jedna tableta od 18 mg) dnevno ili smanjiti na 4,5 mg (jedna tableta od 4,5 mg) dnevno.
Doza se u svakom trenutku može smanjiti (sve do 4,5 mg dnevno) ili povećati (sve do 18 ili 36 mg
dnevno) u skladu s procjenom liječnika i odgovorom bolesnika.
Ukupnu dnevnu dozu treba primijeniti kao jednu dozu ujutro tijekom doručka.
Održavanje djelotvornosti
Budući da su podaci o dugoročnoj djelotvornosti ograničeni (vidjeti dio 5.1), liječnik mora redovito
provjeravati kontinuitet djelotvornosti liječenja.
Posebne populacije
Starije osobe
Za starije osobe dostupni su ograničeni podaci. Stoga je dozu potrebno prilagoditi u skladu s njihovim individualnim odgovorom i podnošljivosti.
Zabilježena je veća stopa nesanice u starijih osoba i doziranje je potrebno u skladu s tim prilagoditi
(vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna dnevna doza treba iznositi 18 mg.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B), dnevna doza se može povećati nakon dva tjedna od početka liječenja, ali bez prekoračenja maksimalne doze od 18 mg (vidjeti dio 5.2).
Pitolizant je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Ozawade u pedijatrijskoj populaciji pri opstruktivnoj apneji u snu (OAS).
Fenotip CYP2D6 metabolizatora (ako je poznat)
U usporedbi s opsežnim CYP2D6 metabolizatorima, zabilježena je veća sistemska izloženost (do
3 puta) u sporih CYP2D6 metabolizatora, a manja izloženost (za 0,8 puta) zabilježena je u ultrabrzih CYP2D6 metabolizatora. Nisu zabilježene razlike u sistemskoj izloženosti između opsežnih i intermedijarnih CYP2D6 metabolizatora.
U rasporedu titracije na višu dozu, pri povećanju doze treba uzeti u obzir veću izloženost u sporih CYP2D6 metabolizatora, pa se u bolesnika s poznatim genotipom sporog CYP2D6 metabolizatora prilagodba doze može razmotriti ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2). Osim toga, zasad nije moguće dati preporuke o doziranju za ultrabrze CYP2D6 metabolizatore koji uzimaju induktor CYP3A jer još nije poznata farmakokinetika u toj podskupini populacije.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C).
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Psihijatrijski poremećaji
Pitolizant treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi, kao što su teška anksioznost ili teška depresija s rizikom od suicidalne ideacije. U bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi liječenih pitolizantom zabilježene su suicidalne ideacije.
Oštećenje funkcije jetre
Pitolizant treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B), a režim doziranja potrebno je prilagoditi u skladu s dijelom 4.2.
Gastrointestinalni poremećaji
Zabilježeni su želučani poremećaji uz primjenu pitolizanta, stoga ga treba primjenjivati s oprezom u bolesnika sa želučanim poremećajima povezanima s kiselinom (vidjeti dio 4.8) ili kad se primjenjuje istodobno s lijekovima koji nadražuju želudac, kao što su kortikosteroidi ili NSAIL (vidjeti dio 4.5).
Poremećaji prehrane
Pitolizant treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškom pretilošću ili teškom anoreksijom
(vidjeti dio 4.8). U slučaju značajne promjene težine, liječnik mora ponovno procijeniti liječenje. Srčani poremećaji
U dva posebna ispitivanja QT intervala, supraterapijske doze pitolizanta (6 – 12 puta veće od terapijske doze, odnosno od 108 mg do 216 mg) proizvele su blago do umjereno produljenje QTc intervala (10 – 13 ms). Bolesnike sa srčanim bolestima, hipertenzijom, s rizikom od velikih
kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), koji uzimaju druge lijekove koji produljuju QT interval ili za koje je poznato da povećavaju rizik od poremećaja repolarizacije, ili koji istodobno uzimaju druge lijekove koji značajno povećavaju omjer Cmax i AUC-a pitolizanta (vidjeti dio 4.5), ili bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4) potrebno je pomno pratiti (vidjeti dio 4.5).
Epilepsija
U životinjskih modela, pri visokim dozama zabilježene su konvulzije (vidjeti dio 5.3). U kliničkim ispitivanjima zabilježeno je jedno pogoršanje epilepsije u jednog bolesnika s epilepsijom. Potreban je oprez u bolesnika s teškom epilepsijom.
Žene u reproduktivnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još barem 21 dan nakon prekida liječenja (na temelju poluvijeka pitolizanta/metabolita). Pitolizant može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Stoga je potrebno primjenjivati drugu metodu učinkovite kontracepcije ako bolesnica upotrebljava hormonske kontraceptive (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).
Interakcije između lijekova
Potrebno je izbjegavati kombinaciju pitolizanta i lijekova supstrata CYP3A4 te onih uske terapijske
širine (vidjeti dio 4.5).
Zloupotreba lijeka, povratni učinak
U specifičnom ispitivanju pitolizant nije pokazivao nikakav ili je pokazao vrlo nizak signal koji upućuje na zloupotrebu u trenutačnoj terapijskoj dozi od 36 mg i u dozama do 216 mg; posljedično tome, potencijal za zloupotrebu lijeka ili rekreacijske droge s pitolizantom vrlo je nizak.
U kliničkim ispitivanjima nije zabilježen povratni učinak (engl. rebound effect). Međutim, potrebno je nadzirati prekid liječenja.
Antidepresivi
Triciklički ili tetraciklički antidepresivi antihistaminskih svojstava u pogledu H1-receptora (npr. imipramin, klomipramin, mirtazapin) mogu narušiti djelotvornost pitolizanta, jer mogu poništiti učinak endogenog histamina koji se liječenjem otpušta u mozak te je potrebno primijeniti alternativu.
Antihistaminici
Antihistaminici (antagonisti receptora H1) koji prelaze hematoencefaličku barijeru (npr. feniraminmaleat, klorfeniramin, difenhidramin, prometazin, mepiramin, doksilamin) mogu narušiti djelotvornost pitolizanta te je potrebno primijeniti zamjenski lijek.
Tvari koje produljuju QT interval ili za koje je poznato da povećavaju rizik od poremećaja repolarizacije (npr. haloperidol, risperidon, eritromicin, klaritromicin, roksitromicin, loratadin, sildenafil).
Kombiniranje lijekova s pitolizantom mora se provoditi uz pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcijeCYP2D6 je glavni enzim uključen u biotransformaciju pitolizanta u ispitanika koji su intermedijarni, opsežni (normalni) ili ultrabrzi CYP2D6 metabolizatori, dok je CYP3A uključen u manjoj mjeri. U ispitanika koji su spori CYP2D6 metabolizatori ili su intermedijarni, opsežni ili ultrabrzi CYP2D6 metabolizatori i uzimaju induktore CYP3A, CYP3A je značajno uključen u biotransformaciju pitolizanta, a CYP2D6 je uključen u manjoj mjeri.
Lijekovi koji utječu na metabolizam pitolizanta
-
Inhibitori CYP2D6
Inhibitori CYP2D6 najvjerojatnije će utjecati na farmakokinetiku pitolizanta u ispitanika koji su intermedijarni, opsežni metabolizatori ili ultrabrzi CYP2D6 metabolizatori, a ne uzimaju induktore CYP3A, ali ne i u ispitanika koji su spori CYP2D6 metabolizatori ili intermedijarni, opsežni metabolizatori ili ultrabrzi CYP2D6 metabolizatori i uzimaju induktore CYP3A. Eventualno se može razmotriti prilagodba doze tijekom primjene kombinacije, ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti.
Istodobna primjena pitolizanta s paroksetinom, samostalno ili u kombinaciji s inhibitorima CYP3A4, značajno povećava u istoj mjeri srednju vrijednost Cmax i AUC0–72h omjer pitolizanta za 1,5 puta odnosno 2 puta. Uzimajući u obzir povećanje izloženosti pitolizantu od 2 puta, njegova istodobna primjena u kombinaciji s inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, venlafaksin, duloksetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinakalcet) samostalno ili u kombinaciji s inhibitorima CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol) mora se provesti uz oprez.
-
Induktori enzima
Induktori CYP3A najvjerojatnije će imati učinak na farmakokinetiku pitolizanta u sporih CYP2D6 metabolizatora i ultrabrzih CYP2D6 metabolizatora, a njihov učinak na te populacije trenutačno nije poznat. Pri kombinaciji obiju djelatnih tvari potreban je klinički nadzor i eventualno promjena doze tijekom primjene kombinacije i jedan tjedan nakon liječenja induktorom.
Istodobna primjena pitolizanta s rifampicinom u višestrukim dozama značajno smanjuje srednje vrijednosti Cmax i AUC omjer pitolizanta za približno 0,6 puta odnosno 0,5 puta. Stoga je primjenu pitolizanta s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) potrebno provoditi uz oprez. Zbog jakog indukcijskog učinka gospine trave (Hypericum perforatum) na CYP3A4, potreban je oprez kada se uzima istodobno s pitolizantom.
-
Inhibitori CYP3A4
S obzirom na in vitro put biotransformacije, inhibitori CYP3A4 mogu utjecati na farmakokinetiku pitolizanta, a posebno kod ispitanika koji su spori CYP2D6 metabolizatori.
Kombinacija pitolizanta sa sokom grejpa i itrakonazolom procijenjena je u zdravih dobrovoljaca. Nije zabilježena nijedna klinički značajna farmakokinetička interakcija lijekova ni za jednu od tih kombinacija. Kod sporih CYP2D6 metabolizatora, istodobna primjena pitolizanta i paroksetina (snažnog inhibitora CYP2D6) u kombinaciji s inhibitorom CYP3A4 može umjereno povećati izloženost u usporedbi s primjenom samo paroksetina, što potvrđuje manji klinički učinak inhibicije CYP3A4.
Međutim, s obzirom na puteve biotransformacije, potrebno je biti oprezan kada se pitolizant primjenjuje istodobno s oba inhibitora, CYP2D6 i CYP3A4, bez obzira na fenotip CYP2D6 kod bolesnika, zbog značajnog smanjenja klirensa i povećanja izloženosti.
-
Drugo
U kliničkom ispitivanju višestrukih doza, kombinacija pitolizanta i probenecida smanjuje AUC pitolizanta za otprilike 0,7 puta. Osnovni mehanizam nije poznat. Eventualno se može razmotriti prilagodba doze tijekom primjene kombinacije, ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti.
Lijekovi na čiji metabolizam pitolizant može utjecati
-
Supstrati CYP3A4 i CYP2B6
U kliničkom ispitivanju indukcije pokazalo se da je pitolizant slabi induktor CYP3A (smanjenje izloženosti midazolamu od 0,2 puta). Stoga je potrebno izbjegavati kombinaciju pitolizanta i supstrata CYP3A4 te onih uske terapijske širine (npr. imunosupresivi, docetaksel, inhibitori kinaze, cisaprid, pimozid, halofantrin) (vidjeti dio 4.4). Za primjenu s drugim supstratima CYP3A4, CYP2C (npr. repaglinid, fenitoin, varfarin), P-gp‑a (npr. dabigatran, digoksin) i UGT-a (npr. morfij, paracetamol, irinotekan), potreban je oprez uz klinički nadzor njihove djelotvornosti.
Pitolizant može smanjiti izloženost oralnim kontraceptivima pa je potrebno primjenjivati dodatnu
pouzdanu kontracepcijsku metodu (vidjeti dio 4.6).
-
Supstrati prijenosnika OCT1
Na temelju in vitro podataka, pitolizant može biti klinički važan inhibitor OCT1, a može se dogoditi i klinički značajna interakcija sa supstratima OCT1 (npr. metformin).
Čak i ako se klinička važnost tog učinka ne utvrdi, savjetuje se oprez ako se pitolizant uzima sa
supstratom prijenosnika OCT1 (npr. metformin (bigvanidi)) (vidjeti dio 5.2).
-
Drugo
Kombinacija pitolizanta s modafinilom ili natrijevim oksibatom procijenjena je u zdravih dobrovoljaca, u terapijskim dozama. Nije zabilježena klinički značajna farmakokinetička interakcija s modafinilom ni s natrijevim oksibatom te prilagodba doze nije potrebna kad se pitolizant primjenjuje istodobno s tim trenutačnim liječenjem simptoma OAS-a.
Pitolizant smanjuje izloženost olanzapinu za 0,3 puta. Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene u reproduktivnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još
barem 21 dan nakon prekida liječenja (na temelju poluvijeka pitolizanta/metabolita). Pitolizant/metaboliti mogu smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Stoga je potrebno primjenjivati drugu metodu učinkovite kontracepcije ako se bolesnica koristi hormonskim kontraceptivima (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni pitolizanta u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogenost. Utvrđeno je da u štakora pitolizant/metaboliti prolaze kroz posteljicu (vidjeti dio 5.3).
Pitolizant se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je moguća korist veća od mogućeg
rizika za fetus.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama ukazuju na izlučivanje pitolizanta/metabolita u mlijeko. Stoga je dojenje kontraindicirano tijekom liječenja pitolizantom (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ukazuju na učinak na parametre sjemena, bez značajnog utjecaja na reproduktivnu sposobnost u mužjaka i smanjenje postotka živih fetusa u liječenih ženki (vidjeti dio 5.3).
Pitolizant malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Bolesnike s abnormalnim stupnjem pospanosti koji uzimaju pitolizant potrebno je upozoriti da se njihov stupanj budnosti možda neće vratiti u normalno stanje. Bolesnicima s prekomjernom pospanošću tijekom dana, uključujući one koji uzimaju pitolizant, treba često procjenjivati stupanj pospanosti i, prema potrebi, savjetovati da izbjegavaju upravljanje vozilima ili neku drugu potencijalno opasnu aktivnost.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće su nuspojave glavobolja 9,5 %, nesanica (sve vrste) 8,0 %, anksioznost 2,7 %, mučnina
2,3 %, bolovi u trbuhu 1,9 % i vrtoglavica 1,7 %.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene s pitolizantom tijekom kliničkih ispitivanja navedene su u nastavku prema preporučenim pojmovima MedDRA-e i klasificirane po organskim sustavima i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10, manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000); unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
| Često | Manje često |
| Infekcije i infestacije | herpes zostervirusna infekcija gornjih dišnihputova | |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | povišena alanin aminotransferaza povišena razina kolesterola u krvi povišen krvni tlakpovišena razina triglicerida u krvi povišena razina jetrenih enzima povišena transaminaza | |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | intolerancija alkohola povećan apetit hipoglikemijasmanjenje tjelesne težine povećanje tjelesne težine | |
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica (sve vrste) anksiozni poremećaji poremećaji spavanja | konfuzijsko uzbuđenje depresivni poremećaji i smetnje strahrazdražljivost poremećaji vezani uz nervozuporemećaji libida panična reakcijasindrom ustezanja |
| Poremećaji živčanogsustava | glavobolja | poremećaj cirkadijalnog ritmaspavanja omaglica disgeuzijapsihomotorna hiperaktivnost migrenaparaliza sna hipotonija |
| Poremećaji oka | Oticanje kapaka suho oko fotopsija | |
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavica | tinitus |
| Srčani poremećaji | atrioventrikularni blok prvog stupnja palpitacijetahikardija ventrikularne ekstrasistoleproduljeni QT na elektrokardiogramupovećana srčana frekvencija | |
| Krvožilni poremećaji | navala vrućinehipertenzija Hipertenzivna kriza | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | zijevanjekašalj noćna dispneja | |
| Poremećaji probavnogsustava | mučnina/povraćanjebol i nelagoda u abdomenu | proljev zatvor suha ustaenterokolitis promijenjena boja stoliceporemećaji probavnog sustavazadah flatulencija |
| rektalno krvarenje hipersekrecija sline | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip hiperhidroza svrbež eritem hladan znojnoćno znojenjesolarni dermatitis | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | nelagoda u udovima spazmi mišića mialgijaartralgija tendonitis | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | polakizurija | |
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | bol i nelagoda astenija pireksijažeđPeriferni edem |
Opis odabranih nuspojava
Glavobolja i nesanica
Tijekom kliničkih ispitivanja s indikacijom OAS-a, epizode glavobolje i nesanice (9,5 % i 8,0 %) češće su zabilježene u žena (glavobolja i nesanica) i u starijih bolesnika (nesanica). Većina tih nuspojava bile su blage do umjerene (vidjeti dio 4.2). Doziranje je potrebno prilagoditi u skladu s tim.
Želučani poremećaji
Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježeni su želučani poremećaji, vjerojatno uzrokovani hiperaciditetom, u 3,5 % ispitanika koji su primali pitolizant. Zabilježene su veće stope mučnine u žena. Ti su učinci uglavnom bili blagi do umjereni. Ako se nastave, može se započeti korektivno liječenje inhibitorom protonske pumpe.
Bolesnici s niskim/normalnim indeksom tjelesne mase (< 25)
Glavobolja, nesanica, mučnina i anksioznost zabilježeni su u većim stopama u bolesnika s
niskim/normalnim indeksom tjelesne mase. Doziranje je potrebno prilagoditi u skladu s tim. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Ozawade 4,5 mg
Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX11.
Mehanizam djelovanja
Pitolizant je peroralno aktivan antagonist/inverzni agonist histaminskog receptora H3 koji s pomoću blokade histaminskih autoreceptora poboljšava aktivnost histaminergičkih neurona mozga, velikog sustava za pobuđivanje sa širokim projekcijama na cijeli mozak. Pitolizant također utječe na razne neurotransmiterske sustave, povećano ispuštanje acetilkolina, noradrenalina i dopamina u mozak.
Klinička djelotvornost
Djelotvornost pitolizanta u liječenju prekomjerne dnevne pospanosti (EDS) u bolesnika s opstruktivnom apnejom u snu (OAS) proučavana je u dva ključna klinička ispitivanja: HAROSA I i HAROSA II.
U ispitivanju HAROSA I proučavala se djelotvornost i sigurnost pitolizanta u liječenju prekomjerne dnevne pospanosti (EDS) u bolesnika sa sindromom opstruktivne apneje u snu (OAS) i liječenih kontinuiranim pozitivnim tlakom u dišnim putovima (CPAP), koji su se i dalje žalili na prekomjernu dnevnu pospanost. To je bilo prospektivno, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje pitolizanta naspram placeba, 12-tjedne dvostruko slijepe faze. Analizirano je 244 bolesnika (183 bolesnika primalo je pitolizant, 61 placebo), 83 % bili su muškarci, prosječna dob 53 godine,
12 % bilo je starije od 65 godina. Bolesnici su osjećali prekomjernu dnevnu pospanost (rezultat Epworthove ljestvice pospanosti (engl. Epworth Sleepiness Scale, ESS) veći od ili jednak 12) i bili su podvrgnuti nCPAP terapiji tijekom najmanje 3 mjeseca, ali su se žalili na prekomjernu dnevnu pospanost unatoč prethodno poduzetim naporima da se postigne učinkoviti nCPAP.
Primarna varijabla djelotvornosti bila je promjena rezultata Epworthove ljestvice (ESS) između početne vrijednosti i završetka liječenja. Tijekom dvostruko slijepe faze, maksimalna propisana doza bila je 18 mg za 79,8 % bolesnika u skupini aktivnog liječenja i za 88,5 % bolesnika u placebo skupini. Maksimalna doza postiže se nakon trotjedne titracije, a počinje od 4,5 mg.
Nakon 12 tjedana dvostruko slijepog liječenja, zabilježeno je značajno poboljšanje rezultata ESS-a uz primjenu pitolizanta u usporedbi s placebom (tablica 1.).
Tablica 1.: Pregled rezultata djelotvornosti nakon 12 tjedana u ispitivanju HAROSA I| Parametri | Skupinaliječenja (n) | Početni rezultat (pri V2) | Konačni rezultat (pri V6) | Promjena | Razlika u odnosu na placebo95 % CI | P-vrijednost |
| ESS (SD) | Placebo (61) | 14,6 (2,8) | 12,1 (6,4) | -2,75 | -2,6 [-3,9; -1,4] | P < 0,001 |
| Pitolizant (183) | 14,9 (2,7) | 9 (4,8) | -5,52 |
Dvostruko slijepa faza – ITT populacija (N = 244)
U ispitivanju HAROSA II proučavala se djelotvornost i sigurnost pitolizanta u liječenju prekomjerne dnevne pospanosti u bolesnika sa sindromom opstruktivne apneje u snu (OAS) koji su odbijali liječenje kontinuiranim pozitivnim tlakom u dišnim putovima (CPAP). To je bilo prospektivno, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje pitolizanta naspram placeba, 12-tjedne dvostruko slijepe faze, praćene 40-tjednom fazom otvorenog produžetka ispitivanja. Analizirano je 268 bolesnika (201 s pitolizantom, 67 s placebom), 75 % bili su muškaraci, prosječna dob 52 godine, 12 % bilo je starije od 65 godina. Bolesnici su imali rezultat Epworthove ljestvice pospanosti [ESS] veći od ili jednak 12 i odbijali su liječenje nCPAP terapijom, ali su se i dalje žalili na prekomjernu dnevnu pospanost.
Primarna varijabla djelotvornosti bila je promjena rezultata Epworthove ljestvice (ESS) između početne vrijednosti i završetka liječenja. Tijekom dvostruko slijepe faze, maksimalna propisana doza bila je 18 mg za 82,5 % bolesnika u skupini aktivnog liječenja i za 86,6 % bolesnika u placebo skupini.
Nakon 12 tjedana dvostruko slijepog liječenja, zabilježeno je značajno poboljšanje rezultata ESS-a uz primjenu pitolizanta u usporedbi s placebom (ANCOVA model s prilagodbom za ESS i indeks tjelesne mase na drugom posjetu (V2) i ispitivački centar kao slučajni učinak) (tablica 2).
Tablica 2.: Pregled rezultata djelotvornosti nakon 12 tjedana u ispitivanju HAROSA II| Parametri | Skupinaliječenja (n) | Početni rezultat (pri V2) | Konačni rezultat (pri V6) | Promjena | Razlika u odnosu na placebo95 % CI | P-vrijednost |
| ESS (SD) | Placebo (67) | 15,7 (3,6) | 12,2 (6,1) | -3,6 | -2,8 [-4,0; -1,5] | P < 0,001 |
| Pitolizant(201) | 15,7 (3,1) | 9,1 (4,7) | -6,3 |
U proširenoj analizi uspoređena su i kombinirana dva ispitivanja HAROSA i pokazala su značajna poboljšanja uz primjenu pitolizanta u usporedbi s placebom u glavnim parametrima (ESS, OSleR test, Pichotova ljestvica umora i klinička ljestvica općeg dojma (CGI)).
Tablica 3.: Glavni rezultati djelotvornosti u objedinjenoj analizi ispitivanja HAROSA I – HAROSA II| Srednjavrijednost | 95 % CI | p | |
| OSleR test (1) | -1,18 | -1,02; 1,35 | P = 0,022 |
| Pichotova ljestvica umora (2) | -1,27 | -2,30; -0,23 | P = 0,017 |
| CGI (3) | -0,63 | -0,84; -0,47 | P < 0,001 |
-
srednja vrijednost omjera pitolizant/placebo
-
učinak liječenja
-
razlika pitolizant-placebo
Podaci otvorenog ispitivanja
Bolesnici koji su sudjelovali u dvostruko slijepom 12-tjednom razdoblju ispitivanja HAROSA I i HAROSA II mogli su sudjelovati u otvorenoj fazi ispitivanja od 40 tjedana. Primarni cilj ove otvorene faze bila je dugoročna sigurnost i djelotvornost pitolizanta u dozi do 18 mg dnevno. Održavanje učinka pitolizanta u EDS-u u bolesnika s OAS-om nije utvrđeno u slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima. U ispitivanju HAROSA I, 1,5 % bolesnika prekinulo je sudjelovanje u ispitivanju tijekom otvorene faze zbog nedostatka učinkovitosti, a 4,0 % zbog štetnih događaja. U ispitivanju HAROSA II, 1,3 % bolesnika prekinulo je sudjelovanje u ispitivanju tijekom otvorene faze zbog nedostatka djelotvornosti, a 2,5 % zbog štetnih događaja.
HAROSA III bila je prospektivno, randomizirano, dvostruko slijepo (12 tjedana), placebom kontrolirano ispitivanje u 361 bolesnika sa sindromom (OSA). Ispitanici su se žalili na EDS unatoč tome što su bili liječeni nCPAP terapijom ili su imali EDS i odbili nCPAP terapiju. Ispitanici su randomizirani na pitolizant (n=242) ili placebo (n=119). Pitolizant je povećan s 9 mg na 18 mg, a zatim je, ovisno o odgovoru bolesnika, ostao stabilno na toj dozi ili je dodatno titriran na 36 mg ili
smanjen na 9 mg. Ispitanici su bili u fazi stabilne doze 9 tjedana. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena rezultata Epworthove ljestvice pospanosti (ESS) na kraju liječenja u odnosu na početnu vrijednost. Na liječenje pitolizantom (36 mg jednom dnevno) došlo je do poboljšanja ESS rezultata s 14,5 na 9,3, a u skupini koja je primala placebo rezultat se promijenio s 14,0 na 11,8. Razlika je iznosila 2,6 (p<0,001). Poboljšanje EDS-a procijenjeno ESS rezultatom iste je veličine kao ono primijećeno u drugim ispitivanjima u bolesnika s OSA-om. Nije bilo razlike u odgovoru između ispitanika s nCPAP terapijom i ispitanika koji su odbili nCPAP.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ozawade u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji opstruktivne apneje u snu (OAS) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Izloženost pitolizantu procijenjena je u zdravih dobrovoljaca u ispitivanjima koja su obuhvatila više
od 200 ispitanika koji su primili doze pitolizanta u jednoj primjeni do 216 mg i u trajanju do 28 dana.
Apsorpcija
Pitolizant se brzo i dobro apsorbira, pri čemu se vršna koncentracija u plazmi dostiže približno tri sata nakon primjene. U stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska srednja vrijednost, CV%), vrijednosti Cmax i AUC terapijske doze (18 mg) iznose 35,5 ng/ml (59,2 %) odnosno 378 ng x h/ml (86,3 %).
Nakon ponovljene primjene, stanje dinamičke ravnoteže postiže se 5 – 6 dana nakon primjene što dovodi do povećanja razine u serumu za otprilike 2 puta. Interindividualna varijabilnost prilično je visoka (geom. CV% od 59,2 i 86,3 za Cmax odnosno AUC0-24h), pri čemu neki dobrovoljci pokazuju neobično visok profil (bez problema s podnošljivošću).
Istodobni unos hrane ne utječe na farmakokinetiku pitolizanta.
Distribucija
Pitolizant ima svojstvo visokog vezivanja za proteine seruma (91,4 – 95,2 %) i otprilike se jednako
distribuira između crvenih krvnih stanica i plazme.
Pitolizant se široko distribuira s prividnim volumenom distribucije od 5 – 10 l/kg.
Biotransformacija
Metabolizam pitolizanta u ljudi dobro je okarakteriziran i predstavlja glavni put eliminacije. Glavni nekonjugirani metaboliti nastaju cijepanjem pitolizanta i dovode do stvaranja neaktivnih glavnih metabolita karboksilatne kiseline, od kojih su tri glavna, a u manjoj mjeri pet hidroksiliranih / N-oksidnih derivata u nekoliko položaja koji su pronađeni u urinu i serumu. Kombiniranjem doprinosa enzima određenog in vitro s izloženošću glavnim metabolitima utvrđenoj u ispitivanju masene bilance, procijenjeni sveukupni doprinos enzima CYP u metabolizmu pitolizanta iznosi 60 % za CYP2D6 i
~30 % za CYP3A4/3A5 kad se radi o fenotipu opsežnog CYP2D6 metabolizatora. Ustanovljeno je nekoliko konjugiranih metabolita, pri čemu su glavni (neaktivni) dva glicinska konjugata karboksilatnog metabolita pitolizanta i glukuronid ketonskog metabolita monohidroksi nezasićenog pitolizanta.
Inhibicija/indukcija
U jetrenim mikrosomima pitolizant i njegovi glavni metaboliti ne inhibiraju značajno djelovanje citokroma CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ili CYP3A4 i izooblike uridin difosfat glukuronil transferaze UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 do koncentracije od 13,3 µM, razine koja je znatno viša od razina koje se postižu terapijskom dozom. Pitolizant je inhibitor CYP2D6 umjerene potentnosti (IC50 = 2,6 µM).
Na temelju in vitro podataka, pitolizant i njegovi glavni metaboliti mogu inducirati CYP3A4 i CYP2B6 pri terapijskim koncentracijama i putem ekstrapolacije, CYP2C, UGT-ove i P-gp. Provedeno je kliničko ispitivanje kako bi se procijenio učinak pitolizanta na CYP3A4 i CYP2B6 s upotrebom midazolama i bupropiona kao modela supstrata CYP3A4 odnosno CYP2B6. Pitolizant ne utječe na
farmakokinetiku bupropiona i stoga nije induktor CYP2B6 ili CYP1A2 te bi ga se trebalo smatrati
graničnim/slabim induktorom pri klinički relevantnim koncentracijama.
In vitro ispitivanja ukazuju da pitolizant nije ni supstrat ni inhibitor ljudskog P-glikoproteina i proteina rezistencije na rak dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Pitolizant nije supstrat prijenosnika OATP1B1, OATP1B3. Pitolizant nije značajan inhibitor prijenosnika OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ili MATE2K pri ispitivanoj koncentraciji. Pitolizant pokazuje inhibiciju veću od 50 % prema OCT1 (prijenosnik organskih kationa 1) pri 1,33 µM, ekstrapoliraniIC50pitolizanta je 0,795 µM (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Poluvijek pitolizanta u plazmi iznosi 10 – 12 sati. Eliminacija se uglavnom postiže putem urina (približno 90 %) putem farmakološki neaktivnognekonjugiranog metabolita i konjugiranih metabolita glicina i glukuronida. Mali udio (2,3 %) nađen je u fecesu.
Linearnost/nelinearnost
Ocjena presječnog ispitivanja podataka za jednu dozu pokazuje da se izloženost pitolizantu povećava proporcionalno s dozama između 18 i 216 mg pitolizanta, ali nešto više nego proporcionalno dozi u kliničkom rasponu doza od 4,5 do 18 mg.
Posebne populacije
Klinički značajne razlike u farmakokinetici pitolizanta ovisne o spolu malo su vjerojatne.
Pitolizant nije ispitan u pretiloj populaciji indeksa tjelesne mase > 40 kg/m2.
Tjelesna masa
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, predviđa se da će doza od 20 mg rezultirati medijanom Cmax,ss i AUCτ,ss od 41,3 ng/ml (90 % interval predviđanja [PI]: 5,6 – 111,1 ng/ml) i 418 h.ng/ml (90 % PI: 40 – 1302 h.ng/ml) u bolesnika tjelesne mase 48 – 67 kg, u usporedbi s 23,6 ng/ml (90 % PI: 3,9 – 69,1 ng/ml) i 272 h.ng/ml (90 % PI: 33 – 1300 h.ng/ml) u bolesnika tjelesne mase 95 – 140 kg. Nakon titracije pitolizanta, bolesnici s manjom tjelesnom masom vjerojatnije će završiti na nižoj dozi u usporedbi s bolesnicima veće tjelesne mase.
Starije osobe
Farmakokinetika pitolizanta u zdravih dobrovoljaca u dobi od 68 do 80 godina ne razlikuje se od one u mlađih bolesnika (dobi od 18 do 45 godina). U bolesnika starijih od 80 godina kinetika pokazuje blage varijacije bez kliničke važnosti. Za starije osobe dostupni su ograničeni podaci. Stoga dozu treba prilagoditi u skladu s njihovim statusom funkcije jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (od 2. do 4. stupnja prema međunarodnoj klasifikaciji kroničnih bolesti bubrega, odnosno s klirensom kreatinina između 15 i 89 ml/min), Cmax i AUC pokazuju tendenciju povećanja za faktor od 2,5 (vidjeti dio 4.2). Osnovni mehanizam nije poznat.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) u usporedbi sa zdravim ispitanicima,
AUC se povećao za faktor 1,4, dok je Cmax ostao nepromijenjen.
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) AUC se povećao za faktor 2,4, dok je Cmax ostao nepromijenjen (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika pitolizanta nakon ponovljene primjene u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre još nije utvrđena.
Rasa
Sva ispitivanja provedena su uglavnom u bijelaca (bijelci = 270; crnci = 38; Azijci = 20; ostali = 3). Na temelju podataka dobivenih od podnositelja zahtjeva, čini se da je izloženost između različitih rasa slična.
Fenotipovi CYP2D6 i polimorfizam CYP3A
Izloženost pitolizantu bila je veća u sporih CYP2D6 metabolizatora nakon jedne doze i u stanju
dinamičke ravnoteže; Cmax i AUC(0-tau) bili su približno 2,7 puta i 3,2 puta veći 1. dan te 2,1 puta i 2,4
puta 7. dan. Poluvijek pitolizanta u serumu bio je dulji u sporih metabolizatora CYP2D6 u usporedbi s
opsežnim metabolizatorima.
CYP2D6 je glavni enzim uključen u biotransformaciju pitolizanta u ispitanika koji su intermedijarni, opsežni (normalni) ili ultrabrzi CYP2D6 metabolizatori, dok je CYP3A uključen u manjoj mjeri. Nije vjerojatno da će genski polimorfizmi CYP3A4 i CYP3A5 imati značajan učinak na farmakokinetiku pitolizanta.
U tih ispitanika, inhibitori CYP2D6 imat će učinak na farmakokinetiku pitolizanta, a ne inhibitori CYP3A. U ispitanika koji su ultrabrzi CYP2D6 metabolizatori, induktori CYP3A mogu dovesti do još brže eliminacije pitolizanta i manje izloženosti u usporedbi s drugim podskupinama. To može rezultirati izloženostima ispod razine terapijskih koncentracija.
U ispitanika koji su spori CYP2D6 metabolizatori ili su intermedijarni, opsežni ili ultrabrzi CYP2D6 metabolizatori i uzimaju induktore CYP3A, CYP3A je značajno uključen u biotransformaciju pitolizanta, a CYP2D6 je uključen u manjoj mjeri. Samo pod tim uvjetima, genski polimorfizmi u CYP3A4 i 3A5 mogu imati značajan učinak na farmakokinetiku pitolizanta.
U ispitanika koji su spori CYP2D6 metabolizatori, inhibitori i induktori CYP3A imat će utjecaj na farmakokinetiku pitolizanta, a inhibitor CYP2D6 u mnogo manjoj mjeri. U ispitanika koji su intermedijarni, opsežni ili ultrabrzi CYP2D6 metabolizatori koji uzimaju induktor CYP3A, inhibitor CYP3A dovest će do smanjenja doprinosa CYP3A ukupnom metabolizmu. Međutim, izloženost je najvjerojatnije slična onoj u ispitanika koji ne uzimaju induktor CYP3A. Stoga je malo vjerojatno da u ovoj subpopulaciji inhibicija CYP3A utječe na farmakokinetiku pitolizanta.
Farmaceutski podaci - Ozawade 4,5 mg
Jezgra tablete
mikrokristalična celuloza (E 460) krospovidon tip A (E 1202)
talk (E 553b) magnezijev stearat
koloidni bezvodni silicijev dioksid (E 551) Ovojnica
poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)
talk (E 553b)
Boca:
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim navojnim zatvaračem s evidencijom otvaranja i sigurnim za djecu, obloženim sredstvom za sušenje (silikagel).
Ozawade 4,5 mg
Dostupno u pakiranjima koja sadrže 1 bočicu s 30 tableta ili 1 bočicu s 90 tableta.
Ozawade 18 mg
Dostupno u pakiranjima koja sadrže 1 bočicu s 30 tableta ili 1 bočicu s 90 tableta.
Blister:
(OPA/Al/PVC//Al) blister s 28, 30 ili 90 filmom obloženih tableta. Ozawade 4,5 mg
Dostupno u pakiranju od 2 blistera s po 14 tableta ili pakiranju od 2 blistera s po 15 tableta. Ozawade 18 mg
Dostupno u pakiranju od 2 blistera s po 14 tableta, pakiranju od 2 blistera s po 15 tableta ili pakiranju od 6 blistera s po 15 tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.