Nadomjesno liječenje ovisnosti o opioidima u okviru medicinskog, socijalnog i psihološkog liječenja. Svrha naloksona kao sastavnice je odvratiti od intravenske zlouporabe ovog lijeka. Liječenje je namijenjeno za uporabu u odraslih i adolescenata starijih od 15 godina koji su pristali na liječenje ovisnosti.

Liječenje se mora odvijati pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju ovisnosti o opioidima/ovisnosti.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije uvođenja

Prije početka liječenja, mora se utvrditi o kojoj se vrsti ovisnosti o opioidima radi (tj. kratkodjelujućim ili dugodjelujućim opioidima), vremenu od zadnje uporabe opioida te stupnju ovisnosti o opioidima. Da bi se izbjeglo naglo ustezanje, buprenorfin/nalokson ili sam buprenorfin trebaju se uvesti samo kad objektivni i jasni znakovi ustezanja postanu očiti (pokazuju se, primjerice, rezultatom koji upućuje na

blago do umjereno ustezanje na validiranoj Kliničkoj skali ustezanja od opioida (COWS, engl. Clinical Opioid Withdrawal Scale)).

• Bolesnici ovisni o heroinu ili kratkodjelujućim opioidima, prvu dozu buprenorfina/naloksona trebaju uzeti kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo 6 sati nakon zadnjeg uzimanja opioida.

• Za bolesnike koji dobivaju metadon, doza metadona mora se sniziti na najviše 30 mg dnevno prije početka terapije buprenorfinom/naloksonom. Dug poluvijek metadona treba uzeti u obzir kad se započinje s liječenjem buprenorfinom/naloksonom. Prvu dozu buprenorfina/naloksona treba uzeti tek kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo najmanje 24 sata nakon što je bolesnik zadnji put uzeo metadon. Buprenorfin može pospješiti simptome ustezanja u bolesnika ovisnih o metadonu

Doziranje

Početak (uvođenje) terapije

U odraslih i adolescenata starijih od 15 godina preporučuje se početna doza od dvije sublingvalne tablete lijeka Bunalict e 2 mg/0,5 mg. To se može postići primjenom primjenom dviju sublingvalnih tableta Bunalict 2 mg/0,5 mg kao jedne doze, koja se može ponoviti još do dva puta 1. dana kako bi se

minimizirali pretjerani simptomi ustezanja i zadržalo bolesnika na terapiji.

Kada se započinje liječenja, preporučuje se svakodnevno nadgledati uzimanje lijeka kako bi se osiguralo pravilno sublingvalno stavljanje filma i promatrati odgovor bolesnika na liječenje, kako bi se na temelju kliničkog učinka lijek titrirao na učinkovitu dozu.

Stabilizacija doze i terapija održavanja

Nakon uvođenja terapije 1. dana, bolesnika se titracijom mora brzo stabilizirati na odgovarajuću dozu održavanja kako bi se postigla doza koja će bolesnika zadržati na liječenju i suprimirati učinke ustezanja od opoida, a određuje se na temelju ponovne procjene kliničkog i psihološkog statusa bolesnika. Najviša pojedinačna dnevna doza ne smije premašiti 24 mg buprenorfina.

Tijekom terapije održavanja, bolesnika će možda biti potrebno povremeno stabilizirati na novu dozu održavanja u skladu s promjenama u njegovim potrebama.

Doziranje rjeđe od jednom dnevno

Nakon što se postigla zadovoljavajuća stabilizacija, učestalost primjene može se smanjiti na svaki drugi dan, s time da se daje dvostruka dnevna doza koju pojedini bolesnik inače prima. Na primjer, bolesniku čije je stanje stabilno uz dnevnu dozu od 8 mg/2 mg buprenorfina može se dati 16 mg/4 mg buprenorfina

svaki drugi dan, bez primjene lijeka u međuvremenu. U nekih bolesnika učestalost primjene, nakon što je postignuta zadovoljavajuća stabilizacija, može se smanjiti na 3 puta tjedno (na primjer, ponedjeljkom, srijedom i petkom). Doza koja se daje ponedjeljkom i srijedom treba biti dvostruko viša od individualno titrirane dnevne doze, a doza petkom treba biti tri puta viša od individualno titrirane dnevne doze, bez uzimanja doze u međuvremenu. Međutim, sveukupna dnevna doza nikada ne smije biti viša od 24 mg buprenorfina. Za bolesnike kojima je potrebna titrirana dnevna doza > 8 mg buprenorfina/dan ovakav

režim doziranja možda neće biti prikladan.

Ustezanje lijeka koje provodi liječnik

Nakon postizanja zadovoljavajuće stabilizacije, uz suglasnost bolesnika, doza se može postupno snižavati na nižu dozu održavanja; u nekim povoljnim slučajevima liječenje se može i prekinuti. Dostupnost sublingvalnih tableta od 2 mg/0,5 mg i 8 mg/2 mg omogućava titraciju na nižu dozu. Bolesnicima kojima je možda potrebna niža doza buprenorfina mogu uzimati sublingvalne tablete buprenorfina od 0,4 mg.

Bolesnike treba nadzirati nakon ustezanja lijeka od strane liječnika zbog mogućnosti pojave relapsa.

Izmjenjivanje buprenorfina i buprenorfina/nalokson

Kada se primjenjuju sublingvalno, buprenorfin/nalokson i buprenorfin imaju slične kliničke učinke i međusobno su zamjenjivi, međutim, prije prelaska s buprenorfina/naloksona na buprenorfin, liječnik propisivač mora se o toj promjeni dogovoriti s bolesnikom, a bolesnika je potrebno pratiti u slučaju da se pojavi potreba za ponovnom prilagodbom doze.

Izmjenjivanje sublingvalne tablete i filma (kada je primjenjivo)

Kada prelaze sa buprenorfin/nalokson sublingvalnih tableta na buprenorfin/nalokson film, bolesnici moraju početi s dozom koja je jednaka dozi prethodno primjenjivanog lijeka. Međutim, prelaženje s jednog oblika lijeka na drugi može zahtijevati prilagodbu doze. Zbog potencijalno veće relativne

bioraspoloživosti buprenorfin/nalokson filma u usporedbi sa buprenorfin/nalokson sublingvalnim tabletama, bolesnike koji prelaze sa sublingvalnih tableta na film treba pratiti zbog mogućeg predoziranja. One koji prelaze s filma na sublingvalne tablete treba pratiti zbog moguće pojave ustezanja ili drugih pokazatelja preniske doze. U kliničkim se ispitivanjima farmakokinetika buprenorfin/nalokson filma nije pokazala dosljedno slična odgovarajućim jačinama doza buprenorfin/nalokson sublingvalnih tableta, a također ni kombinacijama (vidjeti dio 5.2). Ako prelazi sa buprenorfin/nalokson filma na buprenorfin/nalokson sublingvalne tablete, bolesnika je potrebno pratiti u slučaju da se pojavi potreba za ponovnom prilagodbom doze. Ne preporučuje se kombinacija različitih formulacija ili naizmjenična primjena lijeka u obliku filma i sublingvalne tablete.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u bolesnika starijih od 65 godina nije ustanovljena. Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje jetre

S obzirom na to da farmakokinetika buprenorfina/naloksona može biti izmijenjena u bolesnika s

oštećenjem jetre, preporučuju se niže početne doze i pažljivo titriranje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Buprenorfin/nalokson kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2.).

Oštećenje bubrega

Promjena doze buprenorfina/naloksona nije potrebna u bolesnika s oštećenjem bubrega. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u djece mlađe od 15 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Liječnici moraju upozoriti bolesnike da je sublingvalni put primjene jedini djelotvoran i siguran put primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.4). Tableta se treba držati pod jezikom dok se potpuno ne otopi. Bolesnici ne smiju gutati niti konzumirati hranu ili tekućinu dok se tableta u potpunosti ne otopi.

Dozu može činiti više tableta lijeka Bunalict različite jačine, a može ih se uzeti sve istodobno ili u dva odvojena navrata. Kada se stavljauju odvojeno, drugi dio tablete treba uzeti čim su se prethodne tablete otopile.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Teška respiratorna insuficijencija

• Teško oštećenje jetre

• Akutni alkoholizam ili delirium tremens

• Istodobna primjena antagonista opioida (naltrekson, nalmefen) za liječenje ovisnosti o alkoholu ili opioidima.

Pogrešna uporaba, zlouporaba i uporaba lijeka u svrhe za koje nije namijenjen

Buprenorfin se može pogrešno rabiti ili zlouporabiti na sličan način kao i drugi opioidi, zakoniti ili zabranjeni. Neki rizici pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka uključuju predoziranje, širenje krvlju prenosivih virusnih ili lokaliziranih i sistemskih infekcija, depresiju disanja i oštećenje jetre. Zlouporaba buprenorfina od strane nekog drugog osim bolesnika kojem je buprenorfin namijenjen, predstavlja dodatni rizik od pojave novih ovisnika koji koriste buprenorfin kao primarno sredstvo ovisnosti, a

ovisnost se može pojaviti i ako bolesnik izravno distribuira lijek za zabranjenu primjenu ili ako se lijek ne zaštiti od krađe.

Suboptimalno liječenje buprenorfinom/naloksonom može potaknuti pogrešnu uporabu lijeka od strane bolesnika, dovodeći do predoziranja ili prekida liječenja. Bolesnik koji je subdoziran

buprenorfinom/naloksonom može reagirati na nekontrolirane simptome ustezanja tako da se sam liječi opioidima, alkoholom ili drugim sedativnim hipnoticima poput benzodiazepina.

Da bi se smanjio rizik pogrešne uporabe, zlouporabe lijeka i uporabe lijeka u svrhe za koje nije

namijenjen, liječnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza pri propisivanju i davanju buprenorfina, poput izbjegavanja propisivanja višestrukih količina lijeka na početku liječenja te provođenja praćenja

stanja bolesnika kliničkim praćenjem sukladno potrebama bolesnika.

Kombiniranje buprenorfina s naloksonom u lijeku Bunalict namijenjeno je odvraćanju od pogrešne uporabe i zlouporabe buprenorfina. Manje je vjerojatna intravenska ili intranazalna zlouporaba lijeka Bunalict nego samog buprenorfina, s obzirom da nalokson u lijeku Bunalict može izazvati simptome ustezanja u pojedinaca ovisnih o heroinu, metadonu ili drugim agonistima opioida.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opioidi mogu uzrokovati poremećaje disanja povezane sa spavanjem uključujući centralnu apneju u spavanju (CAS) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida povećava rizik od CAS-a koji je ovisan o dozi. U bolesnika s CAS-om, potrebno je razmotriti smanjenje ukupne doze opioida.

Depresija disanja

Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog depresije disanja, osobito kad se buprenorfin rabio u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5), ili kad se buprenorfin nije rabio u skladu s propisanim uputama.

Smrtni slučajevi također su prijavljeni vezano uz istovremenu primjenu buprenorfina i drugih depresora poput alkohola i drugih opioida. Ako se buprenorfin primjenjuje u osoba koje nisu ovisne o opioidima i nemaju toleranciju na učinke opioida, može doći do po život opasne depresije disanja.

Ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s astmom ili respiratornom insuficijencijom (npr. kronična opstruktivna bolest pluća, plućno srce, smanjeni kapacitet pluća, hipoksija, hiperkapnija,

prethodno postojeća depresija disanja ili kifoskolioza (iskrivljenje kralježnice koje vodi do potencijalno kratkog daha).

Buprenorfin/nalokson u djece i osoba koje nisu ovisne može, u slučaju nehotičnog ili hotimičnog gutanja, uzrokovati tešku, potencijalno po život opasnu depresiju disanja. Bolesnike je potrebno upozoriti da pakiranja čuvaju na sigurnom, da blister nikada ne otvaraju unaprijed, da ga čuvaju izvan dohvata djece i drugih članova domaćinstva te da ne uzimaju lijek pred djecom. Ukoliko se slučajno proguta ili se sumnja da je lijek progutan, potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć.

Depresija središnjeg živčanog sustava

Buprenorfin/nalokson mogu prouzročiti omamljenost, osobito kada se uzimaju zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava (SŽS) (kao što su benzodiazepini, trankvilizatori, sedativi ili hipnotici) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.7).

Rizik kod istodobne primjene sedativa kao što su benzodiazepini ili srodnih lijekova

Istodobna primjena buprenorfina/naloksona i sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi, mogu za posljedivu imati sedaciju, respiratornu depresiju, komu i smrt. Zbog tih rizika, istodobno propisivanje s tim sedatima treba biti rezervirano za one bolesnike kod kojih nisu moguće druge opcije liječenja. Kada

se odluči propisati buprenorfin/naloksion istodobno sa sedativima, potrebno je propisati najnižu

učinkovitu dozu sedativa, a terapija treba biti što kraćeg trajanja. Bolesnike je potrebno pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom se smislu izrazito preporučuje upozoriti bolesnike i njihove njegovatelje na ove simptome (vidjeti dio 4.5).

Serotoninski sindrom

Istodobna primjena buprenorfin/nalokson sublingvalnih tableta i drugih serotonergičkih lijekova kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi mogu dovesti do serotoninskog sindroma koji je stanje opasno po život (vidjeti dio 4.5.).

Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim lijekovima, savjetuje se pažljivo nadziranje bolesnika, posebno tijekom početka liječenja i povećanja doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa, autonomnu nestabilnost, neuromuskulatorne poremećaje i/ili simptome poremećaja probavnog sustava.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije ovisno o težini simptoma.

Ovisnost

Buprenorfin je parcijalni agonist μ (mi)-opioidnih receptora i kronična primjena dovodi do ovisnosti opioidnog tipa. Ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo, pokazala su da buprenorfin može izazvati ovisnost, no znatno nižeg stupnja od punog agonista, npr. morfija.

Ne preporučuje se nagli prekid terapije, jer on može uzrokovati sindrom ustezanja od lijeka koji može imati odgođeni nastup.

Hepatitis i jetreni događaji

Slučajevi akutnog oštećenja jetre prijavljeni su u ovisnika o opioidima u kliničkim ispitivanjima kao i u prijavama nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet. Poremećaji su se kretali u rasponu od prolaznih asimptomatskih povišenja jetrenih transaminaza do pojedinačnih prikaza slučajeva zatajenja jetre, nekroze jetre, hepatorenalnog sindroma, hepatične encefalopatije i smrti. U mnogim slučajevima,

prisutnost postojećih mitohondrijskih oštećenja (genetskih bolesti, abnormalnosti jetrenih enzima, infekcije virusom hepatitisa B ili C, alkoholizma, anoreksije, uz istovremenu primjenu drugih

potencijalno hepatotoksičnih lijekova) i aktualna intravenska uporaba sredstava ovisnosti mogli su prouzročiti ove promjene ili im doprinijeti. Spomenuti čimbenici moraju se uzeti u obzir prije

propisivanja buprenorfina/naloksona kao i tijekom samog liječenja.

Kad se sumnja na jetreni događaj, potrebna su daljnja biološka i etiološka ispitivanja. Ovisno o nalazima, može se prekinuti davanje lijeka, ali uz oprez, tako da se spriječi nastanak simptoma ustezanja od lijeka i povrat na zlouporabu lijeka. Ako se nastavi s liječenjem, treba pažljivo pratiti funkciju jetre.

Izazivanje sindroma ustezanja od opioida

Pri započinjanju terapije buprenorfinom/naloksonom, liječnik mora biti svjestan parcijalnog agonističkog profila buprenorfina te da on može izazvati simptome ustezanja od lijeka u bolesnika ovisnih o opioidima, osobito ako se primijeni nakon manje od 6 sati od posljednje uporabe heroina ili drugog kratkodjelujućeg opioida, ili ako se primijeni nakon manje od 24 sata od posljednje doze metadona. Bolesnike treba strogo pratiti tijekom razdoblja prelaska s buprenorfina ili metadona na buprenorfin/nalokson s obzirom na prijavljene simptome ustezanja. Da bi se izbjeglo izazivanje simptoma ustezanja od opioida, uvođenje buprenorfina/naloksona treba se poduzeti nakon očitih objektivnih simptoma ustezanja od lijeka (vidjeti dio 4.2).

Simptomi ustezanja od lijeka također mogu biti povezani sa suboptimalnim doziranjem. Oštećenje jetre

Učinci oštećenja jetre na farmakokinetiku buprenorfina i naloksona procijenjeni su u isptivanju nakon stavljanja lijeka u promet. I buprenorfin i nalokson opsežno se metaboliziraju u jetri i ustanovljeno je da su razine i buprenorfina i naloksona u plazmi više u bolesnika s umjerenim i teškom oštećenjem jetrene funkcije u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika je potrebno pratiti moguću pojavu znakova i simptoma naglog ustezanja od opioida, toksičnosti ili predoziranja prouzročenih povišenim razinama naloksona i/ili buprenorfina.

Prije početka terapije preporučuje se provesti i dokumentirati osnovne pretrage jetrene funkcije i status s obzirom na virusni hepatitis. Rizik od oštećenja jetrene funkcije veći je u bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, koji istodobno uzimaju više lijekova (vidjeti dio 4.5) i/ili imaju disfunkciju jetre.

Preporučuje se redovito praćenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4).

Bunalict treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). U bolesnika s teškom insuficijencijom jetre primjena buprenorfina/naloksona je kontraindicirana.

Oštećenje bubrega

Eliminacija bubrezima može biti produljena, jer se 30% primijenjene doze eliminira putem bubrega. U bolesnika sa zatajenjem bubrega nakupljaju se metaboliti buprenorfina. Preporučuje je oprez prilikom doziranja bolesnika s teškim oštećenjima bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

CYP 3A inhibitori

Lijekovi koji inhibiraju enzim CYP3A4 mogu dovesti do povišenih koncentracija buprenorfina, zbog

čega može biti potrebno sniziti dozu buprenorfina/naloksona. U bolesnika koji su već dobivaju CYP3A4 inhibitore treba pažljivo titrirati dozu buprenorfina/naloksona, jer snižena doza može biti dostatna u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Učinci skupine lijekova

Opioidi mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju u izvanbolničkih bolesnika.

Opioidi mogu povisiti tlak cerebrospinalne tekućine što može uzrokovati napadaje, stoga je opioide potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s ozljedom glave, intrakranijalnim lezijama i drugim okolnostima u kojima bi cerebrospinalni tlak mogao biti povišen ili u bolesnika s napadajima u anamnezi.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s hipotenzijom, hipertrofijom prostate ili stenozom uretre.

Mioza potaknuta opioidima, promjene u razini svijesti ili promjene u percepciji boli kao simptoma bolesti mogu utjecati na procjenu bolesnika ili zasjeniti dijagnozu ili klinički tijek prateće bolesti.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s miksedemom, hipotireozom ili insuficijencijom adrenalnog korteksa (npr. Addisonova bolest).

Opioidi povećavaju intrakoledohalni tlak i stoga ih je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s disfunkcijom bilijarnog trakta.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u starijih i oslabljenih bolesnika.

Na temelju iskustva s morfijem, istovremena primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može pojačati učinke opioida (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po sublingvalnoj tableti, tj. zanemarive količine natrija. Primjena u adolescenata (u dobi od 15 do < 18 godina)

Zbog nedostataka u adolescenata (u dobi od 15 do < 18 godina), bolesnike u ovoj dobnoj skupini treba pomnije pratiti tijekom liječenja.

Bunalict ne bi trebalo uzimati zajedno s:

• alkoholnim pićima ili lijekovima koji sadrže alkohol, jer alkohol pojačava sedativni učinak buprenorfina (vidjeti dio 4.7).

  Bunalict treba uzimati s oprezom kada se istodobno primjenjuju:

• sedativi kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi

  Istodobna primjena opioida i sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog učinka depresora na SŽS. Dozu i trajanje istodobne primjene sedativa treba ograničiti (vidjeti dio 4.4). Bolesnike se mora upozoriti na to da je iznimno opasno samovoljno uzimati benzodiazepine koji im nisu propisani dok

  uzimaju ovaj lijek, a također ih treba upozoriti da uzimaju benzodiazepine zajedno s ovim lijekom isključivo prema uputama svog liječnika (vidjeti dio 4.4).

• drugi depresori središnjeg živčanog sustava, drugi derivati opioida (npr. metadon, analgetici i antitusici), neki antidepresivi, sedacijski antagonistireceptora H1, barbiturati, anksiolitici osim benzodiazepina, neuroleptici, klonidin i srodne tvari: te kombinacije povećavaju depresiju središnjeg živčanog sustava. Zbog smanjene razine pozornosti upravljanje vozilima i strojevima može biti opasno.

• Nadalje, odgovarajući stupanj analgezije može biti teško postići kada se dostatnu analgeziju. Stoga postoji mogućnost predoziranja punim agonistom, naročito kad se u bolesnika koji primaju buprenorfin/nalokson primjenjuje potpuni opoidni agonist. Stoga postoji mogućnost predoziranja potpunim agonistom, osobito kada se pokušavaju poništiti učinci parcijalnog agonista buprenorfina ili kad su razine buprenorfina u plazmi u opadanju.

• serotonergički lijekovi kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane

  serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi zbog povećanja rizika od serotoninskog sindroma, koji je stanje potencijalno opasno po život (vidjeti dio 4.4)

• naltrekson i nalmefen su antagonisti opioida koji mogu blokirati farmakološke učinke buprenorfina. Njihova istodobna primjena za vrijeme liječenja buprenorfinom/naloksonom je kontraindicirana zbog potencijalno opasnih interakcija koje bi mogle naglo uzrokovati duge i intenzivne simptome ustezanja od opioida (vidjeti dio 4.3).

• inhibitorima CYP3A4: ispitivanje interakcija buprenorfina s ketokonazolom (jaki inhibitor CYP3A4) rezultiralo je povećanjem C^max (za 50 %) i AUC-a (površine ispod krivulje) (za 70 %) buprenorfina i u manjoj mjeri, norbuprenorfina. Bolesnike koji primaju Bunalict treba pažljivo nadzirati, jer u njih će možda biti potrebno sniziti dozu lijeka Bunalict ako se kombinira s jakim

  inhibitorima CYP3A4 (npr.s inhibitorima proteaze, kao što su ritonavir, nelfinavir ili indinavir ili s azolnim antimikoticima, poput ketokonazola ili itrakonazola, ili s makrolidnim antibioticima).

• induktorima CYP3A4: Istodobna primjena induktora CYP3A4 s buprenorfinom može sniziti koncentraciju buprenorfina u plazmi te potencijalno rezultirati suboptimalnim liječenjem ovisnosti o opioidima buprenorfinom. Kod istodobne primjene induktora (npr. fenobarbitala, karbamazepina, fenitoina, rifampicina) preporučuje se pažljivo nadziranje bolesnika koji primaju buprenorfin/nalokson. U skladu s tim potrebno je prilagoditi dozu buprenorfina ili induktora CYP3A4.

• na temelju iskustva s morfijem, istovremena primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može pojačati učinke opioida.

• gabapentinoidi (gabapentin i pregabalin), jer istodobna primjena s lijekom Bunlict sublingvalne tablete dovesti do respiratorne depresije, hipotenzije, duboke sedacije, kome ili smrti (vidjeti dio 4.4)

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Bunalict u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Pred kraj trudnoće, buprenorfin može izazvati respiratornu depresiju u novorođenčeta, čak i nakon kratkog perioda primjene. Dugotrajna primjena buprenorfina u zadnjem tromjesečju trudnoće može izazvati sindrom ustezanja u novorođenčeta (npr. hipertoniju, neonatalni tremor, neonatalnu agitaciju, mioklonus ili konvulzije). Sindrom se obično pojavi s odgodom od nekoliko dana nakon rođenja.

Zbog dugog poluvijeka buprenorfina, na kraju trudnoće trebala bi se razmotriti mogućnost praćenja neonatalnog razvoja kroz nekoliko dana, a radi sprječavanja rizika od depresije disanja ili sindroma ustezanja u novorođenčeta.

Nadalje, uporabu buprenorfina/naloksona tijekom trudnoće trebao bi odobriti liječnik.

Buprenorfin/nalokson bi za vrijeme trudnoće trebalo koristiti isključivo ako potencijalna korist nadmašuje potencijalnu opasnost po fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nalokson u majčino mlijeko. Buprenorfin i njegovi metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko. U štakora je pronađeno da buprenorfin inhibira laktaciju. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Bunalict.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti ženki pri izloženosti visokim dozama (sistemska izloženost > 2,4 puta od izloženosti ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi od 24 mg buprenorfina, na temelju AUC-a). Vidjeti dio 5.3.

Buprenorfin/nalokson malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rad sa strojevima kad se primjenjuje u bolesnika ovisnih o opioidima.Ovaj lijek može izazvati omamljenost, omaglicu ili umanjiti sposobnost razmišljanja, osobito tijekom početka liječenja i prilagodbe doze. Ako se uzima zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava, učinak će vjerojatno biti naglašeniji (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnike treba upozoriti da buprenorfin/nalokson može negativno utjecati na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa opasnim strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave vezane uz liječenje, zabilježene tijekom ključnih kliničkih ispitivanja su konstipacija i simptomi obično povezani s ustezanjem od lijeka (npr. nesanica, glavobolja, mučnina, hiperhidroza i bol). Ozbiljnim su smatrane neke prijave o epileptičkim napadajima, povraćanju, proljevu i povišenim vrijednostima rezultata testova funkcije jetre.

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 sažima nuspojave zabilježene tijekom ključnih kliničkih ispitivanja u kojima su 342 od 472 bolesnika (72,5%) prijavila nuspojave i nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost mogućih nuspojava navedenih u nastavku definirana je na sljedeći način:

vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), vrlo rijetko (<1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave vezane uz liječenje, prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nuspojave zabilježene nakon stavljanja buprenorfina/naloksona u promet

Opis odabranih nuspojava

U slučajevima pogrešne, intravenske, uporabe lijeka, neke nuspojave su prije povezane s činom pogrešne upotrebe, nego s lijekom i uključivale su lokalne reakcije, ponekad septičke (apsces, celulitis), i

potencijalno ozbiljan akutni hepatitis te druge infekcije kao što su pneumonija, endokarditis (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s izraženom ovisnosti o lijeku, početna primjena buprenorfina može uzrokovati sindrom ustezanja od lijeka sličan onom uzrokovanom primjenom naloksona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Depresija disanja kao rezultat depresije središnjeg živčanog sustava je glavni simptom zbog kojeg je potrebna intervencija u slučaju predoziranja jer može dovesti do respiratornog aresta i smrti.

Znakovi predoziranja također mogu uključivati somnolenciju, ambliopiju, miozu, hipotenziju, mučninu, povraćanje i/ili poremećaje govora.

Postupanje

Potrebno je primijeniti opće suportivne mjere, uključujući strogu kontrolu respiratornog i kardijalnog statusa bolesnika. Treba provesti simptomatsko liječenje respiratorne depresije i standardne mjere

intenzivne njege. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih puteva te asistirano ili kontrolirano disanje. Bolesnika treba premjestiti na odjel gdje postoji kompletna oprema za oživljavanje.

Ako bolesnik povraća, mora se spriječiti aspiracija povraćanog sadržaja.

Preporučuje se uporaba antagonista opioida (tj. naloksona), usprkos umjerenom učinku koji taj antagonist može imati u otklanjanju respiratornih simptoma predoziranja buprenorfinom, u usporedbi s njegovim

učincima na pune agoniste opioida.

U slučaju korištenja naloksona, treba uzeti u obzir dugotrajnost djelovanja buprenorfina prilikom određivanja trajanja liječenja i liječničkog nadzora potrebnih da bi se otklonili učinci predoziranja.

Nalokson se može eliminirati brže od buprenorfina zbog čega bi se mogli vratiti prethodno kontrolirani simptomi predoziranja buprenorfinom, stoga bi kontinuirana infuzija mogla biti potrebna. Ako infuzija

nije moguća, možda će biti potrebno ponovljeno doziranje naloksona. Daljnju brzinu intravenske infuzije trebalo bi titrirati prema reakciji bolesnika.