EXBLIFEP 2 g/0,5 g prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - EXBLIFEP 2 g/0,5 g
EXBLIFEP je indiciran za liječenje sljedećih infekcija u odraslih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1):
-
kompliciranih infekcija mokraćnog sustava (engl. complicated urinary tract infections, cUTI), uključujući pijelonefritis
-
bolničke pneumonije (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom (engl. ventilator-associated pneumonia, VAP)
Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja se javlja povezano, ili za koju se sumnja da se javlja povezano, s bilo kojom od gore navedenih infekcija.
Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.
Doziranje
U slučaju kompliciranih infekcija mokraćnog sustava, uključujući pijelonefritis, preporučena doza za bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom je 2 g cefepima/0,5 g enmetazobaktama svakih 8 sati, primijenjena intravenskom infuzijom tijekom 2 sata.
U bolesnika s povećanom vrijednosti bubrežnog klirensa (engl. estimated glomerular filtration rate,
eGFR > 150 ml/min) preporučuje se produljiti primjenu infuzije na 4 sata (vidjeti dio 5.2).
U slučaju bolničke pneumonije, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom, preporučena doza za bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom je 2 g/0,5 g cefepima/enmetazobaktama svakih 8 sati, primijenjena intravenskom infuzijom tijekom 4 sata.
Liječenje obično traje 7 do 10 dana. Primjena općenito ne bi smjela trajati manje od 7 ni više od 14 dana. U bolesnika s bakterijemijom može biti potrebno liječenje u trajanju do 14 dana.
Posebne populacije
Starije osobe
U starijih osoba nije potrebno prilagođavati dozu samo na temelju dobi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega čija je apsolutna procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) manja od 60 ml/min preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Preporučena doza u bolesnika s različitim stupnjevima funkcije bubrega prikazana je u tablici 1.
Bolesnicima koji primaju kontinuiranu bubrežnu nadomjesnu terapiju (engl. continuous renal replacement therapy, CRRT) potrebna je veća doza nego bolesnicima na hemodijalizi. Bolesnicima koji primaju kontinuiranu bubrežnu nadomjesnu terapiju potrebno je prilagoditi dozu na temelju CRRT klirensa (CLCRRT u ml/min).
U bolesnika s promjenjivom bubrežnom funkcijom potrebno je pratiti koncentracije kreatinina u serumu i eGFR najmanje jednom dnevno te sukladno tome prilagoditi dozu lijeka EXBLIFEP.
Za bolesnike s bolničkom pneumonijom, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom, primjena infuzije treba trajati 4 sata bez obzira na status oštećenja funkcije bubrega.
Tablica 1. Preporučena doza lijeka EXBLIFEP u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega
| Apsolutni eGFR (ml/min) | Preporučeni režim doziranja lijeka EXBLIFEP(cefepim i enmetazobaktam) | Interval doziranja |
| Blago oštećenje (60 – < 90) | 2 g cefepima i 0,5 g enmetazobaktama | Svakih 8 sati |
| Umjereno oštećenje (30 – < 60) | 1 g cefepima i 0,25 g enmetazobaktama | Svakih 8 sati |
| Teško oštećenje (15 – < 30) | 1 g cefepima i 0,25 g enmetazobaktama | Svakih 12 sati |
| Završni stadij bolesti bubrega (< 15) | 1 g cefepima i 0,25 g enmetazobaktama | Svaka 24sata |
| Bolesnici kojima je potrebna hemodijaliza | udarna doza od 1 g cefepima i 0,25 g enmetazobaktama prvog dana liječenja, a nakon toga 0,5 g cefepima i 0,125 g enmetazobaktama (svaka 24 sata, a na dane hemodijalize nakon postupka hemodijalize) | Svaka 24sata |
| Bolesnici koji primaju kontinuiranu ambulantnu peritonejsku dijalizu | 2 g cefepima i 0,5 g enmetazobaktama | Svakih 48 sati |
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Način primjene
EXBLIFEP se primjenjuje intravenskom infuzijom.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Preosjetljivost na bilo koji cefalosporinski antibakterijski lijek.
-
Teška preosjetljivost (npr. anafilaktična reakcija, teška kožna reakcija) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskog antibakterijskog lijeka (npr. peniciline, karbapeneme ili monobaktame).
Reakcije preosjetljivosti
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, ponekad i sa smrtnim ishodom, prijavljene su uz cefepim i cefepim/enmezatobaktam (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Bolesnici koji u anamnezi imaju preosjetljivost na druge beta-laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi i na cefepim/enmetazobaktam. Prije započinjanja liječenja, potrebno je pažljivo utvrditi da li je bolesnik prethodno imao reakcije preosjetljivosti na beta-laktamske antibiotike (vidjeti dio 4.3).
Cefepim/enmetazobaktam treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji u anamnezi imaju astmu ili alergijsku dijatezu.
Tijekom prve primjene bolesnika je potrebno pomno pratiti. Ako dođe do alergijske reakcije, potrebno je odmah prekinuti liječenje i poduzeti odgovarajuće mjere hitne medicinske pomoći.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega čija je apsolutna vrijednost eGFR manja od 60 ml/min potrebno je prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).
Kod primjene cefepima/enmetazobaktama u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega čija doza nije smanjena, zabilježeni su reverzibilna encefalopatija (poremećaj svijesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, napadaji (uključujući nekonvulzivni epileptički status) i/ili zatajenje bubrega. U nekim je slučajevima unatoč prilagodbi doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega zabilježena neurotoksičnost.
Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega ako se istodobno s cefepimom/enmetazobaktamom primjenjuju lijekovi s nefrotoksičnim potencijalom kao što su aminoglikozidi i potentni diuretici.
Proljev povezan s Clostridioides difficile
Uz primjenu cefepima/enmetazobaktama prijavljen je proljev povezan s Clostridioides difficile
(engl. Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD), koji se javlja u rasponu po težini od blagog proljeva do kolitisa sa smrtnim ishodom. Važno je uzeti u obzir pojavu CDAD-a u bolesnika u kojih se javi proljev tijekom ili nakon primjene cefepima/enmetazobaktama. Potrebno je razmotriti prekid liječenja cefepimom/enmetazobaktamom i primjenu potpornih mjera zajedno sa specifičnim liječenjem za C. difficile. Ne smiju se davati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku.
Neosjetljivi organizmi
Primjena cefepima/enmetazobaktama može rezultirati pretjeranim rastom neosjetljivih organizama, što može zahtijevati privremeni prekid liječenja ili druge odgovarajuće mjere.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju dobi. Budući da je veća vjerojatnost da će stariji bolesnici imati smanjenu funkciju bubrega, potreban je oprez pri odabiru doze i praćenje funkcije bubrega.
Ograničenja kliničkih podataka
Bolnička pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom
Primjena cefepima/enmetazobaktama za liječenje bolesnika s bolničkom pneumonijom, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom, temelji se na iskustvu samo s cefepimom te na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama za cefepim/enmetazobaktam.
Ograničenja spektra antibakterijske aktivnosti
Cefepim ima malu aktivnost ili nema aktivnost protiv većine gram-pozitivnih organizama i anaeroba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Kada je potvrđeno ili se sumnja da ti patogeni pridonose razvoju infekcije, potrebno je primjenjivati dodatne antibakterijske lijekove.
Inhibitorni spektar enmetazobaktama uključuje beta-laktamaze proširenog spektra klase A. Enmetazobaktam ne inhibira pouzdano Klebsiella pneumoniae karbapenemazu klase A i ne inhibira beta-laktamaze klase B, klase C ni klase D. Cefepim je općenito otporan na hidrolizu enzimima AmpC klase C i OXA-48 klase D (vidjeti dio 5.1).
Interferencija sa serološkim testovima
Tijekom liječenja cefepimom/enmetazobaktamom može se razviti pozitivan izravan ili neizravan rezultat Coombsova testa bez dokaza hemolize, kao što je uočeno s cefepimom.
Cefalosporini mogu izazvati lažno pozitivnu reakciju na glukozu u mokraći u testovima redukcije bakra (s Benedictovom ili Fehlingovom otopinom ili s Clinitest tabletama), ali ne i u testovima na bazi enzima (glukoza-oksidaza) za glikozuriju. Stoga se preporučuje primjena testova za određivanje glukoze temeljenih na enzimskim reakcijama glukoza-oksidaze.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija s enmetazobaktamom.
Međutim, prema ispitivanjima in vitro te s obzirom na putove eliminacije, enmetazobaktam ima nizak potencijal za farmakokinetičke interakcije.
Istodobno liječenje s bakteriostatskim antibioticima može ometati djelovanje beta-laktamskih antibiotika. Cefalosporinski antibiotici mogu pojačati djelovanje kumarinskih antikoagulansa, što je uočeno s cefepimom.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni cefepima/enmetazobaktama u trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri relevantnoj kliničkoj izloženosti enmetazobaktamu, no bez znakova teratogenosti (vidjeti dio 5.3). Enmetazobaktam se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je to jasno indicirano i ako je korist liječenja za majku veća od rizika za dijete.
Dojenje
Fizikalno-kemijski podaci ukazuju da se cefepim/enmetazobaktam izlučuju u majčino mlijeko te je uočeno da se cefepim/enmetazobaktam izlučuju u mlijeko ženki štakora. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja
cefepimom/enmetazobaktamom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Plodnost
Učinci cefepima i enmetazobaktama na plodnost u ljudi nisu ispitani. Nije uočen štetni učinak na plodnost mužjaka i ženki štakora koji su primili cefepim ili enmetazobaktam (vidjeti dio 5.3).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave koje su se javile u ispitivanju faze 3 bile su povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (4,8 %), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (3,5 %), proljev (2,9 %) i flebitis na mjestu primjene infuzije (1,9 %). Ozbiljna nuspojava kolitis uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile javila se u 0,2 % (1/516) ispitanika.
Tablični popis nuspojava
Sljedeće nuspojave prijavljene su tijekom kliničkih ispitivanja ili praćenja nakon stavljanja lijeka u promet samo za cefepim i/ili su utvrđene tijekom ispitivanja faze 2 i/ili 3 s cefepimom/enmetazobaktamom.
Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i preporučenim pojmovima u skladu s MedDRA terminologijom. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2. Učestalost nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Preporučeni pojam MedDRA |
| Infekcije i infestacije | Manje često | proljev uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile, oralna kandidijazaa, vaginalna infekcija |
| Rijetko | infekcija kandidoma | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | pozitivni rezultat Coombsova testaa |
| Često | produljeno protrombinsko vrijemea, produljeno parcijalno tromboplastinsko vrijemea, anemijaa, eozinofilijaa |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Preporučeni pojam MedDRA |
| Manje često | trombocitopenija, leukopenijaa, neutropenijaa | |
| Nepoznato | aplastična anemijab, hemolitičnaanemijab, agranulocitozaa | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Rijetko | anafilaktična reakcijaa, angioedema, alergijski dermatitis |
| Nepoznato | anafilaktični šoka | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Nepoznato | lažno pozitivan rezultat određivanja glukoze u mokraćia |
| Psihijatrijski poremećaji | Nepoznato | konfuzno stanjea, halucinacijea |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | glavobolja |
| Manje često | omaglica | |
| Rijetko | konvulzijea, parestezijaa, disgeuzija | |
| Nepoznato | komaa, stupora, encefalopatijaa, promijenjeno stanje svijestia, mioklonusa | |
| Krvožilni poremećaji | Često | flebitis na mjestu primjene infuzije |
| Rijetko | vazodilatacijaa | |
| Nepoznato | krvarenjeb | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Rijetko | dispnejaa |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | proljev |
| Manje često | pseudomembranozni kolitis, kolitis, povraćanje, mučnina | |
| Rijetko | bol u abdomenu, konstipacija | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti bilirubina u krvi,povišene vrijednosti alkalne fosfataze |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | osip |
| Manje često | eritem, urtikarija, svrbež | |
| Nepoznato | toksična epidermalna nekrolizab, Stevens- Johnsonov sindromb, multiformni eritemb | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Manje često | povišene vrijednosti uree u krvi, povišene vrijednosti kreatinina u krvi |
| Nepoznato | zatajenje bubregaa, toksična nefropatijab | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Rijetko | vulvovaginalni svrbež |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Često | reakcija na mjestu primjene infuzije, bolna mjestu primjene injekcije, upala na mjestu primjene injekcije |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Preporučeni pojam MedDRA |
| Manje često | pireksijaa, upala na mjestu primjeneinfuzije | |
| Rijetko | zimicaa | |
| Pretrage | Često | povišene vrijednosti amilaze, povišene vrijednosti lipaze, povišene vrijednostilaktat dehidrogenaze |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Simptomi predoziranja uključuju encefalopatiju (poremećaj svijesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus i napadaje (vidjeti dio 4.8).
Zbrinjavanje
Do slučajnog predoziranja došlo je kod primjene velikih doza u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
U slučaju teškog predoziranja, osobito u bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega, hemodijaliza će pomoći u uklanjanju cefepima i enmetazobaktama iz tijela; peritonejska dijaliza nema nikakvu korist (vidjeti dio 5.2).
Farmakološka svojstva - EXBLIFEP 2 g/0,5 g
Farmakoterapijska skupina: Antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, drugi beta-laktamski antibakterijski lijekovi, cefalosporini četvrte generacije, ATK oznaka: J01DE51
Mehanizam djelovanja
Cefepim ostvaruje svoje baktericidno djelovanje tako što inhibira sintezu peptidoglikanske stanične stijenke kao rezultat vezanja za proteine koji vežu penicilin (engl. penicillin-binding proteins, PBP) i njihove inhibicije. Cefepim je općenito otporan na hidrolizu enzimima AmpC klase C i OXA-48 klase D.
Enmetazobaktam je inhibitor beta-laktamaze sulfona penicilinske kiseline i strukturno je srodan penicilinu. Enmetazobaktam se veže na beta-laktamaze i sprječava hidrolizu cefepima. Aktivno djeluje protiv beta-laktamaza proširenog spektra klase A. Enmetazobaktam ne inhibira pouzdano KPC karbapenemaze klase A i ne inhibira beta-laktamaze klase B, klase C ili klase D.
Rezistencija
Mehanizmi bakterijske rezistencije koji bi mogli potencijalno utjecati na cefepim/enmetazobaktam uključuju mutirane ili stečene proteine koji vežu penicilin, smanjenu propusnost vanjske membrane za bilo koju od dviju djelatnih tvari, aktivni efluks bilo koje od dviju djelatnih tvari te beta-laktamaze koje su refraktorne na inhibiciju enmetazobaktamom i koje mogu hidrolizirati cefepim.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji s drugim lijekovima
U in vitro ispitivanjima kombinacije lijekova nije opažen antagonizam između cefepima/enmetazobaktama i azitromicina, aztreonama, klindamicina, daptomicina, doksiciklina, gentamicina, levofloksacina, linezolida, metronidazola, trimetoprima/sulfametoksazola ili vankomicina.
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Interpretacijske kriterije za ispitivanje osjetljivosti za MIK (minimalnu inhibitornu koncentraciju) utvrdio je Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (EUCAST) za cefepim/enmetazobaktam, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Pokazalo se da antimikrobna aktivnost cefepima najbolje korelira s postotkom vremena intervala doziranja u kojem je koncentracija slobodne djelatne tvari bila iznad MIK-a cefepima/enmetazobaktama (% fT > MIK). Farmakokinetički/farmakodinamički (PK-PD) indeks za enmetazobaktam je postotak vremena intervala doziranja u kojem je koncentracija slobodne djelatne tvari bila iznad granične koncentracije (% fT > CT).
Klinička djelotvornost protiv specifičnih patogena
U kliničkim je ispitivanjima dokazana djelotvornost protiv patogena navedenih za svaku indikaciju koji su bili osjetljivi na cefepim/enmetazobaktam in vitro.
Komplicirane infekcije mokraćnog sustava, uključujući pijelonefritis
Gram-negativni mikroorganizmi:
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Proteus mirabilis
Klinička djelotvornost nije utvrđena protiv sljedećih patogena koji su relevantni za odobrene indikacije, iako in vitro ispitivanja ukazuju na to da bi bili osjetljivi na cefepim i cefepim/enmetazobaktam u odsutnosti stečenih mehanizama rezistencije:
Gram-negativni mikroorganizmi:
-
Klebsiella aerogenes
-
Klebsiella oxytoca
-
Serratia marcescens
-
Citrobacter freundii
-
Citrobacter koseri
-
Providencia rettgeri
-
Providencia stuartii
-
Acinetobacter baumannii
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Enterobacter cloacae
Gram-pozitivni mikroorganizmi:
-
Staphylococcus aureus (samo osjetljiv na meticilin)
In vitro podaci ukazuju na to da sljedeće vrste nisu osjetljive na cefepim/enmetazobaktam:
-
Enteroccocus spp.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka EXBLIFEP u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje infekcija uzrokovanih gram-negativnim mikroorganizmima (za ciljane indikacije „Liječenje kompliciranih infekcija mokraćnog sustava, uključujući akutni pijelonefritis”, „Liječenje bolničke pneumonije, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom” i „Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja se javlja, ili za koju se sumnja da se javlja, u vezi s bilo kojom od gore navedenih infekcija” (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon intravenske primjene 2 g cefepima i 0,5 g enmetazobaktama tijekom 2 sata u bolesnika s kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava svakih 8 sati, vršne koncentracije u plazmi (Cmax) izmjerene 1. i 7. dana iznosile su 87 – 100 µg/ml za cefepim i 17 – 20 µg/ml za enmetazobaktam. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo značajne razlike u Cmax i AUC između zdravih dobrovoljaca i bolesnika s kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava.
Distribucija
Cefepim i enmetazobaktam dobro se distribuiraju u tjelesnim tekućinama i tkivima, uključujući bronhalnu sluznicu. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, ukupni volumen distribucije iznosio je 16,9 l za cefepim i 20,6 l za enmetazobaktam.
Vezanje cefepima za proteine u serumu iznosi približno 20 % i ne ovisi o njegovoj koncentraciji u serumu. Vezanje enmetazobaktama za proteine u serumu je zanemarivo.
Ispitivanje tekućine koja oblaže epitel (engl. epithelial lining fluid, ELF) u zdravih dobrovoljaca pokazalo je da cefepim i enmetazobaktam slično prodiru u pluća, do najviše 73 % odnosno 62 % 8 sati nakon početka infuzije, pri čemu koeficijent biodistribucije fAUC (ELF/plazma) tijekom cijelog
8-satnog intervala doziranja iznosi 47 % za cefepim i 46 % za enmetazobaktam. Biotransformacija
Cefepim se metabolizira u maloj mjeri. Primarni metabolit je N-metilpirolidin (NMP) koji čini približno 7 % primijenjene doze.
Enmetazobaktam se minimalno metabolizira u jetri.
Eliminacija
I cefepim i enmetazobaktam primarno se izlučuju putem bubrega u nepromijenjenom obliku.
Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije cefepima od 2 g i enmetazobaktama od 500 mg kada se primjenjuju u kombinaciji u bolesnika s kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava iznosila je 2,7 sati odnosno 2,6 sati.
Količina nepromijenjenog cefepima izlučenog mokraćom čini približno 85 % primijenjene doze.
U slučaju enmetazobaktama približno 90 % doze izlučilo se u nepromijenjenom obliku mokraćom tijekom 24 sata. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa enmetazobaktama iznosila je 5,4 l/h, a srednja vrijednost ukupnog klirensa 8,1 l/h.
Nema akumulacije cefepima ili enmetazobaktama nakon višestrukih intravenskih infuzija primijenjenih svakih 8 sati tijekom 7 dana u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega.
Linearnost/nelinearnost
Maksimalna koncentracija cefepima i enmetazobaktama u plazmi (Cmax) i površina ispod krivulje odnosa koncentracije cefepima i enmetazobaktama u plazmi i vremena (AUC) povećavale su se proporcionalno s dozom u ispitivanom rasponu doza (1 g do 2 g za cefepim i 0,6 g do 4 g za enmetazobaktam) kada su se primjenjivali u obliku jednokratne intravenske infuzije.
Posebne populacije
Starije osobe
Farmakokinetika cefepima ispitana je u starijih (65 godina i starijih) muškaraca i žena. Sigurnost i djelotvornost u starijih bolesnika bile su usporedive s onima u odraslih osoba, dok je poluvijek eliminacije lijeka u starijih bolesnika bio je nešto dulji, a bubrežni klirens niži. Potrebno je prilagoditi dozu u starijih bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Populacijska farmakokinetička analiza enmetazobaktama nije pokazala nikakvu klinički značajnu promjenu farmakokinetičkih parametara u starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
U slučaju cefepima, bez prilagodbe doze, vrijednost AUC0inf približno je 1,9 puta, 3 puta i 5 puta veća u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega te 12 puta veća u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega koji su bili podvrgnuti dijalizi prije primjene cefepima/enmetazobaktama u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega.
U slučaju enmetazobaktama, bez prilagodbe doze, vrijednost AUC0inf približno je 1,8 puta, 3 puta i 5 puta veća u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s
ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega te 11 puta veća u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega koji su bili podvrgnuti dijalizi prije primjene cefepima/enmetazobaktama u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega.
Da bi se održale sistemske izloženosti slične izloženostima u onih s normalnom funkcijom bubrega, potrebna je prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Prosječni poluvijek eliminacije u dobrovoljaca na hemodijalizi (n = 6) nakon doziranja iznosio je 23,8 sati za cefepim i 16,5 sati za enmetazobaktam. Kod hemodijalize dozu treba primijeniti odmah nakon završetka dijalize (vidjeti dio 4.2). Hemodijaliza je uzrokovala povećanje sistemskog klirensa u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega kada je dijaliza provedena nakon doziranja (klirens
2,1 l/h za cefepim i 3,0 l/h za enmetazobaktam) u usporedbi s vrijednostima kada je dijaliza provedena prije doziranja (klirens 0,7 l/h za cefepim i 0,8 l/h za enmetazobaktam).
Poluvijek cefepima iznosio je 19 sati za kontinuiranu ambulantnu peritonejsku dijalizu.
Pojačan bubrežni klirens
Simulacije pomoću populacijskog farmakokinetičkog modela pokazale su da su bolesnici s klirensom kreatinina većim od uobičajenog (> 150 ml/min) imali 28-postotno smanjenje sistemske izloženosti u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (80 – 150 ml/min). Na temelju
farmakokinetičkih/farmakodinamičkih razmatranja, u ovoj se populaciji preporučuje produljenje trajanja infuzije na 4 sata kako bi se održala odgovarajuća sistemska izloženost (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Pri primjeni jednokratne doze od 1 g, kinetika cefepima ostala je nepromijenjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Enmetazobaktam se minimalno metabolizira u jetri i ima nizak potencijal za farmakokinetičke promjene u prisutnosti oštećenja funkcije jetre. Stoga, prilagodba doze nije potrebna.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika cefepima/enmetazobaktama u bolesnika u dobi od rođenja do 18 godina nije još procijenjena.
Farmaceutski podaci - EXBLIFEP 2 g/0,5 g
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otopinama osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Postoji fizikalno-kemijska inkompatibilnost sa sljedećim antibioticima: metronidazolom, vankomicinom, gentamicinom, tobramicinsulfatom i netilmicinsulfatom. Ako je indicirana istodobna terapija, takvi lijekovi moraju se primjenjivati odvojeno.
2 godine
Nakon rekonstitucije
Rekonstituirana bočica mora se odmah dodatno razrijediti. Nakon razrjeđivanja
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je tijekom 6 sati na temperaturi od
2 °C – 8 °C i još 2 sata nakon toga na temperaturi od 25 °C.
S mikrobiološkog gledišta, ako pri otvaranju/rekonstituciji/razrjeđivanju nije primijenjena metoda koja sprječava rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 20 ml (prozirno staklo tipa I) s čepom (bromobutilna guma) i zaštitnim zatvaračem. Veličina pakiranja od 10 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Ovaj je lijek namijenjen primjeni u obliku intravenske infuzije, a jedna je bočica samo za jednokratnu uporabu.
Kod pripreme infuzijske otopine obavezno je pridržavati se aseptične tehnike. Priprema doza
Cefepim/enmetazobaktam kompatibilan je s 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijeva klorida za injekciju, 5 %-tnom otopinom glukoze za injekciju i kombinacijom otopine glukoze za injekciju i otopine natrijeva klorida za injekciju (koja sadrži 2,5 % glukoze i 0,45 % natrijeva klorida).
EXBLIFEP se isporučuje kao suhi prašak u jednodoznoj bočici koja se mora rekonstituirati i dodatno razrijediti prije intravenske infuzije na način naveden u nastavku.
Kako biste pripremili potrebnu dozu za intravensku infuziju, rekonstituirajte bočicu na način naveden u tablici 3 u nastavku:
-
Izvucite 10 ml iz vrećice za infuziju od 250 ml (koja sadrži kompatibilnu otopinu za injekciju) i rekonstituirajte bočicu cefepima/enmetazobaktama.
-
Lagano promiješajte da se prašak otopi. Rekonstituirana otopina cefepima/enmetazobaktama imat će približnu koncentraciju cefepima od 0,20 g/ml i približnu koncentraciju enmetazobaktama od 0,05 g/ml. Konačni volumen iznosi približno 10 ml.
OPREZ: REKONSTITUIRANA OTOPINA NIJE NAMIJENJENA ZA IZRAVNO UBRIZGAVANJE.
Rekonstituirana otopina mora se odmah dodatno razrijediti u vrećici za infuziju od 250 ml (koja sadrži kompatibilnu otopinu za injekciju) prije intravenske infuzije. Kako biste razrijedili rekonstituiranu otopinu, izvucite cijeli ili dio sadržaja rekonstituirane bočice i dodajte ga (vratite) u vrećicu za infuziju u skladu s tablicom 3 u nastavku.
-
Intravenska infuzija razrijeđene otopine mora se dovršiti u roku od 8 sati od pripreme ako se čuva u hladnjaku (tj. ako se čuvala na temperaturi od 2 °C do 8 °C, a pri tome bila u hladnjaku manje od 6 sati a nakon toga ostavljena da dosegne sobnu temperaturu te primijenjena pri sobnoj temperaturi tijekom 2 ili 4 sata).
Tablica 3. Priprema doza cefepima/enmetazobaktama
| Doza cefepima/enmetazobaktama | Broj bočica za rekonstituciju | Volumen koji treba izvući iz svake rekonstituirane bočice radi daljnjeg razrjeđivanja | Konačni volumen vrećice za infuziju |
| 2,5 g (2 g / 0,5 g) | 1 | Cijeli sadržaj (približno 10 ml) | 250 ml |
| 1,25 g (1 g / 0,25 g) | 1 | 5,0 ml(baciti neiskorišteni dio) | 245 ml |
| 0,625 g (0,5 g / 0,125 g) | 1 | 2,5 ml(baciti neiskorišteni dio) | 242,5 ml |
Prije primjene pregledajte bočicu. Smije se koristiti samo ako otopina ne sadrži čestice. Koristite samo bistre otopine.
Kao i drugi cefalosporini, otopine cefepima/enmetazobaktama mogu razviti žutu do jantarnu boju, ovisno o uvjetima čuvanja. Međutim, to ne utječe negativno na učinak lijeka.
Pripremljene otopine moraju se primijeniti u obliku intravenske infuzije.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.