Spevigo 450 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Spevigo 450 mg
Spevigo je indiciran u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više godina kao monoterapija za liječenje naglog pogoršanja bolesti (engl. flare) kod generalizirane pustularne psorijaze (GPP).
Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju bolesnika s upalnim bolestima kože.
Liječenje se može započeti supkutanom injekcijom pomoću napunjene štrcaljke radi sprječavanja naglog pogoršanja GPP-a (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka Spevigo 150 mg i 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki) ili intravenskom dozom spesolimaba radi liječenja naglog pogoršanja GPP-a.
Doziranje
Preporučena doza za liječenje naglog pogoršanja GPP-a u odraslih i adolescenata u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine najmanje 40 kg jednokratna je doza od 900 mg (dvije bočice od 450 mg) primijenjena kao intravenska infuzija. Ako simptomi naglog pogoršanja perzistiraju, može se primijeniti dodatna doza od 900 mg 1 tjedan nakon početne doze.
Spevigo nije ispitan u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg. Na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije, preporučena doza u adolescenata u dobi od 12 i više godina tjelesne težine
≥ 30 i < 40 kg jednokratna je doza od 450 mg (jedna bočica od 450 mg) primijenjena kao intravenska infuzija (vidjeti dio 5.2). Ako simptomi naglog pogoršanja perzistiraju, može se primijeniti dodatna doza od 450 mg (jedna bočica od 450 mg) 1 tjedan nakon početne doze.
Klinički podaci o liječenju naknadnih naglih pogoršanja vrlo su ograničeni (vidjeti dio 4.4).
Klinički su podaci o istodobnoj primjeni druge terapije za liječenje GPP-a i spesolimaba ograničeni. Spesolimab se ne smije primjenjivati u kombinaciji s drugom terapijom za GPP, npr. sistemskim imunosupresivima, radi liječenja naglog pogoršanja (vidjeti dijelove 4.5).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Spesolimab nije službeno ispitan u tim populacijama bolesnika. Za ta se stanja općenito ne očekuje da imaju ikakav klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku monoklonskih protutijela te se prilagodbe doze ne smatraju potrebnim.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost spesolimaba u djece u dobi do 12 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek namijenjen je samo za intravensku infuziju. Ne smije se primjenjivati u obliku brze intravenske injekcije ili bolusa.
Nakon razrjeđivanja 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida, primjenjuje se tijekom
90 minuta u obliku kontinuirane intravenske infuzije kroz intravensku liniju koja u sebi sadrži sterilan, nepirogen, ugrađeni (engl. in-line) filtar male sposobnosti vezanja proteina (veličina pora od 0,2 µm). Kroz isti intravenski pristup ne smiju se paralelno primjenjivati druge infuzije.
U slučaju da se infuzija uspori ili privremeno zaustavi, ukupno trajanje infuzije (uključujući vrijeme zaustavljanja) ne smije biti dulje od 180 minuta (vidjeti dio 4.4).
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Teška ili po život opasna preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).
Klinički važne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Infekcije
Spesolimab može povećati rizik od infekcija (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika s kroničnom infekcijom ili opetovanom infekcijom u anamnezi, potrebno je prije propisivanja spesolimaba razmotriti potencijalne rizike i očekivane kliničke koristi. Liječenje spesolimabom ne smije se započeti u bolesnika s klinički značajnom aktivnom infekcijom sve dok se infekcija ne povuče ili odgovarajuće ne liječi. Bolesnike je potrebno uputiti da potraže savjet liječnika ako se nakon liječenja spesolimabom pojave znakovi ili simptomi klinički važne infekcije.
Procjena prisutnosti tuberkuloze prije liječenja
Prije započinjanja liječenja spesolimabom potrebno je procijeniti imaju li bolesnici tuberkuloznu (TBC) infekciju. Spesolimab je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom tuberkuloznom infekcijom (vidjeti dio 4.3).
Potrebno je razmotriti terapiju protiv TBC-a prije započinjanja liječenja spesolimabom u bolesnika s latentnim TBC-om, TBC-om u anamnezi ili mogućom prethodnom izloženošću osobama s aktivnom tuberkulozom za koje nije moguće potvrditi odgovarajući postupak liječenja. Nakon liječenja spesolimabom bolesnike je potrebno pratiti radi otkrivanja znakova i simptoma aktivnog TBC-a.
Reakcije preosjetljivosti i reakcije povezane s infuzijom
Uz primjenu monoklonskih protutijela poput spesolimaba mogu nastupiti reakcije preosjetljivosti i reakcije povezane s infuzijom. Preosjetljivost može uključivati trenutne reakcije poput anafilaksije i odgođene reakcije poput reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).
U bolesnika liječenih spesolimabom zabilježene su trenutne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.8).
Ako bolesnik razvije znakove anafilaksije ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti, liječenje spesolimabom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.3).
Ako u bolesnika tijekom intravenske infuzije nastupi blaga ili umjerena preosjetljivost ili nastanu druge reakcije povezane s infuzijom, treba zaustaviti liječenje i razmotriti odgovarajuće medicinsko liječenje (npr. sistemske antihistaminike i/ili kortikosteroide). Nakon povlačenja reakcije, infuzija se može ponovno započeti manjom brzinom uz postupno povećanje brzine kako bi se dovršila primjena infuzije (vidjeti dio 4.2).
Primjena u bolesnika s naglim i po život opasnim pogoršanjem GPP-a
Nema iskustva s primjenom spesolimaba u bolesnika s naglim, po život opasnim pogoršanjem GPP-a ili naglim pogoršanjem koje zahtijeva liječenje na jedinici intenzivnog liječenja.
Istodobna primjena s drugom terapijom za liječenje GPP-a
Sigurnost i djelotvornost spesolimaba u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove, nisu bile sustavno ocijenjene (vidjeti dio 5.1).
Ne preporučuje se istodobna primjena drugih imunosupresiva i spesolimaba. Na početku liječenja spesolimabom potrebno je prekinuti primjenu druge terapije za liječenje GPP-a, a ostali se lijekovi (npr. sistemski imunosupresivi) ne smiju istodobno primjenjivati za liječenje naglog pogoršanja.
Ponovno liječenje
Dostupni su vrlo ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti ponovnog liječenja spesolimabom u slučaju sljedećeg novog pogoršanja. Tijekom ispitivanja Effisayil 1, pet bolesnika ponovno je liječeno zbog naknadnog naglog pogoršanja bolesti, a njihovo je praćenje trajalo minimalno 8 tjedana.
Imunizacija
Nije poznato utječe li spesolimab na djelotvornost cjepiva.
Nisu dostupni podaci o mogućem sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika koji su primili spesolimab (vidjeti dio 4.5). Interval između cijepljenja živim cjepivima i započinjanja terapije spesolimabom mora iznositi najmanje 4 tjedna. Živa cjepiva ne smiju se primjenjivati najmanje 16 tjedana nakon liječenja spesolimabom.
Za dodatne informacije o imunizaciji prije početka liječenja radi sprječavanja naglog pogoršanja GPP- a, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka Spevigo 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.
Periferna neuropatija
Potencijal nastanka periferne neuropatije uz primjenu spesolimaba nije poznat. Zabilježeni su slučajevi periferne neuropatije tijekom kliničkih ispitivanja sa spesolimabom. Liječnici moraju biti na oprezu radi otkrivanja simptoma koji mogu upućivati na nastanak periferne neuropatije.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Polisorbati
Ovaj lijek sadrži 3 mg polisorbata 20 u jednoj bočici od 7,5 ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. U bolesnika s GPP-om ne očekuje se da će spesolimab prouzročiti citokinima posredovane interakcije putem enzima CYP-a.
Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno sa spesolimabom (vidjeti dio 4.4).
Postoji ograničeno iskustvo s istodobnom primjenom spesolimaba i imunosupresiva u bolesnika s GPP-om (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni spesolimaba u trudnica ograničeni. Neklinička ispitivanja primjene surogatnog anti-IL36R monoklonskog protutijela specifičnog za miša ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Poznato je da ljudski imunoglobulin (IgG) prolazi kroz placentalnu barijeru. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu spesolimaba tijekom trudnoće.
Dojenje
Nema podataka o izlučivanju spesolimaba u majčino mlijeko. U ljudi se izlučivanje IgG protutijela u mlijeko odvija tijekom prvih nekoliko dana nakon rođenja, a potom se ubrzo smanjuje na niske
koncentracije. Posljedično tome, prijenos IgG protutijela novorođenčetu preko mlijeka može se dogoditi tijekom prvih nekoliko dana. U tom kratkom razdoblju ne može se isključiti rizik za dojenče. Nakon toga, spesolimab se može primjenjivati tijekom dojenja ako je to klinički potrebno. Ako je liječenje bilo prekinuto prije zadnjeg tromjesečja trudnoće, s dojenjem se može započeti odmah nakon rođenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku spesolimaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na miševima primjenom surogatnog anti-IL36R monoklonskog protutijela specifičnog za miša ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na plodnost uslijed antagonističkog djelovanja na IL36R (vidjeti dio 5.3).
Spevigo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave jesu infekcije (17,1 %), a u 1 bolesnika (2,9 %) infekcija mokraćnog sustava prijavljena je kao ozbiljna nuspojava (vidjeti „Opis odabranih nuspojava”).
Tablični popis nuspojava
Tablica 1 prikazuje nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao i nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalosti |
| Infekcije i infestacije | infekcijaa) | vrlo često |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivostb) | nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcije na mjestu injekcije | vrlo čestoc) |
| umor | često |
a) Najčešće zabilježene infekcije bile su infekcija mokraćnih puteva (često) i infekcija gornjih dišnih puteva (vrlo često).
b) Izvedeno iz otvorenih nastavaka ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.
c) Nije prijavljeno tijekom ispitivanja Effisayil 1.
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
Tijekom 1-tjednog, placebom kontroliranog razdoblja u ispitivanju Effisayil 1, infekcije su zabilježene u 17,1 % bolesnika liječenih spesolimabom u usporedbi s 5,6 % bolesnika koji su primili placebo.
Tijekom ispitivanja Effisayil 1, ozbiljna infekcija (infekcija mokraćnih puteva) zabilježena je u
1 bolesnika (2,9 %) u skupini liječenoj spesolimabom i ni u jednog bolesnika u skupini koja je primala placebo. Tijekom placebom kontroliranog razdoblja u trajanju do 48 tjedana u ispitivanju Effisayil 2, infekcije su bile prijavljene u 33,3 % bolesnika liječenih lijekom Spevigo i 33,3 % bolesnika koji su primali placebo. Tijekom ispitivanja Effisayil 2, ozbiljne infekcije bile su prijavljene u 3 bolesnika (3,2 %) u skupini koja je primala Spevigo i ni u jednog bolesnika u skupini koja je primala placebo.
Infekcije opažene tijekom kliničkih ispitivanja spesolimaba uglavnom su bile blage do umjerene bez
određenog obrasca u pogledu patogena ili vrste infekcije.
Preosjetljivost
Preosjetljivost obuhvaća trenutne sistemske reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju. Trenutne sistemske reakcije preosjetljivosti zabilježene su u otvorenim nastavcima ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet.
Reakcije na mjestu injekcije
Reakcije ne mjestu injekcije uključuju eritem, oticanje, bol, induraciju i toplinu, eksfolijaciju, papulu, pruritus, osip i urtikariju na mjestu injekcije. Reakcije na mjestu injekcije bile su tipično blage do umjerene težine.
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci za adolescente su ograničeni. U ispitivanje Effisayil 2 bilo je uključeno
8 adolescentnih bolesnika s GPP-om u dobi od 14 do 17 godina (vidjeti dio 5.1). Sigurnosni profil u adolescenata liječenih spesolimabom (n = 6) sveukupno je odgovarao sigurnosnom profilu u odraslih i nisu identificirani novi sigurnosni problemi.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najveća doza spesolimaba primijenjena tijekom kliničkih ispitivanja iznosila je 1200 mg intravenski ili supkutano. Nuspojave opažene u ispitanika koji su primili jednokratne ili ponovljene doze do 1200 mg bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom spesolimaba.
U slučaju predoziranja, preporučuje se pratiti bolesnika radi otkrivanja znakova ili simptoma nuspojava i uspostaviti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
Farmakološka svojstva - Spevigo 450 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC22 Mehanizam djelovanja
Spesolimab je humanizirano antagonističko monoklonsko protutijelo tipa imunoglobulin G1 (IgG1) koje blokira signalizaciju preko ljudskog receptora za interleukin 36 (engl. interleukin 36 receptor, IL36R). Vezanje spesolimaba za IL36R sprječava aktivaciju receptora IL36R njegovim ligandima (IL36 α, β i γ) i nizvodnu aktivaciju proupalnih puteva.
Farmakodinamički učinci
Nakon liječenja intravenskim spesolimabom u bolesnika s GPP-om opažene su snižene razine C- reaktivnog proteina (CRP), IL6, citokina posredovanih pomagačkim T-limfocitima (Th1/Th17), biljega upale posredovane keratinocitima, neutrofilnih medijatora i proupalnih citokina u serumu i koži u 1. tjednu u usporedbi s početnim vrijednostima i ta su sniženja bila povezana sa smanjenjem težine kliničke slike. Ta sniženja biomarkera postala su izraženija na zadnjem mjerenju u 8. tjednu ispitivanja Effisayil 1.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Effisayil 1 (1368‑0013)
Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (Effisayil 1) radi ocjenjivanja kliničke djelotvornosti i sigurnosti spesolimaba u odraslih bolesnika s naglim pogoršanjem generalizirane pustularne psorijaze (GPP) dijagnosticirane prema kriterijima Europske mreže stručnjaka za rijetke i teške oblike psorijaze (engl. European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, ERASPEN), bez obzira na status mutacije IL36RN. Bolesnici su bili randomizirani ako su imali naglo pogoršanje GPP-a umjerenog do teškog intenziteta definiranog prema ukupnom zbroju bodova (u rasponu od 0 [čisto] do 4 [teški oblik]) na općoj liječničkoj procjeni generalizirane pustularne psorijaze (engl. Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, GPPGA) od najmanje 3 (umjereni oblik), prema prisutnosti svježih pustula (pojava novih ili pogoršanje postojećih pustula), broju bodova na podljestvici GPPGA za pustule od najmanje 2 (blagi oblik) te najmanje 5 % površine tijela prekrivene eritemom uz prisutnost pustula. Prije randomizacije bolesnici su morali prekinuti sistemsku i topikalnu terapiju za GPP (vidjeti Tablicu 2). Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici koji su imali naglo i po život opasno pogoršanje GPP-a ili su trebali liječenje na jedinici intenzivnog liječenja.
Tablica 2: Minimalno vrijeme između prestanka primjene lijekova za liječenje GPP-a i randomizacije (Effisayil 1)*
| Trajanje perioda ispiranja | Lijekovi ili klase lijekova |
| 2 mjeseca | adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guselkumab, infliksimab, iksekizumab, natalizumab, risankizumab, rituksimab, sekukinumab, tildrakizumab, ustekinumab, visilizumab,ispitivani lijekovi za psorijazu (nebiološki lijekovi) |
| 6 tjedana | etanercept |
| 30 dana | sistemska imunomodulacijska terapija (npr. kortikosteroidi**, ciklofosfamid), tofacitinib, apremilast; druga sistemska terapija psorijaze (npr. fumarati); bilo kakve ispitivane naprave ili lijekovi(isključujući lijekove za psorijazu); fotokemoterapija (npr. PUVA); adsorpcijska afereza granulocita i monocita |
| 7 dana | anakinra |
-
Bez započinjanja liječenja 1 tjedan prije randomizacije: fototerapija (npr. UVA, UVB), topikalno liječenje za psorijazu ili bilo koju drugu kožnu bolest (npr. topikalni kortikosteroidi, topikalni analozi vitamina D, katran, antralin, topikalni retinoidi); bez započinjanja liječenja 2 tjedna prije randomizacije, bez postupnog povećanja doze unutar 2 tjedna prije randomizacije i obavezan prekid primjene prije primanja prve doze: metotreksat, ciklosporin, retinoidi.
** Nema ograničenja za inhalacijske kortikosteroide za liječenje astme ili kortikosteroidne kapi primijenjene u oko ili uho.
Mjera primarnog ishoda u ovom ispitivanju bio je udio bolesnika s 0 bodova na podljestvici GPPGA za ocjenu pustula (što je označavalo da nema vidljivih pustula) u 1. tjednu nakon liječenja. Ključna mjera sekundarnog ishoda u ovom ispitivanju bio je udio bolesnika s ukupnim zbrojem na GPPGA od 0 ili 1 (čista ili gotovo čista koža) u 1. tjednu nakon liječenja. Za 0 bodova na podljestvici GPPGA za pustule i ukupni zbroj na GPPGA od 0/1, primijenila se imputacija bolesnika bez terapijskog odgovora kako bi se riješio izostanak odgovora (liječenje prema odabiru ispitivača ako se bolest pogoršala) i primjena lijeka za hitno ublažavanje simptoma (jednokratna doza od 900 mg intravenskog spesolimaba) te nedostajući podaci.
Ukupno je bilo randomizirano 53 bolesnika (2:1) za primanje jednokratne intravenske doze od 900 mg spesolimaba (n = 35) ili placeba (n = 18). Bolesnici u obje skupine koji su i dalje imali simptome naglog pogoršanja u 1. tjednu bili su pogodni za otvoreno primanje jednokratne intravenske doze od 900 mg spesolimaba. Tako je 8. dana 12 bolesnika (34 %) u skupini liječenoj spesolimabom primilo drugu dozu spesolimaba, a 15 bolesnika (83 %) u placebo skupini jednu dozu spesolimaba. Povrh toga, 6 bolesnika (4 u skupini liječenoj spesolimabom; 2 u placebo skupini) primilo je lijek za naglo
pogoršanje bolesti u obliku jednokratne doze od 900 mg intravenskog spesolimaba zbog ponovnog naglog pogoršanja nakon 8. dana.
Ispitivana populacija sastojala se od 32 % muškaraca i 68 % žena. Srednja vrijednost dobi iznosila je 43 (raspon: 21 do 69) godine; 55 % bolesnika bili su Azijci, a 45 % bijelci. Većina je bolesnika uključenih u ispitivanje na podljestvici GPPGA za pustule imala 3 (43 %) ili 4 (36 %) boda, a ukupni zbroj na GPPGA u bolesnika iznosio je 3 (81 %) ili 4 (19 %). Prethodno je 24,5 % bolesnika bilo liječeno biološkom terapijom za GPP.
Primarna i ključna sekundarna djelotvornost
U 1. je tjednu u skupini liječenoj spesolimabom u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 3) zabilježena statistički značajna razlika u omjeru bolesnika koji su postigli 0 bodova na podljestvici GPPGA za pustule (što označava da nema vidljivih pustula) i ukupni zbroj na GPPGA od 0 ili 1 (čista ili gotovo čista koža).
Tablica 3: Broj bodova na podljestvici GPPGA za pustule i ukupni zbroj na GPPGA u 1. tjednu (Effisayil 1)
Placebo Spesolimab 900 mg i.v. Broj analiziranih bolesnika 18 35 Bolesnici koji su postigli 0 bodova na podljestvici GPPGA za pustule, n (%) 1 (5,6) 19 (54,3) p-vrijednost* 0,0004 Bolesnici koji su postigli ukupni zbroj na GPPGA od 0 ili 1, n (%) 2 (11,1) 15 (42,9) p-vrijednost* 0,0118 GPPGA = opća liječnička procjena generalizirane pustularne psorijaze (engl. Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment); i.v. = intravenski
-
Jednostrana p-vrijednost
I za mjere primarnog i za ključne mjere sekundarnog ishoda, učinak liječenja bio je opažen u svih bolesnika bez obzira na status mutacije IL36RN.
Effisayil 2 (1368-0027)
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II b (Effisayil 2) ocijenilo je djelotvornost i sigurnost spesolimaba za supkutanu primjenu u odraslih i adolescentnih bolesnika s GPP-om u anamnezi, dijagnosticiranog prema kriterijima ERASPEN, bez obzira na status mutacije IL36RN-a, i s najmanje dva nagla pogoršanja GPP-a umjerenog do jakog intenziteta u prošlosti.
Bolesnici su bili randomizirani ako su imali ukupni rezultat GPPGA 0 ili 1 pri probiru i randomizaciji. Bolesnici su morali prekinuti sistemsku i topikalnu terapiju za GPP prije ili tijekom randomizacije. Ti bolesnici morali su u anamnezi imati naglo pogoršanje bolesti dok su istodobno primali terapiju za GPP ili su u anamnezi morali imati naglo pogoršanje bolesti nakon smanjenja doze ili prekida primjene tih istodobno uzimanih lijekova.
Mjera primarnog ishoda ispitivanja bila je vrijeme do prvog naglog pogoršanja GPP-a tijekom razdoblja od 48 tjedana (definirano prema podljestvici GPPGA za ocjenu pustula ≥ 2 i povećanjem ukupnog zbroja na GPPGA za ≥ 2 u odnosu na početnu vrijednost). Ključna mjera sekundarnog ishoda ispitivanja bila je pojava najmanje jednog naglog pogoršanja GPP-a do 48. tjedna. Dodatne mjere sekundarnog ishoda u 48. tjednu bile su vrijeme do prvog pogoršanja na ljestvici simptoma psorijaze (engl. Psoriasis Symptom Scale, PSS) i dermatološkog indeksa kvalitete života (engl. Dermatology Quality of Life Index, DLQI) definiranog kao povećanje ukupnog zbroja za 4 boda u odnosu na početnu vrijednost.
Ukupno je bilo randomizirano 123 bolesnika (1:1:1:1) u skupine koje su primale jedno od četiri liječenja (vidjeti tablicu 4).
Tablica 4: Skupine liječenja u ispitivanju Effisayil 2
Udarna doza Naredne doze spesolimab 600 mg supkutano 300 mg supkutano svaka 4 tjedna spesolimab 600 mg supkutano 300 mg supkutano svakih 12 tjedana spesolimab 300 mg supkutano 150 mg supkutano svakih 12 tjedana placebo supkutano liječenje supkutano liječenje svaka 4 tjedna Ispitivana populacija sastojala se od 38,2 % muškaraca i 61,8 % žena. Srednja vrijednost dobi bila je 40,4 (raspon: od 14 do 75) godina s 8 (6,5 %) adolescentnih bolesnika (2 po liječenoj skupini);
64,2 % bolesnika bili su Azijci, a 35,8 % bili su bijelci. Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su 1 bod (28,5 %) ili 0 (71,5 %) na podljestvici GPPGA za ocjenu pustula i imali su ukupni zbroj na GPPGA od 1 (86,2 %) ili 0 (13,8 %). U vrijeme randomizacije, 74,8 % bolesnika liječeno je sistemskom terapijom za GPP, koja je bila prekinuta na početku randomiziranog ispitivanog liječenja.
Dok su u ispitivanju Effisayil 2 bila ispitana 3 režima doziranja, preporučeni režim doziranja za prevenciju naglog pogoršanja GPP-a supkutana je udarna doza od 600 mg spesolimaba nakon koje slijedi supkutano liječenje dozom od 300 mg koja se primjenjuje svaka 4 tjedna (vidjeti dio 4.2). Rezultati sažeti u nastavku odnose se na preporučeni režim doziranja.
Bolesnici u kojih se pojavilo naglo pogoršanje bolesti bili su pogodni za primanje do dvije intravenske doze od 900 mg spesolimaba (vidjeti dio 4.2) na otvoren način. Intravensko liječenje zbog naglog pogoršanja bolesti primila su 2 (6,7 %) bolesnika u skupini koja je primala spesolimab u preporučenoj dozi i 15 (48,4 %) bolesnika u skupini koja je primala placebo.
Liječenje preporučenom dozom spesolimaba u usporedbi s placebom rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem na temelju mjere primarnog i ključne mjere sekundarnog ishoda (vidjeti tablicu 5).
Tablica 5: Vrijeme do prvog naglog pogoršanja GPP-a i pojava najmanje jednog naglog pogoršanja GPP-a do 48. tjedna (Effisayil 2)
Placebo Preporučena doza spesolimaba Broj analiziranih bolesnika, N 31 30 Bolesnici s naglim pogoršanjem GPP-a, N (%)* 16 (51,6) 3 (10,0) Omjer hazarda (HR)** za vrijeme doprvog naglog pogoršanja bolesti naspram placeba (95 % CI) 0,16(0,05; 0,54) p-vrijednost*** 0,0005 Razlika u riziku za pojavu naglogpogoršanja GPP-a naspram placeba (95 % CI) -39,0 %(-62,1; -15,9) p-vrijednost**** 0,0013 -
Primjena intravenskog liječenja spesolimabom ili standardnog liječenja koje je propisao ispitivač za liječenje pogoršanja GPP-a smatrala se početkom naglog pogoršanja GPP-a.
** Coxov regresijski model stratificiran prema primjeni sistemskih lijekova za GPP pri randomizaciji.
*** Log-rang test stratificiran prema primjeni sistemskih lijekova za GPP pri randomizaciji, jednostrana p-vrijednost.
**** Cochran-Mantel-Haenszelov test nakon višestruke imputacije, stratificiran prema primjeni sistemskih lijekova za GPP pri randomizaciji, jednostrana p-vrijednost.
Djelotvornost supkutane preporučene doze spesolimaba u usporedbi s placebom uočena je ubrzo nakon randomizacije i održana je do 48. tjedna (vidjeti sliku 1).
Slika 1: Vrijeme do prvog naglog pogoršanja GPP-a do 48. tjedna (Effisayil 2)
I prema mjeri primarnog i prema ključnoj mjeri sekundarnog ishoda, učinak liječenja uočen je u svih bolesnika bez obzira na status mutacije IL36RN.
Jednom adolescentnom bolesniku u skupini koja je primala placebo ispitivač je propisao standardno liječenje zbog pogoršanja GPP-a i za njega se smatralo da ima naglo pogoršanje GPP-a. Ni u jednog adolescentnog bolesnika u skupini koja je primala preporučenu dozu spesolimaba nije došlo do naglog pogoršanja GPP-a.
Također je uočeno sprječavanje pogoršanja GPP-a prema PSS-u i DLQI-u, što pokazuju omjeri hazarda za PSS 0,42 (95 % CI 0,20; 0,91) i za DLQI 0,26 (95 % CI 0,11; 0,62).
Imunogenost
U bolesnika s GPP-om liječenih intravenskim spesolimabom tijekom ispitivanja Effisayil 1, njih 46 % razvilo je protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA). Većina ispitanika pozitivnih na
ADA-u razvila je i neutralizirajuća protutijela. Tijekom ispitivanja Effisayil 2, 41 % bolesnika razvilo je ADA-u nakon višekratne primjene supkutanih doza spesolimaba. Većina ispitanika pozitivnih na ADA-u razvila je i neutralizirajuća protutijela.
Klirens spesolimaba povećavao se zajedno s rastućim titrovima ADA-e.
Budući da se u većine bolesnika nije pojavilo naknadno novo naglo pogoršanje bolesti tijekom ispitivanja Effisayil 1, podaci o ponovnom liječenju bolesnika s ADA-om (n = 4) su ograničeni. Trenutno nije poznato postoji li korelacija između prisutnosti ADA-e na spesolimab i održane djelotvornosti terapije za liječenje naglog pogoršanja bolesti. Nakon supkutane primjene spesolimaba tijekom ispitivanja Effisayil 2 nije bilo vidljivog utjecaja prisutnosti ADA-e na djelotvornost ili sigurnost primjene.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Spevigo u pedijatrijskoj populaciji mlađoj od 12 godina u liječenju generalizirane pustularne psorijaze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Model populacijske farmakokinetike bio je razvijen na temelju podataka prikupljenih od zdravih ispitanika, bolesnika s GPP-om i bolesnika s drugim bolestima. Nakon jednokratne intravenske doze od 900 mg, AUC0‑∞ (95 % CI) i Cmax (95 % CI) procijenjeni prema modelu populacijske farmakokinetike su u tipičnog bolesnika s GPP-om i negativnim nalazom ADA-e iznosili 4750 (4510, 4970) µg·dan/ml odnosno 238 (218, 256) µg/ml. Nakon supkutane udarne doze spesolimaba od
600 mg nakon koje je uslijedila supkutana primjena 300 mg spesolimaba svaka 4 tjedna, srednja vrijednost (CV %) najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bila je u rasponu od 33,4 µg/ml (37,6 %) do 42,3 µg/ml (43,0 %).
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene jednokratne doze spesolimaba u zdravih dobrovoljaca, vršne koncentracije u plazmi postignute su između 5,5 i 7,0 dana nakon doziranja. Nakon supkutane primjene u abdomen, apsolutna bioraspoloživost bila je nešto viša pri višim dozama uz procijenjenu vrijednost od 58 %,
65 %, odnosno 72 % pri dozi od 150 mg, 300 mg, odnosno 600 mg. Na temelju ograničenih podataka, apsolutna bioraspoloživost u bedru bila je približno 85 % nakon supkutane doze od 300 mg spesolimaba.
Distribucija
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, tipičan volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 6,4 l.
Biotransformacija
Metabolički putevi spesolimaba nisu opisani. Budući da je spesolimab humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo, očekuje se da će slično kao endogeni IgG biti razgrađen kataboličkim putevima do malih peptida i aminokiselina.
Eliminacija
U linearnom rasponu doza (0,3-20 mg/kg), na temelju modela populacijske farmakokinetike, klirens spesolimaba (95 % CI) u tipičnog bolesnika s GPP-om, negativnim nalazom ADA-e i tjelesne težine 70 kg iznosio je 0,184 l/dan. Terminalni poluvijek iznosio je 25,5 dana.
Linearnost/nelinearnost
Kada se primijenio intravenski, spesolimab je pokazao linearnu farmakokinetiku uz povećanje izloženosti proporcionalno dozi u rasponima jednokratnih doza od 0,3 do 20 mg/kg. I klirens (CL) i terminalni poluvijek bili su neovisni o dozi. Nakon supkutane primjene jednokratne doze, izloženost spesolimabu povećala se nešto više nego proporcionalno dozi u rasponu doza od 150 mg do 600 mg zbog blago povećane bioraspoloživosti pri višim dozama.
Tjelesna težina
Koncentracije spesolimaba bile su niže u ispitanika s većom tjelesnom težinom i više u ispitanika s nižom tjelesnom težinom. Spesolimab nije ispitan u bolesnika s GPP-om tjelesne težine veće od 164 kg.
Na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije, preporučena doza u adolescenata u dobi od 12 i više godina tjelesne težine ≥ 30 i < 40 kg iznosi polovinu preporučene doze za odrasle i adolescente u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine najmanje 40 kg (vidjeti dio 4.2).
Očekuje se da će izloženost u bolesnika tjelesne težine ≥ 30 i < 40 kg koji primaju snižene doze biti usporediva s onima opaženima u ispitivanjima GPP-a.
Starije osobe / spol / rasa
Na temelju analiza populacijske farmakokinetike, dob, spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku spesolimaba.
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Budući da je spesolimab monoklonsko protutijelo, ne očekuje se njegova eliminacija putem jetre ili bubrega. Nisu provedena službena ispitivanja učinka oštećenja funkcije jetre ili bubrega na farmakokinetiku spesolimaba.
Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala da blago oštećenje funkcije jetre ili blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega utječe na sistemsku izloženost spesolimabu.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika spesolimaba u pedijatrijskih bolesnika u dobi manjoj od 14 godina nije ispitana. Farmakokinetika spesolimaba u plazmi uočena u adolescenata bila je u skladu s onom uočenom u odraslih.
