Axitinib Accord 3 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Axitinib 3 mg
Axitinib Accord je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) nakon prethodnog neuspješnog liječenja sunitinibom ili citokinom.
Liječenje lijekom Axitinib Accord mora provoditi liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.
Doziranje
Preporučena doza aksitiniba je 5 mg dvaput na dan.
Liječenje treba nastaviti sve dok se ne primijeti klinička korist ili dok ne nastupi neprihvatljiva toksičnost koja se ne može umanjiti popratnim lijekovima ili prilagođavanjem doze.
Ako bolesnik povrati ili propusti dozu lijeka, ne smije uzeti dodatnu dozu. Treba uzeti sljedeću propisanu dozu u uobičajeno vrijeme.
Prilagodbe doze
Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na temelju individualne sigurnosti i podnošljivosti. Bolesnicima koji podnose početnu dozu aksitiniba od 5 mg dvaput na dan bez nuspojava > 2. stupnja
(tj. bez teških nuspojava prema verziji 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje [engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE]) tijekom dva uzastopna tjedna, doza se može povećati na 7 mg dvaput na dan ako im krvni tlak nije > 150/90 mmHg ili se ne liječe antihipertenzivima. Nakon toga se, prema istim kriterijima, bolesnicima koji podnose dozu aksitiniba od 7 mg dvaput na dan doza može povećati do najviše 10 mg dvaput na dan. Za povećanu dozu od
7 mg dostupni su drugi lijekovi.
Zbrinjavanje nekih nuspojava može zahtijevati privremen ili trajan prekid primjene i/ili smanjenje doze aksitiniba (vidjeti dio 4.4). Kada je potrebno smanjenje doze, doza aksitiniba se može smanjiti na 3 mg dvaput na dan te zatim na 2 mg dvaput na dan.
Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob, rasu, spol ili tjelesnu težinu bolesnika.
Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4/5
Istodobna primjena aksitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5 može povećati koncentracije aksitiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5). Preporučuje se odabrati drugi popratni lijek koji nema ili ima neznatan potencijal za inhibiciju CYP3A4/5.
Iako nije ispitivana prilagodba doze aksitiniba u bolesnika koji primaju snažne inhibitore CYP3A4/5, ako se mora istodobno primijeniti snažan inhibitor CYP3A4/5, preporučuje se smanjiti dozu aksitiniba na približno polovicu (npr. početnu dozu treba smanjiti s 5 mg dvaput na dan na 2 mg dvaput na dan). Zbrinjavanje nekih nuspojava može zahtijevati privremen ili trajan prekid primjene aksitiniba (vidjeti dio 4.4). Prekine li se istodobna primjena snažnog inhibitora CYP3A4/5, treba razmotriti povratak na dozu aksitiniba koja se primjenjivala prije uvođenja tog snažnog inhibitora (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4/5
Istodobna primjena aksitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4/5 može smanjiti koncentracije aksitiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5). Preporučuje se odabrati drugi popratni lijek koji nema ili ima neznatan potencijal za indukciju CYP3A4/5.
Iako nije ispitivana prilagodba doze aksitiniba u bolesnika koji primaju snažne induktore CYP3A4/5, ako se mora istodobno primijeniti snažan induktor CYP3A4/5, preporučuje se postupno povećavati dozu aksitiniba. Zabilježeno je da maksimalna indukcija nastupa u roku od tjedan dana liječenja visokom dozom jakih induktora CYP3A4/5. Ako se doza aksitiniba poveća, bolesnika treba pomno nadzirati zbog moguće toksičnosti. Zbrinjavanje nekih nuspojava može zahtijevati privremen ili trajan prekid primjene i/ili smanjenje doze aksitiniba (vidjeti dio 4.4). Prekine li se istodobna primjena snažnog induktora CYP3A4/5, dozu aksitiniba treba odmah vratiti na onu koja se primjenjivala prije uvođenja tog snažnog induktora (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2). Nema nikakvih podataka o liječenju aksitinibom u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kada se aksitinib primjenjuje u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A). Preporučuje se sniženje doze aksitiniba kada se primjenjuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) (npr. početnu dozu treba smanjiti s 5 mg dvaput na dan na 2 mg dvaput na dan). Aksitinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) i ne smije se primjenjivati u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Axitinib Accord u djece i adolescenata < 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Aksitinib je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete treba uzimati peroralno dvaput na dan u
razmaku od približno 12 sati, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Treba ih progutati cijele uz čašu vode.
Prije početka te povremeno tijekom liječenja aksitinibom treba nadzirati određene sigurnosne rizike
koji su opisani u nastavku.
Događaji zatajenja srca
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om prijavljeni su događaji zatajenja srca (uključujući zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiopulmonalno zatajenje, poremećaj funkcije lijeve klijetke, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajenje desne klijetke) (vidjeti dio 4.8).
Znakove ili simptome zatajenja srca mora se povremeno pratiti tijekom liječenja aksitinibom. Zbrinjavanje događaja zatajenja srca može zahtijevati privremen ili trajan prekid primjene i/ili smanjenje doze aksitiniba.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om hipertenzija je prijavljena vrlo
često (vidjeti dio 4.8).
U kontroliranom kliničkom ispitivanju medijan vremena nastupa hipertenzije (sistolički krvni tlak
> 150 mmHg ili dijastolički krvni tlak > 100 mmHg) bio je u prvih mjesec dana od početka liječenja aksitinibom, a povišenje krvnog tlaka uočeno je već 4 dana nakon početka liječenja.
Krvni tlak treba biti dobro reguliran prije uvođenja liječenja aksitinibom. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće hipertenzije i prema potrebi liječiti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju održanja hipertenzije unatoč primjeni antihipertenziva treba smanjiti dozu aksitiniba. U
bolesnika u kojih se razvije teška hipertenzija treba privremeno prekinuti primjenu aksitiniba i ponovno ga uvesti u nižoj dozi kad bolesnik postane normotenzivan. Kod privremenog prekida liječenja aksitinibom bolesnike koji uzimaju antihipertenzive treba nadzirati zbog moguće hipotenzije (vidjeti dio 4.2).
U slučaju teške ili perzistentne arterijske hipertenzije i simptoma koji upućuju na sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (vidjeti u daljnjem tekstu) treba razmotriti dijagnostičko snimanje mozga magnetskom rezonancijom.
Poremećaj funkcije štitnjače
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om prijavljeni su hipotireoza i, u manjoj mjeri, hipertireoza (vidjeti dio 4.8).
Treba kontrolirati funkciju štitnjače prije početka i povremeno tijekom liječenja aksitinibom. Hipotireozu odnosno hipertireozu treba liječiti sukladno standardnoj medicinskoj praksi kako bi se održala eutireoza.
Arterijski embolijski i trombotski događaji
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba prijavljeni su arterijski embolijski i trombotski događaji (uključujući prolaznu ishemijsku ataku, infarkt miokarda, cerebrovaskularni inzult i okluziju mrežnične arterije) (vidjeti dio 4.8).
Aksitinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su pod rizikom za te događaje ili ih imaju u anamnezi. Aksitinib nije ispitivan u bolesnika koji su u prethodnih 12 mjeseci imali neki arterijski embolijski ili trombotski događaj.
Venski embolijski i trombotski događaji
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba prijavljeni su venski embolijski i trombotski događaji (uključujući plućnu emboliju, duboku vensku trombozu i okluziju/trombozu mrežnične vene) (vidjeti dio 4.8).
Aksitinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su pod rizikom za te događaje ili ih imaju u anamnezi. Aksitinib nije ispitivan u bolesnika koji su u prethodnih 6 mjeseci imali neki venski embolijski ili trombotski događaj.
Povišene razine hemoglobina i hematokrita
Tijekom liječenja aksitinibom može doći do povišenja razine hemoglobina ili hematokrita, što upućuje na povećanu masu eritrocita (vidjeti dio 4.8, policitemija). Povećanje mase eritrocita može povećati rizik od embolijskih i trombotskih događaja.
Treba kontrolirati razinu hemoglobina i hematokrita prije početka i povremeno tijekom liječenja aksitinibom. Ako se hemoglobin ili hematokrit povise iznad normalne razine, bolesnika treba liječiti sukladno standardnoj medicinskoj praksi kako bi se vrijednosti hemoglobina odnosno hematokrita snizile na prihvatljivu razinu.
Krvarenje
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba prijavljena su krvarenja (vidjeti dio 4.8).
Aksitinib nije ispitivan u bolesnika sa znakovima neliječenih metastaza u mozgu ili nedavnog aktivnog gastrointestinalnog krvarenja te se ne smije primjenjivati u tih bolesnika. Ako bilo kakvo krvarenje zahtijeva liječničku intervenciju, treba privremeno prekinuti primjenu aksitiniba.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije primjene lijeka Axitinib Accord potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.
Gastrointestinalne perforacije i stvaranje fistula
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba prijavljene su gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8).
Tijekom liječenja aksitinibom treba povremeno kontrolirati prisutnost eventualnih simptoma gastrointestinalne perforacije ili fistule.
Otežano cijeljenje rana
Nisu provedena formalna ispitivanja utjecaja aksitiniba na cijeljenje rana.
Liječenje aksitinibom treba prekinuti najmanje 24 sata prije predviđenog operativnog zahvata. Odluku o nastavku liječenja aksitinibom nakon operacije treba temeljiti na kliničkoj prosudbi odgovarajućeg cijeljenja rane.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba prijavljeni su slučajevi PRES-a (vidjeti dio 4.8).
PRES je neurološki poremećaj koji se može očitovati glavoboljom, napadajima, letargijom, konfuzijom, sljepoćom i drugim vidnim i neurološkim smetnjama. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Za potvrdu dijagnoze PRES-a potrebno je snimanje magnetskom rezonancijom. U bolesnika sa znakovima ili simptomima PRES-a treba privremeno prekinuti ili trajno obustaviti liječenje aksitinibom. Nije poznata sigurnost ponovnog uvođenja aksitiniba u bolesnika koji su prethodno imali PRES.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba prijavljena je proteinurija, uključujući i onu 3. i 4. stupnja težine
(vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se kontrola zbog moguće proteinurije prije početka i povremeno tijekom terapije aksitinibom. U bolesnika u kojih se razvije umjerena do teška proteinurija treba smanjiti dozu ili privremeno prekinuti liječenje aksitinibom (vidjeti dio 4.2). Liječenje aksitinibom potrebno je prekinuti ako u bolesnika dođe do nastanka nefrotskog sindroma.
Nuspojave povezane s funkcijom jetre
U kontroliranom kliničkom ispitivanju aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om prijavljene su jetrene nuspojave. Najčešće prijavljene nuspojave povezane s funkcijom jetre uključuju povišene razine alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina u krvi (vidjeti dio 4.8). Nisu opažena istodobna povišenja ALT-a (> 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]) i bilirubina
(> 2 puta iznad GGN).
U kliničkom ispitivanju za utvrđivanje doze, istodobno povišenje ALT-a (12 puta iznad GGN) i bilirubina (2,3 puta iznad GGN), što se smatra hepatotoksičnošću izazvanom lijekovima, opaženo je u jednog bolesnika koji je primao aksitinib u početnoj dozi od 20 mg dvaput na dan (4 puta više od preporučene početne doze).
Treba kontrolirati rezultate testova funkcije jetre prije početka i povremeno tijekom liječenja
aksitinibom.
Oštećenje funkcije jetre
U kliničkim ispitivanjima aksitiniba sistemska izloženost aksitinibu u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) bila je približno dvaput veća nego u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Preporučuje se smanjiti dozu kad se aksitinib primjenjuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) (vidjeti dio 4.2).
Aksitinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) i ne smije se primjenjivati u toj populaciji.
Starije osobe (≥ 65 godina) i rasa
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om, 34 % bolesnika liječenih aksitinibom bilo je u dobi od ≥ 65 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (77 %) ili azijati (21 %). Iako se ne može isključiti veća osjetljivost za razvoj neželjenih reakcija u nekih starijih bolesnika i bolesnika azijskog podrijetla, ukupno gledajući, nema velikih razlika u sigurnosti i djelotvornosti aksitiniba između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i mlađih, kao ni između bijelaca i bolesnika drugih rasa.
Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob ili rasu bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pomoćne tvari
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine
natrija.
Podaci dobiveni in vitro pokazuju da se aksitinib metabolizira prvenstveno putem CYP3A4/5 te u manjoj mjeri putem CYP1A2, CYP2C19 i uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.
Inhibitori CYP3A4/5
Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4/5, primijenjen zdravim dobrovoljcima u dozi od 400 mg jedanput na dan tijekom 7 dana, povećao je srednju vrijednost područja ispod krivulje (engl. area under curve, AUC) 2 puta, a Cmax 1,5 puta nakon jednokratne doze aksitiniba od 5 mg. Istodobna primjena aksitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom, eritromicinom, atazanavirom, indinavirom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom i telitromicinom) može povećati koncentracije aksitiniba u plazmi. I grejp može povećati koncentracije aksitiniba u plazmi. Preporučuje se odabrati popratni lijek koji nema ili ima neznatan potencijal za inhibiciju CYP3A4/5. Ako se istodobno mora primijeniti snažan inhibitor CYP3A4/5, preporučuje se prilagoditi dozu aksitiniba (vidjeti dio 4.2).
Inhibitori CYP1A2 i CYP2C19
CYP1A2 i CYP2C19 predstavljaju manje (< 10 %) putove metabolizma aksitiniba. Nije ispitivan utjecaj snažnih inhibitora tih izoenzima na farmakokinetiku aksitiniba. U bolesnika koji uzimaju snažne inhibitore tih izoenzima potreban je oprez zbog opasnosti od povećanja koncentracija aksitiniba u plazmi.
Induktori CYP3A4/5
Rifampicin, snažan induktor CYP3A4/5, primijenjen zdravim dobrovoljcima u dozi od 600 mg jedanput na dan tijekom 9 dana, smanjio je srednju vrijednost AUC-a aksitiniba nakon jednokratne doze od 5 mg za 79 %, a Cmax za 71 %.
Istodobna primjena aksitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4/5 (npr. rifampicinom, deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifabutinom, rifapentinom, fenobarbitalom i gospinom travom [Hypericum perforatum]) može smanjiti koncentracije aksitiniba u plazmi. Preporučuje se odabrati popratni lijek koji nema ili ima neznatan potencijal za indukciju CYP3A4/5. Ako se istodobno mora primijeniti snažan induktor CYP3A4/5, preporučuje se prilagoditi dozu aksitiniba (vidjeti dio 4.2).
In vitro ispitivanja inhibicije i indukcije CYP i UGT
Ispitivanja in vitro pokazala su da u terapijskim koncentracijama u plazmi aksitinib ne inhibira CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ni UGT1A1.
Ispitivanja in vitro pokazala su da aksitinib može inhibirati CYP1A2. Stoga istodobna primjena aksitiniba sa supstratima CYP1A2 može rezultirati povećanjem plazmatskih koncentracija supstrata CYP1A2 (npr. teofilina).
Ispitivanja in vitro pokazala su i da aksitinib može inhibirati CYP2C8. Ipak, istodobna primjena aksitiniba s paklitakselom, poznatim supstratom CYP2C8, nije izazvala povećanje plazmatskih koncentracija paklitaksela u bolesnika s uznapredovalim rakom, što upućuje na izostanak inhibicije CYP2C8 u kliničkim uvjetima.
Ispitivanja in vitro na ljudskim hepatocitima također su pokazala da aksitinib ne inducira CYP1A1, CYP1A2 i CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da će istodobna primjena aksitiniba smanjiti plazmatske koncentracije supstrata CYP1A1, CYP1A2 i CYP3A4/5 in vivo.
In vitro ispitivanja s P-glikoproteinom
Ispitivanja in vitro ukazala su na to da aksitinib inhibira P-glikoprotein. Ipak, ne očekuje se da će aksitinib inhibirati P-glikoprotein pri terapijskim koncentracijama u plazmi. Stoga se ne očekuje da će istodobna primjena aksitiniba povećati plazmatske koncentracije digoksina ili drugih supstrata
P-glikoproteina in vivo.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni aksitiniba u trudnica. S obzirom na svoja farmakološka svojstva, aksitinib može štetno djelovati na plod kad se primjenjuje u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i malformacije (vidjeti dio 5.3). Aksitinib se ne smije koristiti u trudnoći osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje ovim lijekom.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do tjedan dana nakon liječenja.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se aksitinib u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče.
Aksitinib se ne smije uzimati za vrijeme dojenja.
Plodnost
Na temelju nekliničkih nalaza aksitinib može štetno djelovati na reproduktivnu funkciju i plodnost u
ljudi (vidjeti dio 5.3).
Aksitinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba
upozoriti da tijekom liječenja aksitinibom mogu osjetiti omaglicu i/ili umor.
Sažetak sigurnosnog profila
O sljedećim se rizicima, uključujući i odgovarajuće mjere koje treba poduzeti, detaljnije raspravlja u dijelu 4.4: događaji zatajenja srca, hipertenzija, poremećaj funkcije štitnjače, arterijski tromboembolijski događaji, venski tromboembolijski događaji, povišene razine hemoglobina i hematokrita, krvarenje, gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule, otežano cijeljenje rana, PRES, proteinurija i povišene razine jetrenih enzima.
Najčešće (≥ 20 %) nuspojave opažene nakon liječenja aksitinibom bile su proljev, hipertenzija, umor, smanjenje teka, mučnina, smanjenje tjelesne težine, disfonija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (sindrom šaka-stopalo), krvarenje, hipotireoza, povraćanje, proteinurija, kašalj i konstipacija.
Tablični prikaz nuspojava
U tablici 1 prikazane su nuspojave prijavljene u objedinjenom skupu podataka od 672 bolesnika koji
su primali aksitinib u kliničkim ispitivanjima u liječenju bolesnika s RCC-om (vidjeti dio 5.1). Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet također su uključene u tablicu 1.
Nuspojave su popisane prema klasifikaciji organskih sustava, kategoriji učestalosti i stupnju
ozbiljnosti.
Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Dosadašnja baza podataka o sigurnosti aksitiniba je premala da bi se mogle prepoznati rijetke i vrlo rijetke nuspojave.
Kategorije učestalosti određene su na temelju apsolutne učestalosti u objedinjenim kliničkim ispitivanjima. Unutar svakog organskog sustava nuspojave jednake učestalosti navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave prijavljene u ispitivanjima RCC-a u bolesnika koji su primali aksitinib (N = 672)
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorijaučestalosti | Nuspojave a | Svi stupnjevib% | 3. stupanjb% | 4. stupanjb% |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | često | anemija | 6,3 | 1,2 | 0,4 |
| trombocitopenija | 1,6 | 0,1 | 0 | ||
| policitemijac | 1,5 | 0,1 | 0 | ||
| manje često | neutropenija | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| leukopenija | 0,4 | 0 | 0 | ||
| Endokrini poremećaji | vrlo često | hipotireozac | 24,6 | 0,3 | 0 |
| često | hipertireozac | 1,6 | 0,1 | 0,1 | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | smanjen tek | 39,0 | 3,6 | 0,3 |
| često | dehidracija | 6,7 | 3,1 | 0,3 | |
| hiperkalijemija | 2,7 | 1,2 | 0,1 | ||
| hiperkalcijemija | 2,2 | 0,1 | 0,3 | ||
| Poremećaji živčanogsustava | vrlo često | glavobolja | 16,2 | 0,7 | 0 |
| disgeuzija | 11,5 | 0 | 0 | ||
| često | omaglica | 9,1 | 0,6 | 0 | |
| manje često | sindrom posteriorne reverzibilneencefalopatijee | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| Poremećaji uha ilabirinta | često | tinitus | 3,1 | 0 | 0 |
| Srčani poremećaji | često | događaji zatajenja srcac,d,f | 1,8 | 0,3 | 0,7 |
| Krvožilni poremećaji | vrlo često | hipertenzijag | 51,2 | 22,0 | 1,0 |
| krvarenjec,d,h | 25,7 | 3,0 | 1,0 | ||
| često | venski embolijski itrombotički događaji c,d,i | 2,8 | 0,9 | 1,2 | |
| nepoznato | arterijski embolijski itrombotički događajic,d,j | 2,8 | 1,2 | 1,3 | |
| aneurizme i disekcijearterije d | - | - | - | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | vrlo često | dispnejad | 17,1 | 3,6 | 0,6 |
| kašalj | 20,4 | 0,6 | 0 | ||
| disfonija | 32,7 | 0 | 0,1 | ||
| često | orofaringealna bol | 7,4 | 0 | 0 |
| Klasifikacija organskih sustava | Kategorijaučestalosti | Nuspojave a | Svi stupnjevib% | 3. stupanjb% | 4. stupanjb% |
| Poremećaji probavnogsustava | vrlo često | proljev | 55,4 | 10,1 | 0,1 |
| povraćanje | 23,7 | 2,7 | 0,1 | ||
| mučnina | 33,0 | 2,2 | 0,1 | ||
| bol u abdomenu | 14,7 | 2,5 | 0,3 | ||
| konstipacija | 20,2 | 1,0 | 0 | ||
| stomatitis | 15,5 | 1,8 | 0 | ||
| dispepsija | 11,2 | 0,1 | 0 | ||
| često | bol u gornjem dijelu abdomena | 9,4 | 0,9 | 0 | |
| flatulencija | 4,5 | 0 | 0 | ||
| hemoroidi | 3,3 | 0 | 0 | ||
| glosodinija | 2,8 | 0 | 0 | ||
| gastrointestinalnaperforacija i fistulac,k | 1,9 | 0,9 | 0,3 | ||
| Poremećaji jetre ižuči | često | hiperbilirubinemija | 1,3 | 0,1 | 0,1 |
| kolecistitisn | 1,0 | 0,6 | 0,1 | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije(sindrom šaka-stopalo) | 32,1 | 7,6 | 0 |
| osip | 14,3 | 0,1 | 0 | ||
| suha koža | 10,1 | 0,1 | 0 | ||
| često | svrbež | 6,0 | 0 | 0 | |
| eritem | 3,7 | 0 | 0 | ||
| alopecija | 5,7 | 0 | 0 | ||
| Poremećaji mišićno.koštanog sustava i vezivnogtkiva | vrlo često | artralgija | 17,7 | 1,9 | 0,3 |
| bol u ekstremitetima | 14,1 | 1,0 | 0,3 | ||
| često | mialgija | 8,2 | 0,6 | 0,1 | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | proteinurijal | 21,1 | 4,8 | 0,1 | |
| često | zatajenje bubregam | 1,6 | 0,9 | 0,1 | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | umor | 45,1 | 10,6 | 0,3 |
| astenijad | 13,8 | 2,8 | 0,3 | ||
| upala sluznice | 13,7 | 1,0 | 0 | ||
| Pretrage | vrlo često | smanjena tjelesna težina | 32,7 | 4,9 | 0 |
| često | povišena razina lipaze | 3,7 | 0,7 | 0,7 | |
| povišena razina alanin aminotransferaze | 6,5 | 1,2 | 0 | ||
| povišena razina amilaze | 3,4 | 0,6 | 0,4 | ||
| povišena razina aspartat aminotransferaze | 6,1 | 1,0 | 0 | ||
| povišena razina alkalnefosfataze | 4,8 | 0,3 | 0 | ||
| povišena razina kreatinina | 5,7 | 0,4 | 0 | ||
| povišena razina hormonakoji stimulira štitnjaču | 7,9 | 0 | 0 |
a nuspojave su nastale tijekom liječenja, učestalosti zbog bilo kojeg uzroka
b Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak, verzija 3.0
c vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“
d prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom (5. stupanj)
e uključujući leukoencefalopatiju
f uključujući zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiopulmonalno zatajenje, smanjenje ejekcijske frakcije, poremećaj funkcije lijeve klijetke i zatajenje desne klijetke.
g uključujući ubrzanu hipertenziju, povećani krvni tlak, hipertenziju i hipertenzivnu krizu.
h uključujući produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, analno krvarenje, arterijsko krvarenje, prisutnost krvi u urinu, krvarenje središnjeg živčanog sustava, cerebralno krvarenje, produženo vrijeme koagulacije, konjuktivno krvarenje, kontuziju, krvavi proljev, disfunkcionalno krvarenje iz maternice, epistaksu, želučano krvarenje, krvarenje u probavnom sustavu, krvarenje gingive, hematemezu, hematoheziju, smanjenu razinu hematokrita, hematom, hematuriju, smanjenu razinu hemoglobina, hemoptizu, krvarenje, krvarenje koronarne arterije, krvarenje u mokraćnom sustavu, hemoroidno krvarenje, hemostazu, povećanu sklonost nastanka modrica, povećani međunarodni normalizirani omjer, krvarenje u donjem dijelu probavnog sustava, melenu, petehije, faringealno krvarenje, produženo protrombinsko vrijeme, plućno krvarenje, purpuru, rektalno krvarenje, smanjen broj eritrocita, bubrežno krvarenje, skleralno krvarenje, skrotalnu hematokelu,
hematom slezene, krvarenje ispod noktiju, subarahnoidno krvarenje, krvarenje jezika, krvarenje u gornjem dijelu probavnog sustava i vaginalno krvarenje.
i uključujući Budd–Chiarijev sindrom, duboku vensku trombozu, trombozu vratne vene, vensku trombozu zdjelice, plućnu emboliju, okluziju mrežnične vene, trombozu mrežnične vene, trombozu vene subklavije, vensku trombozu i vensku trombozu uda.
j uključujući akutni infarkt miokarda, emboliju, infarkt miokarda, okluziju mrežnične vene i prolazni ishemijski napad.
k gastrointestinalna perforacija i fistula obuhvaćaju sljedeće preporučene pojmove: apsces trbuha, analni apsces, analna fistula, fistula, gastrointestinalno curenje anastomoze, gastrointestinalna perforacija, perforacija debelog crijeva, ezofagobronhalna fistula i peritonitis.
l proteinurija obuhvaća sljedeće preporučene pojmove: protein u urinu, prisutnost proteina u urinu i proteinurija.
m uključujući akutno zatajenje bubrega.
n kolecistitis uključuje akutni kolecistitis, kolecistitis, infektivni kolecistitis
Opis odabranih nuspojava
Događaji zatajenja srca (vidjeti dio 4.4)
U kontroliranom kliničkom ispitivanju aksitiniba (N = 359) u liječenju bolesnika s RCC-om prijavljeni
su događaji zatajenja srca u 1,7 % bolesnika koji su primali aksitinib, uključujući zatajenje srca (0,6 %), kardiopulmonalno zatajenje (0,6 %), poremećaj funkcije lijeve klijetke (0,3 %) i zatajenje desne klijetke (0,3 %). Nuspojave zatajenja srca 4. stupnja prijavljene su u 0,6% bolesnika koji su primali aksitinib.
Smrtonosno zatajenje srca prijavljeno je u 0,6 % bolesnika koji su primali aksitinib.
U ispitivanjima aksitiniba u monoterapiji (N = 672) u liječenju bolesnika s RCC-om, događaji zatajenja srca (uključujući zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiopulmonalno zatajenje, poremećaj funkcije lijeve klijetke, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajenje desne klijetke) prijavljeni su u 1,8 % bolesnika koji su primali aksitinib. Događaji zatajenja srca 3./4. stupnja prijavljeni su u 1,0 % bolesnika, a smrtonosni događaji zatajenja srca prijavljeni su u 0,3 % bolesnika koji su primali aksitinib.
Poremećaj funkcije štitnjače (vidjeti dio 4.4)
U kontroliranom kliničkom ispitivanju aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om hipotireoza je prijavljena u 20,9 %, a hipertireoza u 1,1 % bolesnika. Povišene razine hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) prijavljene su kao nuspojava u 5,3 % bolesnika koji su primali aksitinib. Tijekom rutinskih laboratorijskih kontrola primijećeno je da je među bolesnicima koji su prije liječenja imali TSH < µU/ml došlo do povišenja razine TSH-a na ≥ 10 µU/ml u 32,2 % bolesnika koji su primali aksitinib.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima aksitiniba (N = 672) u liječenju bolesnika s RCC-om, hipotireoza je prijavljena u 24,6 % bolesnika koji su primali aksitinib. Hipertireoza je prijavljena u 1,6 % bolesnika koji su primali aksitinib.
Venski embolijski i trombotski događaji (vidjeti dio 4.4)
U kontroliranom kliničkom ispitivanju aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om venski embolijski i trombotski događaji prijavljeni su u 3,9 % bolesnika koji su primali aksitinib, uključujući plućnu emboliju (2,2 %), okluziju/trombozu mrežnične vene (0,6 %) i duboku vensku trombozu (0,6 %).
Venski embolijski i trombotski događaji 3./4. stupnja prijavljeni su u 3,1 % bolesnika koji su primali
aksitinib. Smrtonosna plućna embolija prijavljena je u jednog bolesnika (0,3 %) liječenog aksitinibom.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima aksitiniba (N = 672) u liječenju bolesnika s RCC-om, venski embolijski i trombotski događaji prijavljeni su u 2,8 % bolesnika koji su primali aksitinib. Venski embolijski i trombotski događaji 3. stupnja prijavljeni su u 0,9 % bolesnika. Venski embolijski i trombotski događaji 4. stupnja prijavljeni su u 1,2 % bolesnika. Smrtonosni venski embolijski i trombotski događaji prijavljeni su u 0,1 % bolesnika koji su primali aksitinib.
Arterijski embolijski i trombotski događaji (vidjeti dio 4.4)
U kontroliranom kliničkom ispitivanju aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om, arterijske embolijske i trombotske nuspojave prijavljene su u 4,7 % bolesnika koji su primali aksitinib, uključujući infarkt miokarda (1,4 %), prolaznu ishemijsku ataku (0,8 %) i cerebrovaskularni inzult (0,6 %). Arterijski embolijski i trombotski događaji 3./4. stupnja prijavljeni su u 3,3 % bolesnika koji su primali aksitinib. Akutni infarkt miokarda i cerebrovaskularni inzult sa smrtnim ishodom prijavljen je u jednog bolesnika svaki (0,3 %). U ispitivanjima aksitiniba u monoterapiji (N = 850) arterijski embolijski i trombotski događaji (uključujući prolaznu ishemijsku ataku, infarkt miokarda i cerebrovaskularni inzult) prijavljeni su u 5,3 % bolesnika koji su primali aksitinib.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima aksitiniba (N = 672) u liječenju bolesnika s RCC-om, arterijski embolijski i trombotski događaji prijavljeni su u 2,8 % bolesnika koji su primali aksitinib. Arterijski embolijski i trombotski događaji 3. stupnja prijavljeni su u 1,2 % bolesnika. Arterijski embolijski i trombotski događaji 4. stupnja prijavljeni su u 1,3 % bolesnika. Smrtonosni arterijski embolijski i trombotski događaji prijavljeni su u 0,3 % bolesnika koji su primali aksitinib.
Policitemija (vidjeti „Povišene razine hemoglobina i hematokrita“ u dijelu 4.4)
U kontroliranom kliničkom ispitivanju aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om policitemija je prijavljena u 1,4 % bolesnika koji su primali aksitinib. Rutinskim laboratorijskim pretragama povišenje razine hemoglobina iznad GGN otkriveno je u 9,7 % bolesnika liječenih aksitinibom. U četiri klinička ispitivanja aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om (N = 537) povišenje razine hemoglobina iznad GGN opaženo je u 13,6 % bolesnika koji su primali aksitinib.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima aksitiniba (N = 672) u liječenju bolesnika s RCC-om, policitemija je prijavljena u 1,5 % bolesnika koji su primali aksitinib.
Krvarenje (vidjeti dio 4.4)
U kontroliranom kliničkom ispitivanju aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om u koje nisu bili uključeni bolesnici s neliječenim metastazama u mozgu krvarenje kao nuspojava prijavljeno je u 21,4 % bolesnika koji su primali aksitinib. Krvarenja u bolesnika liječenih aksitinibom uključivala su epistaksu (7,8 %), hematuriju (3,6 %), hemoptizu (2,5 %), rektalno krvarenje (2,2 %), krvarenje gingive (1,1 %), krvarenje u želucu (0,6 %), krvarenje u mozgu (0,3 %) i krvarenje u donjem dijelu probavnog sustava (0,3 %). Epizode krvarenja ≥ 3. stupnja prijavljene su u 3,1 % bolesnika koji su primali aksitinib (uključujući krvarenja u mozgu, želucu, donjem dijelu probavnog sustava i hemoptizu). Smrtonosno krvarenje prijavljeno je u jednog bolesnika (0,3 %) liječenog aksitinibom (radilo se o želučanom krvarenju). U ispitivanjima aksitiniba u monoterapiji (N = 850) hemoptiza je prijavljena u 3,9 % bolesnika; hemoptiza ≥ 3. stupnja prijavljena je u 0,5 % bolesnika.
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima aksitiniba (N = 672) u liječenju bolesnika s RCC-om, krvarenja su prijavljena u 25,7 % bolesnika koji su primali aksitinib. Nuspojave krvarenja 3. stupnja prijavljene u su 3 % bolesnika. Nuspojave krvarenja 4. stupnja prijavljene su u 1 % bolesnika, a smrtonosno krvarenje prijavljeno je u 0,4 % bolesnika koji su primali aksitinib.
Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule (vidjeti dio 4.4)
U kontroliranom kliničkom ispitivanju aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om događaji tipa gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u 1,7 % bolesnika koji su primali aksitinib, uključujući analnu fistulu (0,6 %), fistulu (0,3 %) i gastrointestinalnu perforaciju (0,3 %). U kliničkim ispitivanjima aksitiniba u monoterapiji (N = 850), događaji tipa gastrointestinalne perforacije
prijavljeni su u 1,9 % bolesnika, a smrtonosna perforacija u probavnom sustavu u jednog bolesnika (0,1 %).
U objedinjenim kliničkim ispitivanjima aksitiniba (N = 672) u liječenju bolesnika s RCC-om, gastrointestinalna perforacija i fistula prijavljeni su u 1,9 % bolesnika koji su primali aksitinib.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema specifične terapije za predoziranje aksitinibom.
U kontroliranom kliničkom ispitivanju aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om jedan je bolesnik nehotice primao dozu od 20 mg dvaput na dan tijekom 4 dana te je osjetio omaglicu (1. stupnja).
U kliničkom ispitivanju za utvrđivanje doze aksitiniba ispitanici koji su primali početne doze od 10 mg dvaput na dan ili 20 mg dvaput na dan iskusili su nuspojave koje uključuju hipertenziju, konvulzije povezane s hipertenzijom i smrtonosnu hemoptizu.
U slučaju sumnje na predoziranje treba prekinuti uzimanje aksitiniba i uvesti potporno liječenje.
Farmakološka svojstva - Axitinib 3 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EK01 Mehanizam djelovanja
Aksitinib je snažan i selektivan inhibitor tirozin kinaze receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta
(engl. vascular endothelial growth factor, VEGFR) VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Ti su receptori uključeni u patološku angiogenezu, tumorski rast kao i metastatsko napredovanje raka. Pokazalo se da aksitinib snažno inhibira VEGF-om posredovanu proliferaciju i preživljenje endotelnih stanica.
Aksitinib je inhibirao fosforilaciju VEGFR-2 u ksenotransplantacijskim modelima tumorskog krvožilnog sustava koje predstavlja cilj djelovanja in vivo, a u mnogim je eksperimentalnim modelima raka uzrokovao odgodu rasta, regresiju te inhibiciju metastaziranja tumora.
Utjecaj na QTc interval
U randomiziranom, dvosmjerno ukriženom kliničkom ispitivanju 35 zdravih ispitanika primilo je jednokratnu peroralnu dozu aksitiniba (5 mg), a da pritom tijekom 7 dana jesu ili nisu istodobno primali ketokonazol u dozi od 400 mg. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da gotovo dvostruko veća izloženost aksitiniba u plazmi od terapijske, koja se očekuje nakon doze od 5 mg, nije dovela do klinički značajnog produljenja QT intervala.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost aksitiniba ispitane su u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III. Bolesnici (N = 723) s uznapredovalim RCC-om, u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon liječenja jednom prethodnom sistemskom terapijom, uključujući protokole koji su sadržavali sunitinib, bevacizumab, temsirolimus ili citokin, nasumce su raspoređeni (1:1) da primaju aksitinib (N = 361) ili sorafenib (N = 362). Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje se utvrđivalo maskiranom neovisnom središnjom procjenom. Sekundarne mjere ishoda obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS).
Od bolesnika uključenih u ovo ispitivanje 389 (53,8 %) ih je primilo jednu prethodnu terapiju utemeljenu na sunitinibu, 251 bolesnik (34,7 %) primio je jednu prethodnu terapiju utemeljenu na citokinu (interleukin-2 ili interferon-alfa), 59 bolesnika (8,2 %) je dobilo jednu prethodnu terapiju utemeljenu na bevacizumabu, a 24 su bolesnika (3,3 %) dobila jednu prethodnu terapiju utemeljenu na temsirolimusu. Osnovna demografska obilježja kao i obilježja bolesti u skupinama liječenima aksitinibom i sorafenibom bila su slična s obzirom na dob, spol, rasu, ECOG (Istočna kooperativna onkološka skupina [engl. Eastern Cooperative Oncology Group]) funkcionalni status, geografsko područje i prethodnu terapiju.
U ukupnoj populaciji bolesnika i u dvije glavne podskupine (prethodno liječeni sunitinibom i prethodno liječeni citokinom) utvrđena je statistički značajna prednost liječenja aksitinibom u odnosu na sorafenib za primarnu mjeru ishoda, PFS (vidjeti tablicu 2 i slike 1, 2 i 3). Veličina medijana učinka na PFS razlikovala se po podskupinama s obzirom na prethodnu terapiju. Dvije su podskupine bile premale da bi mogle dati pouzdane rezultate (prethodno liječeni temsirolimusom i prethodno liječeni bevacizumabom). Nisu utvrđene statistički značajne razlike između ispitivanih skupina u ukupnom preživljenju, ni u ukupnoj populaciji ni u podskupinama s obzirom na prethodnu terapiju.
Tablica 2. Rezultati djelotvornosti
| Mjera ishoda / ispitivanapopulacija | aksitinib | sorafenib | HR (95 % CI) | p-vrijednost |
| Ukupna ITT populacija | N = 361 | N = 362 | ||
| Medijan PFS-aa,b u mjesecima | 6,8 (6,4; 8,3) | 4,7 (4,6; 6,3) | 0,67 (0,56; 0,81) | < 0,0001c |
| (95 % CI) | ||||
| Medijan OS-ad u mjesecima | 20,1 (16,7; 23,4) | 19,2 (17,5; 22,3) | 0,97 (0,80; 1,17) | NS |
| (95 % CI) | ||||
| ORRb,e% (95 % CI) | 19,4 (15,4; 23,9) | 9,4 (6,6; 12,9) | 2,06f (1,41; 3,00) | 0,0001g |
| Prethodno liječeni sunitinibom | N = 194 | N = 195 | ||
| Medijan PFS-aa,b u mjesecima | 4,8 (4,5; 6,5) | 3,4 (2,8; 4,7) | 0,74 (0,58; 0,94) | 0,0063h |
| (95 % CI) | ||||
| Medijan OS-ad u mjesecima | 15,2 (12,8; 18,3) | 16,5 (13,7; 19,2) | 1,00 (0,78; 1,27) | NS |
| (95 % CI) | ||||
| ORRb,e% (95 % CI) | 11,3 (7,2; 16,7) | 7,7 (4,4; 12,4) | 1,48f (0,79; 2,75) | NS |
| Prethodno liječeni citokinom | N = 126 | N = 125 | ||
| Medijan PFS-aa,b u mjesecima | 12,0 (10,1; 13,9) | 6,6 (6,4; 8,3) | 0,52 (0,38; 0,72) | < 0,0001h |
| (95 % CI) | ||||
| Medijan OS-ad u mjesecima | 29,4 (24,5; NE) | 27,8 (23,1; 34,5) | 0,81 (0,56; 1,19) | NS |
| (95 % CI) | ||||
| ORRb,e% (9 5% CI) | 32,5 (24,5; 41,5) | 13,6 (8,1; 20,9) | 2,39f (1,43; -3,99) | 0,0002i |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti, HR (engl. hazard ratio) = omjer hazarda (aksitinib/sorafenib); ITT (engl. intent-to-treat): populacija predviđena za liječenje; NE (engl. not estimable): ne može se procijeniti, NS: nije statistički značajno; ORR: stopa objektivnog odgovora, OS: ukupno preživljenje; PFS: preživljenje bez progresije bolesti
a Vrijeme od randomizacije do progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god se dogodi prije.
Podaci prikupljeni do: 3. lipnja 2011.
b Utvrđeno neovisnom radiološkom procjenom prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).
c Jednostrana p-vrijednost iz log-rang testa liječenja stratificiranog prema ECOG funkcionalnom statusu i prethodnoj terapiji.
d Podaci prikupljeni do: 1. studenog 2011.
e Podaci prikupljeni do: 31. kolovoza 2010.
f Za ORR je korišten omjer rizika. Omjer rizika > 1 ukazuje na veću vjerojatnost odgovora u skupini liječenoj
aksitinibom; omjer rizika < 1 ukazuje na veću vjerojatnost odgovora u skupini liječenoj sorafenibom.
g Jednostrana p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog testa liječenja stratificiranog prema ECOG funkcionalnom statusu i prethodnoj terapiji.
h Jednostrana p-vrijednost iz log-rang testa liječenja stratificiranog prema ECOG funkcionalnom statusu. i Jednostrana p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog testa liječenja stratificiranog prema ECOG
funkcionalnom statusu.
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema neovisnoj procjeni za ukupnu populaciju
Aksitinib (N = 361) Medijan 6,8 mjeseci Sorafenib (N = 362) Medijan 4,7 mjeseci Omjer hazarda = 0,67 95% CI [0,56; 0,81] P-vrijednost < 0,0001 Vrijeme (mjeseci) Udio bez progresije bolestiSlika 2:
Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema neovisnoj procjeni za
Vrijeme (mjeseci)Aksitinib (N=194)
Medijan 4,8 mjeseci
Sorafenib (N=195) Medijan 3,4 mjeseci
Omjer hazarda = 0,74 95% CI [0,58; 0,94]
P-vrijednost < 0,0063
podskupinu prethodno liječenu sunitinibom
Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema neovisnoj procjeni
15
P-vrijednost < 0,0001Aksitinib (N=126)
Medijan 12,0 mjeseci
Sorafenib (N=125) Medijan 6,6 mjeseci
Omjer rizika = 0,52 95%
CI [0,38; 0,72]
za podskupinu prethodno liječenu citokinom
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja aksitiniba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju karcinoma bubrega i bubrežnog pelvisa (osim nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih stanica, mezoblastičnog nefroma, medularnog karcinoma bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nakon peroralne primjene tableta aksitiniba srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti je 58 % u odnosu na intravensku primjenu. Poluvijek aksitiniba u plazmi kreće se od 2,5 do 6,1 sat. Primjena doze aksitiniba od 5 mg dvaput na dan rezultirala je manje nego dvostrukom kumulacijom u odnosu na primjenu jednokratne doze. S obzirom na kratak poluvijek aksitiniba očekuje se da će se stanje dinamičke ravnoteže postići nakon 2 do 3 dana od početne doze.
Apsorpcija i distribucija
Vršne koncentracije aksitiniba u plazmi u pravilu se postižu unutar 4 sata nakon peroralne primjene, a prosječan Tmax kreće se u rasponu od 2,5 do 4,1 sat. Primjena aksitiniba uz obrok s umjerenim udjelom masti rezultirala je 10 % manjom izloženošću u usporedbi s primjenom natašte. Visokokaloričan obrok s visokim udjelom masti doveo je do 19 % veće izloženosti u odnosu na primjenu natašte. Aksitinib se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).
Prosječan Cmax i AUC proporcionalno su se povećavali u rasponu doza aksitiniba od 5 mg do 10 mg. Aksitinib se in vitro veže za proteine u ljudskoj plazmi u opsegu od > 99 %, prvenstveno za albumin te umjereno za α1-kiseli glikoprotein. Pri dozi od 5 mg dvaput na dan primijenjenoj uz obrok u bolesnika s uznapredovalim RCC-om geometrijska sredina vršne koncentracije u plazmi iznosila je 27,8 ng/ml, a 24-satnog AUC-a 265 ng.h/ml. Geometrijska sredina klirensa nakon peroralne primjene bila je 38 l/h, a prividnog volumena raspodjele 160 l.
Biotransformacija i eliminacija
Aksitinib se primarno metabolizira u jetri pomoću CYP3A4/5 te u manjoj mjeri pomoću CYP1A2,
CYP2C19 i UGT1A1.
Nakon peroralne primjene radioaktivno označene doze aksitiniba od 5 mg 30 – 60 % radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a 23 % radioaktivnosti u urinu. Glavna komponenta utvrđena u fecesu bio je nepromijenjen aksitinib, koji je činio 12 % doze. U urinu nije utvrđen nepromijenjen aksitinib; većinu radioaktivnosti u urinu predstavljali su karboksilna kiselina i sulfoksidni metaboliti. U plazmi je pretežita komponenta radioaktivnosti bio N-glukuronid metabolit (predstavljao je 50 % radioaktivnosti u cirkulaciji), dok su nepromijenjeni aksitinib i sulfoksidni metabolit svaki činili 20 % radioaktivnosti u cirkulaciji.
Sulfoksidni metabolit ima približno 400 puta, a N-glukuronid metabolit približno 8000 puta slabije djelovanje od aksitiniba na VEGFR-2 in vitro.
Posebne populacije
Starije osobe, spol i rasa
Analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s uznapredovalim rakom (uključujući uznapredovali RCC) i zdravih dobrovoljaca pokazuju da dob, spol, tjelesna težina, rasa, bubrežna funkcija, UGT1A1 genotip i CYP2C19 genotip nemaju klinički značajnog utjecaja.
Pedijatrijska populacija
Aksitinib nije ispitivan u bolesnika mlađih od 18 godina.
Oštećenje funkcije jetre
Podaci prikupljeni in vitro i in vivo pokazuju da se aksitinib prvenstveno metabolizira u jetri.
U odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre, sistemska izloženost nakon jednokratne doze aksitiniba bila je podjednaka u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A), a veća (približno dvostruko) u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B). Aksitinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) i ne smije se primjenjivati u toj populaciji (vidjeti dio 4.2 za preporuke za prilagođavanje doze).
Oštećenje funkcije bubrega
U urinu nije detektiran nepromijenjen aksitinib.
Aksitinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. U klinička ispitivanja aksitiniba u liječenju bolesnika s RCC-om nisu uključivani bolesnici s vrijednostima serumskog kreatinina > 1,5 puta iznad GGN ili izračunatim klirensom kreatinina < 60 ml/min. Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da se klirens aksitiniba nije promijenio u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega te nije potrebno prilagođavati dozu aksitiniba.
Farmaceutski podaci - Axitinib 3 mg
Jezgra tablete laktoza
celuloza, mikrokristalična (E460)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni hidroksipropilceluloza (300 – 600 mPa*s) karmelozanatrij, umrežena (E 468)
talk
magnezijev stearat (E470b)
Film ovojnica tablete
hipromeloza 2910 (15 mPa*s) (E464) laktoza hidrat
titanijev dioksid (E171) triacetin
željezov oksid, crveni (E172)
Blister pakiranje: 3 godine
Pakiranje s bočicom: 2 godine
Rok valjanosti nakon prvog otvaranja bočice: 1 mg – 45 dana, 3 mg i 5 mg – 30 dana
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uvjete čuvanja.
OPA/aluminij/PVC/aluminij blister:
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
HDPE bočica:
Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.
Axitinib Accord 1 mg filmom obložene tablete
OPA/aluminij/PVC/aluminij blister koji sadrži 14 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 28 ili 56 filmom obloženih tableta ili perforirane blistere s jediničnim dozama s 28 x 1 ili 56 x 1 filmom obloženom tabletom.
HDPE bočica sa sredstvom za sušenje (silika gel) i polipropilenskim čepom sigurnim za djecu, koja
sadrži 180 filmom obloženih tableta.
Axitinib Accord 3 mg filmom obložene tablete
OPA/aluminij/PVC/aluminij blister koji sadrži 14 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 28 ili 56 filmom obloženih tableta ili perforirane blistere s jediničnim dozama s 28 x 1 ili 56 x 1 filmom obloženom tabletom.
HDPE bočica sa sredstvom za sušenje (silika gel) i polipropilenskim čepom sigurnim za djecu, koja
sadrži 60 filmom obloženih tableta.
Axitinib Accord 5 mg filmom obložene tablete
OPA/aluminij/PVC/aluminij blister koji sadrži 14 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 28 ili 56 filmom obloženih tableta ili perforirane blistere s jediničnim dozama s 28 x 1 ili 56 x 1 filmom obloženom tabletom.
HDPE bočica sa sredstvom za sušenje (silika gel) i polipropilenskim čepom sigurnim za djecu, koja
sadrži 60 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.