Yselty 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Yselty 100 mg
Lijek Yselty indiciran je u odraslih žena reproduktivne dobi:
-
za liječenje umjerenih do teških simptoma fibroida maternice
-
za simptomatsko liječenje endometrioze u žena s anamnezom prethodnog konzervativnog ili kirurškog liječenja endometrioze (vidjeti dio 5.1).
.
Doziranje
Liječenje lijekom Yselty treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju fibroida maternice i/ili endometrioze.
Preporučena doza lijeka Yselty:
Za fibroide maternice
-
100 mg ili po potrebi 200 mg jednom dnevno uz istodobnu hormonsku dodatnu terapiju (engl. add-back therapy, ABT; tableta estradiola od 1 mg i noretisteronacetata od 0,5 mg jednom dnevno), vidjeti dio 5.1
-
100 mg jednom dnevno za žene u kojih se ne preporučuje ABT ili koje žele izbjeći hormonsku terapiju (vidjeti dio 5.1)
-
200 mg jednom dnevno za kratkoročnu primjenu (< 6 mjeseci) u kliničkim situacijama kada se želi smanjiti volumen maternice i fibroida (vidjeti dio 5.1). Veličina fibroida može se povećati nakon prekida liječenja. Zbog rizika od smanjenja mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD) uz produljenu primjenu, doza od 200 mg bez istodobne primjene ABT-a ne smije se propisivati dulje od šest mjeseci.
Za endometriozu
- 200 mg jednom dnevno uz istodobnu hormonsku dodatnu terapiju Prije početka liječenja lijekom Yselty, mora se isključiti trudnoća.
Poželjno je da liječenje lijekom Yselty započne u prvom tjednu menstrualnog ciklusa i treba ga uzimati kontinuirano jednom dnevno.
U bolesnica s faktorima rizika od osteoporoze ili gubitka koštanog tkiva preporučuje se dvostruka apsorpciometrija X-zraka (engl. dual X-ray absorptiometry, DXA) prije početka liječenja lijekom Yselty (vidjeti dio 4.4).
Yselty se može uzimati bez prekida. Preporučuje se snimanje DXA nakon jedne godine liječenja za sve žene, a nakon toga postoji potreba za stalnim praćenjem BMD-a (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako se propusti uzeti dozu, lijek se mora uzeti što prije, a zatim nastaviti sljedećeg dana u uobičajeno
vrijeme.
Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u žena s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A ili B). Liječenje lijekom Yselty treba izbjegavati u žena s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Liječnicima koji propisuju lijek preporučuje se praćenje nuspojava u žena s blagim oštećenjem funkcije bubrega (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR = 60-89 ml/min; vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), ali nije potrebna prilagodba doze. Lijek Yselty treba izbjegavati u žena s umjerenim (eGFR = 30-59 ml/min) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min) ili terminalnom bubrežnom bolesti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Yselty u djece mlađe od 18 godina za indikaciju liječenja umjerenih do teških simptoma fibroida maternice.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Yselty u djece mlađe od 18 godina za indikaciju liječenja endometrioze
nisu još ustanovljene.
Način primjene
Peroralna primjena.
Lijek Yselty može se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Doza od 200 mg može se uzeti kao jedna tableta od 200 mg ili dvije tablete od 100 mg.
-
Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Trudnoća ili dojenje (vidjeti dio 4.6)
-
Poznata prisutnost osteoporoze
-
Genitalno krvarenje nepoznate etiologije
-
Ako se istodobno primjenjuje ABT, potrebno je poštovati kontraindikacije povezane s ABT-om
Liječnički pregled / savjetovanje s liječnikom
Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja lijeka Yselty potrebno je imati cjelovitu anamnezu (uključujući obiteljsku anamnezu). Potrebno je izmjeriti krvni tlak i obaviti tjelesni pregled, uzimajući u obzir kontraindikacije (vidjeti dio 4.3) i upozorenja pri uporabi (vidjeti dio 4.4). Tijekom liječenja treba obavljati periodične kontrolne preglede u skladu sa standardnom kliničkom praksom.
Prije uvođenja lijeka Yselty, treba prestati uzimati svu hormonsku kontracepciju. Potrebno je isključiti trudnoću prije davanja ili ponovnog uvođenja lijeka Yselty.
Mineralna gustoća kostiju
U nekih žena liječenih lijekom Yselty, koje su na početku liječenja imale normalnu mineralnu gustoću kostiju (BMD), zabilježen je gubitak BMD-a u rasponu > 3 – 8 %.
Prije početka liječenja treba razmotriti koristi i rizike lijeka Yselty u bolesnica s povijesti prijeloma koji su nastali uslijed slabe traume ili drugim čimbenicima rizika za osteoporozu ili gubitak koštanog tkiva (kao što su kronična uporaba alkohola i/ili duhana, česta obiteljska anamneza osteoporoze i niska tjelesna težina), uključujući i one koje uzimaju lijekove koji mogu utjecati na BMD (npr. kortikosteroide za sistemsku primjenu, antikonvulzive). U navedenih rizičnih bolesnica preporučuje se snimanje DXA prije početka liječenja lijekom Yselty.
Nadalje, preporučuje se snimanje DXA nakon jedne godine liječenja za sve žene kako bi se potvrdilo da bolesnica nema neželjeni stupanj gubitka BMD-a. Nakon toga, ovisno o propisanoj dozi lijeka Yselty, preporučuje se procjena BMD-a jednom godišnje (Yselty 100 mg) ili prema učestalosti koju odredi nadležni liječnik na temelju individualnog rizika za bolesnicu i prethodne procjene BMD-a (Yselty 100 mg s istodobnim ABT-om i Yselty 200 mg s istodobnim ABT-om).
Ako rizik od smanjenja BMD-a premaši moguću korist od liječenja lijekom Yselty, liječenje treba
prekinuti.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Yselty treba izbjegavati u žena s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Nije potrebna prilagodba doze u žena s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A ili B), vidjeti dijelove 4.2 i 5.2.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Yselty treba izbjegavati u žena s umjerenim (eGFR = 30–59 ml/min) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min) ili terminalnom bubrežnom bolesti (vidjeti dio 4.2). Liječnicima koji propisuju lijek preporučuje se praćenje nuspojava u žena s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR = 60-89 ml/min; vidjeti dio 5.2), ali nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Kardiovaskularni poremećaji / produljenje QT intervala
Linzagoliks neznatno povećava QT interval, ali nema dokaza o klinički relevantnom riziku od produljenja QT intervala ili torsade de pointes (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez u bolesnica s poznatom kardiovaskularnom bolešću, obiteljskom poviješću produljenja QT intervala ili hipokalijemijom te kod istodobne primjene s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval. Potreban je oprez i u bolesnica s istodobnim poremećajima koji dovode do povišenih razina linzagoliksa u plazmi (vidjeti dio 5.2).
Kontracepcija
Nije dokazano da linzagoliks, u kombinaciji s ABT-om ili bez njega, osigurava kontracepciju. Žene reproduktivne dobi izložene mogućnosti trudnoće moraju tijekom liječenja lijekom Yselty primjenjivati učinkovitu metodu kontracepcije koja se ne bazira na hormonima (vidjeti dio 4.6).
Promjena obrasca menstrualnog krvarenja i smanjena sposobnost prepoznavanja trudnoće
Bolesnice treba obavijestiti da liječenje lijekom Yselty obično dovodi do značajnog smanjenja menstrualnog krvarenja i često dovodi do amenoreje, što može smanjiti mogućnost pravodobnog prepoznavanja pojave trudnoće. Ako se sumnja na trudnoću, potrebno je provesti testiranje na trudnoću, a liječenje treba prekinuti ako se trudnoća potvrdi (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Jetreni enzimi
Prijavljena su asimptomatska prolazna povišenja razine jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Bolesnice je potrebno uputiti da odmah potraže liječničku pomoć u slučaju simptoma ili znakova koji mogu upućivati na oštećenje jetre, kao što je žutica. Liječenje treba prekinuti ako se pojavi žutica. Akutna odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije mogu zahtijevati prekid liječenja linzagoliksom sve dok se testovi jetrene funkcije ne vrate u normalu.
Žene s odstupanjima parametara jetrene funkcije (≥ 2 gornje granice normale, GGN) bile su isključene iz ispitivanja linzagoliksa. Stoga je u žena s anamnezom poremećaja funkcije jetre potrebno izmjeriti početnu vrijednost testova jetrene funkcije te je potrebno provoditi daljnje redovito praćenje. Te bolesnice treba oprezno liječiti.
Razine lipida
Tijekom liječenja linzagoliksom primijećena su povećanja razine lipida (vidjeti dio 5.1). Ta povećanja općenito nisu bila od kliničke važnosti. Međutim, u bolesnica s prethodno postojećim povišenim profilima lipida preporučuje se praćenje razina lipida.
Poremećaji raspoloženja
Poremećaji raspoloženja, uključujući depresiju, promjene raspoloženja i emocionalnu labilnost, primijećeni su pri liječenju antagonistima gonadotropin-otpuštajućeg hormona (engl. gonadotropin-
releasing hormone, GnRH), uključujući linzagoliks (vidjeti dio 4.8). U bolesnica s anamnezom depresije i/ili suicidalnih misli potreban je oprez. Bolesnice s poznatom depresijom ili anamnezom depresije treba pažljivo pratiti tijekom liječenja. Liječenje treba prekinuti ako depresija ponovno napreduje do ozbiljnog stupnja.
Supstrati enzima CYP2C8
Primjenu lijeka Yselty treba izbjegavati u bolesnica koje uzimaju lijekove koji su osjetljivi supstrati enzima CYP2C8 s uskim terapijskim indeksom (npr. paklitaksel, sorafenib i repaglinid, vidjeti dio 4.5). Preporučuje se praćenje pogoršanja nuspojava povezanih s drugim supstratima enzima CYP2C8 kad se primjenjuju istodobno s lijekom Yselty.
Upozorenja i mjere opreza relevantni za ABT
Ako se istodobno propisuje ABT, potrebno je uzeti u obzir sva upozorenja i mjere opreza relevantne za ABT.
Laktoza
Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze
ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Lijekovi koji su supstrati enzima CYP2C8
Pokazalo se da linzagoliks povećava srednju vrijednost izloženosti repaglinidu (osjetljivi supstrat CYP2C8) u zdravih ispitanica za manje od dva puta. Zbog rizika od povećanih koncentracija u plazmi, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Yselty i lijekova koji se prvenstveno metaboliziraju putem enzima CYP2C8 i s uskim terapijskim indeksom kao što su paklitaksel, sorafenib i repaglinid (vidjeti dio 4.4). Kada se primjenjuju istodobno s lijekom Yselty, liječnicima koji propisuju lijek preporučuje se praćenje pogoršanja nuspojava povezanih s drugim supstratima enzima CYP2C8.
Žene reproduktivne dobi
Nije dokazano da linzagoliks s ABT-om ili bez njega osigurava kontracepciju. Žene reproduktivne dobi izložene mogućnosti trudnoće moraju primjenjivati učinkovitu metodu kontracepcije koja se ne bazira na hormonima tijekom liječenja lijekom Yselty.
Trudnoća
Ne postoje podatci o primjeni linzagoliksa u trudnica ili su podatci ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da izlaganje linzagoliksu u ranoj fazi trudnoće može povećati rizik od ranog gubitka trudnoće (vidjeti dio 5.3). Na temelju farmakoloških učinaka, ne može se isključiti štetni učinak na trudnoću.
Lijek Yselty kontraindiciran je tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Liječenje treba prekinuti ako se potvrdi trudnoća.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podatci pokazali su da se u životinja linzagoliks izlučuje u mlijeko (za pojedinosti vidjeti 5.3).
Nije poznato izlučuju li se linzagoliks ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.
Yselty je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Lijek Yselty ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Yselty je ispitivan u 1605 bolesnica tijekom 6 mjeseci ili dulje u ključnim kontroliranim ispitivanjima. U ta su ispitivanja uključene bolesnice s fibroidima maternice i endometriozom s kratkotrajnom i dugotrajnom bolešću.
Sigurnosni podaci u ovom dijelu odnose se na izloženost lijeku Yselty u četiri ključna ispitivanja faze 3. Najčešće nuspojave zabilježene u ključnim kliničkim ispitivanjima 3. faze u populaciji bolesnica liječenih od fibroida maternice bile su navale vrućine i glavobolje, koje su prijavljene s
većom učestalošću pri višim dozama i rjeđe kada se istodobno uzimao ABT (navodi se „s ABT-om”). Navale vrućine zabilježene su u 5,2 %, 9,6 %, 10,1 % i 31 % žena liječenih dozom od 100 mg s ABT- om, 200 mg s ABT-om, 100 mg odnosno 200 mg. Slično tome, glavobolje su prijavljivane češće pri višim dozama, a učestalost se smanjila uz ABT (1,4 %, 2,4 %, 4 % i 6,2 % za 100 mg s ABT-om,
200 mg s ABT-om, 100 mg odnosno 200 mg).
Najčešće nuspojave prijavljene u populaciji bolesnica s endometriozom liječenih preporučenom dozom od 200 mg s ABT-om uključivale su navale vrućine (6,3 %) i glavobolju (5,7 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave povezane s linzagoliksom prijavljene su na temelju objedinjenih podataka iz dvaju ključnih ispitivanja 3. faze u oboljelih od fibroida maternice (uključujući 828 bolesnica koje su primale linzagoliks i 209 bolesnica koje su primale placebo) te dvaju ključnih ispitivanja 3. faze u oboljelih od endometrioze (uključujući 379 bolesnica koje su primale linzagoliks i 189 bolesnica koje su primale placebo) do šest mjeseci. To je prikazano u tablici 1 u nastavku.
Nuspojave navedene u tablici 1 razvrstane su prema kategoriji učestalosti i klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i
< 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave lijeka iz ključnih kliničkih ispitivanja
| Linzagoliks100 mg | Linzagoliks100 mg s ABT-om | Linzagoliks200 mg | Linzagoliks200 mg s ABT-om | |
| Psihijatrijski poremećaji | ||||
| Često | Poremećaji raspoloženjaa/* | Poremećaji raspoloženjaa/* Smanjenje libida | Poremećaji raspoloženjaa/* Smanjenje libida | Poremećaji raspoloženjaa/* |
| Manje često | Smanjenje libida | Smanjenje libida | ||
| Poremećaji živčanog sustava | ||||
| Često | Glavobolja | Glavobolja | Glavobolja | Glavobolja |
| Krvožilni poremećaji | ||||
| Vrlo često | Navala vrućine | Navala vrućine | ||
| Često | Navala vrućine | Navala vrućine | ||
| Manje često | Hipertenzija | Hipertenzija | Hipertenzija | Hipertenzija |
| Poremećaji probavnog sustava | ||||
| Često | Mučnina/povraćanjeBol u gornjem dijeluabdomena | Mučnina/povraćanjeKonstipacija | Mučnina/povraćanje | |
| Manje često | Bol u gornjem dijeluabdomena | Bol u gornjem dijeluabdomena | Konstipacija | |
| Poremećaj jetre i žuči | ||||
| Često | Povišene vrijednostienzima jetre* | Povišene vrijednostienzima jetre* | Povišene vrijednostienzima jetre* | Povišene vrijednostienzima jetre* |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| Često | Hiperhidroza | Hiperhidroza Noćno znojenje | ||
| Manje često | Noćno znojenje | Noćno znojenje | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||||
| Često | Artralgija | Smanjena mineralnagustoća kostiju* | Artralgija Smanjena mineralnagustoća kostiju* | |
| Manje često | Smanjena mineralnagustoća kostiju* | Artralgija Smanjena mineralnagustoća kostiju* | ||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | ||||
| Često | Vaginalno krvarenjeb/* Bol u zdjelici Promjena obrascamenstrualnog krvarenja c/* | Vaginalno krvarenjeb/* Bol u zdjelici | Vaginalno krvarenjeb/* Bol u zdjelici Vulvovaginalna suhoća | Vaginalno krvarenjeb/* Bol u zdjelici Promjena obrascamenstrualnog krvarenjac/* |
| Manje često | Vulvovaginalna suhoća | Vulvovaginalna suhoća Promjena obrasca menstrualnog krvarenjac/* | Promjena obrasca menstrualnog krvarenjac/* | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||||
| Često | Astenija | |||
| Manje često | Astenija | Astenija | ||
ABT: tableta estradiola od 1 mg i noretisteronacetata od 0,5 mg jednom dnevno
*za dodatne informacije vidjeti dijelove 4.4 i/ili 4.8, Opis odabranih nuspojava
aPoremećaji raspoloženja uključuju zabilježene promjene raspoloženja, afektivnu labilnost, emocionalne poremećaje, razdražljivost, promjene raspoloženja, anksioznost, napadaje panike, nervozu, depresiju, depresivno raspoloženje
bVaginalno krvarenje obuhvaća zabilježeno vaginalno krvarenje, metroragiju, menoragiju, menometroragiju i krvarenje iz
maternice
cPromjena obrasca menstrualnog krvarenja uključuje zabilježeno kašnjenje menstruacije, neredovite menstruacije i amenoreju
Opis odabranih nuspojava
Poremećaji raspoloženja
Najčešće zabilježena nuspojava poremećaja raspoloženja jest promjena raspoloženja, koja je zabilježena u do 2,5 % ispitanica u svim skupinama koje su primale linzagoliks. Afektivna labilnost i anksioznost zabilježene su u 0,6 % ispitanica koje su primale linzagoliks. Anksioznost je zabilježena samo u skupinama koje su primale dozu od 200 mg s ABT-om ili bez njega. Depresija i depresivno raspoloženje nisu zabilježene često. Najviše su 2 ispitanice u svakoj skupini koja je primala linzagoliks prijavile depresiju ili depresivno raspoloženje u kliničkim ispitivanjima 2. ili 3. faze. Posebne preporuke potražite u dijelu 4.4.
Povišene vrijednosti enzima jetre
Zabilježena su asimptomatska povećanja razine enzima jetre, uglavnom alanin transaminaze i aspartat transaminaze (ALT i AST). Većina povećanja bila je niskog stupnja te se općenito vratila na normalne vrijednosti tijekom nastavka liječenja. Incidencija povećanja ALT-a i/ili AST-a u skupinama koje su primale linzagoliks bila je ispod 3 %. U otprilike 1 % ispitanica, razine ALT-a/AST-a povećale su se na najmanje 3 puta iznad gornje granice normale, pri čemu su najviša povećanja zabilježena pri primjeni linzagoliksa u dozi od 200 mg ili 200 mg s ABT-om. Nije opaženo istodobno povišenje vrijednosti bilirubina. Posebne preporuke potražite u dijelu 4.4.
Promjene mineralne gustoće kostiju
Populacija bolesnica liječenih od fibroida maternice:
Učinak linzagoliksa na BMD procijenjen je snimanjem DXA. U dvama kliničkim ispitivanjima 3. faze opažene su promjene BMD-a ovisne o dozi i vremenu. Istodobnim uzimanjem ABT-a smanjen je gubitak BMD-a.
Promjene BMD-a bile su najizraženije pri dozi od 200 mg. Nakon šest mjeseci terapije, srednje vrijednosti smanjenja BMD-a u odnosu na početnu vrijednost od > 3% i > 8% u lumbalnom dijelu kralježnice zabilježene su u 55 % i 4 % bolesnica.
Nakon 12 mjeseci terapije linzagoliksom od 100 mg, 100 mg s ABT-om i 200 mg s ABT-om, srednje vrijednosti smanjenja BMD-a u odnosu na početnu vrijednost od > 3 % i > 8 % u lumbalnom dijelu kralježnice zabilježene su u 38 % i 7 %, 16 % i 0 % te u 27 % i 1 % bolesnica.
Populacija bolesnica liječenih od endometrioze:
Nakon 6 mjeseci terapije preporučenom dozom linzagoliksa od 200 mg s ABT-om srednje vrijednosti smanjenja BMD-a u lumbalnom dijelu kralježnice od > 3 % i > 8 % u odnosu na početnu vrijednost zabilježene su u 14 % odnosno 0 % bolesnica. Nakon 12 mjeseci terapije linzagoliksom od 200 mg s ABT-om, srednje vrijednosti smanjenja BMD-a u lumbalnom dijelu kralježnice od > 3 % i > 8 % u odnosu na početnu vrijednost zabilježene su u 27 %, odnosno 2 % bolesnica (vidjeti tablicu 2).
Tablica 2: Udio bolesnica s promjenom BMD-a u lumbalnom dijelu kralježnice od > 3 % i > 8 % u odnosu na početnu vrijednost nakon 6 mjeseci i 12 mjeseci liječenja u sklopu ispitivanja PRIMROSE 1 i 2 te EDELWEISS 3 i 6
| PRIMROSE 1 i 2 | EDELWEISS3 i 6 | ||||
| Linzagoliks100 mg | Linzagoliks100 mg s ABT- om | Linzagoliks200 mg | Linzagoliks200 mg s ABT- om | Linzagoliks200 mg s ABT- om | |
| 6 mjeseci liječenja | |||||
| Postotak ispitanica (%) s BMD-omCfB > 3 % / > 8% | 36 / 3 | 20 / 0 | 55 / 4 | 26 / 1 | 14 / 0 |
| 12 mjeseci liječenja | |||||
| Postotak ispitanica (%) s BMD-omCfB > 3 % / > 8% | 38 / 7 | 16 / 0 | -* | 27 / 1 | 27 / 2 |
ABT: tableta estradiola od 1 mg i noretisteronacetata od 0,5 mg jednom dnevno, CfB (engl. change from baseline): promjena
u odnosu na početnu vrijednost
* Linzagoliks 200 mg ispitivan je do 6 mjeseci
Šest mjeseci nakon završetka liječenja, zabilježena su povećanja BMD-a i u populaciji s fibroidima maternice i u populaciji s endometriozom, što upućuje na djelomičan oporavak. Posebne preporuke potražite u dijelovima 4.2 i 4.4. Detaljne informacije o smanjenju BMD-a potražite u dijelu 5.1.
Vaginalno krvarenje
Tijekom liječenja linzagoliksom zabilježeno je vaginalno krvarenje (uključujući vaginalno krvarenje, krvarenje iz maternice, metroragiju, menoragiju i menometroragiju). U ispitivanjima u oboljelih od fibroida maternice najčešće nuspojave bile su vaginalno krvarenje, metroragija i menoragija, koje su zabilježene u 13 (1,6 %), 11 (1,3 %) odnosno 5 (0,6 %) ispitanica liječenih linzagoliksom. Vaginalno krvarenje češće je zabilježeno u skupini ispitanica koje su primale dozu od 100 mg i 200 mg linzagoliksa s ABT-om (do 2,4 %) u usporedbi sa skupinama bez ABT-a (1 %). Metroragija je zabilježena u 3 (1,5 %), 3 (1,4 %), 1 (0,5 %) i 4 (1,9 %) ispitanice u skupinama koje su primale
100 mg, 100 mg s ABT-om, 200 mg i 200 mg s ABT-om, a menoragija je zabilježena u 1 (0,5 %), 1 (0,5 %), 2 (1,0 %) i 1 (0,5 %) ispitanice u skupinama koje su primale dozu linzagoliksa od 100 mg, 100 mg s ABT-om, 200 mg i 200 mg s ABT-om.
U ispitivanjima u oboljelih od endometrioze sigurnosni je profil potvrdio prethodno navedena opažanja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nije prijavljen slučaj predoziranja.
U slučaju predoziranja, potrebno je pomno pratiti bolesnice, a liječenje treba biti simptomatsko i
suportivno.
U žena koje uzimaju terapiju s istodobnim ABT-om, predoziranje estrogenom i progestinom može uzrokovati simptome povezane s hormonima koji mogu uključivati, ali nisu ograničeni na mučninu, povraćanje, osjetljivost grudi, bol u abdomenu, omamljenost, umor i krvarenje zbog ustezanja.
Farmakološka svojstva - Yselty 100 mg
Farmakoterapijska skupina: Inhibitori oslobađanja gonadotropina, ATK oznaka: H01CC04. Mehanizam djelovanja
Linzagoliks je selektivni, nepeptidni antagonist receptora hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH), koji inhibira signalizaciju endogenog GnRH-a vezujući se kompetitivno na receptore GnRH-a u hipofizi, čime se modulira os hipotalamus-hipofiza-gonade.
Farmakodinamički učinci
Učinci na hipofizu i hormone jajnika
Primjena linzagoliksa rezultira supresijom luteinizirajućeg hormona i hormona koji stimulira folikule, ovisnom o dozi lijeka, što dovodi do smanjene koncentracije estradiola i progesterona u krvi.
Populacija bolesnica liječenih od fibroida maternice:
U ispitivanjima 3. faze potpuna supresija serumskog estradiola (medijan < 20 pg/ml) uočena je uz linzagoliks u dozi od 200 mg od 4. do 24. tjedna. Djelomična supresija uočena je uz linzagoliks u dozi od 100 mg, 100 mg istodobno s ABT-om (navodi se kao „s ABT-om”) i 200 mg s ABT-om od 4. do
52. tjedna, s medijanom razina serumskog estradiola u rasponu od 20 do 60 pg/ml. Razine progesterona održale su se na ≤ 3,1 ng/ml u 83 % žena koje su primale linzagoliks u dozi od 200 mg tijekom 24 tjedna i 68 % žena koje su primale linzagoliks u dozi od 100 mg tijekom 52 tjedna te otprilike 90 % žena koje su primale linzagoliks u dozi od 100 mg s ABT-om ili 200 mg s ABT-om tijekom 52 tjedna.
Populacija bolesnica liječenih od endometrioze:
U bolesnica koje su primale 200 mg istodobno s ABT-om medijan razina serumskog estradiola bio je
u rasponu od 20 do 60 pg/ml.
Elektrofiziologija srca
U jednom randomiziranom, placebom i aktivnom lijekom kontroliranom, otvorenom, unakrsnom temeljitom ispitivanju QTc intervala nakon primjene jedne doze ocijenjen je učinak linzagoliksa na QTc interval. Četrdeset i osam zdravih ispitanica primilo je dozu od 200 mg linzagoliksa (terapijska ciljana izloženost), dozu od 700 mg linzagoliksa (supraterapijska ciljana izloženost), dozu od 400 mg moksifloksacina (pozitivna kontrola) ili placebo s odgovarajućim periodom ispiranja. S dozama linzagoliksa od 200 mg i 700 mg utvrđen je marginalni učinak na produljenje QT intervala korigiranog prema broju otkucaja srca, s maksimalnom zabilježenom srednjom vrijednošću 3 sata nakon doze od 8,34 ms (90 % CI 6,44 – 10,23) odnosno 9,92 ms (90 % CI 8,03 – 11,81). Na temelju opsega produljenja QTc intervala, naknadnog modeliranja učinka koncentracije i QT podintervala (JTpeakc) smatra se da uočeni učinci nisu klinički relevantni. Na zdravim ispitanicama procijenjena je najviša očekivana koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže u ispitivanju QT intervala, ne uzimajući u obzir povećanja izloženosti nevezanom linzagoliksu zbog postojećih poremećaja (vidjeti dio 5.2).
Promjene u parametrima lipida
Razine lipida natašte (HDL, LDL i ukupni kolesterol te trigliceridi) procjenjivane su svaka tri mjeseca od početka liječenja linzagoliksom do 3 mjeseca nakon liječenja. Došlo je do porasta razine LDL kolesterola,
HDL kolesterola i triglicerida u svim skupinama koje su primale linzagoliks (obično manje od 15 % u slučaju LDL-a i manje od 20 % u slučaju triglicerida), a povećanja su općenito bila veća za monoterapiju linzagoliksom. Ta su povećanja bila očita od 12. tjedna, a parametri lipida općenito su se stabilizirali nakon 52 tjedna liječenja. Nakon prekida liječenja linzagoliksom, razine lipida pokazale su znakove povratka na početne vrijednosti 12 tjedana nakon prekida liječenja, ali su i dalje ostale blago povišene u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Populacija bolesnica liječenih od fibroida maternice:
Djelotvornost lijeka Yselty procijenjena je u dvama ispitivanjima 3. faze, tj. randomiziranim, dvostruko slijepim i placebom kontroliranim ispitivanjima PRIMROSE 1 i PRIMROSE 2, u kojima je sudjelovalo 511 odnosno 501 ispitanica. Ispitivanje PRIMROSE 1 provedeno je u SAD-u, a ispitivanje PRIMROSE 2 provedeno je prvenstveno u Europi, pri čemu je oko 10 % ispitanica bilo iz SAD-a. Ispitivanja su u osnovi imala plan ponavljanja s 52 tjedna liječenja i 24 tjedna praćenja bolesnica nakon liječenja. Nema podataka o djelotvornosti ili sigurnosti liječenja duljeg od 52 tjedna.
Bolesnice koje su ispunjavale uvjete imale su obilno menstrualno krvarenje (engl. heavy menstrual bleeding, HMB: > 80 ml menstrualnog krvarenja [engl. menstrual blood loss, MBL]/ciklus) i miomatoznu maternicu s najmanje jednim fibroidom ≥ 2 cm potvrđenim ultrazvukom i bez mioma
> 12 cm. MBL je mjeren metodom alkalnog hematina.
Srednja vrijednost dobi žena bila je 42 godine (raspon od 20 do 58 godina), a srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 29,9 kg/m2 (raspon od 16,8 do 58,6). Oko 34,5 % žena bile su crnkinje, 63,5 % bjelkinje, a 2 % ostalih rasa. Uz HMB, najčešće zabilježeni simptomi bili su bol u abdomenu (67,9 % ispitanica), pritisak u abdomenu (52,5 %), menstruacija koja traje dulje od uobičajene (50,4 %), bol u donjem dijelu leđa (50,2 %), povećana učestalost mokrenja (34,5 %) i bol tijekom spolnog odnosa (27,7 %). Medijan volumena maternice iznosio je 241 cm3 (raspon od 32 do 2075 cm3), a medijan volumena fibroida bio je 53 cm3 (raspon od 0 do 1142 cm3). Gotovo sve žene (99,7 %) imale su najmanje jedan fibroid dužine ≥ 2 cm, a 97,5 % njih imalo je FIGO (engl.
International Federation of Gynecology and Obstetrics) klasifikaciju od 1 do 6.
Ispitanice su randomizirane na primanje jedne od pet terapija: placebo, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg, Yselty 100 mg s istodobnom primjenom ABT-a (estradiol 1 mg / noretisteronacetat 0,5 mg, navodi se kao „s ABT-om”) ili Yselty 200 mg s ABT-om, a sve se uzimaju jednom dnevno. Randomizirane ispitanice koje su primale placebo ili Yselty u dozi od 200 mg prebačene su na dozu lijeka Yselty od 200 mg s ABT-om nakon 24 tjedna, osim u ispitivanju PRIMROSE 1, u kojem je 50 % ispitanica koje su primale placebo nastavilo primati placebo do 52. tjedna.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je odgovor na terapiju, definiran kao MBL od ≤ 80 ml i smanjenje od ≥ 50 % u odnosu na početnu vrijednost tijekom posljednjih 28 dana prije 24. tjedna. Liječenje lijekom Yselty uz ABT ili bez njega dovelo je do većeg udjela ispitanica sa smanjenim MBL-om u 24. tjednu u usporedbi s placebom. Postotak ispitanica koje su odgovorile na liječenje iznosio je 56,4 %, 66,4 %, 71,4 % i 75,5 % s lijekom Yselty u dozi od 100 mg, 100 mg s ABT-om, 200 mg i 200 mg s ABT-om, u ispitivanju PRIMROSE 1 te 56,7 %, 77,2 %, 77,7 % i 93,9 % u ispitivanju PRIMROSE 2 (tablica 3). U 52. tjednu postotak ispitanica koje su odgovorile na liječenje iznosio je 57,4 %, 79,9 % i 87,9 % s lijekom Yselty u dozi od 100 mg, 100 mg s ABT-om i 200 mg s ABT-om u ispitivanju PRIMROSE 1 te 53,2 %, 91,3 % i 91,6 % u ispitivanju PRIMROSE 2.
Tablica 3: Ispitanice koje su odgovorile na liječenje (bolesnice sa smanjenim menstrualnim krvarenjem) nakon 24 tjedna
| Ispitivanje | PRIMROSE 1 | PRIMROSE 2 | ||||||||
| Liječenje | Placebo | Yselty | Placebo | Yselty | ||||||
| 100mg | 100mg+ ABT | 200mg | 200mg+ ABT | 100mg | 100mg+ ABT | 200mg | 200mg+ ABT | |||
| N | 103 | 94 | 107 | 105 | 102 | 102 | 97 | 101 | 103 | 98 |
| Postotak (95% CI)bolesnica s odgovorom1,2 | 35,0(25,8;45,0) | 56,4(45,8;66,6) | 66,4(56,6;75,2) | 71,4(61,8;79,8) | 75,5(66,0;83,5) | 29,4(20,8;39,3) | 56,7(46,3;66,7) | 77,2(67,8;85,0) | 77,7(68,4;85,3) | 93,9(87,1;97,7) |
1 Ispitanice koje su odgovorile na liječenje bile su žene s MBL-om od ≤ 80 ml i ≥ 50 % smanjenja u odnosu na početnu
vrijednost
2 Clopper-Pearson 95 % CI. p-vrijednosti ≤ 0,003 za omjer izgleda u odnosu na placebo iz testa Cochran-Mantel-Haenszel s
rasom kao faktorom stratifikacije.
ABT: estradiol 1 mg / noretisteronacetat 0,5 mg
Srednja vrijednost postotka smanjenja MBL-a tijekom vremena prikazana je na slici 1. Liječenje lijekom Yselty u dozi od 100 mg postiglo je maksimalni učinak od oko 60 % smanjenja MBL-a za 4 tjedna.
Liječenje lijekom Yselty od 100 mg s ABT-om ili od 200 mg s ABT-om ili bez njega postiglo je maksimalni učinak smanjenja MBL-a od oko 80 % do 95 % za osam tjedana. Ta su se smanjenja održala do 52 tjedna.
Slika 1: Srednja vrijednost postotka promjene u menstrualnom krvarenju za svako 28-dnevno razdoblje do 52. tjedna
TjedniSrednja vrijednost promjene % (95 %
CI) u odnosu na početnu vrijednost
PRIMROSE 1 PRIMROSE 2
TjedniPlacebo Yselty 100 mg Yselty 200 mg
Yselty 100 mg + ABT Yselty 200 mg + ABT
U oba ključna ispitivanja 3. faze opažena su poboljšanja u sekundarnim mjerama ishoda nakon 24 tjedna u skupinama koje su primale lijek Yselty u usporedbi s placebom (tablica 4), uključujući povećani udio ispitanica koje su postigle amenoreju, niže rezultate na ljestvici boli, više razine hemoglobina u anemičnih bolesnica (< 12 g/dl na početku liječenja) i povećane ocjene kvalitete života povezane sa zdravljem. Ta su poboljšanja bila izraženija pri primjeni lijeka Yselty u dozi od 200 mg (s ABT-om ili bez njega) i pri primjeni lijeka Yselty u dozi od 100 mg s ABT-om u usporedbi s primjenom lijeka Yselty u dozi od 100 mg.
Poboljšanja u sekundarnim mjerama ishoda u 24. tjednu općenito su se održala nakon 52 tjedna u skupinama koje su primale lijek Yselty u dozi od 100 mg s ABT-om i bez njega te lijek Yselty u dozi od 200 mg s ABT-om. Volumeni maternice i fibroida značajno su se i postojano smanjivali nakon 24 tjedna samo u skupini koja je primala lijek Yselty u dozi od 200 mg bez ABT-a. U ispitivanjima PRIMROSE 1 i 2 volumeni maternice smanjeni su za 31 %, odnosno 43 %, a volumeni fibroida
smanjeni su za 43 %, odnosno 49 %. Srednje vrijednosti volumena maternice i fibroida povećale su se prema početnim vrijednostima volumena kada je ABT dodan nakon šest mjeseci liječenja lijekom Yselty u dozi od 200 mg bez ABT-a.
Tablica 4: Sekundarne mjere ishoda u 24. tjednu
| Ispitivanje | PRIMROSE 1 | PRIMROSE 2 | ||||||||
| Liječenje | Placebo | Yselty | Placebo | Yselty | ||||||
| 100mg | 100mg + ABT | 200mg | 200mg + ABT | 100mg | 100mg + ABT | 200mg | 200mg + ABT | |||
| N | 103 | 94 | 107 | 105 | 102 | 102 | 97 | 101 | 103 | 98 |
| Postotak ispitanica | 21,4 | 38,3 | 42,1 | 60,0 | 57,8 | 11,8 | 34,0 | 63,4 | 70,9 | 80,6 |
| s amenorejom | (13,9; | (28,5; | (32,6; | (50,0; | (47,7; | (6,2; | (24,7; | (53,2; | (61,1; | (71,4; |
| (95 % CI)1 | 30,5) | 48,9) | 52,0) | 69,4) | 67,6) | 19,6) | 44,3) | 72,7) | 79,4) | 87,9) |
| Srednja vrijednost | ||||||||||
| promjene u | ||||||||||
| razinama | 0,30 | 1,36 | 1,87 | 2,22 | 2,00 | 0,38 | 1,36 | 1,88 | 2,10 | 2,27 |
| hemoglobina u | (1,57; | (1,82; | (1,57; | (1.,58; | (1,60; | (1,69; | (1,50; | (1,58; | (1,77; | (1,43; |
| odnosu na početnu | 45) | 42) | 52) | 53) | 50) | 43) | 49) | 45) | 46) | 47) |
| vrijednost – g/dl | ||||||||||
| (SD, n)2 | ||||||||||
| Procijenjena | ||||||||||
| srednja vrijednostpromjene rezultataza bol u odnosu na početnu vrijednost | -1,06(-1,74;-0,37) | -2,70(-3,38;-2,02) | -3,11(-3,81;-2,41) | -3,85(-4,47;-3,23) | -3,68(-4,34;-3,01) | -0,44(-1,14;0,27) | -1,61(-2,35;-0,88) | -1,91(-2,64;-1,18) | -2,55(-3,25;-1,84) | -2,27(-3,00;-1,55) |
| (95 % CI)3 | ||||||||||
| Procijenjena | 1,02(0,91;1,15) | 0,83(0,74;0,94) | 1,06(0,94;1,20) | 0,69(0,62;0,77) | 0,92(0,82;1,03) | 1,04(0,92;1,17) | 0,85(0,75;0,96) | 0,88(0,77;0,99) | 0,57(0,50;0,64) | 0,80(0,71;0,91) |
| srednja vrijednost | ||||||||||
| omjera u odnosu | ||||||||||
| na početnu | ||||||||||
| vrijednost | ||||||||||
| volumena | ||||||||||
| maternice | ||||||||||
| (95 % CI) | ||||||||||
| Procijenjena | ||||||||||
| srednja vrijednost | ||||||||||
| omjera u odnosu | 0,95 | 0,75 | 0,98 | 0,57 | 0,88 | 1,04 | 0,85 | 0,93 | 0,51 | 0,79 |
| na početnu | (0,75; | (0,60; | (0,77; | (0,46; | (0,70; | (0,84; | (0,68; | (0,75; | (0,41; | (0,63; |
| vrijednost | 1,19) | 0,94) | 1,24) | 0,70) | 1,09) | 1,29) | 1,06) | 1,17) | 0,63) | 0,99) |
| volumena fibroida | ||||||||||
| (95 % CI) | ||||||||||
| Procijenjena | ||||||||||
| srednja vrijednost | ||||||||||
| promjene u odnosu | 15,5 | 26,1 | 37,2 | 35,5 | 34,2 | 10,3 | 20,6 | 22,9 | 30,2 | 30,7 |
| na početnu | (9,4; | (20,0; | 31,0; | (29,8; | (28,3; | (4,0; | (14,1; | (16,4; | (23,9; | (24,2; |
| vrijednost u | 21,6) | 32,2) | 43,5) | 41,1) | 40,1) | 16,6) | 27,2) | 29,5) | 36,5) | 37,1) |
| rezultatu HRQL-a | ||||||||||
| (95 % CI)4 | ||||||||||
1Amenoreja je definirana kao nepostojanje menstrualne krvi uočene metodom alkalnog hematina (ne uključujući točkasto
krvarenje ili MBL < 1 do 3 ml) tijekom 35 dana i do kraja liječenja u trajanju do 24 tjedna
2 U ispitanica s početnom anemijom (hemoglobin < 12 g/dl). n predstavlja broj žena s podatcima koji ne nedostaju u 24 tjedna
3 Bol je procijenjena s pomoću ljestvice numeričkih ocjena od 0 do 10.
4Ocjena kvalitete života povezane sa zdravljem (engl. The Health-Related Quality of Life score, HRQL score) dio je validiranog upitnika Simptomi fibroida maternice – kvaliteta života (engl. Uterine Fibroid Symptoms – Quality of Life, UFS- QoL). Rezultat je od 0 do 100, a viši rezultat upućuje na bolju kvalitetu života povezanu sa zdravljem. Početni rezultat bio je otprilike 40.
ABT: estradiol 1 mg/noretisteronacetat 0,5 mg; standardna devijacija SD; interval pouzdanosti (engl. confidence interval) CI
Mineralna gustoća kostiju
BMD je procijenjen na temelju snimanja DXA na početku liječenja, tijekom liječenja (24. i 52. tjedan) i šest mjeseci nakon završetka liječenja (76. tjedan). Ispitanice sa značajnim rizikom od osteoporoze, s poviješću poznate osteoporoze ili drugim metaboličkim bolestima kostiju isključene su iz ispitivanja PRIMROSE 1 i PRIMROSE 2.
Srednja vrijednost postotka smanjenja BMD-a zabilježena u 24. i 52. tjednu ovisila je o dozi i vremenu te je smanjen istodobnom primjenom ABT-a (tablica 5.).
Nakon 24 tjedna promjena BMD-a bila je najizraženija u ispitanica koje su imale potpunu supresiju estradiola pri primjeni lijeka Yselty u dozi od 200 mg (-3,70 %). Ta terapija nije trajala više od šest mjeseci (vidjeti dio 4.2). Promjene su bile manje izražene u ispitanica koje su primale druge
terapije: -1,99 % sa 100 mg lijeka Yselty, -0,96 % sa 100 mg lijeka Yselty s ABT-om i -1,13 % s 200 mg lijeka Yselty s ABT-om.
Nakon 52 tjedna srednja vrijednost postotka promjena u odnosu na početnu vrijednost upućivala je na smanjenu stopu gubitka BMD-a: -2,36 % s lijekom Yselty u dozi od 100 mg, -0,93 % s lijekom Yselty u dozi od 100 mg s ABT-om i -1,61 % s lijekom Yselty u dozi od 200 mg s ABT-om. Stupanj gubitka BMD-a izazvanog terapijom u toj populaciji koji se smatrao klinički značajnim nije dobro utvrđen i ovisit će o pojedinačnim bolesnicama, ali općenito gledajući, gubitke BMD-a od otprilike 3 % ili više treba preispitati i pomno pratiti. Važno je uzeti u obzir individualnu početnu vrijednost BMD-a u bolesnica, njihovu dob i ukupni rizik od osteoporoze prilikom donošenja procjene o individualnom gubitku BMD-a te omjer koristi i rizika od nastavka terapije.
Nakon 24 tjedna od prestanka liječenja, većina bolesnica imala je potpuni ili djelomični oporavak BMD-a u lumbalnom dijelu kralježnice: 53 %, 52 % i 64 % za lijek Yselty u dozi od 100 mg, 100 mg s ABT-om i 200 mg s ABT-om u ispitivanju PRIMROSE 1 te 59 %, 80 % i 67 % za lijek Yselty u dozi od 100 mg, 100 mg s ABT-om i 200 mg s ABT-om u ispitivanju PRIMROSE 2.
Opseg i stopa gubitka BMD-a u liječenju ispitanica nakon 12 mjeseci trenutačno nisu poznati.
Tablica 5: Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početnu vrijednost (CfB) BMD-a u lumbalnom dijelu kralježnice nakon 24 tjedna i 52 tjedna liječenja u ispitivanjima PRIMROSE 1 i 2
| Placebo | Yselty100 mg | Yselty 100 mg+ABT | Yselty200 mg* | Yselty200 mg+ABT | |
| 24 tjedna liječenja | |||||
| Broj ispitanica | 130 | 121 | 122 | 138 | 127 |
| Srednja vrijednost postotka CfB-a | 0,46 | -1,99 | -0,96 | -3,70 | -1,13 |
| 95 % CI | 0,06; 0,85 | -2,47; -1,50 | -1,45; -0,48 | -4,18; -3,22 | -1,60; -0,66 |
| 52 tjedna liječenja | |||||
| Broj ispitanica | 19 | 93 | 84 | - | 97 |
| Srednjavrijednost postotka CfB-a | -0,83 ** | -2,36 | -0,93 | - | -1,61 |
| 95 % CI | -2,08; 0,42 | -3,10; -1,63 | -1,40; -0,47 | - | -2,22; -0,99 |
* Lijek Yselty u dozi od 200 mg ispitivan je do 6 mjeseci.
** Placebo se upotrebljavao do 12 mjeseci u ispitivanju PRIMROSE 1.
Populacija bolesnica liječenih od endometrioze:
Djelotvornost lijeka Yselty procijenjena je u jednom randomiziranom, dvostruko slijepom i placebom kontroliranom ispitivanju 3. faze u koje su bile uključene 484 žene liječene do 6 mjeseci. Od njih je 356 žena sudjelovalo u nastavku kliničkog ispitivanja Edelweiss 6 tijekom još 6 mjeseci liječenja. Tijekom razdoblja praćenja nakon liječenja, bez primanja lijeka, u trajanju od 6 mjeseci procijenjeno je zadržavanje djelotvornosti tijekom dugoročnog liječenja.
Ovo ispitivanje primarno je provedeno u Europi, s otprilike 10 % bolesnica iz SAD-a.
Bolesnice koje su ispunjavale uvjete bile su žene u premenopauzi u dobi od 18 do 49 godina (uključivo) s kirurški potvrđenom zdjeličnom endometriozom te s umjerenim do teškim bolovima zbog endometrioze.
Srednja vrijednost (SD) vremena do postavljanja dijagnoze endometrioze bila je 5,20 (4,24) godina. Najčešće prijavljeni simptomi, osim bolova u zdjelici, bili su dispareunija (88,0 %), diskezija (51,0 %) i dizurija (26 %). Na početku ispitivanja, 30 % bolesnica imalo je adenomiozu, a 18,2 % žarišta rektovaginalne endometrioze.
Većina ispitivane populacije u ispitivanju EDELWEISS 3 prijavila je prethodne operacije/postupke za liječenje endometrioze prije uključivanja u ispitivanja EDELWEISS. Prethodno konzervativno liječenje sastojalo se od primjene analgetika za bolove u zdjelici, uključujući opioide. Najčešće prijavljeno ostalo farmakološko liječenje endometrioze uključivalo je primjenu dienogesta, oralnih hormonskih kontraceptiva i agoniste GnRH.
Bolesnice su randomizirane na jednu od 3 terapije: placebo (N=162), Yselty 75 mg (N=160) i Yselty 200 mg s ABT-om (izraz „s ABT-om“ odnosi se na estradiol 1 mg / noretisteronacetat 0,5 mg) (N=162), koje su se sve uzimale jednom dnevno. Bolesnice koje su prešle u nastavak ispitivanja tijekom dodatnih su 6 mjeseci nastavile uzimati isti terapijski režim od 75 mg i 200 mg s ABT-om, samo su bolesnice koje su prvotno bile randomizirane na placebo pri prelasku rerandomizirane na Yselty 75 mg ili Yselty 200 mg s ABT-om u omjeru 1:1. Zatim su sve bolesnice nakon liječenja praćene još 6 mjeseci tijekom kojih nisu primale lijek kako bi se procijenila trajnost djelotvornosti tijekom dugoročnog liječenja.
Dvije primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su klinički značajno slabija dismenoreja (engl. dysmenorrhea, DYS) i blaži bolovi u zdjelici koji nisu povezani s menstruacijom (engl. non menstrual pelvic pain, NMPP) tijekom posljednjih 28 dana randomiziranog liječenja i sve do posjeta u
3. mjesecu zajedno sa stabilnom ili smanjenom primjenom analgetika. To je bilo definirano kao ublažavanje bolova kod dismenoreje u odnosnu na početne za 1,10 ili više te kao ublažavanje bolova u zdjelici koji nisu povezani s menstruacijom u odnosu na početne za 0,80 ili više, u oba slučaja mjereno verbalnom ocjenskom ljestvicom (engl. verbal rating scale, VRS) s kategorijama od 0 (bez bolova) do 3 (jaki bolovi) pomoću elektroničkog dnevnika.
Liječenje lijekom Yselty 200 mg s ABT-om dovelo je do statistički značajnog smanjenja obje primarne mjere ishoda DYS i NMPP sa stabilnom ili smanjenom primjenom analgetika (vidjeti tablicu 6).
Tablica 6: Smanjenje DYS i NMPP (VRS) u 3., 6. i 12. mjesecu – analiza bolesnica s odgovorom (Edelweiss 3, FAS i Edelweiss 6, TEAS)
| Ispitivanje | EDELWEISS 3 | EDELWEISS 6 | |||
| 3. mjesec | 6. mjesec | 12. mjesec | |||
| Terapija | Placebo | LGX 200 mg+ ABT | Placebo | LGX 200 mg+ ABT | LGX 200 mg+ ABT |
| Nobs | 159 | 156 | 115 | 122 | 111 |
| Bolesnice s odgovorom za DYS | |||||
| Postotak bolesnica s odgovorom | 23,5 | 72,9 | 23,5 | 80,0 | 91,0 |
| OR naspramplaceba | - | 8,80 | - | 12,98 | - |
| 97,5 % CI | - | 4,86; 15,91 | - | 7,00; 24,06 | - |
| Bolesnice s odgovorom za NMPP* | |||||
| Postotakbolesnica sodgovorom | 30,9 | 47,3 | 38,5 | 57,1 | 67,6 |
| OR naspramplaceba | - | 2,01 | - | 2,13 | - |
| 97,5 % CI | - | 1,18; 3,42 | - | 1,26; 3,60 | - |
ABT (engl. add-back therapy) = hormonska dodatna terapija; DYS (engl. dysmenorrhea) = dismenoreja; LGX (engl. linzagolix) = linzagoliks; NMPP (engl. non-menstrual pelvic pain) = bolovi u zdjelici koji nisu povezani s menstruacijom; VRS (engl. verbal rating scale) = verbalna ocjenska ljestvica; Nobs (engl. patients with observed data at this timepoint) = broj bolesnica u kojih je podatak opažen u određenoj vremenskoj točki; OR (engl. odds ratio) = omjer izgleda; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.
*Smanjenje za 1,1 za DYS (odnosno 0,8 za NMPP) srednje vrijednosti rezultata za bolove u zdjelici unutar zadnjih 28 dana prije 3. mjeseca ili prekida liječenja te stabilna ili smanjena primjena analgetika za endometriozu unutar istog kalendarskog razdoblja.
Statistički značajno smanjenje u skupini koja je primala linzagoliks 200 mg s ABT-om u odnosu na skupinu koja je primala placebo u 6. mjesecu uočeno je za sljedeće sekundarne mjere ishoda: DYS (VRS), NMPP (VRS), diskeziju (NRS), ukupne bolove u zdjelici (engl. overall pelvic pain, OPP) (NRS) i sposobnost za obavljanje svakodnevnih aktivnosti mjereno dijelom upitnika EHP-30 koji se odnosi na bolove, vidjeti tablicu 7.
Tablica 7: Sažetak analiza sekundarnih mjera ishoda u 6. mjesecu
| Mjere ishoda | Placebo (N=162) | LGX 200 mg + ABT (N=162) | |
| LSM(95 % CI) | LSM(95 % CI) | Razlika u odnosu na PBO(97,5 % CI) | |
| CfB za DYS (VRS) | -0,66 | -1,83 | -1,17 |
| (-0,79; -0,53) | (-1,96; -1,70) | (-1,38; -0,97) | |
| CfB za NMPP (VRS) | -0,66 | -0,92 | -0,26 |
| (-0,77; -0,56) | (-1,03; -0,82) | (-0,43; -0,09) | |
| CfB za diskeziju (NRS) | -1,41 | -1,99 | -0,58 |
| (-1,71; -1,12) | (-2,29; -1,70) | (-1,05; -0,11) | |
| CfB za OPP (NRS) | -2,19 | -3,39 | -1,19 |
| (-2,55; -1,84) | (-3,74; -3,03) | (-1,77; -0,62) | |
| CfB za EHP-30 dio o bolovima | -19,47 | -35,60 | -16,13 |
| (-22,66; -16,28) | (-38,73; -32,48) | (-21,24; -11,02) | |
CfB (engl. change from baseline) = promjena u odnosu na početnu vrijednost; DYS (engl. dysmenorrhoea) = dismenoreja; NMPP (engl. non-menstrual pelvic pain) = bolovi u zdjelici koji nisu povezani s menstruacijom; NRS (engl. numeric rating scale) = numerička ocjenska ljestvica; OPP (engl. overall pelvic pain) = ukupni
bolovi u zdjelici; VRS (engl. verbal rating scale) = verbalna ocjenska ljestvica; EHP-30 (engl. Endometriosis Health Profile-30) = upitnik za procjenu zdravstvenog profila kod endometrioze; LGX (engl. linzagolix) = lizangoliks; LSM (engl. least square mean = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata Rezultati su izračunati kao srednja vrijednost svakodnevnih procjena posljednjih 28 dana prije 6. mjeseca ili prekida liječenja.
Trajnost djelotvornosti procijenjena je u skupini koja je primala lizangoliks 200 mg s ABT-om budući da su te bolesnice nastavile s istim režimom doziranja između 6. i 12. mjeseca.
Mineralna gustoća kostiju
BMD je procijenjen na temelju snimanja DXA na početku liječenja, tijekom liječenja (u 6. i
12. mjesecu) i 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Bolesnice sa značajnim rizikom od osteoporoze, s anamnezom osteoporoze, s poznatom osteoporozom ili drugim metaboličkim bolestima kostiju bile su isključene iz ovih ispitivanja.
Za preporučeni režim doziranja lizangoliksa od 200 mg s ABT-om srednja vrijednost postotka promjene BMD-a u lumbalnom dijelu kralježnice od početne vrijednost do 6. mjeseca iznosila je
- 0,79 %. U ispitanika čija su očitanja snimanja DXA bila dostupna na početku te u 12. mjesecu
ispitivanja, srednja vrijednost postotka promjene u tom razdoblju iznosila je - 1,10 % (tablica 8).
Tablica 8: Srednja vrijednost postotka promjene BMD-a u lumbalnom dijelu kralježnice od početne vrijednosti do 6. i 12. mjeseca
| EDELWEISS 3 i 6 | ||
| PlaceboN = 162 | LGX 200 mg + ABTN = 162 | |
| 6 mjeseci liječenja | ||
| Broj bolesnica | 123 | 132 |
| Srednja vrijednost postotkaCfB | 0,77 | -0,79 |
| 95 % CI | 0,40; 1,14 | -1,15; -0,43 |
| 12 mjeseci liječenja | ||
| Broj bolesnica | - | 86 |
| Srednja vrijednost postotkaCfB | - | -1,10 |
| 95 % CI | - | -1,79; -0,41 |
LGX (engl. linzagolix) = lizangoliks
CfB (engl. change from baseline) = promjena u odnosu na početnu vrijednost
Učinci na endometrij
Biopsije endometrija provedene su u podskupini bolesnica na početku ispitivanja, u 24. i 52. tjednu kao dio procjene sigurnosti u ispitivanjima 3. faze. Rezultati nisu pokazali nikakve razloge za zabrinutost u pogledu sigurnosti.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Yselty u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju endometrioze i leiomioma maternice (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene jedne doze od 100 mg ili 200 mg linzagoliks se brzo apsorbira, pri čemu se Cmax javlja približno dva sata nakon primjene. Linzagoliks pokazuje farmakokinetiku linearno ovisnu o dozi i nema relevantne akumulacije u stanju dinamičke ravnoteže.
Čini se da primjena linzagoliksa (200 mg) uz obrok s visokim udjelom masti odgađa i blago smanjuje vršne koncentracije u plazmi, što je u skladu s odgođenim pražnjenjem želuca nakon obroka s visokim udjelom masti, ali nije imala učinka na opseg izloženosti. Ne smatra se da je od kliničkog značaja.
Distribucija
Linzagoliks je bio visoko vezan (> 99 %) na proteine plazme, posebno na albumin, i nije ulazio u crvene krvne stanice. Volumen distribucije (Vd/F) nakon 7 uzastopnih dana peroralne primjene linzagoliksa u dozi od 100 mg ili 200 mg iznosio je 11,067 L (CV: 20,4 %) i 11,178 l (CV: 11,8 %).
Biotransformacija
Profiliranjem i identifikacijom metabolita linzagoliksa kvantificirano je do 7 metabolita u plazmi, urinu i fecesu. Dominantna komponenta u profilima ljudske plazme bio je nepromijenjeni linzagoliks. Slično tome, linzagoliks je bio glavna komponenta u urinu i jedna od glavnih komponenti u fecesu.
Svi metaboliti u plazmi bili su prisutni pri manje od 10 % ukupne izloženosti povezane s linzagoliksom.
Eliminacija
Nakon višestrukih doza linzagoliksa, t1/2 linzagoliksa iznosio je otprilike 15 sati. Linzagoliks se uglavnom izlučivao urinom, a otprilike jedna trećina eliminirana je fecesom. Nakon primjene višestrukih doza linzagoliksa od 100 mg i 200 mg, geometrijska srednja vrijednost prividnog klirensa linzagoliksa (CL/F) iznosila je 0,522 l/h (CV: 20,1 %) i 0,499 l/h (CV: 15,2 %).
Posebne populacije
Analiza populacijske farmakokinetike upućuje na to da dob nema značajan učinak na izloženost linzagoliksu. Analiza je pokazala da su crnkinje imale smanjenje CL/F od 22,5 % u odnosu na bjelkinje; međutim, sigurnosni profil linzagoliksa između crnkinja i bjelkinja bio je sličan.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike utvrđeno je da tjelesna težina utječe na farmakokinetiku linzagoliksa. Procijenjeno je da je vrijednost CL/F u bolesnica tjelesne težine 52,7 kg (5. percentil) za otprilike 19,2 % niža, a u bolesnica tjelesne težine 112 kg (95. percentil) za otprilike 42 % viša nego u bolesnica tjelesne težine 70 kg. Međutim, analize podskupina podataka iz ključnih ispitivanja 3. faze nisu upućivale na klinički relevantne razlike u pogledu sigurnosti i djelotvornosti te se ne preporučuje prilagodba doze.
Oštećenje funkcije jetre
Kliničko ispitivanje provedeno na ispitanicama s oštećenjem funkcije jetre (blagim: Child-Pugh stadij A, umjerenim: Child-Pugh stadij B i teškim: Child-Pugh stadij C) nije otkrilo nikakav relevantan učinak na ukupnu izloženost linzagoliksu u plazmi nakon primjene jedne doze linzagoliksa od 200 mg. Blago i umjereno oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na nevezanu frakciju linzagoliksa; u bolesnica s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre nisu bile potrebne prilagodbe doze lijeka Yselty (vidjeti dio 4.2). Yselty se ne smije primjenjivati u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) jer su zabilježene 2 do 3 puta veće srednje vrijednosti izloženosti nevezanom linzagoliksu (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Kliničko ispitivanje provedeno na ispitanicama s oštećenjem funkcije bubrega (blaga, umjerena, teška i terminalna bubrežna bolest), pri čemu je brzina glomerularne filtracije (GFR) procijenjena klirensom kreatinina, nije pokazalo relevantan učinak na ukupnu izloženost linzagoliksu u plazmi nakon primjene jedne doze linzagoliksa od 200 mg. Cmaxu, AUCu0-t i AUCu0-inf nevezanog linzagoliksa u plazmi povećani su za 30 %, 32 % i 33 % u bolesnica s blagim oštećenjem bubrega u usporedbi sa zdravim ispitanicama s normalnom funkcijom bubrega. Budući da se ne može isključiti mogući sigurnosni rizik kod dugoročne primjene, liječnicima koji propisuju lijek preporučuje se praćenje nuspojava u bolesnica s blagim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Međutim, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Yselty se ne smije primjenjivati u žena s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnom bubrežnom bolesti jer su uočene približno 1,5 puta veće vrijednosti (kod umjerenog) i dvostruko veće (kod teškog oštećenja funkcije bubrega i terminalne bubrežne bolesti) srednje vrijednosti izloženosti nevezanom linzagoliksu (vidjeti dio 4.4).
Farmaceutski podaci - Yselty 100 mg
Jezgra tablete
Laktoza hidrat
Celuloza, mikrokristalična
Djelomično supstituirana hidroksipropilceluloza Hidroksipropilceluloza
Umreženi karmelozanatrij Magnezijev stearat
Film ovojnica
Makrogolpoli(vinilni alkohol) graftirani kopolimer (E1209) Talk (E553b)
Titanijev dioksid (E171) Žuti željezov oksid (E172)
PVC-PVDC/aluminijski blister koji sadrži 14 filmom obloženih tableta po blisteru.
Veličina pakiranja od 28 filmom obloženih tableta (dva blistera s 14 filmom obloženih tableta) ili 84 filmom obložene tablete (šest blistera s 14 filmom obloženih tableta) po kartonskoj kutiji.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.