Ocrevus 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ocrevus 300 mg
Ocrevus je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsirajućim oblicima multiple skleroze (RMS) koji imaju aktivnu bolest definiranu kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima u pretragama oslikavanja (vidjeti dio 5.1).
Ocrevus je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s ranom primarno progresivnom multiplom sklerozom (PPMS) u smislu trajanja bolesti i razine onesposobljenosti te sa značajkama karakterističnima za upalnu aktivnost vidljivima u pretragama oslikavanja (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju neuroloških bolesti i koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj potpori za zbrinjavanje teških reakcija kao što su ozbiljne reakcije na infuziju.
Premedikacija za reakcije na infuziju
Prije svake infuzije okrelizumaba moraju se primijeniti sljedeća dva lijeka kao premedikacija kako bi se smanjile učestalost i težina reakcija na infuziju (za dodatne korake za smanjivanje reakcija na infuziju vidjeti dio 4.4):
- 100 mg metilprednizolona (ili ekvivalenta) primijenjenog intravenski približno 30 minuta prije svake infuzije;
- antihistaminik približno 30 – 60 minuta prije svake infuzije;
Uz to se može razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr. paracetamolom) približno 30 – 60 minuta prije svake infuzije.
Doziranje
Početna doza
Početna doza od 600 mg primjenjuje se u dvije zasebne intravenske infuzije – najprije se primjenjuje jedna infuzija od 300 mg, a 2 tjedna kasnije druga infuzija od 300 mg (vidjeti Tablicu 1).
Sljedeće doze
Doze okrelizumaba koje slijede nakon toga primjenjuju se u obliku jedne intravenske infuzije od 600 mg svakih 6 mjeseci (vidjeti Tablicu 1). Prvu sljedeću dozu od 600 mg treba primijeniti 6 mjeseci nakon prve infuzije početne doze.
Potrebno je održavati interval od najmanje 5 mjeseci između dviju doza okrelizumaba.
Prilagodbe infuzije u slučaju reakcija na infuziju
Po život opasne reakcije na infuziju
Ako se tijekom infuzije pojave znakovi po život opasne ili onesposobljavajuće reakcije na infuziju, kao što su akutna preosjetljivost ili akutni respiratorni distres sindrom, infuzija se mora odmah prekinuti, a bolesniku pružiti odgovarajuće liječenje. U tih se bolesnika infuzija mora trajno obustaviti (vidjeti dio 4.3).
Teške reakcije na infuziju
Ako se u bolesnika pojavi teška reakcija na infuziju (poput dispneje) ili kombinacija navale crvenila, vrućice i grlobolje, treba odmah privremeno prekinuti infuziju i primijeniti simptomatsko liječenje. Infuzija se može nastaviti tek nakon što se svi simptomi povuku. Početna brzina primjene pri nastavku infuzije mora biti upola manja od one kojom se infuzija primjenjivala kad je nastupila reakcija. Nisu potrebne nikakve prilagodbe kod sljedećih infuzija, osim ako se ne pojavi reakcija na infuziju.
Blage do umjerene reakcije na infuziju
Ako bolesnik doživi blagu do umjerenu reakciju na infuziju (npr. glavobolju), brzinu kojom se infuzija primjenjivala u trenutku nastupa reakcije treba prepoloviti. Tako smanjena brzina treba se održavati tijekom najmanje 30 minuta. Ako je bolesnik dobro podnosi, brzina infuzije može se ponovno povećati u skladu s početnom brzinom. Nisu potrebne nikakve prilagodbe kod sljedećih infuzija, osim ako se ne pojavi reakcija na infuziju.
Prilagodbe doze tijekom liječenja
Kod prethodno navedenih primjera privremenog prekida i usporavanja primjene (kod blagih/umjerenih i teških reakcija na infuziju) doći će do promjene brzine infuzije i produljenja ukupnog trajanja infuzije, ali se neće povećati ukupna doza. Ne preporučuje se smanjivati dozu.
Odgođene ili propuštene doze
Ako bolesnik propusti primiti infuziju, treba je primijeniti što je prije moguće; ne smije se čekati do sljedeće planirane doze. Potrebno je održavati interval od 6 mjeseci (a najmanje 5 mjeseci) između doza (vidjeti Tablicu 1).
Posebne populacije
Odrasle osobe starije od 55 godina
Prema ograničenim dostupnim podacima (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2) nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 55 godina. Bolesnici uključeni u klinička ispitivanja koja su u tijeku nastavljaju primati dozu od 600 mg okrelizumaba svakih šest mjeseci i nakon što prijeđu dob od 55 godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
Sigurnost i djelotvornost okrelizumaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije nisu se formalno ispitivale. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem bubrežne funkcije.
Nema iskustva s primjenom u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Okrelizumab je monoklonsko protutijelo koje se eliminira katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline), pa se ne očekuje da će biti potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Sigurnost i djelotvornost okrelizumaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije nisu se formalno ispitivale. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Nema iskustva s primjenom u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije. Okrelizumab je monoklonsko protutijelo koje se eliminira katabolizmom (a ne jetrenim metabolizmom), pa se ne očekuje da će biti potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost okrelizumaba u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ocrevus 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju nije namijenjen za supkutanu primjenu i smije se primijeniti isključivo intravenskom infuzijom.
Važno je provjeriti naljepnice na lijeku kako bi se osiguralo da će bolesnik primiti odgovarajuću formulaciju (intravensku ili supkutanu), odgovarajućim putem primjene, kako je propisano.
Bolesnici mogu započeti liječenje intravenskom ili supkutanom formulacijom okrelizumaba.
Lijek se nakon razrjeđivanja primjenjuje intravenskom infuzijom kroz zasebnu liniju. Infuzije se ne smiju primijeniti kao brze intravenske ili bolus injekcije.
Ako bolesnici ni kod jedne od prethodnih infuzija okrelizumaba nisu doživjeli ozbiljnu reakciju na infuziju, sljedeće se doze mogu primijeniti tijekom kraćeg (2-satnog) vremena primjene infuzije (vidjeti Tablicu 1, 2. mogućnost).
Tablica 1: Doza i raspored primjene
| Količina okrelizumaba koju treba primijeniti | Upute za infuziju | ||
|
Početna doza (600 mg) podijeljena na 2 infuzije |
1. infuzija | 300 mg u 250 ml |
|
| 2. infuzija (2 tjedna kasnije) |
300 mg u 250 ml | ||
|
Sljedeće doze (600 mg) jedna infuzija jedanput svakih 6 mjeseci |
1. mogućnost Infuzija u trajanju od približno 3,5 sata |
600 mg u 500 ml |
|
| ILI | |||
|
2. mogućnost Infuzija u trajanju od približno 2 sata |
600 mg u 500 ml |
|
|
Otopine za intravensku infuziju pripremaju se tako da se koncentrat razrijedi u infuzijskoj vrećici koja sadrži otopinu natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %), kako bi se dobila konačna koncentracija okrelizumaba od približno 1,2 mg/ml.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Bolesnike treba nadzirati tijekom infuzije i još najmanje jedan sat nakon njezina završetka (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije na infuziju
Okrelizumab je povezan s reakcijama na infuziju, koje mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih posrednika.
Simptomi reakcija na infuziju mogu se javiti tijekom bilo koje infuzije okrelizumaba, ali češće su prijavljeni tijekom prve infuzije. Reakcije na infuziju mogu nastupiti unutar 24 sata od infuzije (vidjeti dio 4.8). Mogu se manifestirati kao pruritus, osip, urtikarija, eritem, nadraženost grla, orofaringealna
bol, dispneja, edem ždrijela ili grkljana, navale crvenila, hipotenzija, pireksija, umor, glavobolja,
omaglica, mučnina, tahikardija i anafilaksija.
Prije infuzije
Zbrinjavanje teških reakcija
Moraju biti dostupni odgovarajući resursi za zbrinjavanje teških reakcija kao što su ozbiljne reakcije
na infuziju, reakcije preosjetljivosti i/ili anafilaktičke reakcije.
Hipotenzija
Tijekom infuzija može se pojaviti hipotenzija kao simptom reakcije na infuziju. Stoga treba razmotriti odgodu primjene antihipertenziva 12 sati prije i tijekom svake infuzije. Bolesnici s kongestivnim zatajivanjem srca (NYHA kategorije III i IV) nisu se ispitivali.
Premedikacija
Bolesnici moraju primiti premedikaciju radi smanjenja učestalosti i težine reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.2).
Tijekom infuzije
U bolesnika u kojih se jave teški plućni simptomi, kao što su bronhospazam ili egzacerbacija astme, potrebno je poduzeti sljedeće mjere:
-
primjena infuzije mora se odmah i trajno obustaviti
-
mora se primijeniti simptomatsko liječenje
-
bolesnika se mora nadzirati sve dok se plućni simptomi ne povuku, jer nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može uslijediti njihovo pogoršanje
Simptome preosjetljivosti može biti teško klinički razlikovati od simptoma reakcije na infuziju. Ako se tijekom infuzije posumnja na reakciju preosjetljivosti, infuzija se mora odmah i trajno obustaviti (vidjeti dio „Reakcije preosjetljivosti” u nastavku).
Nakon infuzije
Bolesnike treba nadzirati najmanje jedan sat nakon završetka infuzije kako bi se uočili mogući
simptomi reakcije na infuziju.
Liječnici moraju upozoriti bolesnike da se reakcija na infuziju može pojaviti unutar 24 sata nakon infuzije.
Za smjernice o prilagodbama infuzije u slučaju reakcije na infuziju vidjeti dio 4.2. Reakcije preosjetljivosti
Može se javiti i reakcija preosjetljivosti (akutna alergijska reakcija na lijek). Akutne reakcije preosjetljivosti tipa 1 (u kojima posreduje IgE) mogu biti klinički neraspoznatljive od simptoma reakcije na infuziju.
Reakcija preosjetljivosti može nastupiti tijekom bilo koje primjene, ali obično se neće javiti tijekom prve primjene. Ako se kod sljedećih primjena pojave simptomi koji su teži od prethodnih ili ako se razviju novi teški simptomi, potrebno je odmah razmotriti mogućnost reakcije preosjetljivosti.
Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na okrelizumab ili neku od pomoćnih tvari u kojoj posreduje IgE ne smiju se liječiti ovim lijekom (vidjeti dio 4.3).
Infekcija
Primjena okrelizumaba mora se odgoditi u bolesnika koji imaju aktivnu infekciju, sve dok se ona ne
povuče.
Preporučuje se prije primjene utvrditi imunološki status bolesnika jer se teško imunokompromitirane bolesnike (npr. one s limfopenijom, neutropenijom ili hipogamaglobulinemijom) ne smije liječiti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Ukupan udio bolesnika u kojih se javila ozbiljna infekcija bio je sličan onome kod primjene usporednih lijekova (vidjeti dio 4.8). Učestalost infekcija 4. stupnja (opasnih po život) i 5. stupnja (smrtonosnih) bila je niska u svim liječenim skupinama, ali je kod PPMS-a među bolesnicima liječenima okrelizumabom naspram onih koji su primali placebo zabilježena viša stopa po život opasnih (1,6 % naspram 0,4 %) i smrtonosnih infekcija (0,6 % naspram 0 %). Sve po život opasne infekcije povukle su se bez prekida liječenja okrelizumabom.
Bolesnici s PPMS-om koji otežano gutaju imaju veći rizik od aspiracijske pneumonije. Liječenje okrelizumabom može dodatno povećati rizik od teške pneumonije u tih bolesnika. Liječnici trebaju odmah poduzeti odgovarajuće mjere u bolesnika koji pokazuju znakove pneumonije.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima, uključujući okrelizumab, vrlo su rijetko primijećeni slučajevi PML-a uzrokovani infekcijom John Cunningham virusom (JCV) i većinom su bili povezani s određenim faktorima rizika (populacija bolesnika npr. oni s limfopenijom, većom životnom dobi, politerapijom imunosupresivima).
Liječnici moraju pripaziti na rane znakove i simptome PML-a, koji mogu uključivati pojavu ili
pogoršanje neuroloških znakova ili simptoma, jer oni mogu nalikovati MS-u.
Posumnja li se na PML, primjena okrelizumaba mora se odgoditi. Treba razmotriti obradu koja uključuje oslikavanje magnetskom rezonancijom (MR), po mogućnosti kontrastnim sredstvom (snimku treba usporediti s nalazima MR oslikavanja provedenog prije početka liječenja), testiranje cerebrospinalne tekućine radi potvrde prisutnosti deoksiribonukleinske kiseline (DNA) JCV-a te ponovljene neurološke procjene. Ako se PML potvrdi, liječenje se mora trajno obustaviti.
Reaktivacija virusa hepatitisa B
U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima prijavljena je reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV),
koja u nekim slučajevima može uzrokovati fulminantni hepatitis, zatajivanje jetre i smrt.
Probir na HBV treba provesti u svih bolesnika prije početka liječenja, u skladu s lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnom infekcijom HBV-om (tj. aktivnom infekcijom potvrđenom pozitivnim nalazima testova na HBsAg i anti-HB protutijela) ne smiju se liječiti okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s pozitivnim serološkim nalazom (tj. bolesnici s negativnim nalazom na HBsAg i pozitivnim nalazom na protutijelo na jezgreni antigen HBV-a [HBcAb+] i nositelji HBV-a [pozitivan nalaz na površinski antigen, HBsAg+]) trebaju se konzultirati sa stručnjacima za jetrene bolesti prije početka liječenja te ih treba nadzirati i liječiti u skladu s lokalnim medicinskim standardima kako bi se spriječila reaktivacija virusa hepatitisa B.
Kasna neutropenija
Prijavljeni su slučajevi kasne pojave neutropenije najmanje 4 tjedna nakon posljednje infuzije okrelizumaba (vidjeti dio 4.8). Iako su neki slučajevi bili 3. ili 4. stupnja težine, većina ih je bila 1. ili
2. stupnja. Preporučuje se odrediti broj neutrofila u krvi u bolesnika koji pokazuju znakove i simptome infekcije.
Zloćudne bolesti
U kontroliranom razdoblju pivotalnih kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih okrelizumabom opažen je povećan broj slučajeva zloćudnih bolesti (uključujući rak dojke) u odnosu na kontrolne skupine. Njihova je incidencija bila unutar osnovne stope koja se očekuje u populaciji bolesnika s MS-om. Nakon približno 10 godina kontinuirane primjene okrelizumaba u sklopu kontroliranog
razdoblja i otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja incidencija zloćudnih bolesti zadržala se unutar osnovne stope koja se očekuje u populaciji bolesnika s MS-om. Bolesnike s poznatom aktivnom zloćudnom bolešću ne smije se liječiti okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s poznatim faktorima rizika za zloćudne bolesti i onih koje se aktivno nadzire zbog mogućeg povrata zloćudne bolesti treba razmotriti individualni omjer koristi i rizika. Bolesnike treba podvrgnuti standardnom probiru za rak dojke u skladu s lokalnim smjernicama.
Liječenje teško imunokompromitiranih bolesnika
Teško imunokompromitirani bolesnici ne smiju primiti liječenje dok im se zdravstveno stanje ne
popravi (vidjeti dio 4.3).
Kod drugih je autoimunih bolesti primjena okrelizumaba istodobno s imunosupresivima (primjerice, kronično liječenje kortikosteroidima, nebiološki i biološki antireumatici koji modificiraju tijek bolesti [engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD], mofetilmikofenolat, ciklofosfamid, azatioprin) dovela do porasta stope ozbiljnih infekcija, uključujući oportunističke infekcije. Infekcije su između ostaloga uključivale atipičnu pneumoniju i pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, varičeloznu pneumoniju, tuberkulozu i histoplazmozu. U rijetkim su slučajevima neke od tih infekcija imale smrtni ishod. U eksploracijskoj analizi utvrđeni su sljedeći faktori povezani s rizikom od ozbiljnih infekcija: više doze okrelizumaba od onih preporučenih za MS, druge popratne bolesti i kronična primjena imunosupresiva/kortikosteroida.
Ne preporučuje se istodobna primjena okrelizumaba i drugih imunosupresiva, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa. Postoji ograničeno znanje o tome je li istodobna primjena steroida za simptomatsko liječenje relapsa povezana s povećanim rizikom od infekcija u kliničkoj praksi. U pivotalnim ispitivanjima primjene okrelizumaba kod MS-a primjena kortikosteroida za liječenje relapsa nije bila povezana s povećanim rizikom od ozbiljne infekcije.
Pri uvođenju okrelizumaba nakon imunosupresivne terapije ili uvođenju imunosupresivne terapije nakon okrelizumaba, treba uzeti u obzir moguće preklapajuće farmakodinamičke učinke (vidjeti
dio 5.1). Pri propisivanju okrelizumaba treba biti oprezan i uzeti u obzir farmakodinamička svojstva
drugih lijekova za MS koji modificiraju tijek bolesti. Cijepljenje
Budući da se nije ispitivala sigurnost imunizacije živim ili živim atenuiranim cjepivima nakon liječenja okrelizumabom, ne preporučuje se cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima tijekom liječenja kao ni prije nego što dođe do oporavka broja B-stanica. U kliničkim je ispitivanjima medijan vremena do oporavka broja B-stanica iznosio 72 tjedna (vidjeti dio 5.1).
U randomiziranom otvorenom ispitivanju bolesnici s RMS-om uspjeli su postići humoralni odgovor, iako smanjen, na toksoid tetanusa, 23-valentno polisaharidno cjepivo protiv pneumokoka (uz docjepljivanje ili bez njega), neoantigen KLH (engl. Keyhole Limpet Hemocyanin) i sezonsko cjepivo protiv gripe (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Bolesnike koji se liječe okrelizumabom preporučuje se cijepiti inaktiviranim sezonskim cjepivima
protiv gripe.
Liječnici trebaju ocijeniti imunizacijski status bolesnika u kojih se razmatra liječenje okrelizumabom. Bolesnici kojima je potrebno cijepljenje trebaju dovršiti imunizaciju najmanje 6 tjedana prije početka liječenja.
Izloženost okrelizumabu in utero i cijepljenje novorođenčadi i dojenčadi živim ili živim atenuiranim cjepivima
Zbog moguće deplecije B-stanica u dojenčadi majki izloženih okrelizumabu tijekom trudnoće, preporučuje se odgoditi cijepljenje dojenčadi živim ili živim atenuiranim cjepivima dok im se broj B-stanica ne vrati u normalu; stoga se preporučuje prije cijepljenja odrediti broj CD19-pozitivnih B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi.
Preporučuje se pridržavanje rasporeda imunizacije prema nacionalnom programu cijepljenja za sva cjepiva osim živih ili živih atenuiranih cjepiva, a treba razmotriti određivanje titra odgovora na cjepivo kako bi se utvrdilo jesu li cijepljenici postigli zaštitni imunosni odgovor, s obzirom na moguću smanjenu djelotvornost cjepiva.
O sigurnosti i vremenu primjene cjepiva treba razgovarati s liječnikom djeteta (vidjeti dio 4.6). Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija jer se ne očekuju interakcije putem enzima citokroma P450, drugih metaboličkih enzima ni prijenosnika.
Cijepljenje
Nije se ispitivala sigurnost cijepljenja živim ili živim atenuiranim cjepivima nakon liječenja
okrelizumabom.
Dostupni su podaci o učincima toksoida tetanusa, 23-valentnog polisaharidnog cjepiva protiv pneumokoka, neoantigena KLH i sezonskog cjepiva protiv gripe u bolesnika koji primaju okrelizumab (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Nakon liječenja tijekom više od 2 godine, udio bolesnika s pozitivnim titrima protutijela na
S. pneumoniae, zaušnjake, rubeolu i varičelu u načelu je bio sličan udjelima zabilježenima na početku liječenja.
Imunosupresivi
Ne preporučuje se koristiti druge imunosupresive istodobno s okrelizumabom, osim kortikosteroida za
simptomatsko liječenje relapsa (vidjeti dio 4.4).
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti kontracepciju tijekom liječenja okrelizumabom i još 4 mjeseca nakon posljednje primijenjene doze okrelizumaba.
Trudnoća
Količina podataka o primjeni okrelizumaba u trudnica je ograničena. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prolazi kroz posteljičnu barijeru. Treba razmotriti odgodu cijepljenja živim ili živim atenuiranim cjepivima u novorođenčadi i dojenčadi majki izloženih okrelizumabu tijekom trudnoće. Nisu se prikupljali podaci o broju B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi izložene
okrelizumabu, pa nije poznato moguće trajanje deplecije B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi majki
liječenih okrelizumabom (vidjeti dio 4.4).
U novorođenčadi majki izloženih drugim anti-CD20 protutijelima tijekom trudnoće prijavljene su prolazna deplecija B-stanica u perifernoj krvi i limfocitopenija. Deplecija B-stanica in utero utvrđena je i u ispitivanjima na životinjama.
Ispitivanja na životinjama (embriofetalna toksičnost) ne ukazuju na teratogene učinke. U ispitivanjima
prenatalnog i postnatalnog razvoja utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Primjenu okrelizumaba treba izbjegavati tijekom trudnoće, osim u slučajevima kada moguća korist liječenja za majku opravdava mogući rizik za plod.
Dojenje
Poznato je da se ljudska IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko u prvih nekoliko dana nakon poroda (razdoblje proizvodnje kolostruma) te da njihove koncentracije ubrzo nakon toga padaju na nisku razinu.
U prospektivnom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju MN42989 (SOPRANINO), 13 dojilja primalo je okrelizumab tijekom medijana od 2,0 mjeseca nakon poroda (raspon: 0,5 - 5,0 mjeseci). Utvrđene su niske koncentracije okrelizumaba u majčinom mlijeku tijekom 60 dana od prve infuzije koju je majka primila poslije poroda (medijan relativne doze u dojenčeta od 0,27% [raspon:
0,0 - 1,8%]), što ukazuje na minimalan prijenos okrelizumaba u majčino mlijeko. Nakon 30 dana od prve infuzije koju je majka primila poslije poroda, prisutnost okrelizumaba nije se mogla utvrditi u svim dostupnim uzorcima seruma dojenčadi (n=9), a razine B-stanica u dojenčadi bile su unutar normalnog raspona u svim dostupnim uzorcima krvi (n=10). Nisu opaženi učinci okrelizumaba na zdravlje, rast i razvoj dojenčadi tijekom razdoblja praćenja od 44,6 tjedana (raspon: 8,6 – 62,7 tjedana).
Iako nisu dostupni klinički podaci o primjeni živih ili živih atenuiranih cjepiva u dojenčadi koja je potencijalno izložena okrelizumabu u majčinom mlijeku, zbog normalnih vrijednosti B-stanica i nemjerljivih razina okrelizumaba u serumu u te dojenčadi, ne očekuje se rizik.
U zasebnom prospektivnom kliničkom ispitivanju, u 29 dojilja koje su primale okrelizumab tijekom medijana od 4,3 mjeseca nakon poroda (raspon: 0,1 - 36 mjeseci), primijećene su niske koncentracije okrelizumaba u majčinom mlijeku (medijan relativne doze u dojenčeta od 0,1% [raspon: 0,07 - 0,7%]) tijekom 90 dana od prve infuzije koju je majka primila poslije poroda. Praćenje 21 dojenčeta, koje je dojeno tijekom najmanje 2 tjedna, pokazalo je normalan rast i razvoj do 1 godine.
Okrelizumab se može primjenjivati tijekom dojenja, počevši nekoliko dana nakon poroda. Plodnost
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja učinaka na plodnost
mužjaka i ženki makaki majmuna.
Ocrevus ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U kontroliranom razdoblju pivotalnih kliničkih ispitivanja najvažnije i najčešće prijavljene nuspojave bile su reakcije na infuziju (34,3 % kod RMS-a odnosno 40,1 % kod PPMS-a) i infekcije (58,5 % kod RMS-a odnosno 72,2 % kod PPMS-a) (vidjeti dio 4.4).
U kontrolirano razdoblje pivotalnih kliničkih ispitivanja uključeno je ukupno 2376 bolesnika. Među njima su 1852 bolesnika ušla u fazu otvorenog produžetka tih ispitivanja. Svi su bolesnici u fazi otvorenog produžetka ispitivanja prešli na liječenje okrelizumabom. Otvoreni produžetak ispitivanja dovršilo je 1155 bolesnika, čime je ostvareno približno 10 godina kontinuiranog liječenja okrelizumabom (15 515 bolesnik-godina izloženosti) u sklopu kontroliranog razdoblja i otvorenih produžetaka ispitivanja. Sveukupni sigurnosni profil opažen tijekom kontroliranog razdoblja i otvorenih produžetaka ispitivanja i dalje je u skladu s onim opaženim tijekom kontroliranog razdoblja.
U fazi IIIb dodatnog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja s uključenih 1012 bolesnika s PPMS-om (ispitivanje WA40404) koji su primili barem jednu dozu ili lijeka Ocrevus (n = 506) ili placeba (n = 506), bolest COVID-19 i upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19 su zabilježene kao nuspojave (vidjeti dio 4.8, bolest COVID-19 i upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i prikupljene spontanim prijavljivanjem navedene su u Tablici 2 u nastavku. Učestalost nuspojava temelji se na kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja kod RMS-a i PPMS-a te kontroliranom razdoblju ispitivanja WA40404 kod PPMS-a. Nuspojave su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se utvrditi na temelju dostupnih podataka). Unutar svake klasifikacije organskog sustava nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti.
Tablica 2 Nuspojave
| MedDRAklasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | infekcija gornjih dišnih putova, bolest COVID-19,nazofaringitis, gripa | sinusitis, bronhitis, oralni herpes, gastroenteritis,infekcija gornjih dišnih putova, upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19,virusna infekcija, herpes zoster,konjunktivitis, celulitis | |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | neutropenija | kasna pojava neutropenije2 | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj, katar | ||
| Pretrage | snižena vrijednost imunoglobulina M u krvi | snižena vrijednost imunoglobulina G u krvi | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | reakcija na infuziju1 |
1 Vidjeti Opis odabranih nuspojava.
2 Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na infuziju
U ispitivanjima primjene kod RMS-a i PPMS-a, simptomi povezani s reakcijama na infuziju uključivali su, između ostalih: pruritus, osip, urtikariju, eritem, navale crvenila, hipotenziju, pireksiju, umor, glavobolju, omaglicu, nadraženost grla, orofaringealnu bol, dispneju, edem ždrijela ili grkljana, mučninu, tahikardiju. U kontroliranim ispitivanjima nije bilo reakcija na infuziju sa smrtnim ishodom. Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet, simptomi reakcije na infuziju uključivali su anafilaksiju.
U kliničkim ispitivanjima kontroliranima aktivnim lijekom (RMS) reakcija na infuziju bila je najčešća nuspojava u skupini liječenoj okrelizumabom, s ukupnom incidencijom od 34,3 % u usporedbi s 9,9 % u skupini koja je primala interferon beta-1a (infuzija placeba). Incidencija reakcija na infuziju bila je najviša tijekom 1. infuzije 1. doze (27,5 %), a s vremenom je pala na < 10 % pri 4. dozi. U obje je skupine većina reakcija na infuziju bila blage do umjerene težine. Blage i umjerene reakcije na infuziju javile su se u 21,7 % odnosno 10,1 % bolesnika liječenih okrelizumabom. Teške reakcije na infuziju javile su se u 2,4 % tih bolesnika, dok su po život opasne reakcije na infuziju zabilježene u 0,1 % bolesnika.
U pivotalnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (PPMS) reakcija na infuziju bila je najčešća nuspojava u skupini liječenoj okrelizumabom, s ukupnom incidencijom od 40,1 %, u usporedbi s 25,5 % u skupini koja je primala placebo. Incidencija reakcija na infuziju bila je najviša tijekom 1. infuzije 1. doze (27,4 %), a s daljnjim je dozama pala na < 10 % pri 4. dozi. U obje je skupine veći udio bolesnika doživio reakciju na infuziju kod prve infuzije pojedine doze nego kod druge infuzije te doze. Većina reakcija na infuziju bila je blage do umjerene težine. Blage i umjerene reakcije na infuziju javile su se u 26,7 % odnosno 11,9 % bolesnika liječenih okrelizumabom, dok su se teške reakcije na infuziju javile u njih 1,4 %. Nije bilo reakcija na infuziju opasnih po život. Vidjeti dio 4.4.
Tijekom kontroliranog razdoblja i otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja primjene kod RMS-a i PPMS-a bolesnici su primili približno 20 doza okrelizumaba. Incidencija reakcija na infuziju smanjila se na < 4% do 4. doze u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika s RMS-om odnosno na
< 5% do 5. doze u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika s PPMS-om. Kod primjene sljedećih doza tijekom otvorenog produžetka ispitivanja incidencija reakcija na infuziju ostala je niska. Tijekom otvorenog produžetka ispitivanja većina reakcija na infuziju bila je blage težine.
Mogućnost infuzije kraćeg vremena primjene kod sljedećih doza
U jednom ispitivanju (podispitivanje infuzije kraćeg vremena primjene u sklopu ispitivanja MA30143) dizajniranom da se okarakterizira sigurnosni profil infuzije kraćeg (2-satnog) vremena primjene okrelizumaba u bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom, incidencija, intenzitet i vrste simptoma reakcija na infuziju bili su u skladu s onima primijećenima kod primjene infuzija tijekom razdoblja od 3,5 sati (vidjeti dio 5.1). Ukupan broj potrebnih intervencija bio je nizak u obje skupine za infuziju. Međutim, bilo je potrebno više intervencija za zbrinjavanje reakcija na infuziju (usporavanje primjene ili privremeni prekid) u skupini koja je primala infuzije kraćeg (2-satnog) vremena primjene (8,7 % bolesnika) u odnosu na skupinu koja je primala infuziju tijekom razdoblja od 3,5 sati (4,8 % bolesnika).
Infekcija
U aktivnim lijekom kontroliranim ispitivanjima primjene kod RMS-a, infekcije su se javile u 58,5 % bolesnika koji su primali okrelizumab i 52,5 % onih koji su primali interferon
beta-1a. Ozbiljne infekcije javile su se u 1,3 % bolesnika koji su primali okrelizumab i 2,9 % onih koji su primali interferon beta-1a. U pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju primjene kod PPMS-a infekcije su se javile u 72,2 % bolesnika koji su primali okrelizumab i 69,9 % onih koji su primali placebo. Ozbiljne infekcije javile su se u 6,2 % bolesnika koji su primali okrelizumab i 6,7 % onih koji su primali placebo.
Svi su bolesnici prešli na liječenje okrelizumabom tijekom faze otvorenog produžetka u pivotalnim ispitivanjima kod RMS-a i PPMS-a. Tijekom otvorenog produžetka pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RMS-om i PPMS-om, sveukupan rizik od ozbiljnih infekcija nije porastao u odnosu na onaj opažen tijekom kontroliranog razdoblja. Kao što je opaženo i tijekom kontroliranog razdoblja, stopa ozbiljnih infekcija u bolesnika s PPMS-om i dalje je bila viša od one u bolesnika s RMS-om.
U skladu s prethodnom analizom faktora rizika za ozbiljne infekcije kod drugih autoimunih bolesti osim MS-a (vidjeti dio 4.4), provedena je multivarijantna analiza faktora rizika za ozbiljne infekcije na temelju podataka o približno 10-godišnjoj kumulativnoj izloženosti u kontroliranom razdoblju i fazi otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja. Faktori rizika za ozbiljne infekcije u bolesnika s RMS-om uključuju prisutnost najmanje jedne popratne bolesti, nedavni klinički relaps i EDSS (engl. Expanded Disability Status Scale) rezultat ≥ 6,0. Faktori rizika za ozbiljne infekcije u bolesnika s PPMS-om uključuju indeks tjelesne mase veći od 25 kg/m2, prisutnost najmanje dviju popratnih bolesti, EDSS rezultat ≥ 6,0 i vrijednost IgM-a ispod donje granice normale (< DGN). Popratne bolesti uključivale su, između ostalih, kardiovaskularne bolesti, bubrežne bolesti, bolesti mokraćnih putova, prethodne infekcije i depresiju.
Infekcije dišnih putova
Udio infekcija dišnih putova bio je veći među bolesnicima liječenima okrelizumabom nego među
onima koji su primali interferon beta-1a i placebo.
U kliničkim ispitivanjima primjene kod RMS-a, 39,9 % bolesnika liječenih okrelizumabom i 33,2 % onih koji su primali interferon beta-1a doživjelo je infekciju gornjih dišnih putova, dok se
infekcija donjih dišnih putova javila u 7,5 % bolesnika liječenih okrelizumabom i 5,2 % onih koji su primali interferon beta-1a.
U pivotalnom kliničkom ispitivanju primjene kod PPMS-a, 48,8 % bolesnika liječenih okrelizumabom i 42,7 % onih koji su primali placebo doživjelo je infekciju gornjih dišnih putova, dok se infekcija donjih dišnih putova javila u 9,9 % bolesnika liječenih okrelizumabom i 9,2 % onih koji su primali placebo.
Infekcije dišnih putova prijavljene u bolesnika liječenih okrelizumabom pretežno su bile blage do umjerene težine (80 – 90 %).
Bolest COVID-19 i upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19
U fazi IIIb placebom kontroliranog ispitivanja u bolesnika s PPMS-om (ispitivanje WA40404), bolest COVID-19 češće je opažena u bolesnika liječenih okrelizumabom naspram onih koji su primali placebo. Bolest COVID-19 opažena je u 16,0% bolesnika liječenih okrelizumabom i 11,3% bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika liječenih okrelizumabom, bolest COVID-19 je bila pretežno blage do umjerene težine (14,2%).
Upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19 češće je opažena u bolesnika liječenih okrelizumabom naspram onih koji su primali placebo. Upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19 opažena je u 3,2% bolesnika liječenih okrelizumabom i 1,8% bolesnika koji su primali placebo. Upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19 pretežno je opažena kao ozbiljna infekcija koja se pojavila u 2,6% bolesnika liječenih okrelizumabom i 1,6% bolesnika koji su primali placebo. Smrtni slučajevi kao posljedica upale pluća uzrokovane bolešću COVID-19 bili su manje česti te su opaženi u 0,8% bolesnika liječenih okrelizumabom i 0,2% bolesnika koji su primali placebo, te su bili povezani s poznatim faktorima rizika u obje skupine.
Herpes
U kliničkim ispitivanjima kontroliranima aktivnim lijekom (RMS) herpesne infekcije češće su prijavljene u bolesnika liječenih okrelizumabom nego u onih koji su primali interferon beta-1a, a uključivale su herpes zoster (2,1 % naspram 1,0 %), herpes simpleks (0,7 % naspram 0,1 %), oralni herpes (3,0 % naspram 2,2 %), genitalni herpes (0,1 % naspram 0 %) i infekciju virusom herpesa
(0,1 % naspram 0 %). Sve infekcije bile su blage do umjerene težine, osim jednog događaja 3. stupnja,
a bolesnici su se oporavili uz liječenje standardnim terapijama.
U pivotalnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (PPMS) veći udio bolesnika s oralnim
herpesom zabilježen je u skupini koja je primala okrelizumab (2,7 % naspram 0,8 %).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima Imunoglobulini
Liječenje okrelizumabom smanjilo je ukupnu razinu imunoglobulina tijekom kontroliranog razdoblja
pivotalnih kliničkih ispitivanja, što je uglavnom bila posljedica sniženja vrijednosti IgM-a.
Podaci iz kontroliranog razdoblja i otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja ukazuju na povezanost između sniženih vrijednosti IgG-a (i u manjoj mjeri IgM-a ili IgA-a) i povećane stope ozbiljnih infekcija. Ozbiljnu infekciju tijekom razdoblja u kojem je vrijednost IgG-a bila < DGN-a imalo je 2,1% bolesnika s RMS-om, odnosno 2,3% bolesnika s PPMS-om. Razlika u stopi ozbiljnih infekcija između bolesnika kojima je IgG < DGN-a u odnosu na one kojima je IgG ≥ DGN-a nije se s vremenom povećavala. Vrsta, težina, latencija, trajanje i ishod ozbiljnih infekcija opaženih tijekom
epizoda kada su vrijednosti imunoglobulina bile niže od DGN-a bili su u skladu sa sveukupnim ozbiljnim infekcijama opaženima u bolesnika liječenih okrelizumabom tijekom kontroliranog razdoblja i faze otvorenog produžetka ispitivanja. Tijekom 10 godina kontinuiranog liječenja okrelizumabom srednje vrijednosti IgG-a u bolesnika s RMS-om i PPMS-om održale su se iznad DGN-a.
Limfociti
Kod RMS-a je primijećen pad broja limfocita < DGN-a u 20,7 % bolesnika liječenih okrelizumabom u odnosu na 32,6 % onih koji su primali interferon beta-1a. U pivotalnom kliničkom ispitivanju kod PPMS-a je pad broja limfocita < DGN-a primijećen u 26,3 % bolesnika liječenih okrelizumabom naspram 11,7 % onih koji su primali placebo.
Ta sniženja vrijednosti prijavljena u bolesnika liječenih okrelizumabom većinom su bila 1. stupnja (< DGN-a - 800 stanica/mm3) i 2. stupnja (između 500 i 800 stanica/mm3) težine. Približno
1% bolesnika u skupini liječenoj okrelizumabom imalo je limfopeniju 3. stupnja (između
200 i 500 stanica/mm3). Ni u jednog bolesnika nije prijavljena limfopenija 4. stupnja (< 200 stanica/mm3).
Među bolesnicima liječenima okrelizumabom u pivotalnim ispitivanjima opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija tijekom epizoda potvrđenog pada ukupnog broja limfocita. Broj ozbiljnih infekcija bio je premalen da bi se donijeli definitivni zaključci.
Neutrofili
Tijekom razdoblja liječenja kontroliranog aktivnim lijekom (RMS) primijećen je pad broja neutrofila
< DGN-a u 14,7 % bolesnika liječenih okrelizumabom i 40,9 % onih koji su primali interferon
beta-1a. U pivotalnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (PPMS) udio bolesnika koji su imali snižen broj neutrofila bio je veći među bolesnicima liječenima okrelizumabom (12,9 %) nego među onima koji su primali placebo (10,0 %); među njima se neutropenija 2. ili višeg stupnja javila u više bolesnika u skupini liječenoj okrelizumabom (4,3 %) nego onih koji su primali placebo (1,3 %). Neutropenija 4. stupnja javila se u približno 1 % bolesnika u skupini liječenoj okrelizumabom naspram 0 % onih koji su primali placebo.
Pad broja neutrofila u većini je slučajeva bio prolazne prirode (u svakog bolesnika liječenog okrelizumabom kod kojeg je došlo do takvog pada, on je zabilježen samo jednom) te je bio 1. stupnja (između < DGN-a i 1500 stanica/mm3) i 2. stupnja (između 1000 i 1500 stanica/mm3) težine.
Sveukupno se neutropenija 3. ili 4. stupnja javila u približno 1 % bolesnika u skupini liječenoj okrelizumabom. U jednog bolesnika s neutropenijom 3. stupnja (između 500 i 1000 stanica/mm3) i jednog bolesnika s neutropenijom 4. stupnja (< 500 stanica/mm3) bilo je potrebno specifično liječenje faktorom stimulacije kolonije granulocita, nakon čega su ti bolesnici nastavili liječenje okrelizumabom. Neutropenija se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene okrelizumaba (vidjeti dio 4.4).
Ostalo
Jedan bolesnik, koji je primio 2000 mg okrelizumaba, umro je od sindroma sistemskog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS) nepoznate etiologije nakon oslikavanja magnetskom rezonancijom (MR) 12 tjedana nakon posljednje infuzije; SIRS-u je mogla pridonijeti anafilaktoidna reakcija na gadolinijsko kontrastno sredstvo koje se koristilo za MR oslikavanje.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ograničeno je iskustvo iz kliničkih ispitivanja povezano s primjenom doza okrelizumaba većih od odobrene doze. Najveća dosad ispitana doza u bolesnika s MS-om iznosila je 2000 mg primijenjeno u dvije intravenske infuzije od 1000 mg u razmaku od 2 tjedna (ispitivanje faze II radi utvrđivanja doze kod RRMS-a) odnosno doza od 1200 mg primijenjena supkutanom injekcijom (ispitivanje faze Ib za utvrđivanje doze). Nuspojave su bile u skladu sa sigurnosnim profilom okrelizumaba iz pivotalnih kliničkih ispitivanja.
Nema specifičnog protulijeka za predoziranje; potrebno je odmah prekinuti primjenu infuzije i
nadzirati bolesnika kako bi se uočile moguće reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4).
Farmakološka svojstva - Ocrevus 300 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L04AG08. Mehanizam djelovanja
Okrelizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje selektivno i ciljano djeluje na B-stanice koje eksprimiraju CD20.
CD20 je površinski stanični antigen koji se nalazi na pre-B-stanicama te zrelim i memorijskim B-stanicama, ali se ne eksprimira na limfoidnim matičnim stanicama ni plazma stanicama.
Točan mehanizam kojim okrelizumab ostvaruje svoje terapijske kliničke učinke kod MS-a nije posve
razjašnjen, ali pretpostavlja se da uključuje imunomodulaciju putem smanjenja broja i funkcije
B-stanica koje eksprimiraju CD20. Nakon što se veže za površinu stanice, okrelizumab selektivno dovodi do deplecije B-stanica koje eksprimiraju CD20 putem stanične fagocitoze ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), citotoksičnosti ovisne o komplementu (engl. complement dependent cytotoxicity, CDC) i apoptoze. Sposobnost rekonstitucije B-stanica i prethodno postojeća humoralna imunost ostaju očuvani. Osim toga, liječenje ne utječe na prirođenu imunost niti na ukupan broj T-stanica.
Farmakodinamički učinci
Liječenje okrelizumabom dovodi do brze deplecije CD19+ B-stanica u krvi do 14. dana nakon liječenja (prva vremenska točka u kojoj je provedena ocjena) kao očekivanog farmakološkog učinka. Taj se učinak održao tijekom cijelog razdoblja liječenja. Za određivanje broja B-stanica koristi se CD19 jer prisutnost okrelizumaba ometa prepoznavanje CD20 u testu.
U ispitivanjima faze III, u do 5 % bolesnika utvrđen je oporavak broja B-stanica (> DGN ili početna vrijednost) u najmanje jednoj vremenskoj točki između dviju doza okrelizumaba. Opseg i trajanje deplecije B-stanica bili su dosljedni u ispitivanjima kod PPMS-a i kod RMS-a.
Najdulje razdoblje praćenja nakon posljednje infuzije (ispitivanje faze II WA21493, N=51) ukazuje na to da je medijan vremena do oporavka broja B-stanica (povratka na početnu vrijednost/DGN, što god je nastupilo prije) iznosio 72 tjedna (raspon: 27 – 175 tjedana). U 90 % bolesnika zabilježen je oporavak broja B-stanica do DGN-a ili početne vrijednosti tijekom razdoblja do približno dvije i pol godine nakon posljednje infuzije.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Relapsirajući oblici multiple skleroze (RMS)
Djelotvornost i sigurnost okrelizumaba ocjenjivale su se u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, dvostruko maskiranim kliničkim ispitivanjima kontroliranima aktivnim usporednim lijekom (WA21092 i WA21093) koja su imala identičan dizajn, a provedena su u bolesnika s relapsirajućim oblicima MS-a (prema McDonaldovim kriterijima iz 2010.) i dokazima aktivnosti bolesti (koja se definirala kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima u pretragama oslikavanja) unutar prethodne dvije godine. Dizajn ispitivanja i početne značajke sažeto su prikazani u Tablici 3.
Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene u obje liječene skupine. Bolesnici koji su primali okrelizumab (skupina A) primali su dozu od 600 mg svakih 6 mjeseci (1. doza primijenjena je u obliku 2 intravenske infuzije od 300 mg u razmaku od 2 tjedna, a sljedeće doze primjenjivale su se kao jedna intravenska infuzija od 600 mg). Bolesnici u skupini B primali su interferon beta-1a u dozi od 44 µg supkutanom injekcijom 3 puta tjedno.
Tablica 3 Dizajn ispitivanja, demografske i početne značajke
| 1. ispitivanje | 2. ispitivanje | |||
| Naziv ispitivanja | WA21092 (OPERA I) (n=821) | WA21093 (OPERA II) (n=835) | ||
| Dizajn ispitivanja | ||||
| Ispitivana populacija | Bolesnici s relapsirajućim oblicima MS-a | |||
| Anamneza pri probiru | Najmanje dva relapsa unutar prethodne dvije godine ili jedan relaps unutar prethodnih godinu dana; EDSS* između 0 i 5,5 (uključujući te vrijednosti) | |||
| Trajanje ispitivanja | 2 godine | |||
| Liječene skupine | Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: interferon beta-1a 44 µg s.c. (IFN) | |||
| Početne značajke | Okrelizumab600 mg (n=410) | IFN44 µg(n=411) | Okrelizumab600 mg (n=417) | IFN44 µg(n=418) |
| Srednja vrijednost dobi (godine) | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 |
| Raspon dobi (godine) priuključivanju u ispitivanje | 18 – 56 | 18 – 55 | 18 – 55 | 18 – 55 |
| Spolna raspodjela (% muškaraca/ % žena) | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 |
| Srednja vrijednost/medijan trajanja bolesti od dijagnoze (godine) | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 |
| Bolesnici koji prethodno nisu primali terapiju koja modificira tijek bolesti (%)** | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 |
| Srednji broj relapsa u proteklih godinu dana | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 |
| Udio bolesnika s T1 lezijama naglašenima gadolinijem (Gd) | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 |
| Srednja vrijednost EDSS rezultata* | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 |
* Proširena ljestvica za ocjenu stupnja onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS)
** Bolesnici koji nisu bili liječeni nijednom terapijom koja modificira tijek bolesti unutar 2 godine prije randomizacije.
Ključni rezultati za djelotvornost na temelju kliničkih i MR mjera prikazani su u Tablici 4 i na Slici 1.
Rezultati tih ispitivanja pokazuju da je okrelizumab značajno suprimirao relapse, supkliničku aktivnost bolesti utvrđenu MR oslikavanjem i progresiju bolesti u odnosu na interferon beta-1a u supkutanoj dozi od 44 µg.
Tablica 4 Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz ispitivanja WA21092 i WA21093 (RMS)
| Mjere ishoda | 1. ispitivanje: WA21092 (OPERA I) | 2. ispitivanje: WA21093 (OPERA II) | |||
| Okrelizumab600 mg (n=410) | IFN44 µg(n=411) | Okrelizumab600 mg (n=417) | IFN44 µg(n=418) | ||
| Kliničke mjere ishoda | |||||
| Godišnja stopa relapsa (primarna mjera ishoda)8 | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,290 | |
| Relativno smanjenje | 46 % (p < 0,0001) | 47 % (p < 0,0001) | |||
| Udio bolesnika s 12-tjednom potvrđenomprogresijom onesposobljenosti3Smanjenje rizika (analiza objedinjenih podataka1)Smanjenje rizika (pojedinačna ispitivanja2) | 9,8 % uz okrelizumab naspram 15,2 % uz IFN40 % (p=0,0006)7 | ||||
| 43 % (p=0,0139)7 | 37 % (p=0,0169)7 | ||||
| Udio bolesnika s 24-tjednom potvrđenomprogresijom onesposobljenosti3Smanjenje rizika (analiza objedinjenih podataka1)Smanjenje rizika (pojedinačna ispitivanja2) | 7,6 % uz okrelizumab naspram 12,0 % uz IFN 40 % (p=0,0025)7 | ||||
| 43 % (p=0,0278)7 | 37 % (p=0,0370)7 | ||||
| Udio bolesnika s najmanje 12-tjednimpotvrđenim poboljšanjem onesposobljenosti4 | 20,7 % uz okrelizumab naspram 15,6 % uz IFN | ||||
| Relativno povećanje (analiza objedinjenih podataka1)Relativno povećanje (pojedinačnaispitivanja2) | 33% (p=0,0194) | ||||
| 61 % (p=0,0106) | 14 % (p=0,4019) | ||||
| Udio bolesnika bez relapsa u 96. tjednu2 | 80,4 % | 66,7 % | 78,9 % | 64,3 % | |
| (p < 0,0001) | (p < 0,0001) | ||||
| Udio bolesnika bez dokaza aktivnosti bolesti5 (NEDA) | 48 % | 29 % | 48 % | 25 % | |
| Relativno povećanje2 | 64 % (p < 0,0001) | 89 % (p < 0,0001) | |||
| MR mjere ishoda | |||||
| Srednja vrijednost broja T1 lezija naglašenih gadolinijem po MR oslikavanju | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 | |
| Relativno smanjenje | 94 % (p < 0,0001) | 95 % (p < 0,0001) | |||
| Srednja vrijednost broja novih i/ili rastućih T2hiperintenzivnih lezija po MR oslikavanju | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 | |
| Relativno smanjenje | 77 % (p < 0,0001) | 83 % (p < 0,0001) | |||
| Postotna promjena volumena mozga od 24. do96. tjedna | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 | |
| Relativno smanjenje gubitka volumena mozga | 22,8 % (p=0,0042)6 | 14,9 % (p=0,0900) | |||
1 Prospektivno objedinjeni podaci iz 1. i 2. ispitivanja
2 Analiza p-vrijednosti nije potvrdna; nije dio unaprijed specificirane hijerarhije testiranja
3 Potvrđena progresija onesposobljenosti definirala se kao povećanje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio 5,5 ili manje, odnosno za ≥ 0,5 bodova u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio > 5,5; procjene prema Kaplan-Meieru u 96. tjednu
4 Definirao se kao smanjenje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod u bolesnika čiji je početni EDSS rezultat iznosio ≥ 2 i ≤ 5,5 odnosno za ≥ 0,5 u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio > 5,5. Bolesnici čiji je početni rezultat bio < 2 nisu bili uključeni u analizu.
5 Izostanak dokaza aktivnosti bolesti (engl. No Evidence of Disease Activity, NEDA) definirao se kao izostanak relapsa definiranih planom ispitivanja, 12-tjedne potvrđene progresije onesposobljenosti i bilo kakve aktivnosti na MR snimkama (bilo T1 lezija naglašenih gadolinijem ili novih odnosno rastućih T2 lezija) tijekom cijelog 96-tjednog razdoblja liječenja. Eksploracijski rezultat utemeljen na cjelokupnoj populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT).
6 p-vrijednost nije potvrdna; postupak hijerarhijskog testiranja završen je prije dostizanja mjere ishoda.
7 Log-rank test.
8 Potvrđeni relapsi (praćeni klinički značajnom promjenom EDSS rezultata).
Smanjenje rizika od potvrđene progresije onesposobljenosti za 40% HR (95% CI): 0,60 (0,45; 0,81) (p=0,0006)Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja vremena do nastupa potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala najmanje 12 tjedana i kod koje se prvi događaj neurološkog pogoršanja pojavio tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja (objedinjeni podaci za ITT populaciju iz ispitivanja WA21092 i WA21093)*
*Unaprijed specificirana analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja WA21092 i WA21093.
Rezultati unaprijed specificiranih analiza objedinjenih podataka o vremenu do potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala tijekom najmanje 12 tjedana (smanjenje rizika za 40% uz okrelizumab u odnosu na interferon beta-1a; p=0,0006) bili su izrazito dosljedni rezultatima za onesposobljenost koja se održala tijekom najmanje 24 tjedna (smanjenje rizika za 40 % uz okrelizumab u odnosu na interferon beta-1a; p=0,0025).
U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aktivnom bolešću, koji su obuhvaćali i bolesnike koji prethodno nisu primali aktivnu terapiju i one koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodno liječenje, što se definiralo kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima u pretragama oslikavanja. Analiza populacija bolesnika koji su imali različite početne razine aktivnosti bolesti, uključujući aktivnu i izrazito aktivnu bolest, pokazala je da je djelotvornost okrelizumaba s obzirom na godišnju stopu relapsa (ARR) i 12-tjednu potvrđenu progresiju onesposobljenosti bila u skladu s onom zabilježenom u cjelokupnoj populaciji.
Primarno progresivna multipla skleroza (PPMS)
Djelotvornost i sigurnost okrelizumaba ocjenjivale su se i u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s primarno progresivnom multiplom sklerozom (ispitivanje WA25046) koji su bili u ranoj fazi bolesti prema glavnim uključnim kriterijima: dob od 18 do (uključivo) 55 godina, EDSS rezultat pri probiru od 3,0 do 6,5 bodova,
trajanje bolesti od nastupa simptoma MS-a manje od 10 godina u bolesnika kojima je EDSS rezultat pri probiru iznosio ≤ 5,0, odnosno manje od 15 godina u bolesnika kojima je EDSS rezultat pri probiru iznosio > 5,0. Što se tiče aktivnosti bolesti, značajke karakteristične za upalnu aktivnost mogu se, čak i kod progresivnog MS-a, utvrditi oslikavanjem (tj. T1 lezije naglašene gadolinijem i/ili aktivne [nove ili rastuće] T2 lezije). U svih se bolesnika upalna aktivnost treba potvrditi nalazom MR oslikavanja.
Ispitivanja nisu obuhvatila bolesnike starije od 55 godina. Dizajn ispitivanja i početne značajke
ispitivane populacije prikazani su u Tablici 5.
Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene u obje liječene skupine. U nalazima
MR oslikavanja glave bile su vidljive značajke karakteristične za upalnu aktivnost, odnosno T1 lezije naglašene gadolinijem ili T2 lezije.
Tijekom ispitivanja faze III kod PPMS-a bolesnici su tijekom cijelog ispitivanja primali okrelizumab u dozi od 600 mg svakih 6 mjeseci, u obliku dvije infuzije od 300 mg koje su se primjenjivale u razmaku od dva tjedna. Infuzije od 600 mg kod RMS-a i infuzije 2 x 300 mg kod PPMS-a pokazale su dosljedne farmakokinetičke/farmakodinamičke profile. Profili reakcija na infuziju po infuziji također su bili slični, neovisno o tome je li se doza od 600 mg primjenjivala kao jedna infuzija od 600 mg ili kao dvije infuzije od 300 mg u razmaku od dva tjedna (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2), ali je zbog sveukupno većeg broja infuzija kod režima primjene 2 x 300 mg ukupan broj reakcija na infuziju bio veći. Stoga se nakon 1. doze preporučuje primjenjivati okrelizumab u jednoj infuziji od 600 mg (vidjeti dio 4.2) kako bi se smanjio ukupan broj infuzija (i popratno izlaganje profilaktički primijenjenom metilprednizolonu i antihistaminiku) te s njima povezanih reakcija na infuziju.
Tablica 5 Dizajn ispitivanja, demografske i početne značajke u ispitivanju WA25046
| Naziv ispitivanja | Ispitivanje WA25046 ORATORIO (n=732) | |
| Dizajn ispitivanja | ||
| Ispitivana populacija | Bolesnici s primarno progresivnim oblikom MS-a | |
| Trajanje ispitivanja | Vođeno događajima (najmanje 120 tjedana i 253 epizode potvrđene progresije onesposobljenosti)(Medijan praćenja: okrelizumab 3,0 godine; placebo 2,8 godina | |
| Anamneza pri probiru | Dob: 18 – 55; EDSS: 3,0 – 6,5 | |
| Liječene skupine | Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: placebo, randomizacija u omjeru 2:1 | |
| Početne značajke | Okrelizumab 600 mg (n=488) | Placebo (n=244) |
| Srednja vrijednost dobi (godine) | 44,7 | 44,4 |
| Raspon dobi (godine) priuključivanju u ispitivanje | 20 – 56 | 18 – 56 |
| Spolna raspodjela (% muškaraca/ % žena) | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 |
| Srednja vrijednost/medijan trajanja bolesti od dijagnoze PPMS-a (godine) | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 |
| Srednja vrijednost EDSS rezultata | 4,7 | 4,7 |
Ključni rezultati za djelotvornost na temelju kliničkih i MR mjera prikazani su u Tablici 6 i na Slici 2. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da okrelizumab značajno odgađa progresiju bolesti i smanjuje
pogoršanje brzine hoda u odnosu na placebo.
Tablica 6 Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz ispitivanja WA25046 (PPMS)
| 3. ispitivanje | ||
| Mjere ishoda | WA25046 (Oratorio) | |
| Okrelizumab 600 mg (n=488) | Placebo (n=244) | |
| Kliničke mjere ishoda | ||
| Primarna mjera ishoda za djelotvornost | 30,2 % | 34,0 % |
| Udio bolesnika s 12-tjednom potvrđenom progresijom | ||
| onesposobljenosti1 (primarna mjera ishoda) | ||
| Smanjenje rizika | 24 % (p=0,0321) | |
| Udio bolesnika s 24-tjednom potvrđenom progresijomonesposobljenosti1 | 28,3 % | 32,7 % |
| Smanjenje rizika | 25 % (p=0,0365) | |
| Postotna promjena vremenskog rezultata testa hodanja na 25 stopa (engl. Timed 25-Foot Walk, T25-FW) od početka ispitivanja do 120. tjedna | 38,9 | 55,1 |
| Relativno smanjenje brzine pogoršanja vremenskog rezultata hodanja | 29,4 % (p=0,0404) | |
| MR mjere ishoda | ||
| Postotna promjena volumena T2 hiperintenzivnih lezijaod početka ispitivanja do 120. tjedna | -3,4 | 7,4 |
| (p < 0,0001) | ||
| Postotna promjena volumena mozga od 24. do120. tjedna | -0,902 | -1,093 |
| Relativno smanjenje stope gubitka volumena | 17,5 % | |
| mozga | (p=0,0206) | |
1 Definirao se kao povećanje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio 5,5 ili manje, odnosno za ≥ 0,5 bodova u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio > 5,5; procjene prema Kaplan-Meieru u 120. tjednu.
Smanjenje rizika od potvrđene progresije onesposobljenosti za 24% HR (95% CI): 0,76 (0,59; 0,98); p=0,0321Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja vremena do nastupa potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala najmanje 12 tjedana i kod koje se prvi događaj neurološkog pogoršanja pojavio tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja (ITT populacija iz ispitivanja WA25046)*
* Svi bolesnici u ovoj analizi bili su praćeni tijekom najmanje 120 tjedana. Primarna analiza temelji se na svim prikupljenim događajima.
Unaprijed specificirana analiza primarne mjere ishoda po podskupinama, koja nije imala statističku snagu, ukazuje na to da mlađi bolesnici ili bolesnici koji na početku liječenja imaju T1 lezije naglašene gadolinijem ostvaruju veću terapijsku korist nego stariji bolesnici ili bolesnici koji na početku liječenja nemaju T1 lezije naglašene gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,64 [0,45; 0,92],
> 45 godina: HR 0,88 [0,62; 1,26]; prisutnost T1 lezija naglašenih gadolinijem na početku liječenja: HR 0,65 [0,40-1,06], izostanak T1 lezija naglašenih gadolinijem na početku liječenja: HR 0,84 [0,62-1,13]).
Nadalje, post-hoc analize ukazale su na to da je učinak liječenja bolji u mlađih bolesnika koji su na početku liječenja imali T1 lezije naglašene gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,52 [0,27-1,00];
≤ 46 godina [medijan dobi u ispitivanju WA25046]: HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 godine: HR 0,53
[0,31-0,89]).
Provedene su i post-hoc analize u produženom kontroliranom razdoblju, koje uključuje razdoblje dvostruko slijepog liječenja i približno 9 dodatnih mjeseci kontroliranog praćenja prije ulaska u otvoreni produžetak ispitivanja ili prekida primjene ispitivane terapije. U 144. tjednu udio bolesnika s 24-tjednom potvrđenom progresijom onesposobljenosti uz EDSS ≥ 7,0 (vrijeme do ovisnosti o invalidskim kolicima) iznosio je 9,1 % u skupini koja je primala placebo te 4,8 % u skupini liječenoj okrelizumabom, što ukazuje na smanjenje rizika od ovisnosti o invalidskim kolicima za 47 %
(HR: 0,53 [0,31; 0,92]) tijekom produženog kontroliranog razdoblja. Budući da su ti rezultati bili eksploracijske prirode i uključivali podatke nakon otkrivanja slijepe šifre liječenja, treba ih tumačiti uz oprez.
Podispitivanje infuzije kraćeg vremena primjene
Sigurnost infuzije okrelizumaba kraćeg (2-satnog) vremena primjene ocjenjivala se u prospektivnom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom podispitivanju s paralelnim skupinama, provedenom u sklopu ispitivanja MA30143 (Ensemble) u bolesnika s
relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom koji prethodno nisu bili liječeni drugim terapijama koje modificiraju tijek bolesti. Prva doza bila je podijeljena na dvije infuzije od 300 mg (ukupno 600 mg) primijenjene s razmakom od 14 dana. Bolesnici su od druge doze nadalje (2. - 6. doza) randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala standardne infuzije okrelizumaba u trajanju od približno
3,5 sati svaka 24 tjedna ili u skupinu koja je primala infuzije kraćeg vremena primjene, u kojoj se okrelizumab primjenjivao tijekom približno 2 sata svaka 24 tjedna. Randomizacija je bila stratificirana prema regiji i dozi pri kojoj su bolesnici prvotno randomizirani.
Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika s reakcijama na infuziju koje su nastupile tijekom ili unutar 24 sata nakon prve infuzije primijenjene nakon randomizacije. Primarna analiza provedena je nakon što je randomizirano 580 bolesnika. Udio bolesnika s reakcijama na infuziju koje su nastupile tijekom ili unutar 24 sata nakon prve infuzije primijenjene nakon randomizacije iznosio je 24,6 % u skupini koja je primala infuzije kraćeg vremena primjene u odnosu na 23,1 % u onoj koja je primala standardne infuzije. Razlika među stratificiranim skupinama bila je slična. Sveukupno je kod svih doza primijenjenih nakon randomizacije većina reakcija na infuziju bila blage ili umjerene težine, dok su samo dvije reakcije na infuziju bile teške (po jedna u svakoj skupini). Nije bilo po život opasnih, smrtonosnih ni ozbiljnih reakcija na infuziju.
Imunogenost
U bolesnika uključenih u ispitivanja primjene kod MS-a (WA21092, WA21093 i WA25046) u više se vremenskih točaka (na početku ispitivanja i svakih 6 mjeseci nakon liječenja tijekom ispitivanja) provodilo testiranje na protutijela na lijek. Od 1311 bolesnika liječenih okrelizumabom, njih 12 (~1 %) bilo je pozitivno na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja, a 2 od tih 12 bolesnika bila su pozitivna na neutralizirajuća protutijela. Zbog niske incidencije protutijela na lijek povezanih s okrelizumabom, ne može se ocijeniti utjecaj koji protutijela nastala tijekom liječenja imaju na sigurnost i djelotvornost terapije.
Cijepljenje
U randomiziranom otvorenom ispitivanju provedenom u bolesnika s RMS-om (N=102) postotak bolesnika s pozitivnim odgovorom na cjepivo protiv tetanusa 8 tjedana nakon cijepljenja iznosio je 23,9 % u skupini liječenoj okrelizumabom i 54,5 % u kontrolnoj skupini (nije se primjenjivala terapija koja modificira tijek bolesti osim interferona-beta). Geometrijska srednja vrijednost titra protutijela specifičnih za toksoid tetanusa u 8. tjednu iznosila je 3,74 IU/ml odnosno 9,81 IU/ml. Pozitivan odgovor na ≥ 5 serotipova sadržanih u 23-valentnom polisaharidnom cjepivu protiv pneumokoka
(23-PPV) 4 tjedna nakon cijepljenja zabilježen je u 71,6 % bolesnika liječenih okrelizumabom i
100 % onih u kontrolnoj skupini. U bolesnika liječenih okrelizumabom doza docjepljivanja
(13-valentnim konjugiranim cjepivom protiv pneumokoka, 13-PCV) primijenjena 4 tjedna nakon cjepiva 23-PPV nije značajno pojačala odgovor na 12 serotipova sadržanih u oba ta cjepiva. Postotak bolesnika sa seroprotektivnim titrima protiv pet sojeva gripe prije cijepljenja kretao se od
20,0 % do 60,0 % u skupini liječenoj okrelizumabom te od 16,7 % do 43,8 % u kontrolnoj skupini, dok je 4 tjedna nakon cijepljenja iznosio 55,6 – 80,0 % odnosno 75,0 – 97,0 %. Vidjeti
dijelove 4.4 i 4.5. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Ocrevus u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje multiple skleroze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Farmakokinetika okrelizumaba u ispitivanjima kod MS-a opisana je modelom s dva odjeljka i klirensom ovisnim o vremenu te farmakokinetičkim parametrima karakterističnima za IgG1 monoklonsko protutijelo.
Sveukupna izloženost (AUC tijekom 24-tjednog intervala doziranja) bila je identična uz režim primjene 2 x 300 mg u ispitivanju kod PPMS-a i uz režim primjene 1 x 600 mg u ispitivanjima kod RMS-a, što je i očekivano s obzirom na to da se primjenjivala identična doza. Područje ispod krivulje (AUCτ) nakon 4. doze okrelizumaba od 600 mg iznosilo je 3510 µg/ml•dan, dok je srednja vrijednost najviše koncentracije (Cmax) iznosila 212 µg/ml kod RMS-a (infuzije od 600 mg) i 141 µg/ml kod PPMS-a (infuzije od 300 mg).
Apsorpcija
Okrelizumab se primjenjuje u obliku intravenske infuzije. Distribucija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni središnji volumen distribucije iznosio je 2,78 l. Procijenjeni periferni volumen iznosio je 2,68 l, a klirens između odjeljaka 0,294 l/dan.
Biotransformacija
Metabolizam okrelizumaba nije se izravno ispitivao jer se protutijela prvenstveno eliminiraju katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline).
Eliminacija
Procijenjeni stalni klirens iznosio je 0,17 l/dan, dok je procijenjeni početni klirens ovisan o vremenu iznosio 0,0489 l/dan, a smanjivao se uz poluvijek od 33 tjedna. Terminalni poluvijek eliminacije okrelizumaba iznosio je 26 dana.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika okrelizumaba u djece i adolescenata
mlađih od 18 godina.
Starije osobe
Nisu provedena posebna farmakokinetička ispitivanja primjene okrelizumaba u bolesnika u dobi od
≥ 55 godina zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije provedeno formalno farmakokinetičko ispitivanje. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem bubrežne funkcije, u kojih nije primijećena nikakva promjena u farmakokinetici okrelizumaba. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje jetrene funkcije
Nije provedeno formalno farmakokinetičko ispitivanje. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem jetrene funkcije, u kojih nije primijećena nikakva promjena u farmakokinetici lijeka. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije.
Farmaceutski podaci - Ocrevus 300 mg
natrijev acetat trihidrat (E 262) ledena acetatna kiselina trehaloza dihidrat
polisorbat 20 (E 432) voda za injekcije
Neotvorena bočica
2 godine
Razrijeđena otopina za intravensku infuziju
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, a nakon toga tijekom 8 sati na sobnoj temperaturi.
S mikrobiološkog stanovišta, pripremljena infuzija treba se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, a nakon toga dulje od 8 sati na sobnoj temperaturi, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
U slučaju da se intravenska infuzija ne može dovršiti isti dan, preostalu otopinu treba baciti.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
10 ml koncentrata u bočici (bezbojno staklo tipa I).
Pakiranja od 1 ili 2 bočice. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Upute za razrjeđivanje
Lijek treba pripremiti zdravstveni radnik primjenom aseptičke tehnike. Bočica se ne smije tresti. Za
pripremu razrijeđene otopine za infuziju treba upotrijebiti sterilnu iglu i štrcaljku. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu.
Koncentrat se ne smije primijeniti ako je promijenio boju ili ako sadrži strane čestice (vidjeti dio 3.).
Lijek se mora razrijediti prije primjene. Otopine za intravensku primjenu pripremaju se tako da se koncentrat razrijedi u infuzijskoj vrećici koja sadrži izotoničnu otopinu natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) (300 mg/250 ml ili 600 mg/500 ml), kako bi se dobila konačna koncentracija okrelizumaba od približno 1,2 mg/ml.
Nisu opažene inkompatibilnosti između ovog lijeka i polivinilkloridnih (PVC) ili poliolefinskih (PO)
vrećica i kompleta za intravensku primjenu.
Razrijeđena otopina za infuziju mora se primijeniti kompletom za infuziju koji ima ugrađen linijski (engl. in-line) filtar s porama veličine 0,2 ili 0,22 mikrometra.
Prije početka intravenske infuzije, sadržaj infuzijske vrećice treba dosegnuti sobnu temperaturu. Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.