Taltz 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC13

Mehanizam djelovanja

Iksekizumab je IgG4 monoklonsko protutijelo koje se s visokim afinitetom (< 3 pM) i specifičnošću vezuje za interleukin 17A (i IL-17A i IL-17A/F). Povišene koncentracije IL-17A sudjeluju u patogenezi psorijaze pospješivanjem proliferacije i aktivacije keratinocita, a uključene su i u patogenezu psorijatičnog artritisa i aksijalnog spondiloartritisa jer potiču upalu koja uzrokuje erozivno

koštano oštećenje i patološko stvaranje nove kosti. Iksekizumab neutralizira IL-17A, čime inhibira takvo njegovo djelovanje. Iksekizumab se ne vezuje za ligande IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.

Testovi vezivanja in vitro potvrdili su da se iksekizumab ne vezuje za humane receptore Fcγ I, IIa i

IIIa niti za komponentu komplementa C1q. Farmakodinamički učinci

Iksekizumab mijenja biološke odgovore koje inducira ili regulira IL-17A. Podaci dobiveni biopsijom psorijatične kože u jednom ispitivanju faze I ukazali su na dozom uvjetovanu tendenciju smanjenja debljine epidermisa, smanjenja broja proliferirajućih keratinocita, T-stanica i dendritičkih stanica, kao i sniženja vrijednosti markera lokalne upale od početka ispitivanja do 43. dana. Izravna posljedica liječenja iksekizumabom je smanjenje eritema, induracije i deskvamacije koji su prisutni u lezijama plak psorijaze.

Pokazalo se da iksekizumab snizuje (unutar tjedan dana liječenja) razine C-reaktivnog proteina, koji je

marker upale.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Plak psorijaza u odraslih

Djelotvornost i sigurnost iksekizumaba ocjenjivale su se u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, provedena u odraslih bolesnika (N = 3866) s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju (UNCOVER-1, UNCOVER-2 i UNCOVER-3). Djelotvornost i sigurnost iksekizumaba ocjenjivale su se i u odnosu na etanercept (UNCOVER-2 i UNCOVER-3). Bolesnici randomizirani za liječenje iksekizumabom koji su u 12. tjednu ostvarili odgovor prema sPGA (od engl. static Physician's Global Assessment; statična opća ocjena liječnika) rezultatu (0, 1) bili su ponovno randomizirani za primanje placeba ili iksekizumaba tijekom dodatnih 48 tjedana (UNCOVER-1 i UNCOVER-2); bolesnici randomizirani za primanje placeba, etanercepta ili iksekizumaba koji nisu ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0, 1) primali su iksekizumab tijekom razdoblja do 48 tjedana. Osim toga, dugoročna djelotvornost i sigurnost ocjenjivale su se u svim trima ispitivanjima do ukupno 5 godina u bolesnika koji su bili uključeni tijekom cijelog ispitivanja.

Šezdeset i četiri posto (64%) bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju (biološku terapiju, konvencionalnu sistemsku terapiju ili terapiju psoralenom i ultraljubičastim A zrakama [PUVA]), njih 43,5% fototerapiju, 49,3% konvencionalnu sistemsku terapiju, a 26,4% biološku terapiju. Njih

14,9% prethodno je primalo najmanje jedan anti-TNF alfa lijek, a njih 8,7% inhibitor IL-12/IL-23. Na početku ispitivanja, 23,4% bolesnika imalo je psorijatični artritis u anamnezi.

U sva su tri ispitivanja dvije koprimarne mjere ishoda bile udio bolesnika koji su u 12. tjednu ostvarili odgovor PASI 75 (od engl. Psoriasis Area and Severity Index; indeks proširenosti i težine psorijaze) i odgovor sPGA „0” („čisto”) ili „1” („minimalno”) u odnosu na placebo. Medijan početnog

PASI rezultata iznosio je 17,4 do 18,3; od 48,3% do 51,2% bolesnika imalo je početni sPGA rezultat

„teško” ili „vrlo teško” te početnu srednju vrijednost rezultata na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Numeric Rating Scale, NRS) za svrbež od 6,3 do 7,1.

Klinički odgovor u 12. tjednu

U ispitivanju UNCOVER-1 1296 bolesnika bilo je randomizirano (1:1:1) za primanje placeba ili

iksekizumaba (80 mg svaka dva ili četiri tjedna nakon početne doze od 160 mg) tijekom 12 tjedana.

Tablica 2. Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-1

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u usporedbi s placebom

b Bolesnici s početnim NRS rezultatom za svrbež od ≥ 4: placebo N = 374, iksekizumab 80 mg svaka

4 tjedna N = 379, iksekizumab 80 mg svaka 2 tjedna N = 391

U ispitivanju UNCOVER-2 1224 bolesnika bila su randomizirana (1:2:2:2) za primanje placeba, iksekizumaba (80 mg svaka dva ili četiri tjedna nakon početne doze od 160 mg) ili etanercepta u dozi od 50 mg dvaput na tjedan tijekom 12 tjedana.

Tablica 3. Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-2

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje

Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili

odgovor

a p < 0,001 u usporedbi s placebom; b p < 0,001 u usporedbi s etanerceptom;

c p < 0,01 u usporedbi s placebom

d Bolesnici s početnim NRS rezultatom za svrbež od ≥ 4: placebo N = 135, iksekizumab 80 mg svaka

4 tjedna N = 293, iksekizumab 80 mg svaka 2 tjedna N = 303, etanercept N = 306

U ispitivanju UNCOVER-3 1346 bolesnika bilo je randomizirano (1:2:2:2) za primanje placeba, iksekizumaba (80 mg svaka dva ili četiri tjedna nakon početne doze od 160 mg) ili etanercepta u dozi od 50 mg dvaput na tjedan tijekom 12 tjedana.

Tablica 4. Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-3

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje

Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili

odgovor

a p < 0,001 u usporedbi s placebom

b p < 0,001 u usporedbi s etanerceptom

c Bolesnici s početnim NRS rezultatom za svrbež od ≥ 4: placebo N = 158, iksekizumab 80 mg svaka

4 tjedna N = 313, iksekizumab 80 mg svaka 2 tjedna N = 320, etanercept N = 312

Iksekizumab je bio povezan s brzim nastupom djelotvornosti, uz smanjenje srednje vrijednosti PASI rezultata za > 50% do 2. tjedna (Slika 1). Postotak bolesnika koji su ostvarili rezultat PASI 75 bio je značajno veći u skupini koja je primala iksekizumab nego u onima koje su primale placebo i etanercept, i to već od 1. tjedna. Približno 25% bolesnika liječenih iksekizumabom ostvarilo je PASI rezultat < 5 do 2. tjedna, više od 55% njih ostvarilo je PASI rezultat < 5 do 4. tjedna, a udio se povećao na 85% do 12. tjedna (u usporedbi s 3%, 14% odnosno 50% uz etanercept). U bolesnika liječenih iksekizumabom primijećena su značajna poboljšanja svrbeža u 1. tjednu.

Slika 1. PASI rezultat, postotno poboljšanje pri svakom posjetu nakon početka ispitivanja (modificiran prijenos početno zabilježene vrijednosti [engl. modified baseline observation carried forward, mBOCF]) u ITT populaciji tijekom razdoblja uvodnog doziranja – UNCOVER-2 i UNCOVER-3

Djelotvornost i sigurnost iksekizumaba dokazane su neovisno o dobi, spolu, rasi, tjelesnoj težini, početnoj težini bolesti prema PASI rezultatu, lokaciji plakova, istodobnom psorijatičnom artritisu i prethodnom liječenju biološkim lijekom. Iksekizumab se pokazao djelotvornim u bolesnika prethodno neliječenih sistemskom terapijom, bolesnika prethodno neliječenih biološkom terapijom, bolesnika prethodno izloženih biološkim/anti-TNF lijekovima i bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje biološkim/anti-TNF lijekovima.

Među bolesnicima za koje se utvrdilo da nisu ostvarili odgovor na etanercept prema sPGA rezultatu (0, 1) u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-2 (N = 200) i koji su prebačeni na iksekizumab u dozi od 80 mg svaka 4 tjedna nakon 4-tjednog razdoblja ispiranja, 73% bolesnika ostvarilo je sPGA odgovor (0, 1), a njih 83,5% odgovor PASI 75 nakon 12 tjedana liječenja iksekizumabom.

U dvama kliničkim ispitivanjima koja su uključivala aktivan usporedni lijek (UNCOVER-2 i UNCOVER-3), stopa ozbiljnih štetnih događaja iznosila je 1,9% i uz etanercept i uz iksekizumab, dok je stopa prekida liječenja zbog štetnih događaja iznosila 1,2% uz etanercept i 2,0% uz iksekizumab.

Stopa infekcija iznosila je 21,5% uz etanercept i 26,0% uz iksekizumab, pri čemu je stopa ozbiljnih infekcija iznosila 0,4% uz etanercept i 0,5% uz iksekizumab.

Održavanje odgovora u 60. tjednu i do 5 godina

Bolesnici izvorno randomizirani za primanje iksekizumaba koji su ostvarili odgovor u 12. tjednu (tj. sPGA rezultat od 0, 1) u ispitivanjima UNCOVER-1 i UNCOVER-2 bili su ponovno randomizirani za dodatnih 48 tjedana primjene placeba ili iksekizumaba (80 mg svaka 4 tjedna ili svakih 12 tjedana).

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0, 1) i kojima je ponovnom randomizacijom dodijeljen prekid liječenja (tj. primjena placeba), medijan vremena do relapsa (sPGA ≥ 3) iznosio je 164 dana prema objedinjenim podacima iz ispitivanja UNCOVER-1 i

UNCOVER-2. Od tih je bolesnika njih 71,5% povratilo barem sPGA odgovor (0, 1) unutar 12 tjedana

nakon ponovnog uvođenja liječenja iksekizumabom u dozi od 80 mg svaka 4 tjedna.

Tablica 5. Održavanje odgovora i djelotvornost u 60. tjednu (ispitivanja UNCOVER-1 i UNCOVER-2)

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji uključenoj u analizu

Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili

odgovor

a p < 0,001 u usporedbi s placebom

Iksekizumab je bio djelotvoran u održavanju odgovora u bolesnika prethodno neliječenih sistemskom terapijom, bolesnika prethodno neliječenih biološkom terapijom, bolesnika prethodno izloženih biološkim/anti-TNF lijekovima i bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje

biološkim/anti-TNF lijekovima.

Značajno veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. tjedna u odnosu na placebo i etanercept primijećena su kod psorijaze noktiju (prema indeksu za ocjenjivanje težine psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI]), psorijaze vlasišta (prema indeksu za ocjenjivanje težine psorijaze vlasišta [engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PPSI]) i palmoplantarne psorijaze (prema indeksu za ocjenjivanje težine palmoplantarne psorijaze [engl. Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI]). Ta su poboljšanja bila održana u 60. tjednu u bolesnika liječenih iksekizumabom koji su ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0,1) u 12. tjednu.

Od 591 ispitanika koji je primao iksekizumab svaka 2 tjedna tijekom razdoblja uvodnog liječenja, a zatim svaka 4 tjedna u ispitivanjima UNCOVER-1, UNCOVER-2 i UNCOVER-3, 427 ispitanika

dovršilo je 5 godina liječenja iksekizumabom, od kojih je kod 101 bolesnika bilo potrebno povećanje doze. Među bolesnicima koji su dovršili ocjenu u 264. tjednu (N=427), opaženo je da je 295 bolesnika (69%) ostvarilo odgovor prema sPGA rezultatu (0,1), 289 bolesnika (68%) odgovor PASI 90, a

205 bolesnika (48%) odgovor PASI 100 u 264. tjednu. Podaci o indeksu za ocjenu kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) prikupljeni su nakon razdoblja uvodnog liječenja u ispitivanjima UNCOVER-1 i UNCOVER-2 te je opaženo da je 113 bolesnika (66%) ostvarilo odgovor prema DLQI rezultatu (0,1).

Kvaliteta života/ishodi koje prijavljuju bolesnici

U svim je ispitivanjima u 12. tjednu iksekizumab bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjima kvalitete života vezane uz zdravlje, koja se ocjenjivala na temelju srednjih vrijednosti raspona smanjenja DLQI indeksa od početnog rezultata (iksekizumab 80 mg svaka 2 tjedna: od -10,2 do -11,1; iksekizumab 80 mg svaka 4 tjedna: od -9,4 do -10,7; etanercept: od -7,7 do -8,0; placebo:

od -1,0 do -2,0). Značajno veći udio bolesnika liječenih iksekizumabom postigao je DLQI rezultat 0 ili 1. U svim je ispitivanjima značajno veći udio bolesnika liječenih iksekizumabom ostvario smanjenje NRS rezultata za svrbež za ≥ 4 boda u 12. tjednu (84,6% uz iksekizumab svaka 2 tjedna;

79,2% uz iksekizumab svaka 4 tjedna i 16,5% uz placebo), a korisni su se učinci održali do 60. tjedna

u bolesnika liječenih iksekizumabom koji su ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0 ili 1) u

12. tjednu. Nije bilo dokaza pogoršanja depresije tijekom liječenja iksekizumabom u trajanju do 60 tjedana, što se ocjenjivalo kratkim upitnikom za samoprijavljivanje simptoma depresije (engl. Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report, QIDS-SR).

Izravna usporedna ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet

IXORA-S: U ovom dvostruko slijepom ispitivanju iksekizumab je bio superioran ustekinumabu s obzirom na primarni cilj ispitivanja – odgovor PASI 90 u 12. tjednu (Tablica 6). Superioran je bio nastup odgovora PASI 75 već u 2. tjednu (p < 0,001) te odgovora PASI 90 i PASI 100 do 4. tjedna

(p < 0,001). Superiornost iksekizumaba nad ustekinumabom dokazana je i u podskupinama bolesnika

stratificiranih prema tjelesnoj težini.

Tablica 6. PASI – Stope odgovora iz usporednog ispitivanja iksekizumaba u odnosu na ustekinumab

* Iksekizumab u udarnoj dozi od 160 mg, a zatim u dozi od 80 mg u 2., 4., 6., 8., 10. i 12. tjednu te u

dozi od 80 mg svaka 4 tjedna nakon toga

** Doziranje na temelju tjelesne težine: Bolesnici liječeni ustekinumabom primali su dozu od 45 mg ili 90 mg u 0. i 4. tjednu, a zatim svakih 12 tjedana do 52. tjedna (doza prema tjelesnoj težini u skladu s odobrenim doziranjem)

§ p < 0,001 u odnosu na ustekinumab (p-vrijednost dana je samo za primarnu mjeru ishoda)

IXORA-R: Djelotvornost i sigurnost iksekizumaba ispitivale su se i u 24-tjednom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s paralelnim skupinama u kojem se iksekizumab uspoređivao s guselkumabom. Iksekizumab je već u 4. tjednu bio superioran u postizanju potpune čistoće kože i primarnog cilja ispitivanja (odgovora PASI 100 u 12. tjednu) te neinferioran s obzirom na postizanje odgovora PASI 100 u 24. tjednu (Tablica 7).

Tablica 7. Odgovori za djelotvornost iz usporednog ispitivanja iksekizumaba u odnosu na guselkumab, populacija predviđena za liječenje^a

Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; GUS = guselkumab;

IXE = iksekizumab; N = broj bolesnika u populaciji uključenoj u analizu; n = broj bolesnika u navedenoj kategoriji; PASI = indeks proširenosti i težine psorijaze; sPGA = statična opća ocjena liječnika.

a Mjere ishoda ocjenjivale su se navedenim redoslijedom

Slika 2. PASI 100 u 4., 8., 12. i 24. tjednu, NRI

*p<0,001 u odnosu na guselkumab u 4., 8. i 12. tjednu

NRI (engl. Non-Responder Imputation) = podaci koji nedostaju imputirani kao izostanak odgovora

Djelotvornost kod genitalne psorijaze

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (IXORA-Q) provedeno je u 149 odraslih ispitanika (24% žena) s umjerenom do teškom genitalnom psorijazom (rezultat statične opće ocjene liječnika (sPGA) za genitalije ≥ 3), kojima je psorijazom bilo zahvaćeno najmanje

1% površine tijela (u 60,4% ispitanika bilo je zahvaćeno ≥ 10% površine tijela), a koji prethodno nisu uspješno odgovorili na najmanje jednu topikalnu terapiju za genitalnu psorijazu ili nisu podnosili takvu terapiju. Bolesnici su imali najmanje umjerenu plak psorijazu (definiranu kao sPGA rezultat ≥ 3 i bili su kandidati za fototerapiju i/ili sistemsku terapiju) tijekom najmanje 6 mjeseci.

Ispitanici randomizirani za liječenje iksekizumabom primili su početnu dozu od 160 mg, a zatim dozu od 80 mg svaka 2 tjedna tijekom 12 tjedana. Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli odgovor prema sPGA rezultatu za genitalije (sPGA za genitalije 0/1) od najmanje „0” (čisto) ili „1” (minimalno). U 12. je tjednu značajno više ispitanika u skupini koja je primala iksekizumab nego u skupini koja je primala placebo postiglo sPGA rezultat za genitalije 0/1 i sPGA rezultat 0/1, neovisno o zahvaćenoj površini tijela na početku ispitivanja (početna zahvaćena površina 1% – <10%, odgovor ≥ 10%: sPGA rezultat za genitalije „0” ili „1”: iksekizumab 71%, odgovor 75%; placebo 0%, odgovor 13%). Prema ishodima koje su prijavili bolesnici (PRO), kod značajno većeg udjela bolesnika liječenih iksekizumabom zabilježeno je smanjenje težine genitalne boli, genitalnog svrbeža, utjecaja genitalne psorijaze na spolnu aktivnost i indeksa za ocjenu kvalitete života kod dermatoloških bolesti (DLQI).

Tablica 8. Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu u odraslih bolesnika s genitalnom psorijazom u ispitivanju IXORA-Q; NRI^a

a Kratice: NRI (engl. Non-Responder Imputation) = podaci koji nedostaju imputirani kao izostanak

odgovora; sPGA = statična opća ocjena liječnika; GPSS (engl. Genital Psoriasis Symptom Scale) = ljestvica za ocjenu simptoma genitalne psorijaze; SFQ (engl. Sexual Frequency

Questionnaire) = Upitnik o učestalosti spolne aktivnosti;^bUkupan DLQI rezultat 0,1 znači da stanje kože nema nikakvog utjecaja na bolesnikov život. sPGA rezultat „0” ili „1” znači „čisto” ili

„minimalno”; NRS = Brojčana ocjenska ljestvica Plak psorijaza u pedijatrijskih bolesnika

U randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično, placebom kontrolirano ispitivanje (IXORA-Peds) uključeno je 201 dijete u dobi od 6 do manje od 18 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom (koja se definirala kao sPGA rezultat ≥ 3, zahvaćenost ≥ 10% površine tijela i PASI rezultat ≥ 12) koje je bilo kandidat za fototerapiju ili sistemsku terapiju ili kojemu stanje nije bilo dovoljno dobro kontrolirano topikalnom terapijom.

Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba (n = 56), etanercepta (n = 30) ili iksekizumaba

(n = 115) u dozi određenoj prema tjelesnoj težini:

< 25 kg: 40 mg u 0. tjednu, a zatim 20 mg svaka 4 tjedna (n = 4)

25 – 50 kg: 80 mg u 0. tjednu, a zatim 40 mg svaka 4 tjedna (n = 50)

> 50 kg: 160 mg u 0. tjednu, a zatim 80 mg svaka 4 tjedna (n = 147)

Bolesnici randomizirani za primanje etanercepta (bolesnici s teškom psorijazom) primali su dozu od

0,8 mg/kg, maksimalno 50 mg po dozi, svaki tjedan od 0. do 11. tjedna.

Nakon početnog 12-tjednog, dvostruko slijepog indukcijskog razdoblja, bolesnici su mogli ući u 48-tjedno otvoreno razdoblje održavanja (od 12. do 60. tjedna), uz primjenu iksekizumaba u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini, nakon čega je uslijedilo produženo razdoblje liječenja do 108 tjedana.

Klinički odgovor u 12. tjednu

Odgovor na liječenje ocjenjivao se nakon 12 tjedana, a definirao se udjelom bolesnika koji su postigli sPGA rezultat 0 („čisto”) ili 1 („gotovo čisto”) uz poboljšanje početnog rezultata za najmanje 2 boda (jedna od primarnih mjera ishoda) te udjelom bolesnika koji su ostvarili smanjenje početnog

PASI rezultata za najmanje 75% (PASI 75).

Drugi ishodi koji su se ocjenjivali u 12. tjednu uključivali su udio bolesnika koji su postigli odgovore PASI 90, PASI 100, sPGA 0 i smanjenje težine svrbeža, koje se mjerilo smanjenjem rezultata za svrbež za najmanje 4 boda na brojčanoj ocjenskoj ljestvici od 11 bodova.

Medijan početnog PASI rezultata bolesnika iznosio je 17, a kretao se u rasponu od 12 do 49. Početni

sPGA rezultat bio je „teško” ili „vrlo teško” u 49% bolesnika. Među svim je bolesnicima njih

22% prethodno primalo fototerapiju, a 32% konvencionalnu sistemsku terapiju za liječenje psorijaze. 25% bolesnika (n = 43) je bilo mlađe od 12 godina (14% bolesnika [n = 24] bilo je u dobi od

6 do 9 godina, a 11% [n = 19] u dobi od 10 do 11 godina), dok je 75% bolesnika (n = 128) imalo 12 ili više godina.

Podaci za klinički odgovor prikazani su u Tablici 9.

Tablica 9. Rezultati za djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom, NRI

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje; NRI = nedostajući podaci imputirani kao izostanak odgovora (engl. non-responder imputation).

a Ovisno o kategoriji tjelesne težine, bolesnici su u 0. tjednu primili 160 mg, 80 mg ili 40 mg iksekizumaba, nakon čega su primali dozu od 80 mg, 40 mg odnosno 20 mg svaka 4 tjedna tijekom 12 tjedana.

b Usporedbe s etanerceptom provodile su se unutar potpopulacije bolesnika s teškom psorijazom

izvan SAD-a i Kanade (N = 38 za iksekizumab).

c Koprimarne mjere ishoda.

d Rezultati u 12. tjednu.

e NRS za svrbež (poboljšanje za ≥ 4 boda) u bolesnika s početnim NRS rezultatom za svrbež ≥ 4.

Broj bolesnika u ITT populaciji kojima je početni NRS rezultat za svrbež iznosio ≥ 4 bio je sljedeći:

n = 83 za iksekizumab; n = 40 za placebo.

f p < 0,001

Slika 3. Postotak pedijatrijskih bolesnika s psorijazom koji su postigli odgovor PASI 75 do

12. tjedna

Bolesnici u skupini liječenoj iksekizumabom ostvarili su klinički značajno bolje odgovore prema CDLQI/DLQI rezultatu (0,1) u 12. tjednu (NRI) nego oni koji su primali placebo. Razlika između liječenih skupina bila je primjetna već od 4. tjedna.

U 12. tjednu su u usporedbi s placebom zabilježena veća poboljšanja za psorijazu noktiju (prema indeksu za ocjenjivanje težine psorijaze noktiju [NAPSI = 0: 18% (6/34) za iksekizumab, 0% (0/12) za placebo]), psorijazu vlasišta (prema indeksu za ocjenjivanje težine psorijaze vlasišta [PPSI = 0: 69% (70/102) za iksekizumab, 16 (8/50) za placebo]) i palmoplantarnu psorijazu (prema indeksu za ocjenjivanje težine palmoplantarne psorijaze [PPASI 75: 53% (9/17) za iksekizumab, 11% (1/9) za placebo]).

Održavanje odgovora u 60. tjednu i do 108. tjedna

Kod bolesnika kontinuirano liječenih iksekizumabom, klinički značajna poboljšanja u mjerama ishoda za djelotvornost održana su do 108. tjedna:

• PASI 75: 83,0% u 60. tjednu; 76,6% u 108. tjednu (NRI)

• sPGA (0,1): 74,5% u 60. tjednu; 68,1% u 108. tjednu (NRI)

Psorijatični artritis

Iksekizumab se ocjenjivao u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III provedena u 780 bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolna zgloba). Bolesnici su imali dijagnozu psorijatičnog artritisa (Klasifikacijski kriteriji za psorijatični artritis [engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR]), uz medijan trajanja bolesti od 5,33 godine, te istodobno prisutne kožne lezije uzrokovane plak psorijazom (94,0%) ili dokumentiranu plak psorijazu u anamnezi, a njih 12,1% imalo je umjerenu do tešku plak psorijazu na početku ispitivanja. Više od 58,9% bolesnika s psorijatičnim artritisom je na početku ispitivanja imalo

entezitis, a više od 22,3% njih daktilitis. U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda bio odgovor ACR 20 (engl. American College of Rheumatology, ACR) u 24. tjednu, nakon čega je uslijedio dugoročni produžetak ispitivanja od 24. do 156. tjedna (3 godine).

U ispitivanju SPIRIT-P1 (Psoriatic Arthritis Study 1) bolesnici s aktivnim psorijatičnim artritisom koji nisu prethodno liječeni biološkom terapijom bili su randomizirani za primanje placeba, adalimumaba u dozi od 40 mg jedanput svaka 2 tjedna (s ulogom aktivne kontrolne skupine ispitivanja), iksekizumaba u dozi od 80 mg jedanput svaka 2 tjedna ili iksekizumaba u dozi od 80 mg jedanput svaka 4 tjedna.

Oba režima liječenja iksekizumabom uključivala su početnu dozu od 160 mg. U tom je ispitivanju 85,3% bolesnika prethodno primilo ≥ 1 konvencionalni antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (engl. conventional disease-modifying antirheumatic drug, cDMARD), dok je 53% bolesnika istodobno primalo MTX u srednjoj tjednoj dozi od 15,8 mg; 67% bolesnika koji su istodobno primjenjivali MTX primalo je dozu od 15 mg ili više. Bolesnici koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor u 16. tjednu primili su spasonosnu (rescue) terapiju (prilagodba osnovne terapije). Bolesnici koji su primali iksekizumab svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna nastavili su primati dozu iksekizumaba za koju su prvotno bili randomizirani. Bolesnici koji su primali adalimumab ili placebo bili su ponovno randomizirani u omjeru 1:1 za primanje iksekizumaba svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna u

16. ili 24. tjednu, ovisno o statusu postignutog odgovora. Produženo liječenje iksekizumabom tijekom 3 godine dovršila su 243 bolesnika.

U ispitivanju SPIRIT-P2 (engl. Psoriatic Arthritis Study 2) sudjelovali su bolesnici koji su se prethodno liječili anti-TNF lijekom i koji su prekinuli primjenu tog lijeka zbog izostanka djelotvornosti ili nepodnošenja (bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom na anti-TNF lijek). Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba, iksekizumaba u dozi od 80 mg jedanput svaka 2 tjedna ili iksekizumaba u dozi od 80 mg jedanput svaka 4 tjedna. Oba režima liječenja iksekizumabom uključivala su početnu dozu od 160 mg. Među bolesnicima njih 56% nije ostvarilo dovoljno dobar odgovor na 1 anti-TNF lijek, a njih 35% na ≥ 2 anti-TNF lijeka. U ispitivanju SPIRIT-P2 ocjenjivala su se 363 bolesnika, od kojih je njih 41% istodobno primalo MTX u srednjoj tjednoj dozi od 16,1 mg; 73,2% bolesnika koji su istodobno primjenjivali MTX primalo je dozu od

1. mg ili više. Bolesnici koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor u 16. tjednu primili su spasonosnu (rescue) terapiju (prilagodba osnovne terapije). Bolesnici koji su primali iksekizumab svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna nastavili su primati dozu iksekizumaba koja za koju su prvotno bili randomizirani. Bolesnici koji su primali placebo bili su ponovno randomizirani u omjeru 1:1 za primanje iksekizumaba svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna u 16. ili 24. tjednu, ovisno o statusu postignutog odgovora. Produženo liječenje iksekizumabom tijekom 3 godine dovršilo je 168 bolesnika.

   Znakovi i simptomi

   Liječenje iksekizumabom dovelo je do značajnog poboljšanja u vrijednostima mjera aktivnosti bolesti u

   24. tjednu u usporedbi s placebom (vidjeti Tablicu 10).

   Tablica 10. Rezultati za djelotvornost u 24. tjednu ispitivanja SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2

   	SPIRIT-P1						SPIRIT-P2
   Mjer e isho da					Razlika u stopi odgovora u odnosu na placebo(95% CI)					Razlika u stopi odgovora u odnosu na placebo(95% CI)
   	PBO (N = 106)	iksekizu mab svaka 4 tjedna (N = 107)	iksekizu mab svaka 2 tjedna (N = 103)	ADA(N = 101)	iksekizu mab svaka 4 tjedna	iksekizu mab svaka 2 tjedna	PBO (N = 118)	iksekizu mab svaka 4 tjedna (N = 122)	iksekizu mab svaka 2 tjedna (N = 123)	iksekizu mab svaka 4 tjedna	iksekizu mab svaka 2 tjedna
   Odgovor ACR 20, n (%)
   24.tjeda n	32(30,2)	62 (57,9)	64 (62,1)	58(57,4)	27,8(15,0;40,6)c	31,9(19,1;44,8)c	23(19,5)	65 (53,3)	59 (48,0)	33,8(22,4;45,2)c	28,5(17,1; 39,8)c
   Odgovor ACR 50, n (%)
   24.tjeda n	16(15,1)	43 (40,2)	48 (46,6)	39(38,6)	25,1(13,6;36,6)c	31,5(19,7;43,3)c	6 (5,1)	43 (35,2)	41 (33,3)	30,2(20,8; 39,5)c	28,3(19,0;37,5)c
   Odgovor ACR 70, n (%)
   24.tjeda n	6 (5,7)	25 (23,4)	35 (34,0)	26(25,7)	17,7(8,6;26,8)c	28,3(18,2;38,5)c	0	27 (22,1)	15 (12,2)	22,1(14,8; 29,5)c	12,2(6,4;18,0)c
   Minimalna aktivnost bolesti (MDA), n (%)
   24.tjeda n	16(15,1)	32 (29,9)	42 (40,8)	32(31,7)	14,8(3,8;25,8)a	25,7(14,0;37,4)c	4 (3,4)	34 (27,9)	29 (23,6)	24,5(15,9;33,1)c	20,2(12,0;28,4)c
   ACR 50 i PASI 100 u bolesnika kojima je na početku ispitivanja koža zahvaćena psorijazom iznosila≥ 3% površine tijela, n (%)
   24.tjeda n	1 (1,5)	21 (28,8)	19 (32,2)	9(13,2)	27,3(16,5;38,1)c	30,7(18,4;43,0)b	0 (0,0)	12 (17,6)	10 (14,7)	17,6(8,6;26,7)c	14,7(6,3;23,1)c

   Kratice: ACR 20/50/70 = stopa odgovora od 20%/50%/70% prema kriterijima Američkog reumatološkog društva; ADA = adalimumab; BSA = površina tijela (body surface area); CI = interval pouzdanosti; N = broj bolesnika u populaciji uključenoj u analizu; n = broj bolesnika u specificiranoj kategoriji; NRI = podaci koji nedostaju imputirani kao izostanak odgovora; PASI 100 = poboljšanje indeksa zahvaćenosti i težine psorijaze za 100%; PBO = placebo.

   Napomena: bolesnici koji su primili spasonosnu (rescue) terapiju u 16. tjednu, koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora za potrebe analize provedene u 24. tjednu. (NRI)

   Istodobno primijenjeni konvencionalni DMARD-ovi uključivali su MTX, leflunomid i sulfasalazin.

   a p<0,05; b p<0,01; c p<0,001 u usporedbi s placebom.

   U bolesnika s od prije postojećim daktilitisom ili entezitisom, liječenje iksekizumabom svaka 4 tjedna dovelo je do poboljšanja daktilitisa i entezitisa u 24. tjednu, u usporedbi s placebom (povlačenje 78% u odnosu na 24%; p<0,001, te 39% u odnosu na 21%; p<0,01).

   U bolesnika kojima je psorijazom zahvaćeno ≥ 3% površine tijela, poboljšanje čistoće kože u

   12. tjednu mjereno kao 75% poboljšanje indeksa zahvaćenosti i težine psorijaze (PASI 75) bilo je 67% (94/141) kod bolesnika liječenih iksekizumabom svaka 4 tjedna, te 9% (12/134) kod bolesnika liječenih placebom (p<0,001). Udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75, PASI 90 i PASI 100 u

   24. tjednu bio je veći pri primjeni iksekizumaba svaka 4 tjedna u odnosu na placebo (p<0,001). U bolesnika koji su istodobno imali umjerenu do tešku psorijazu i psorijatični artritis, režim liječenja iksekizumabom svaka 2 tjedna doveo je do značajno viših stopa odgovora PASI 75, PASI 90 i

   PASI 100 u usporedbi s placebom (p < 0,001) te je pokazao klinički značajnu korist u odnosu na režim

   primjene svaka 4 tjedna.

   Odgovori na liječenje uz iksekizumab bili su značajno veći nego uz placebo već u 1. tjednu prema ACR 20, u 4. tjednu prema ACR 50 te u 8. tjednu prema ACR 70, a održali su se do kraja 24. tjedna. Učinci su se održali tijekom 3 godine u bolesnika koji su ostali u ispitivanju.

   100

   90

   80

   70

   60

   50

   PBO (N=106)

   ADA (N=101)

   IKS svaka 4 tj.

   (N=107)

   IKS svaka 2 tj.

   (N=103)

   c

   c

   c

   c

   c

   c

   c

   40 ^b

   30

   20

   10

   0

   0 2

   4

   6

   8

   10

   12

   14

   16

   18

   20

   22

   24

   Tjedan liječenja

   Bolesnici s odgovorom ACR20, %

   Slika 4. Odgovor ACR 20 tijekom vremena do 24. tjedna u ispitivanju SPIRIT-P1

   Za iksekizumab svaka 2 tjedna i iksekizumab svaka 4 tjedna:^bp < 0,01 i^cp < 0,001 u usporedbi s placebom.

   U ispitivanjima SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2, u bolesnika s psorijatičnim artritisom opažene su slične stope odgovora ACR 20/50/70 neovisno o tome jesu li istodobno primali konvencionalne DMARD-ove, uključujući MTX, ili ne.

   U ispitivanjima SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2 zabilježena su poboljšanja svih sastavnica ACR odgovora, uključujući bolesnikovu ocjenu boli. Udio bolesnika koji su u 24. tjednu postigli odgovor prema modificiranim kriterijima za odgovor kod psorijatičnog artritisa (engl. Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) bio je veći među bolesnicima liječenima iksekizumabom nego među onima koji su primali placebo.

   U ispitivanju SPIRIT-P1, djelotvornost se održala do 52. tjedna, što je ocijenjeno prema odgovoru ACR 20/50/70, minimalnoj aktivnosti bolesti, povlačenju entezitisa, povlačenju daktilitisa i stopama odgovora PASI 75/90/100.

   Djelotvornost i sigurnost iksekizumaba dokazane su neovisno o dobi, spolu, rasi, trajanju bolesti, početnoj tjelesnoj težini, početnoj zahvaćenosti psorijazom, početnoj vrijednosti CRP-a, početnom DAS28-CRP rezultatu, istodobnoj primjeni kortikosteroida i prethodnom liječenju biološkim lijekom. Iksekizumab je bio djelotvoran u bolesnika prethodno neliječenih biološkim lijekovima, onih prethodno izloženih biološkim lijekovima i onih koji nisu odgovorili na prethodno liječenje biološkim lijekovima.

   U ispitivanju SPIRIT-P1, 63 bolesnika dovršila su 3 godine liječenja iksekizumabom svaka 4 tjedna.

   Od 107 bolesnika koji su bili randomizirani za primanje iksekizumaba svaka 4 tjedna (analiza u ITT

   populaciji uz NRI), 54 bolesnika (50%) ostvarila su odgovor ACR20, 41 bolesnik (38%) odgovor ACR50, 29 bolesnika (27%) odgovor ACR70, a 36 bolesnika (34%) odgovor MDA u 156. tjednu.

   U ispitivanju SPIRIT-P2, 70 bolesnika dovršilo je 3 godine liječenja iksekizumabom svaka 4 tjedna. Od 122 bolesnika koja su bila randomizirana za primanje iksekizumaba svaka 4 tjedna (analiza u ITT populaciji uz NRI), 56 bolesnika (46%) ostvarilo je odgovor ACR20, 39 bolesnika (32%) odgovor ACR50, 24 bolesnika (20%) odgovor ACR70, a 33 bolesnika (27%) odgovor MDA u 156. tjednu.

   Radiološki odgovor

   U ispitivanju SPIRIT-P1, inhibicija progresije strukturnog oštećenja ocjenjivala se radiološki, a izražavala se kao promjena ukupnog rezultata prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (engl. modified total Sharp Score, mTSS) i rezultata za njegove pojedinačne sastavnice - eroziju i suženje zglobnog prostora u 24. odnosno 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. Rezultati za 24. tjedan prikazani su u Tablici 11.

   Tablica 11. Promjena ukupnog rezultata prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici u ispitivanju SPIRIT-P1

   					Razlika u odnosu naplacebo (95% CI)
   	PBO (N = 106)	iksekizumab svaka4 tjedna(N = 107)	iksekizumab svaka2 tjedna(N = 103)	ADA(N = 101)	iksekizumab svaka4 tjedna	iksekizumab svaka2 tjedna
   Početni rezultat, srednja vrijednost (standardnadevijacija)	17,6 (28,62)	19,2 (32,68)	15,2 (28,86)	15,9(27,37)	NP	NP
   Promjena od početne vrijednosti u 24. tjednu, srednja vrijednost prema metodi najmanjih kvadrata (standardnapogreška)	0,51 (0,092)	0,18 (0,090)	0,09 (0,091)	0,13(0,093)	-0,33(-0,57;-0,09)b	-0,42(-0,66;-0,19)c

   Kratice: ADA = adalimumab; CI = interval pouzdanosti; N = broj bolesnika u populaciji uključenoj u analizu; PBO = placebo.

   b p < 0,01; c p < 0,001 u usporedbi s placebom.

   Iksekizumab je inhibirao radiološku progresiju oštećenja zglobova (Tablica 11.) u 24. tjednu, te je postotak bolesnika bez radiološke progresije oštećenja zglobova (koja se definirala kao promjena početnog mTSS rezultata za ≤ 0,5 bodova) od randomizacije do 24. tjedna iznosio je 94,8% uz iksekizumab svaka 2 tjedna (p<0.001), 89,0% uz iksekizumab svaka 4 tjedna (p=0,026), 95,8% uz adalimumab (p<0,001), sve u usporedbi sa 77,4% uz placebo. U 52. tjednu srednja vrijednost promjene u usporedbi s početnom vrijednošću mTSS rezultata bila je 0,27 za placebo/iksekizumab svaka 4 tjedna, 0,54 za iksekizumab svaka 4 tjedna/iksekizumab svaka 4 tjedna te 0,32 za adalimumab/iksekizumab svaka 4 tjedna. Postotak bolesnika bez radiološke progresije oštećenja zglobova od randomizacije do 52. tjedna bio je 90,9% za placebo/iksekizumab svaka 4 tjedna, 85,6% za iksekizumab svaka 4 tjedna/iksekizumab svaka 4 tjedna te 89,4% za adalimumab/iksekizumab svaka 4 tjedna. Postotak bolesnika koji nisu imali progresiju strukturnog oštećenja od početnog rezultata (koja se definirala kao mTSS ≤ 0,5) u liječenim skupinama je sljedeći: placebo/iksekizumab svaka 4 tjedna 81,5% (N=22/27), iksekizumab svaka 4 tjedna/iksekizumab svaka 4 tjedna 73,6% (N=53/72) i adalimumab/iksekizumab svaka 4 tjedna 88,2% (N=30/34).

   Tjelesna funkcija i kvaliteta života vezana uz zdravlje

   U oba su ispitivanja (SPIRIT-P1 i SPIRIT P2) bolesnici liječeni iksekizumabom svaka 2 tjedna

   (p < 0,001) odnosno svaka 4 tjedna (p < 0,001) ostvarili značajno poboljšanje tjelesne funkcije u

   odnosu na bolesnike koji su primali placebo, što se ocjenjivalo indeksom onesposobljenosti prema

   Upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire-Disability Index,

   HAQ-DI) u 24. tjednu; to se poboljšanje održalo do 52. tjedna u ispitivanju SPIRIT-P1.

   Bolesnici liječeni iksekizumabom prijavili su poboljšanja kvalitete života vezane uz zdravlje, koja se mjerila rezultatom za tjelesno zdravlje u Kratkom upitniku o zdravlju od 36 pitanja (engl. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p < 0,001). Dokazana su i

   poboljšanja u pogledu umora, na temelju rezultata na brojčanoj ljestvici za ocjenu težine umora (engl.

   Numeric Rating Scale, NRS) (p < 0,001).

   Izravno usporedno ispitivanje faze 4 nakon stavljanja lijeka u promet

   U multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju s paralelnim skupinama koje je bilo zaslijepljeno za ocjenitelja (SPIRIT-H2H) ispitivale su se djelotvornost i sigurnost iksekizumaba u usporedbi s adalimumabom (ADA) u 566 bolesnika s psorijatičnim artritisom koji prethodno nisu primali biološke antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (bDMARD). Bolesnici su na početku ispitivanja bili stratificirani prema istodobnoj primjeni konvencionalnih DMARD-ova (cDMARD) i prisutnosti umjerene do teške psorijaze (PASI ≥ 12, zahvaćenost ≥ 10% površine tijela i sPGA ≥ 3).

   Iksekizumab je bio superioran u odnosu na ADA s obzirom na primarni cilj ispitivanja: istodobno postizanje i odgovora ACR 50 i PASI 100 u 24. tjednu (iksekizumab 36,0% naspram ADA 27,9%; p=0,036; 95%-tni interval pouzdanosti [0,5%, 15,8%]). Iksekizumab se također pokazao neinferiornim (unaprijed specificirana granica neinferiornosti od -12%) u odnosu na ADA s obzirom na ACR 50 (ITT analiza: iksekizumab 50,5% naspram ADA 46,6%; razlika od 3,9% u odnosu na ADA; 95%-tni interval pouzdanosti [-4,3%; 12,1%]; PPS analiza iksekizumab: 52,3%, ADA: 53,1%, razlika: -0,8%

   [CI: -10,3%; 8,7%]) te superiornim s obzirom na odgovor PASI 100 u 24. tjednu (60,1% uz iksekizumab naspram 46,6% uz ADA, p=0,001), što su bile glavne sekundarne mjere ishoda u ispitivanju. Veći je udio bolesnika koji su primali iksekizumab u odnosu na ADA istovremeno postigao ACR50 i PASI 100 [39% (111/283) naspram 26% (74/283)] i PASI 100 [64% (182/283)

   naspram 41% (117/283)] u 52. tjednu. Liječenje iksekizumabom i adalimumabom dovelo je do sličnih stopa odgovora ACR50 [49,8% (141/283) naspram 49,8% (141/283)]. Odgovori na iksekizumab bili su dosljedni kod primjene u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom.

   100

   ACR 50 i PASI 100: ADA (N=283)

   ACR 50: ADA (N=283) PASI 100: ADA (N=283)

   ACR 50 i PASI 100: Taltz (N=283)

   ACR 50: Taltz (N=283) PASI 100: Taltz (N=283)

   80

   60

   40

   †

   20

   0

   0 4 8 12 Tjedan 16 24 Stopa odgovora (%)

   Slika 5. Stope odgovora primarne mjere ishoda (istodobni odgovori ACR 50 i PASI 100) i glavnih sekundarnih mjera ishoda (ACR 50; PASI 100) od 0. do 24. tjedna [ITT populacija, NRI]**

   ** Iksekizumab 160 mg u 0. tjednu, zatim 80 mg svaka 2 tjedna do 12. tjedna i nakon toga svaka

   4 tjedna za bolesnike s umjerenom do teškom plak psorijazom ili 160 mg u 0. tjednu i zatim 80 mg svaka 4 tjedna za druge bolesnike, ADA 80 mg u 0. tjednu, a zatim 40 mg svaka 2 tjedna od 1. tjedna za bolesnike s umjerenom do teškom plak psorijazom ili 40 mg u 0. tjednu, a zatim 40 mg svaka

   2 tjedna za druge bolesnike. Razina značajnosti osigurana je samo za mjeru ishoda koja je bila unaprijed definirana i višestruko testirana.

   Aksijalni spondiloartritis

   Iksekizumab se ocjenjivao u ukupno 960 odraslih bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom u tri randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja (dva kod radiološki dokazanog aksijalnog spondiloartritisa i jedan kod aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza).

   Radiološki dokazan aksijalni spondiloartritis

   Iksekizumab se ocjenjivao u ukupno 657 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (COAST-V i COAST-W), provedena u odraslih bolesnika s aktivnom bolešću, koja se definirala kao Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥ 4 i ukupan rezultat za bol u leđima ≥ 4 prema brojčanoj ocjenskoj ljestvici unatoč liječenju nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL). U oba je ispitivanja početna srednja vrijednost trajanja simptoma iznosila 17 godina (medijan: 16 godina). Na početku ispitivanja približno je 32% bolesnika istodobno primjenjivalo cDMARD.

   U ispitivanju COAST-V ocijenjen je 341 bolesnik koji nije prethodno liječen biološkom terapijom, a primio je iksekizumab u dozi od 80 mg ili 160 mg u 0. tjednu, a zatim u dozi od 80 mg svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna, adalimumab u dozi od 40 mg svaka 2 tjedna ili placebo. Bolesnici koji su primali placebo ponovno su randomizirani u 16. tjednu za primanje iksekizumaba (početna doza od 160 mg, a zatim 80 mg svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna). Bolesnici koji su primali adalimumab ponovno su randomizirani u 16. tjednu za primanje iksekizumaba (80 mg svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna).

   U ispitivanju COAST-W ocijenjeno je 316 bolesnika koji su prethodno primali 1 ili 2 inhibitora

   TNF-a (90% njih nije ostvarilo dovoljno dobar odgovor, a 10% nije podnosilo inhibitore TNF-a). Svi su bolesnici primili iksekizumab u dozi od 80 mg ili 160 mg u 0. tjednu, nakon čega je uslijedila primjena doze od 80 mg svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna, ili su primali placebo. Bolesnici koji su primali placebo ponovno su randomizirani u 16. tjednu za primanje iksekizumaba (početna doza od 160 mg, a zatim 80 mg svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna).

   Primarna mjera ishoda u oba ispitivanja bio je postotak bolesnika koji su ostvarili odgovor ASAS 40

   (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS) u 16. tjednu.

   Klinički odgovor

   U oba su ispitivanja bolesnici liječeni iksekizumabom u dozi od 80 mg svaka 2 tjedna ili svaka

   4 tjedna postigli veća poboljšanja stope odgovora ASAS 40 i ASAS 20 u 16. tjednu u usporedbi s onima koji su primali placebo (Tablica 12). Bolesnici su postigli slične odgovore neovisno o istodobnim terapijama. U ispitivanju COAST-W odgovori su opaženi neovisno o broju prethodno primijenjenih inhibitora TNF-a.

   Tablica 12. Rezultati za djelotvornost u 16. tjednu ispitivanja COAST-V i COAST-W

   	COAST-V, bez prethodne biološke terapije				COAST-W, prethodno liječenje inhibitorima TNF-a
   	iksekizumab 80 mg svaka4 tjednaa(N=81)	placebo(N=87)	Razlika u odnosu na placebog	adalimumab 40 mg svaka2 tjedna (N=90)	iksekizumab 80 mg svaka4 tjednac(N=114)	Placebo(N=104)	Razlika u odnosu na placebog
   Odgovor	52 (64,2%)	35	24,0 (9,3;	53 (58,9%)	55 (48,2%)	31	18,4 (5,7;
   ASAS 20b, n		(40,2%)	38,6)**			(29,8%)	31,1)**
   (%), NRI
   Odgovor	39 (48,1%)	16	29,8 (16,2;	32 (35,6%)	29 (25,4%)	13	12,9 (2,7;
   ASAS 40b,c, n		(18,4%)	43,3)***			(12,5%)	23,2)*
   (%), NRI
   ASDAS rezultat
   Promjena od
   početne	-1,4	-0,5	-1,0 (-	-1,3***	-1,2	-0,1	-1,1 (-
   vrijednosti	3,7	3,9	1,3; -0,7)***	3,7	4,2	4,1	1,3; -0,8)***
   Početna
   vrijednost
   BASDAI rezultat
   Promjena od
   početne	-2,9	-1,4	-1,5 (-	-2,5***	-2,2	-0,9	-1,2 (-
   vrijednosti	6,8 i	6,8 i	2,1; -0,9)***	6,7 i	7,5	7,3	1,8; -0,7)***
   Početna
   vrijednost
   SPARCC MR za kralježnicud
   Promjena od
   početne	-11,0	-1,5	-9,5 (-	-11,6***	-3,0	3,3	-6,3 (-
   vrijednosti	14,5	15,8	12,6; -6,4)***	20,0	8,3	6,4	10,0; -2,5)**
   Početna
   vrijednost
   BASDAI 50e	34 (42,0%)	15	24,7 (11,4;	29 (32,2%)*	25 (21,9%)i	10	12,3 (2,8;
   n (%), NRI		(17,2%)	38,1)***			(9,6%)i	21,8)*
   ASDAS	35 (43,2%)h	11	30,6 (17,7;	34	20 (17,5%)	5	12,7 ( 4,6;
   < 2,1, n (%)		(12,6%)h	43,4)***	(37,8%)***h		(4,8%)	20,8)**
   (niska
   aktivnost
   bolesti), NRI
   ASDAS	13 (16,0%)	2 (2,3%)	13,8 (5,2;	14	4 (3,5%)i	1	2,5 (-1,3;
   < 1,3, n (%)			22,3)**	(15,6%)**		(1,0%)i	6,4)
   (neaktivna
   bolest), NRI
   ASAS HIf
   Promjena od
   početne	-2,4	-1,3	-1,1 (-	-2,3*	-1,9	-0,9	-1,0 (-
   vrijednosti	7,5	8,1	2,0; -0,3)*	8,2	10,0	9,0	1,9; -0,1)*
   Početna
   vrijednost
   SF-36 PCS
   Promjena od
   početne	7,7	3,6	4,1 (1,9;	6,9**	6,6	1,4	5,2 (3,0;
   vrijednosti	34,0	32,0	6,2)***	33,5	27,5	30,6	7,4)***
   Početna
   vrijednost

   Kratice: N = broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje; NRI = podaci koji nedostaju imputirani kao izostanak odgovora (bolesnici za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora).

   ASAS HI (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index) = indeks zdravstvenog stanja prema kriterijima Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa; ASDAS (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) = indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa;

   BASDAI = Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa; Promjena od početne vrijednosti = srednja vrijednost promjene od početka ispitivanja do 16. tjedna prema metodi najmanjih kvadrata; SPARCC MR za kralježnicu = rezultat za kralježnicu prema sustavu za

   ocjenjivanje nalaza magnetske rezonancije Kanadskog konzorcija za istraživanje spondiloartritisa (obuhvaća 23 diskovertebralne jedinice)

   a Bolesnici su u 0. tjednu primili iksekizumab u dozi od 80 mg ili 160 mg.

   b Odgovor ASAS 20 definira se kao poboljšanje za ≥ 20% i apsolutno poboljšanje za ≥ 1 jedinicu (raspon: 0 – 10) u odnosu na početnu vrijednost u ≥ 3 od 4 domene (bolesnikova opća ocjena, bol u kralježnici, funkcija i upala) te bez pogoršanja za ≥ 20% i ≥ 1 jedinicu (raspon: 0 – 10) u preostaloj domeni. Odgovor ASAS 40 definira se kao poboljšanje za ≥ 40% i apsolutno poboljšanje za ≥ 2 jedinice u odnosu na početnu vrijednost u ≥ 3 od 4 domene bez ikakvog pogoršanja u preostaloj domeni.

   c Primarna mjera ishoda.

   d Broj bolesnika iz ITT populacije za koje su na početku ispitivanja postojali podaci o MR oslikavanju: COAST-V: iksekizumab, n = 81; placebo, n = 82; adalimumab, n=85. COAST-W: iksekizumab, n = 58; placebo, n = 51.

   e Odgovor BASDAI 50 definira se kao poboljšanje BASDAI rezultata za ≥ 50% u odnosu na

   početnu vrijednost.

   f ASAS HI: indeks zdravstvenog stanja prema kriterijima Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa (ASAS HI) u svim domenama.

   g Navedene vrijednosti predstavljaju razliku u % (95% CI) za kategoričke varijable te razliku u srednjoj vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata (95% CI) za kontinuirane varijable.

   h Post-hoc analiza, bez korekcije za multiplicitet.

   i Unaprijed specificirano, bez kontrole za multiplicitet.

   * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 u usporedbi s placebom.

   Zabilježena su poboljšanja glavnih komponenti kriterija za odgovor ASAS 40 (bol u kralježnici, BASFI, bolesnikova opća ocjena, ukočenost) i drugih mjera aktivnosti bolesti (uključujući CRP) u

   16. tjednu.

   Slika 6. Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ASAS 40 do 16. tjedna u ispitivanjima COAST-V i COAST-W, NRI^a

   a Bolesnici za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

   * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 u usporedbi s placebom.

   Bolesnici su ostvarili sličan odgovor ASAS 40 neovisno o početnim razinama CRP-a, početnim ASDAS rezultatima i SPARCC MR rezultatima za kralježnicu. Odgovor ASAS 40 ostvaren je neovisno o dobi, spolu, rasi, trajanju bolesti, početnoj tjelesnoj težini, početnom BASDAI rezultatu i prethodnoj biološkoj terapiji.

   Djelotvornost u ispitivanjima COAST-V i COAST-W održala se do 52. tjedna, a ocjenjivala se mjerama ishoda navedenima u Tablici 12, uključujući stope odgovora ASAS 20, ASAS 40, ASDAS, BASDAI i ASAS HI.

   Ishodi vezani uz zdravlje

   Bol u kralježnici smanjila se u odnosu na placebo već u 1. tjednu, a to se poboljšanje održalo do

   16. tjedna [iksekizumab naspram placeba: -3,2 naspram -1,7 u ispitivanju COAST-V; -2,4

   naspram -1,0 u ispitivanju COAST-W]; u 16. tjednu zabilježeno je poboljšanje umora i pokretljivosti kralježnice u odnosu na placebo. Poboljšanja boli u kralježnici, umora i pokretljivosti kralježnice održala su se do 52. tjedna.

   Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

   Iksekizumab se ocjenjivao u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s 52-tjednim placebom kontroliranim razdobljem (COAST-X) u 303 odrasla bolesnika s aktivnim aksijalnim spondiloartritisom tijekom najmanje 3 mjeseca. Bolesnici su morali imati objektivne znakove upale na koju su ukazivali povišena vrijednost C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili sakroiliitis na nalazima magnetske rezonancije (MR) te nisu smjeli imati definitivne radiološke dokaze strukturnog oštećenja sakroilijačnih zglobova. Bolesnici su imali aktivnu bolest, koja se definirala kao Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (BASDAI) ≥ 4 i rezultat za bol u kralježnici ≥ 4 prema brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Numerical Rating Scale, NRS) od 0 do 10 unatoč liječenju nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL). Bolesnici su primili iksekizumab u dozi od 80 mg ili 160 mg u

   0. tjednu, nakon čega je uslijedila primjena doze od 80 mg svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna, ili su primali placebo. Prilagođavanje doze i/ili uvođenje istodobne primjene drugih lijekova (NSAIL-ova, cDMARD-ova, kortikosteroida, analgetika) bilo je dopušteno od 16. tjedna nadalje.

   Bolesnici su na početku ispitivanja imali simptome aksijalnog spondiloartritisa (axSpA) bez radiološkog dokaza tijekom prosječno 11 godina. Približno 39% bolesnika istodobno se liječilo cDMARD-om.

   Primarna mjera ishoda bio je postotak bolesnika koji su ostvarili odgovor ASAS 40 u 16. tjednu.

   Klinički odgovor

   Odgovor ASAS 40 u 16. tjednu postigao je veći udio bolesnika liječenih iksekizumabom u dozi od 80 mg svaka 4 tjedna nego onih koji su primali placebo (Tablica 13). Odgovori su bili slični neovisno o istodobnim terapijama.

   Tablica 13. Rezultati za djelotvornost u 16. tjednu ispitivanja COAST-X, NRI ^a,b

   	iksekizumab 80 mgsvaka 4 tjednac(N=96)	placebo(N=105)	Razlika u odnosu na placeboh
   Odgovor ASAS 20d, n (%), NRI	52 (54,2%)	41 (39,0%)	15,1 (1,5; 28,8)*
   Odgovor ASAS 40d,e, n (%), NRI	34 (35,4%)	20 (19,0%)	16,4 (4,2; 28,5)**
   ASDAS rezultat
   Promjena od početne vrijednostiPočetna vrijednost	-1,13,8	-0,63,8	-0,5 (-0,8; -0,3) ***
   BASDAI rezultat
   Promjena od početne vrijednostiPočetna vrijednost	-2,27,0	-1,57,2	-0,7 (-1,3; -0,1) *
   SPARCC MR za sakroilijačni zglobf
   Promjena od početne vrijednostiPočetna vrijednost	-3,45,1	-0,36,3	-3,1 (-4,6; -1,6) ***
   ASDAS < 2,1, n (%)(niska aktivnost bolesti), NRIg	26 (27,7%)	13 (12,4%)	15,3 (4,3; 26,3) **
   SF-36 PCS
   Promjena od početne vrijednostiPočetna vrijednost	8,133,5	5,232,6	2,9 (0,6; 5,1) *

   a Kratice: N = broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje; NRI = podaci koji nedostaju imputirani kao izostanak odgovora. ASDAS = indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa;

   BASDAI = Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa; Promjena od početne vrijednosti = srednja vrijednost promjene od početka ispitivanja do 16. tjedna prema metodi

   najmanjih kvadrata; SPARCC MR za sakroilijačni zglob = rezultat za sakroilijačni zglob prema sustavu za ocjenjivanje nalaza oslikavanja magnetskom rezonancijom Kanadskog konzorcija za istraživanje spondiloartritisa

   b Bolesnici za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

   c Bolesnici su u 0. tjednu primili iksekizumab u dozi od 80 mg ili 160 mg.

   d Odgovor ASAS 20 definira se kao poboljšanje za ≥ 20% i apsolutno poboljšanje za ≥ 1 jedinicu (raspon: 0 – 10) u odnosu na početnu vrijednost u ≥ 3 od 4 domene (bolesnikova opća ocjena, bol u kralježnici, funkcija i upala) te bez pogoršanja za ≥ 20% i ≥ 1 jedinicu (raspon: 0 – 10) u preostaloj domeni. Odgovor ASAS40 definira se kao poboljšanje za ≥ 40% i apsolutno poboljšanje za

   ≥ 2 jedinice u odnosu na početnu vrijednost u ≥ 3 od 4 domene bez ikakvog pogoršanja u preostaloj domeni.

   e Primarna mjera ishoda u 16. tjednu.

   f Broj bolesnika iz ITT populacije za koje su postojali podaci o MR oslikavanju na početku ispitivanja i u 16. tjednu: iksekizumab, n = 85; placebo, n = 90.

   g Bolesnici za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora. Postoci se temelje na broju bolesnika u ITT populaciji kojima je početni ASDAS rezultat iznosio ≥ 2,1.

   h Navedene vrijednosti predstavljaju razliku u % (95% CI) za kategoričke varijable te razliku u srednjoj vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata (95% CI) za kontinuirane varijable.

   * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 u usporedbi s placebom.

   Zabilježena su klinički značajna poboljšanja glavnih komponenti kriterija za odgovor ASAS 40 (bol u kralježnici, BASFI, bolesnikova opća ocjena, ukočenost) i drugih mjera aktivnosti bolesti u 16. tjednu.

   Slika 7. Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ASAS 40 do 16. tjedna u ispitivanju COAST-X, NRI^a

   a Bolesnici za koje su nedostajali podaci smatrali su se bolesnicima bez odgovora.

   ** p < 0,01 u usporedbi s placebom

   Djelotvornost se održala do 52. tjedna, a ocjenjivala se mjerama ishoda navedenima u Tablici 13.

   Ishodi vezani uz zdravlje

   Bol u kralježnici smanjila se u odnosu na placebo već u 1. tjednu, a to se poboljšanje održalo do

   16. tjedna [iksekizumab naspram placeba: -2,4 naspram -1,5 u ispitivanju COAST-X]. Uz to, više je bolesnika liječenih iksekizumabom nego onih koji su primali placebo postiglo dobar zdravstveni status (ASAS HI ≤ 5) u 16. tjednu i 52. tjednu.

   Dugoročni ishodi: aksijalni spondiloartritis

   Bolesnicima koji su dovršili jedno od tri pivotalna ispitivanja, tj. COAST-V/W/X (52 tjedna), ponuđeno je sudjelovanje u dugoročnom produžetku ispitivanja uz randomizirano ukidanje aktivne terapije (ispitivanje COAST-Y, u kojem je 350 uključenih bolesnika primalo iksekizumab

   svaka 4 tjedna, a njih 423 iksekizumab svaka 2 tjedna). Među bolesnicima koji su postigli remisiju (157/773 [20,3%]) (indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa [ASDAS] < 1,3 najmanje jednom te nijedan ASDAS rezultat ≥ 2,1 u 16. i 20. tjednu), 155 bolesnika izloženih iksekizumabu do 76 tjedana je u 24. tjednu ispitivanja COAST-Y podvrgnuto randomizaciji (placebo, N=53; iksekizumab svaka

   4 tjedna, N=48; i iksekizumab svaka 2 tjedna, N=54). Od tih je bolesnika njih 148 (95,5%) obavilo posjet u 64. tjednu (placebo, N=50; iksekizumab svaka 4 tjedna, N=47; iksekizumab svaka 2 tjedna, N=51). Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika u randomiziranoj populaciji kojoj se ukidala aktivna terapija, a kod kojih nije došlo do ponovne aktivacije bolesti tijekom razdoblja od 24.

   do 64. tjedna (objedinjene skupine koje su primale iksekizumab svaka 2 tjedna i iksekizumab svaka 4 tjedna u odnosu na skupinu koja je primala placebo). U razdoblju od 24. do 64. tjedna do ponovne aktivacije bolesti nije došlo kod značajno većeg udjela bolesnika (NRI) u objedinjenim skupinama

   koje su primale iksekizumab (83,3% [85/102], p < 0,001) i skupini koja je primala iksekizumab svaka 4 tjedna (83,3% [40/48], p=0,003) u odnosu na bolesnike koji su prekinuli liječenje iksekizumabom i prešli na placebo (54,7% [29/53]). Iksekizumab (i u objedinjenim skupinama koje su primale iksekizumab i u skupini koja je primala iksekizumab svaka 4 tjedna) je značajno produljio vrijeme do ponovne aktivacije bolesti (log-rang test p < 0,001 odnosno p < 0,01) u odnosu na placebo.

   U bolesnika koji su kontinuirano primali iksekizumab svaka 4 tjedna (N=157) odgovori ASAS40, ASDAS < 2,1 i BASDAI 50 održali su se do 116. tjedna.

   Juvenilni idiopatski artritis

   Juvenilni psorijatični artritis (JPsA) i artritis povezan s entezitisom (ERA)

   Multicentrično, otvoreno ispitivanje djelotvornosti, sigurnosti, podnošljivosti i farmakokinetike (COSPIRIT-JIA) supkutano primijenjenog iksekizumaba s referentnom skupinom liječenom adalimumabom, provedeno je radi ocjene sigurnosti i djelotvornosti iksekizumaba tijekom 16 tjedana od početka liječenja u djece u dobi od 2 do manje od 18 godina s JpsA ili ERA-om. Primarna mjera ishoda u ispitivanju bila je utvrditi postotak bolesnika s JIA-om koji su ostvarili odgovor JIA ACR 30 (poboljšanje za 30% prema kriterijima Američkog reumatološkog društva) u 16. tjednu.

   Dvadeset bolesnika bilo je randomizirano za primanje iksekizumaba, a 20 bolesnika za primanje adalimumaba. Randomizacija je bila stratificirana prema kategoriji JIA-e (JPsA ili ERA). Preostali bolesnici, bilo prethodno neliječeni ili prethodno liječeni bDMARD-om, raspodijeljeni su u skupinu koja je primala iksekizumab. Pri uključivanju u ispitivanje bolesnici nisu morali imati dokumentiran nedovoljno dobar odgovor na prethodno liječenje.

   U skupini liječenoj iksekizumabom (N = 81) podtipovi JIA u bolesnika prilikom uključivanja u ispitivanje bili su sljedeći: 33,3% bolesnika imalo je JPsA, a 66,7% njih ERA-u; 74,1% (60/81) bolesnika bilo je prethodno neliječenih bDMARD-om, a njih 33,3% (27/81) bilo je prethodno neliječenih cDMARD-om. Sveukupno je 72,8% bolesnika liječenih iksekizumabom primilo najmanje 1 istodobnu terapiju za JIA-u tijekom razdoblja otvorenog liječenja. Početna istodobna primjena metotreksata prijavljena je u 40,7% bolesnika, dok je početna istodobna primjena sulfasalazina prijavljena u njih 4,9%. Početna istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova prijavljena je u 49,4% bolesnika, a početna istodobna primjena glukokortikoida prijavljena je u njih 11,1%.

   Bolesnici randomizirani za liječenje iksekizumabom (N = 81) primali su doze određene prema tjelesnoj težini:

   10 do < 25 kg: 40 mg u 0. tjednu, a zatim 20 mg svaka 4 tjedna (n = 6)

   25 kg do 50 kg: 80 mg u 0. tjednu, a zatim 40 mg svaka 4 tjedna (n = 20)

   > 50 kg: 160 mg u 0. tjednu, a zatim 80 mg svaka 4 tjedna (n = 55)

   Za randomizirane bolesnike prethodno neliječene bDMARD-om, stopa odgovora JIA ACR 30 u 16. tjednu iznosila je 18/20 (90%) u skupini koja je primala iksekizumab i 19/20 (95%) u skupini koja je primala adalimumab. U ukupnoj populaciji koja je primala iksekizumab (n = 81) stopa odgovora JIA ACR 30 bila je 54/60 (90%) u skupini prethodno neliječenoj bDMARD-om i 18/21 (85,7%) u skupini prethodno liječenoj bDMARD-om.

   Stope odgovora JIA ACR 30 u 16. tjednu bile su dosljedne kod oba podtipa: JPsA (24/27; 88,9%) i

   ERA (48/54; 88,9%).

   Osim toga, ocijenjen je postotak bolesnika koji su ispunili kriterije za odgovor

   JIA ACR 30/50/70/90/100 u 16. tjednu. Podaci za klinički odgovor prikazani su na Slici 8.

   Slika 8. Stope odgovora JIA ACR 30/50/70/90/100 u skupini liječenoj iksekizumabom tijekom

2. tjedana – ITT populacija (NRI metoda)

Kratice: ACR 30/50/70/90/100 = poboljšanje za 30%/50%/70%/90%/100% prema kriterijima Američkog reumatološkog društva; ITT populacija = populacija predviđena za liječenje;

JIA = juvenilni idiopatski artritis; N = broj bolesnika u populaciji uključenoj u analizu; NRI = podaci

koji nedostaju imputirani kao izostanak odgovora.

Imunizacije

U ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika nisu utvrđeni sigurnosni problemi kod primjene dvaju inaktiviranih cjepiva (cjepiva protiv tetanusa i pneumokokne bolesti) nakon dviju doza iksekizumaba (doza od 160 mg i druga doza od 80 mg dva tjedna kasnije). Međutim, podaci o imunizaciji nisu bili

dostatni za zaključak o dovoljno dobrom imunom odgovoru na ta cjepiva nakon primjene

iksekizumaba. Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja iksekizumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje plak psorijaze i psorijatičnog artritisa/aksijalnog spondiloartritisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon primjene jedne supkutane doze iksekizumaba u bolesnika s psorijazom, srednje vrijednosti vršnih koncentracija postignute su unutar 4 – 7 dana, u rasponu doza od 5 do 160 mg. Srednja vrijednost (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) maksimalne plazmatske ^{koncentracije (C}max^{) iksekizumaba nakon početne doze od 160 mg iznosila je 19,9 (8,15) µg/ml.}

Nakon početne doze od 160 mg, stanje dinamičke ravnoteže uz režim doziranja 80 mg svaka 2 tjedna

postignuto je do 8. tjedna. Srednja procijenjena vrijednost (SD) Cmax,ss i Ctrough,ss iznosi 21,5 (9,16) µg/ml odnosno 5,23 (3,19) µg/ml.

Nakon prelaska s režima doziranja 80 mg svaka 2 tjedna na režim doziranja 80 mg svaka 4 tjedna u

12. tjednu, stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 10 tjedana. Srednja procijenjena vrijednost (SD) Cmax,ss i Ctrough,ss iznosi 14,6 (6,04) µg/ml odnosno 1,87 (1,30) µg/ml.

Prosječna bioraspoloživost iksekizumaba nakon supkutane primjene bila je od 54% do 90% u svim

analizama.

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrijednost ukupnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 7,11 l.

Biotransformacija

Budući da je iksekizumab monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni imunoglobulini.

Eliminacija

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi srednja vrijednost serumskog klirensa iznosila je 0,0161 l/h. Klirens ne ovisi o dozi. Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije u bolesnika s plak psorijazom, procijenjena na temelju populacijske farmakokinetičke analize, iznosi 13 dana.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost (engl. Area Under the Curve, AUC) se proporcionalno povećavala u rasponu doza od

5 do 160 mg primijenjenih u obliku supkutane injekcije. Farmakokinetička svojstva kod različitih indikacija

Farmakokinetička svojstva iksekizumaba bila su slična kod svih indikacija (plak psorijaze, psorijatičnog artritisa, radiološki dokazanog aksijalnog spondiloartritisa i aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza).

Starije osobe

Od 4204 bolesnika s plak psorijazom izložena iksekizumabu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 301 bolesnik imao 65 ili više godina, dok je 36 bolesnika imalo 75 ili više godina. Od 1118 bolesnika s psorijatičnim artritisom izloženih iksekizumabu u kliničkim ispitivanjima, ukupno su 122 bolesnika imala 65 ili više godina, dok je 6 bolesnika imalo 75 ili više godina.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi provedenoj s ograničenim brojem starijih bolesnika

(n = 94 u dobi od ≥ 65 godina i n = 12 u dobi od ≥ 75 godina), klirens je bio sličan u starijih bolesnika i onih mlađih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena specifična klinička farmakološka ispitivanja kojima bi se ocijenili učinci oštećenja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku iksekizumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromijenjenog iksekizumaba, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i od neznatne važnosti. Slično tome, IgG monoklonska protutijela uglavnom se eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje funkcije jetre utjecati na klirens iksekizumaba.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s psorijazom (u dobi od 6 do manje od 18 godina) primali su iksekizumab prema preporučenom režimu primjene za pedijatrijske bolesnike tijekom 12 tjedana. Srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 12. tjednu iznosila je 3,8 ± 2,2 µg/ml u bolesnika tjelesne težine > 50 kg te 3,9 ± 2,4 µg/ml u onih tjelesne težine 25 – 50 kg.

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom (u dobi od 6 do manje od 18 godina) primali su iksekizumab prema preporučenom režimu primjene za pedijatrijske bolesnike tijekom 16 tjedana. Srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 16. tjednu iznosila je

3,9 ± 1,8 µg/ml u bolesnika tjelesne težine > 50 kg te 3,5 ± 1,3 µg/ml u onih tjelesne težine 25 – 50 kg. Za bolesnike tjelesne težine < 25 kg bili su dostupni ograničeni podaci o farmakokinetici.

saharoza

polisorbat 80 (E 433)

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Čuvati u hladnjaku (2 °C ‒ 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Taltz se može čuvati izvan hladnjaka najviše 5 dana na temperaturi do 30 °C.

Taltz 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,5 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I). Veličina pakiranja od 1 napunjene štrcaljke.

Taltz 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I). Veličine pakiranja: 1, 2 ili 3 napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Moraju se pažljivo slijediti upute za uporabu štrcaljke, koje su priložene uz uputu o lijeku. Napunjena

štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Taltz se ne smije upotrijebiti ako sadrži čestice ili ako je otopina mutna i/ili izrazito smeđe boje. Taltz koji je bio zamrznut ne smije se primijeniti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Priprema doze iksekizumaba od 40 mg za djecu tjelesne težine 25 – 50 kg

Ako napunjena štrcaljka od 40 mg nije dostupna, doze iksekizumaba od 40 mg mora pripremiti i primijeniti kvalificiran zdravstveni radnik. Za pripremu propisane doze od 40 mg za pedijatrijske bolesnike smije se koristiti samo Taltz 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

1. Istisnuti sav sadržaj napunjene štrcaljke u sterilnu, prozirnu staklenu bočicu. Bočica se NE SMIJE tresti ni vrtjeti.

2. Izvući propisanu dozu (0,5 ml za dozu od 40 mg) iz bočice štrcaljkom za jednokratnu uporabu

   volumena 0,5 ml ili 1 ml i sterilnom iglom

3. Zamijeniti iglu i za injiciranje lijeka bolesniku upotrijebiti sterilnu iglu veličine 27G. Sav neupotrijebljen iksekizumab koji preostane u bočici treba baciti.

Pripremljeni iksekizumab mora se primijeniti unutar 4 sata od probijanja sterilne bočice na sobnoj temperaturi.