Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu; antivirusni lijekovi za liječenje HIV infekcija, kombinacije. ATK oznaka: J05AR18.

Mehanizam djelovanja

Elvitegravir je inhibitor prijenosa lanca HIV-1 integraze (INSTI). Integraza je HIV-1 kodirani enzim koji je potreban za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava integraciju

HIV-1 deoksiribonukleinske kiseline (DNA) u genomski DNA domaćina, blokirajući formiranje provirusa HIV-1 i propagaciju virusne infekcije.

Kobicistat je selektivni inhibitor enzima citokrom P450 (CYP) temeljeno na mehanizmu, iz podporodice CYP3A enzima. Inhibicija CYP3A posredovanog metabolizma s kobicistatom pojačava sistemsku izloženost supstratima CYP3A, kao što je elvitegravir, čija je bioraspoloživost ograničena, a poluvrijeme skraćeno metabolizmom koji ovisi o CYP3A.

Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI) i nukleozidni analog

2’-deoksicitidina. Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin u emtricitabin trifosfat. Emtricitabin trifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugradnjom u virusnu DNA pomoću reverzne transkriptaze (RT) što dovodi do prekida lanca DNA. Emtricitabin je aktivan protiv virusa HIV-1, HIV-2 i HBV.

Tenofoviralafenamid je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (NtRTI) i fosforoamidatni prolijek tenofovira (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Tenofoviralafenamid prolazi u stanice te je zbog povećane stabilnosti u plazmi i intracelularne aktivacije hidrolizom pomoću katepsina A djelotvorniji od tenofovirdizoproksila u koncentriranju tenofovira u mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC), (uključujući limfocite i druge ciljne stanice virusa HIV-a) i makrofagima. Unutar stanice se tenofovir naknadno fosforilira u farmakološki aktivan metabolit tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugradnjom u virusnu DNA pomoću HIV RT što dovodi do prekida lanca DNA. Tenofovir je aktivan protiv virusa HIV-1, HIV-2 i HBV.

Antivirusno djelovanje in vitro

Elvitegravir, emtricitabin i tenofoviralafenamid pokazuju sinergističko antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi. Antivirusna sinergija održana je za elvitegravir, emtricitabin i tenofoviralafenamid prilikom ispitivanja u prisutnosti kobicistata.

Antivirusno djelovanje elvitegravira na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 procijenjeno je na limfoblastoidnim stanicama, monocitnim/makrofagnim stanicama i limfocitima periferne krvi, te su vrijednosti 50%-tne učinkovite koncentracije (EC50) bile u rasponu od 0,02 do 1,7 nM. Elvitegravir je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi na HIV-1 podtipove A, B, C, D, E, F, G i O (vrijednosti EC50 u rasponu od 0,1 do 1,3 nM) i aktivnost na HIV-2 (EC50 od 0,53 nM).

Za kobicistat nije otkrivena antivirusna aktivnost na HIV-1, te on ne antagonizira antivirusne učinke elvitegravira, emtricitabina ili tenofovira.

Antivirusna aktivnost emtricitabina na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 procijenjena je na limfoblastoidnim staničnim linijama, staničnoj liniji MAGI CCR5 i PBMC. Vrijednosti EC50 za emtricitabin bile su u rasponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi na podtipove virusa HIV-1 A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 0,075 µM) i specifičnu aktivnost na sojeve virusa HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 1,5 µM).

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 podtipa B procijenjeno je na limfoblastoidnim staničnim linijama, PBMC-ovima, primarnim monocitnim/makrofagnim stanicama i CD4+-T limfocitima. Vrijednosti EC50 za tenofoviralafenamid bile su u rasponu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofoviralafenamid je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi na sve skupine virusa HIV-1 (M,N i O), uključujući podtipove A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,10 do 12,0 nM) i specifičnu aktivnost na sojeve HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistencija

In vitro

Smanjena osjetljivost na elvitegravir najčešće je povezana s primarnim mutacijama integraze T66I, E92Q i Q148R. Dodatne mutacije integraze zapažene u izdvojenoj staničnoj kulturi bile su H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 sa supstitucijama izdvojenim raltegravirom T66A/K, Q148H/K i N155H pokazao je križnu rezistenciju na elvitegravir.

Nije zapažena in vitro rezistencija za kobicistat zbog nedostatka njegovog antivirusnog djelovanja. Smanjena osjetljivost na emtricitabin povezana je s M184V/I mutacijama u HIV-1 RT.

Izolati virusa HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na tenofoviralafenamid izražavaju mutaciju K65R u HIV-1 RT; dodatno je kratkotrajno uočena i mutacija K70E u HIV-1 RT. Izolati virusa HIV-1 s mutacijom K65R pokazuju malo smanjenje osjetljivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir i lamivudin.

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Provedeno je genotipiziranje HIV-1 izolata iz plazme od bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, a primali su lijek Genvoya u ispitivanjima faze 3 GS-US-292-0104 i

GS-US-292-0111, s HIV-1 RNA ≥ 400 kopija/ml pri potvrđenom virološkom neuspjehu, u 144. tjednu ili u vrijeme ranog prekida primanja ispitivanog lijeka te je provedena analiza objedinjenih podataka. Do 144. tjedna uočena je jedna ili više primarnih mutacija povezanih s rezistencijom na elvitegravir, emtricitabin ili tenofoviralafenamid u HIV-1 izolatima 12 od 22 bolesnika s procjenjivim genotipskim podacima iz uparene početne vrijednosti i izolata iz neuspješnog liječenja lijekom Genvoya (12 od 866 bolesnika [1,4%]) u usporedbi s 12 od 20 izolata od bolesnika s procjenjivim genotipskim

podacima iz skupine neuspješnog liječenja E/C/F/TDF (12 od 867 bolesnika [1,4%]). U HIV-1 izolatima od 12 bolesnika s razvojem virusne rezistencije u skupini liječenoj lijekom Genvoya nastale mutacije bile su M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) u RT te T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) u integrazi. U HIV-1 izolatima od 12 bolesnika s razvojem virusne rezistencije u skupini liječenoj E/C/F/TDF nastale mutacije bile su M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) u RT te E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) i N155H/S (n = 3) u integrazi. Većina HIV-1 izolata od bolesnika iz obje skupine koji su razvili mutacije povezane s rezistencijom na elvitegravir, razvili su i mutacije povezane s rezistencijom i na emtricitabin i na elvitegravir.

U fenotipskim analizama bolesnika iz populacije za analizu konačne rezistencije, 7 od 22 bolesnika (32%) je imalo HIV-1 izolate sa smanjenom osjetljivošću na elvitegravir u skupini liječenoj lijekom Genvoya u usporedbi s HIV-1 izolatima 7 od 20 bolesnika (35%) u skupini koja je primala E/C/F/TDF, HIV-1 izolati 8 bolesnika (36%) imali su smanjenu osjetljivost na emtricitabin u skupini liječenoj lijekom Genvoya u usporedbi s HIV-1 izolatima od 47 bolesnika (35%) u skupini koja je primala E/C/F/TDF. Jedan bolesnik u skupini liječenoj lijekom Genvoya (1 od 22 [4,5%]) i

2 bolesnika u skupini koja je primala E/C/F/TDF (2 od 20 [10%]) imali su smanjenu osjetljivost na tenofovir.

U bolesnika kod kojih je virus suprimiran

U kliničkom ispitivanju u bolesnika kod kojih je virus suprimiran te koji su prešli s režima koji sadrži emtricitabin/tenofovirdizoproksil i treći lijek (GS-US-292-0109, n = 959), do 96. tjedna identificirana su tri bolesnika s novonastalom rezistencijom HIV-1 (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) na lijek Genvoya.

U bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om

U kliničkom ispitivanju bolesnika s HIV virološkom supresijom koji su istodobno zaraženi kroničnim hepatitisom B, koji su primali lijek Genvoya tijekom 48 tjedana (GS US 292 1249, n = 72),

2 bolesnika bila su kvalificirana za analizu rezistencije. U ta 2 bolesnika, supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na bilo koji sastojak lijeka Genvoya nisu utvrđene u HIV 1 ili HBV.

Križna rezistencija u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni ili kod kojih

je virus suprimiran

Virusi rezistentni na elvitegravir pokazuju različit stupanj križne rezistencije za INSTI raltegravir ovisno o tipu i broju mutacija. Virusi koji izražavaju mutacije T66I/A zadržavaju osjetljivost na raltegravir, dok većina drugih uzoraka pokazuje smanjenu osjetljivost na raltegravir. Virusi koji izražavaju mutacije povezane s rezistencijom na elvitegravir ili raltegravir zadržavaju osjetljivost na dolutegravir.

Virusi rezistentni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.

Mutacije K65R i K70E imale su za posljedicu smanjenu osjetljivost na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali zadržanu osjetljivost na zidovudin.

Klinički podaci

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

U ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali lijek Genvoya (n = 866) jednom dnevno ili elvitegravir 150 mg/kobicistat

150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovirdizoproksil (u obliku fumarata) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) jednom dnevno. Srednja vrijednost dobi bila je 36 godina (raspon 18-76), 85% ih je bilo muškaraca, 57% su bili bijelci, 25% crnci i 10% Azijci. Devetnaest posto bolesnika identificirano je kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je

4,5 log10 kopija/ml (raspon 1,3-7,0), a 23% imalo je početno virusno opterećenje > 100 000 kopija/ml. Srednja početna vrijednost broja CD4+ stanica bila je 427 stanica/mm³ (raspon 0-1360), a 13% imalo je broj CD4+ stanica < 200 stanica/mm³.

U usporedbi sa skupinom E/C/F/TDF, lijek Genvoya pokazao je statističku superiornost u postizanju vrijednosti HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 144. tjednu. Razlika u postotku bila je 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%). Objedinjeni ishodi liječenja u 48. i 144. tjednu prikazani su u tablici 3.

Tablica 3: Objedinjeni virološki ishodi u ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 u 48. i

144. tjednu^a,b

E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

1. Okvir 48. tjedna bio je između 294. i 377. dana (uključivo); okvir 144. tjedna bio je između 966. i 1049. dana (uključivo).

2. U oba ispitivanja bolesnici su stratificirani prema početnoj HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopija/ml, > 100 000 kopija/ml do

   ≤ 400 000 kopija/ml, ili > 400 000 kopija/ml), prema broju CD4+ stanica (< 50 stanica/µl, 50-199 stanica/µl ili

   ≥ 200 stanica/µl) te po regiji (SAD ili izvan SAD-a).

3. Obuhvatilo bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 144. tjedna; bolesnike koji su rano prestali primati ispitivani lijek zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz razloga koji nisu posljedica nuspojava, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

4. Obuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana tijekom vremenskiog okvira, ako virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira nisu bili dostupni.

5. Obuhvaća bolesnike s prekidom liječenja iz razloga koji nisu posljedica nuspojava, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.

Srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ bila je 230 stanica/mm³ u bolesnika liječenih lijekom Genvoya i 211 stanica/mm³ u bolesnika liječenih E/C/F/TDF (p = 0,024) u

48. tjednu te 326 stanica/mm³ u bolesnika liječenih lijekom Genvoya i 305 stanica/mm³ u bolesnika liječenih E/C/F/TDF (p = 0,06) u 144. tjednu.

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 kod kojih je virus suprimiran

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju GS-US-292-0109 procjenjivane su djelotvornost i sigurnost prebacivanja odraslih bolesnika (n = 1436) zaraženih virusom HIV-1 kod kojih je virus bio suprimiran (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) bilo sa režima efavirenz (EFV)/emtricitabin (FTC)/tenofovirdizoproksil, FTC/tenofovirdizoproksil plus atazanavir (pojačan ili kobicistatom ili ritonavirom) ili E/C/F/TDF na režim s lijekom Genvoya. U bolesnika je HIV-1 morao biti stabilno suprimiran

(HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) početnim režimom najmanje 6 mjeseci i biti bez mutacija povezanih s rezistencijom na bilo koju od komponenti lijeka Genvoya prije ulaska u ispitivanje. Bolesnici su na početku bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi se prebacili na lijek Genvoya (n = 959) ili ostali na svom početnom antiretrovirusnom režimu (n = 477). Bolesnici su imali srednju vrijednost dobi od

41 godinu (raspon 21-77), 89% su bili muškarci, 67% bijelci i 19% crnci. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica bila je 697 stanica/mm³ (raspon 79-1951). Bolesnici su bili stratificirani prema prvotnom režimu liječenja. Pri probiru je 42% bolesnika primalo FTC/tenofovirdizoproksil plus atazanavir (pojačan ili kobicistatom ili ritonavirom), 32% bolesnika primalo je E/C/F/TDF te je 26% bolesnika primalo EFV/FTC/tenofovirdizoproksil.

Prebacivanje s režima temeljenog na tenofovirdizoproksilu na lijek Genvoya bilo je superiorno u održavanju HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u usporedbi s ostankom na početnom režimu (tablica 4).

Tablica 4. Virološki ishodi ispitivanja GS-US-292-0109 u 48.^a i 96.^b tjednu

EFV = efavirenz; FTC = emtricitabin;

E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

1. Okvir 48. tjedna bio je između 294. i 377. dana (uključujući).

2. Okvir 96. tjedna bio je između 630. i 713. dana (uključujući).

3. P-vrijednost za test superiornosti kojim su uspoređeni postotci virološkog uspjeha iz CMH testa stratificirano prema prvotnom režimu liječenja (EFV/FTC/tenofovirdizoproksil, FTC/tenofovirdizoproksil plus pojačani atazanavir ili E/C/F/TDF).

4. Obuhvatilo bolesnika koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 96. tjedna; bolesnike koji su rano prestali primati ispitivani lijek zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz razloga koji nisu posljedica nuspojava, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida imali virusnu vrijednost

   ≥ 50 kopija/ml.

5. Obuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana tijekom vremenskog okvira, ako virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira nisu bili dostupni.

6. Obuhvaća bolesnike s prekidom iz razloga koji nisu posljedica nuspojava, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega

U otvorenom kliničkom ispitivanju GS-US-292-0112 na 242 bolesnika zaražena virusom HIV-1 s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFRCG: 30-69 ml/min) procijenjena je djelotvornost i sigurnost lijeka Genvoya. U bolesnika je virus bio suprimiran

(HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) tijekom najmanje 6 mjeseci prije prebacivanja na lijek Genvoya. Srednja vrijednost dobi bila je 58 godina (raspon 24-82), sa 63 bolesnika (26%) u dobi ≥ 65 godina.

Sedamdeset i devet posto su bili muškarci, 63% su bili bijelci, 18% crnci i 14% Azijci. Trinaest posto su identificirani kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Na početku je 80 bolesnika (33%) imalo eGFRCG < 50 ml/min, a 162 bolesnika su imala eGFRCG ≥ 50 ml/min. Medijan eGFR na početku iznosio je 56 ml/min. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica iznosila je 664 stanica/mm³ (raspon 126-1813).

Nakon prebacivanja na lijek Genvoya, 83,1% (197/237 bolesnika) bolesnika je u 144. tjednu zadržalo

HIV-1 RNA < 50 kopija/ml.

U otvorenom kliničkom ispitivanju GS-US-292-1825, djelotvornost i sigurnost lijeka Genvoya procijenjene su u jednoj skupini od 55 odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 sa završnim stadijem bolesti bubrega (eGFRCG < 15 ml/min) na kroničnoj hemodijalizi tijekom najmanje 6 mjeseci prije prebacivanja na lijek Genvoya. Virus je u bolesnika bio suprimiran (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) tijekom najmanje 6 mjeseci prije prebacivanja na lijek Genvoya.

Srednja vrijednost dobi bila je 48 godina (raspon: 23-64). Sedamdeset šest posto bili su muškarci, 82% bili su crnci, a 18% bijelci. Petnaest posto bolesnika izjasnilo se kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Srednja vrijednost broja CD4+ stanica na početku ispitivanja iznosila je 545 stanica/mm³ (raspon: 205-1473). U 48. tjednu, HIV-1 RNA < 50 kopija/ml zadržala se u 81,8% (45/55 bolesnika) nakon prebacivanja na lijek Genvoya. Nije bilo klinički značajnih promjena u laboratorijskim vrijednostima lipida izmjerenih natašte u bolesnika koji su prebačeni na lijek Genvoya.

Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om i HBV-om

U otvorenom Ispitivanju GS US 292 1249, djelotvornost i sigurnost lijeka Genvoya procijenjene su u odraslih bolesnika istodobno zaraženih virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B. Šezdeset devet od 72 bolesnika prethodno su bili na tenofovirdizoproksilu koji je sadržavao antiretrovirusnu terapiju. Na početku liječenja lijekom Genvoya, 72 bolesnika imali su supresiju HIV-a

(HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) najmanje 6 mjeseci sa ili bez supresije HBV DNA i imali su kompenziranu funkciju jetre. Srednja vrijednost dobi je 50 godina (raspon od 28 do 67), 92% bolesnika bili su muškarci, 69% bijelaca, 18% crnaca i 10% Azijaca. Srednja vrijednost početnog broja stanica CD4+ bio je 636 stanica/mm3 (u rasponu od 263 do 1498). Osamdeset šest posto bolesnika (62/72) imalo je supresiju HBV-a (HBV DNA < 29 IU/ml) i 42% (30/72) bilo je HBeAg pozitivno pri ishodištu.

Od bolesnika koji su na početku bili HBeAg pozitivni, 1/30 (3,3%) postiglo je serokonverziju na

anti-HBe u 48. tjednu. Od bolesnika koji su pri ishodištu bili HBsAg pozitivni, 3/70 (4,3%) postiglo je serokonverziju u anti-HBs u 48. tjednu.

U 48. tjednu, 92% bolesnika (66/72) zadržalo je HIV-1 RNA < 50 kopija/ml nakon prebacivanja na lijek Genvoya. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u broju stanica CD4+ u 48. tjednu bila je 2 stanice/ mm³. Devedeset dva posto (66/72 bolesnika) imalo je HBV DNA < 29 IU/ml, što je utvrđeno analizom nepoznato = neuspjeh u 48. tjednu. Od 62 bolesnika koji su imali supresiju HBV-a na početku, 59 ih je zadržalo supresiju, a za 3 bolesnika podaci nisu poznati. Od 10 bolesnika koji nisu imali supresiju HBV-a pri ishodištu (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), u 7 je došlo do supresije, 2 su zadržala detektibilnost, a za 1 bolesnika podaci nisu poznati.

Ograničeni su klinički podaci o primjeni lijeka Genvoya u bolesnika istodobno zaraženim

HIV/HBV-om, a koji nisu ranije bili liječeni.

Promjene u izmjerenoj mineralnoj gustoći kosti

U ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, lijek Genvoya bio je povezan s manjim smanjenjima mineralne gustoće kosti (BMD) u usporedbi s E/C/F/TDF izmjereno DXA analizom kuka (srednja vrijednost promjene: -0,8% naspram -3,4%, p < 0,001) i lumbalne kralježnice (srednja vrijednost promjene: -0,9% naspram -3,0%, p < 0,001) nakon 144 tjedna liječenja.

Poboljšanja BMD-a bila su opažena 96 tjedana nakon prebacivanja s režima koji sadrži tenofovirdizoproksil na lijek Genvoya u usporedbi s ostankom na režimu koji sadrži tenofovirdizoproksil.

Promjene u izmjerenoj funkciji bubrega

U ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, lijek Genvoya bio je povezan s manjim utjecajem na parametre sigurnosti primjene za bubrege (mjereno nakon 144 tjedna liječenja prema procijenjenoj brzini glomerularne filtracije Cockcroft-Gaultovom metodom i omjerom proteina i kreatinina u mokraći, te nakon 96 tjedana liječenja omjerom albumina i kreatinina u mokraći) u usporedbi s E/C/F/TDF (vidjeti također dio 4.4). Tijekom 144 tjedna liječenja, nijedan ispitanik nije prekinuo primjenu lijeka Genvoya zbog štetnih događaja povezanih s bubrezima nastalih tijekom liječenja, u usporedbi s 12 ispitanika koji su prekinuli primjenu E/C/F/TDF-a (p < 0,001).

Poboljšani profil sigurnosti primjene za bubrege održan je do 96. tjedna u bolesnika koji su prešli na lijek Genvoya u usporedbi s onima koji su ostali na režimu s tenofovirdizoproksilom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje GS-US-292-0106

U otvorenom ispitivanju GS-US-292-0106 u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina s tjelesnom težinom ≥ 35 kg (n = 50) zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni u kohorti 1, u djece u dobi od 7 do < 12 godina s tjelesnom težinom > 25 kg (n = 52) s virološkom supresijom u kohorti 2 i u djece u dobi od 3 do 9 godina s tjelesnom težinom ≥ 14 do < 25 kg (n = 27) s virološkom supresijom u kohorti 3 procijenjene su djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika lijeka Genvoya.

Bolesnici iz kohorte 1 imali su srednju vrijednost dobi 15 godina (raspon: 12-17), 44% su bili muškog spola, 12% Azijci i 88% crnci. Na početku je srednja vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila

4,6 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica bio je 456 stanica/mm³ (raspon: 95 do 1110) i medijan postotka CD4+ bio je 23% (raspon: 7-45%). Sveukupno, 22% bolesnika imalo je početnu razinu HIV-1 RNA u plazmi > 100 000 kopija/ml.

U 48. tjednu stopa virološkog odgovora na lijek Genvoya u adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni bila je slična stopama odgovora u ispitivanjima odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni. Od bolesnika liječenih lijekom Genvoya, 92% (46/50) ih je postiglo razinu HIV-1 RNA < 50 kopija/ml. Srednja vrijednost porasta od početnog broja CD4+ stanica u 48. tjednu bila je 224 stanica/mm³. Tri bolesnika su imala virološki neuspjeh u

48. tjednu; nije bila otkrivena virološka rezistencija na lijek Genvoya.

Bolesnici iz kohorte 2 imali su srednju vrijednost dobi 10 godina (raspon: 7-11), srednju vrijednost tjelesne težine na početku ispitivanja 32 kg (raspon: 26-58), 42% su bili muškog spola, 25% Azijci i 71% crnci. Na početku, medijan broja CD4+ stanica bio je 926 stanica/mm³ (raspon: 336 do 1611), a medijan postotka CD4+ bio je 38% (raspon: 23-51%).

Nakon prelaska na liječenje lijekom Genvoya, 98% (51/52) bolesnika iz kohorte 2 zadržalo je razinu supresije (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 48. tjednu. Srednja vrijednost promjene od početnog broja i postotka CD4+ stanica u 48. tjednu bila je -66 stanica/mm³ odnosno -0,6%. Jedan od 52 bolesnika ispunio je kriterije za uključivanje u populaciju za analizu rezistencije do 48. tjedna; nije zabilježena novonastala rezistencija na lijek Genvoya do 48. tjedna.

Bolesnici iz kohorte 3 imali su srednju vrijednost dobi 6 godina (raspon: 3-9), srednju vrijednost tjelesne težine na početku ispitivanja 19 kg (raspon: 15-24), 37% su bili muškog spola, 11% Azijci i 89% crnci. Na početku, medijan broja CD4+ stanica bio je 1061 stanica/mm³ (raspon: 383-2401), a medijan postotka CD4+ bio je 37% (raspon: 24-53%).

Nakon prelaska na liječenje lijekom Genvoya, 96% (26/27) bolesnika iz kohorte 3 zadržalo je razinu supresije (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 48. tjednu. Srednja vrijednost promjene od početnog broja i postotka CD4+ stanica u 48. tjednu bila je -179 stanica/mm³ odnosno 0,2%. Jedan bolesnik imao je virološki neuspjeh u 48. tjednu; nije zabilježena novonastala rezistencija na lijek Genvoya do

48. tjedna.

Ispitivanje GS-US-292-1515

U otvorenom ispitivanju GS-US-292-1515 u adolescenata u dobi od 12 do 18 godina s tjelesnom težinom ≥ 35 kg (n = 50) zaraženih virusom HIV-1 koji su imali virološku supresiju procijenjene su djelotvornost i sigurnost lijeka Genvoya.

Bolesnici u ispitivanju imali su srednju vrijednost dobi 15 godina (raspon: 12 - 17), 64% njih bilo je ženskog spola a 98% crnci. Na početku, medijan broja CD4+ stanica bio je 742 stanica/mm³ (raspon: 255 - 1246) a medijan CD4+% bio je 34% (raspon: 21 - 53%).

Nakon prelaska na liječenje lijekom Genvoya, 90% (45/50) bolesnika zadržalo je razinu supresije (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 48. tjednu. Srednja vrijednost promjene od početnog broja i postotka CD4+ stanica u 48. tjednu bila je -43 stanica/mm³ odnosno -0,1%. Pet bolesnika imalo je virološki neuspjeh do kraja ispitivanja; nije bila otkrivena fenotipska ili genotipska rezistencija na lijek Genvoya.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene s hranom u bolesnika zaraženih virusom HIV-1, vršne koncentracije u plazmi zapažene su otprilike 4 sata nakon doziranja elvitegravira, 3 sata nakon doziranja kobicistata, 3 sata nakon doziranja emtricitabina i 1 sat nakon doziranja tenofoviralafenamida. Srednje vrijednosti Cmax, AUCtau i Ctrough (srednja vrijednost ± SD) u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 bile su 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml, i 0,45 ± 0,26 µg/ml za elvitegravir, što omogućuje inhibitorski kvocijent od ~ 10 (omjer Ctrough: IC95 s prilagođenim proteinskim vezivanjem za divlji tip virusa HIV-1). Odgovarajuće srednje vrijednosti Cmax, AUCtau i Ctrough (srednja

vrijednost ± SD) u stanju dinamičke ravnoteže bile su 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml za kobicistat te 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml za

emtricitabin. Srednje vrijednosti Cmax i AUCtau za tenofoviralafenamid u stanju dinamičke ravnoteže bile su 0,16 ± 0,08 µg/ml odnosno 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Vrijednosti Cmax i AUC za elvitegravir povećale su se 22%, odnosno 36% s laganim obrokom, a s visokomasnim obrokom 56%, odnosno 91% u odnosu na stanje natašte. Lagani obrok nije utjecao na izloženost kobicistatu, a iako je došlo do umjerenog pada vrijednosti Cmax i AUC od 24%, odnosno 18% s visokomasnim obrokom, nikakva razlika nije zapažena u njegovom pojačavajućem farmakološkom učinku na elvitegravir. S laganim i visokomasnim obrocima nije bilo promjena u izloženosti emtricitabinu. U odnosu na stanje natašte, primjena lijeka Genvoya s laganim obrokom (~400 kcal, 20% masnoće) ili visokomasnim obrokom (~800 kcal, 50% masnoće) nije utjecala na ukupne izloženosti tenofoviralafenamidu u klinički značajnoj mjeri (otprilike 15% i 18% veći AUC uz lagani ili visokomasni obrok u odnosu na stanje natašte).

Distribucija

Elvitegravir je 98-99% vezan za proteine u plazmi ljudi i vezivanje je neovisno o koncentraciji lijeka u rasponu od 1 ng/ml do 1,6 µg/ml. Omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio je 1,37.

Kobicistat se 97-98% vezuje za proteine u plazmi ljudi, dok je omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio 2.

In vitro vezanje emtricitabina za humane proteine plazme bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02-200 µg/ml. Pri vršnoj koncentraciji u plazmi omjer srednje vrijednosti lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio je ~1,0, a omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u spermi i koncentracije lijeka u plazmi iznosio je ~4,0.

In vitro vezanje tenofovira za humane proteine plazme je < 0,7% i ne ovisi o koncentraciji u rasponu od 0,01-25 µg/ml. Vezanje tenofoviralafenamida na proteine ljudske plazme ex vivo u uzorcima prikupljenima tijekom kliničkih ispitivanja bilo je približno 80%.

Biotransformacija

Elvitegravir primarno prolazi kroz oksidativni metabolizam putem CYP3A i sekundarno prolazi glukuronidaciju putem enzima UGT1A1/3. Nakon peroralne primjene pojačanog [¹⁴C]elvitegravira, elvitegravir je bio najzastupljeniji u plazmi, predstavljajući ~ 94% cirkulirajuće radioaktivnosti.

Metaboliti aromatske i alifatske hidroksilacije ili glukuronidacije prisutni su u vrlo niskim razinama, pokazujući značajno slabije antivirusno djelovanje na HIV-1 i ne pridonose ukupnom antivirusnom djelovanju elvitegravira.

Kobicistat se metabolizira putem CYP3A (uglavnom) i oksidacije posredovane CYP2D6 (manje) te ne prolazi kroz glukuronidaciju. Nakon peroralne primjene [¹⁴C]-kobicistata, 99% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi predstavljao je nepromijenjeni kobicistat.

In vitro ispitivanja ukazuju da emtricitabin nije inhibitor ljudskih enzima CYP. Nakon primjene [¹⁴C]- emtricitabina, potpuna izolacija doze emtricitabina ostvarena je u urinu (~86%) i stolici (~14%).

Trinaest posto doze izolirano je u urinu u obliku tri putativna metabolita. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (~9% doze), i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (~4% doze). Nisu pronađeni nikakvi drugi metaboliti.

Glavni put eliminacije tenofoviralafenamida u ljudi je metabolizam kojim se razgradi > 80% peroralne doze. In vitro ispitivanja su pokazala da se tenofoviralafenamid metabolizira u tenofovir (glavni metabolit) pomoću katepsina A u PBMC-ovima (uključujuću limfocite i druge ciljne stanice HIV-a) i makrofazima te pomoću karboksilesteraze-1 u hepatocitima. In vivo se tenofoviralafenamid hidrolizira u stanicama do tenofovira (glavni metabolit), koji se zatim fosforilira u aktivni metabolit tenofovirdifosfat. U kliničkim ispitivanjima u ljudi, peroralna doza od 10 mg tenofoviralafenamida u lijeku Genvoya rezultira koncentracijama tenofovirdifosfata > 4 puta većima u PBMC-ovima i > 90% manjim koncentracijama tenofovira u plazmi u usporedbi s peroralnom dozom tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) od 245 mg u E/C/F/TDF.

In vitro se tenofoviralafenamid ne metabolizira pomoću CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno metabolizira pomoću CYP3A4. Nakon istodobne primjene s efavirenzom, umjerenim induktorom CYP3A, kao testom, izloženost tenofoviralafenamidu se nije značajno promijenila. Nakon primjene tenofoviralafenamida, [¹⁴C]-radioaktivnost u plazmi pokazala je profil ovisan o vremenu s tenofoviralafenamidom kao najzastupljenijim u prvih nekoliko sati i mokraćnom kiselinom u preostalom razdoblju.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene [¹⁴C]elvitegravira/ritonavira, 94,8% doze izolirano je u stolici, što je u skladu s hepatobilijarnom ekskrecijom elvitegravira; 6,7% primijenjene doze izolirano je u urinu. Medijan poluvremena elvitegravira u plazmi nakon primjene E/C/F/TDF iznosi oko 12,9 sati.

Nakon peroralne primjene [¹⁴C]-kobicistata 86% i 8,2% doze izolirano je u stolici, odnosno urinu. Medijan poluvremena kobicistata u plazmi nakon primjene E/C/F/TDF iznosi oko 3,5 sati, a povezane izloženosti kobicistatu omogućuju Ctrough elvitegravira oko 10 puta višu od prilagođene vrijednosti IC95 vezivanja proteina za divlji tip virusa HIV-1.

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Bubrežna ekskrecija nerazgrađenog tenofoviralafenamida je manji put izlučivanja kojim se eliminira

< 1% doze u urinu. Tenofoviralafenamid se uglavnom eliminira nakon metabolizma u tenofovir. Tenofoviralafenamid i tenofovir imaju medijan poluvremena u plazmi od 0,51 odnosno 32,37 sati. Tenofovir se eliminira iz tijela bubrezima putem glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob, spol i etnička pripadnost

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane uz spol ili etničku pripadnost nisu ustanovljene za kobicistatom pojačani elvitegravir, kobicistat, emtricitabin ili tenofoviralafenamid.

Izloženosti elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru i tenofoviralafenamidu postignute u

24 adolescenta u dobi od 12 do < 18 godina koji su primali lijek Genvoya u ispitivanju

GS-US-292-0106 bile su slične izloženostima postignutima u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni, nakon primjene lijeka Genvoya (tablica 5).

Tablica 5. Farmakokinetika elvitegravira, kobicistata, emtricitabina, tenofovira i tenofoviralafenamida u adolescenata i odraslih koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistat; FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidfumarat; TFV = tenofovir

N/A = nije primjenjivo

Podaci su prikazani kao srednja vrijednost (% CV)

1. n = 24 adolescenta

2. n = 23 adolescenta

3. AUClast

4. n = 15 adolescenata

5. n = 19 odraslih

6. n = 539 (TAF) ili 841 (TFV) odraslih

Srednje vrijednosti izloženosti elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru i tenofoviralafenamidu postignutih u djece u dobi od 8 do < 12 godina (> 25 kg; n = 23) koja su primala 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg lijeka Genvoya u ispitivanju GS-US-292-0106 bile su više (20-80%) od srednjih vrijednosti izloženosti postignutih u odraslih (tablica 6).

Tablica 6. Farmakokinetika elvitegravira, kobicistata, emtricitabina, tenofovira i tenofoviralafenamida u djece (u dobi od 8 do < 12 godina, > 25 kg) i odraslih s virološkom supresijom

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistat; FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidfumarat; TFV = tenofovir

N/A = nije primjenjivo

Podaci su prikazani kao srednja vrijednost (% CV)

1. n = 23 djece;

2. n = 22 djece

3. n = 20 djece

4. AUClast

5. n = 19 odraslih

6. n = 539 (TAF) ili 841 (TFV) odraslih

Srednje vrijednosti izloženosti elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru i tenofoviralafenamidu postignute u djece u dobi ≥ 2 godine (≥ 14 do < 25 kg; n = 27) koja su primala 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg lijeka Genvoya u ispitivanju GS-US-292-0106 bile su uglavnom više (manje od 2 puta) od srednjih vrijednosti izloženosti postignutih u odraslih koji su primali dozu lijeka Genvoya od 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (tablica 7).

Tablica 7: Farmakokinetika elvitegravira, kobicistata, emtricitabina, tenofovira i tenofoviralafenamida u djece (u dobi ≥ 2 godine, ≥ 14 do < 25 kg) i odraslih s virološkom supresijom

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistat; FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidfumarat; TFV = tenofovir

N/A = nije primjenjivo

Podaci su prikazani kao srednja vrijednost (% CV)

1. n = 27 djece

2. n = 24 djece

3. n = 22 djece

4. n = 21 dijete

5. n = 18 djece

6. AUClast

7. n = 19 odraslih

8. n = 539 (TAF) ili 841 (TFV) odrasli

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici elvitegravira, kobicistata, tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih ispitanika i bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) u ispitivanjima faze I elvitegravira pojačanog kobicistatom ili tenofoviralafenamida. U zasebnom ispitivanju faze I samo emtricitabina, srednja vrijednost sistemske izloženosti emtricitabinu bila je viša u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije

bubrega (procijenjeni CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (11,8 µg•h/ml). Sigurnost lijeka Genvoya nije ustanovljena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min).

Izloženost emtricitabinu i tenofoviru u 12 bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni CrCl < 15 ml/min) na kroničnoj hemodijalizi koji su primali lijek Genvoya u ispitivanju

GS-US-292-1825 bila je značajno veća nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Nisu opažene klinički važne razlike u farmakokinetici elvitegravira, kobicistata ili tenofoviralafenamida između bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi i onih s normalnom funkcijom bubrega. Nije bilo utvrđenih novih sigurnosnih pitanja u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi koji su primali lijek Genvoya (vidjeti dio 4.8).

Nema podataka o farmakokinetici elvitegravira, kobicistata, emtricitabina ili tenofoviralafenamida u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni CrCl < 15 ml/min) koji nisu na kroničnoj hemodijalizi. Sigurnost elvitegravira, kobicistata, emtricitabina ili tenofoviralafenamida u tih bolesnika nije ustanovljena.

Oštećenje funkcije jetre

Elvitegravir i kobicistat prvenstveno se metaboliziraju i eliminiraju kroz jetru. Ispitivanje farmakokinetike kobicistatom pojačanog elvitegravira provedeno je na bolesnicima koji nisu zaraženi virusom HIV-1, a koji imaju umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh, stadij B). Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici elvitegravira i kobicistata između bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Utjecaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child Pugh, stadij C) na farmakokinetiku elvitegravira ili kobicistata nije ispitan.

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre; međutim emtricitabin se neznatno metabolizira putem enzima jetre, pa bi učinak oštećenja funkcije jetre morao biti ograničen.

Nisu zapažene klinički važne promjene u farmakokinetici tenofoviraalafenamida ili njegovog metabolita tenofovira u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre, ukupne koncentracije tenofoviralafenamida i tenofovira u plazmi niže su od onih opaženih u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Nakon korekcije za vezanje na proteine, koncentracije nevezanog (slobodnog) tenofoviralafenamida u plazmi kod teškog oštećenja funkcije jetre slične su onima kod normalne funkcije jetre.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Farmakokinetika emtricitabina i tenofoviralafenamida nije potpuno procijenjena u bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili C. Ograničeni podaci iz populacijske farmakokinetičke analize (n = 24) ukazuju da istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili C nema klinički značajan učinak na izloženost pojačanom elvitegraviru.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Prijavljeni rezultati prospektivnog ispitivanja (IMPAACT P1026s) pokazali su da liječenje režimima koji sadrže kobicistat i elvitegravir tijekom trudnoće rezultira nižom izloženošću elvitegraviru i kobicistatu (tablica 8).

Tablica 8: Promjene farmakokinetičkih parametara u ispitivanju IMPAACT P1026s za elvitegravir i kobicistat u žena koje su primale režime koji sadrže kobicistat i elvitegravir tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u usporedbi s uparenim podacima iz postpartalnog razdoblja

2T = drugo tromjesečje; 3T = treće tromjesečje; PP =postpartalno

1. uparena usporedba

2. P<0,10 u usporedbi s postpartalnim vrijednostima

Jezgra tablete

laktoza (u obliku hidrata) mikrokristalična celuloza (E460) umrežena karmelozanatrij hidroksipropilceluloza (E463) silicijev dioksid (E551)

natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

Film ovojnica

poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) poli(etilenglikol) (E1521) talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172)

boja indigo carmine aluminium lake (E132) (samo tablete lijeka Genvoya od 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg)

željezov oksid, crni (E172) (samo tablete lijeka Genvoya od 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu s kontinuiranim navojem, otvora prekrivenog omotom od aluminijske folije koja se odvaja s otvaranjem, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta. Jedna boca sadrži sredstvo za sušenje (silika gel) i poliestersku vaticu.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.