Givlaari 189 mg/ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Givlaari 189 mg/ml
Givlaari je indiciran za liječenje akutne hepatičke porfirije (AHP-a) u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih.
Liječenje treba započeti pod nadzorom zdravstvenog radnika s iskustvom u liječenju porfirije. Doziranje
Preporučena doza lijeka Givlaari iznosi 2,5 mg/kg jedanput mjesečno, a primjenjuje se supkutanom injekcijom. Doziranje se temelji na trenutnoj tjelesnoj težini.
Dozu (u mg) i volumen (u ml) za bolesnika treba izračunati na sljedeći način:
bolesnikova tjelesna težina (kg) x doza (2,5 mg/kg) = ukupna količina (mg) lijeka koju treba primijeniti
ukupna količina (mg) podijeljena s koncentracijom u bočici (189 mg/ml) = ukupni volumen lijeka (ml) koji treba injicirati
Propuštena doza
Ako se doza propusti, lijek je potrebno primijeniti što prije. Doziranje treba nastaviti u mjesečnim intervalima računajući od primjene propuštene doze.
Modifikacija doze zbog nuspojava
U bolesnika s klinički značajnim povišenjima transaminaza u kojih se prekine doziranje te nakon toga dođe do pada razina transaminaza, može se razmotriti nastavak uz dozu od 1,25 mg/kg jedanput mjesečno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Posebne populacije
Starije osobe
U bolesnika u dobi > 65 godina nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin ≤ 1 × gornja granica normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > 1 × GGN ili bilirubin > 1 × GGN do 1,5 × GGN) nije potrebna prilagodba doze. Givlaari nije ispitan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 15 do
< 90 ml/min/1,73 m²) nije potrebna prilagodba doze. Givlaari nije ispitan u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti ili bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U bolesnika u dobi ≥ 12 do < 18 godina nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost lijeka Givlaari u djece u dobi < 12 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za supkutanu primjenu.
Ovaj lijek se isporučuje kao otopina spremna za upotrebu u bočici za jednokratnu upotrebu.
-
Potreban volumen lijeka Givlaari treba izračunati na temelju preporučene doze prema težini bolesnika.
-
Maksimalan prihvatljivi volumen za jednu injekciju iznosi 1,5 ml. Ako je doza veća od 1 ml, bit će potrebno više od jedne bočice.
-
Doze za koje je potrebno više od 1,5 ml moraju se davati u više injekcija (ukupna mjesečna doza podijeljena u jednakim dijelovima na štrcaljke tako da svaka injekcija sadrži približno isti volumen) da bi se minimizirala moguća nelagoda na mjestu injiciranja zbog volumena injekcije.
-
Ovaj lijek treba injicirati supkutano u abdomen; alternativna mjesta za davanje injekcije mogu biti bedro ili nadlaktica.
-
Za sljedeće injekcije ili doze preporučuje se promjena mjesta primjene.
-
Ovaj lijek ne smije se davati u ožiljno tkivo ili u područja koja su crvena, upaljena ili otečena.
Za detaljne upute, molimo vidjeti upute za uporabu namijenjene samo zdravstvenim radnicima, koje su priložene uz uputu o lijeku.
Teška preosjetljivost (npr. anafilaksija) na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Bolesnici s podtipovima AHP-a koji nisu akutna intermitentna porfirija (AIP)
Podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika s podtipovima AHP-a koji nisu AIP (hereditarna koproporfirija (HCP), varijegatna porfirija (VP) i porfirija zbog deficijencije ALA dehidrataze (ADP)) su ograničeni (vidjeti dio 5.1). To treba uzeti u obzir pri ocjeni individualnog omjera koristi i rizika
u tim rijetkim podtipovima AHP-a.
Anafilaktička reakcija
U kliničkim ispitivanjima do anafilaksije je došlo u jednog bolesnika koji je u anamnezi imao alergijsku astmu i atopiju (vidjeti dio 4.8). Treba pratiti znakove i simptome anafilaksije. Ako dođe do anafilaksije, mora se odmah prekinuti primjena ovog lijeka i uvesti odgovarajuća terapija.
Povišenja transaminaza
U bolesnika liječenih givosiranom uočena su povišenja transaminaza. Povišenja transaminaza najčešće su se pojavljivala između 3 i 5 mjeseci od početka liječenja (vidjeti dio 4.8).
Prije početka liječenja potrebno je obaviti testove funkcije jetre. Te testove potrebno je ponavljati svakog mjeseca tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a nakon toga ako je klinički indicirano.
U slučajevima klinički relevantnih povišenja transaminaza potrebno je razmotriti privremeni prekid ili trajnu obustavu liječenja. U slučaju kasnijeg poboljšanja razina transaminaza nakon prekida može se razmotriti nastavak liječenja dozom od 1,25 mg/kg (vidjeti dio 4.2). Podaci o djelotvornosti i sigurnosti manje doze ograničeni su, osobito u bolesnika koji su prethodno imali povišene razine transaminaza. Nema podataka o naknadnom povećanju doze s 1,25 mg/kg na 2,5 mg/kg nakon prekida zbog povišenja transaminaza (vidjeti dio 4.8).
Povišen homocistein u krvi
Razine homocisteina u krvi mogu biti povišene u bolesnika s AHP-om, manjkom vitamina ili kroničnom bubrežnom bolešću. Opaženo je povišenje razine homocisteina tijekom liječenja givosiranom u usporedbi s onom prije liječenja (vidjeti dio 4.8). Nije poznato kakva je klinička važnost povišenja razine homocisteina u krvi tijekom liječenja givosiranom. Međutim, povišene razine homocisteina bile su već ranije povezane s povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja.
Preporučuje se mjerenje razine homocisteina u krvi prije početka liječenja i praćenje njenih promjena tijekom liječenja givosiranom. U bolesnika s povišenim razinama homocisteina može se razmotriti terapija za sniženje razine homocisteina.
Učinci na bubrežnu funkciju
Tijekom liječenja givosiranom zabilježena su povišenja serumskih razina kreatinina i smanjenja eGFR-a (vidjeti dio 4.8). U placebom kontroliranom ispitivanju medijan povišenja razine kreatinina iznosio je 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl) u 3. mjesecu te se ono povuklo ili stabiliziralo do 6. mjeseca uz nastavak mjesečnog liječenja dozom od 2,5 mg/kg givosirana.
U nekih bolesnika koji su već imali bubrežnu bolest došlo je do pogoršanja oštećenja funkcije bubrega. U takvim je slučajevima obavezno pažljivo praćenje bubrežne funkcije tijekom liječenja.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml, tj. zanemarive količine natrija.
U kliničkom ispitivanju interakcija lijekova, givosiran je uzrokovao blago do umjereno smanjenje aktivnosti određenih enzima CYP450 u jetri te posljedično porast izloženosti tj. koncentracija
u plazmi:
-
CYP1A2: Cmax kofeina povišen za 1,3 puta, a AUC0–∞ za 3,1 put
-
CYP2D6: Cmax dekstrometorfana povišen za 2,0 puta, a AUC0–∞ za 2,4 puta
-
CYP2C19: Cmax omeprazola povišen za 1,1 puta, a AUC0–∞ za 1,6 puta
-
CYP3A4: Cmax midazolama povišen za 1,2 puta, a AUC0–∞ 1,5 puta
-
CYP2C9: bez učinka na izloženost losartanu
Tijekom liječenja lijekom Givlaari preporučuje se oprez pri primjeni lijekova koji su supstrati enzima CYP1A2 ili CYP2D6 jer on može pojačati ili produljiti terapijske učinke ili promijeniti profil nuspojava tih lijekova. Razmotrite smanjivanje doza supstrata enzima CYP1A2 ili CYP2D6 u skladu s odobrenim informacijama o lijeku za te lijekove.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni givosirana u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u slučaju toksičnosti za majku (vidjeti dio 5.3). Primjena ovog lijeka tijekom trudnoće može se razmotriti uzimajući u obzir očekivanu korist za zdravlje žene i potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se givosiran/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se givosiran/metaboliti izlučuju u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Givlaari uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učincima givosirana na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nije otkriven štetan utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Givlaari ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih givosiranom su reakcije na mjestu injiciranja (36 %), mučnina (32,4 %) i umor (22,5 %). Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su povišene transaminaze (0,9 %) i anafilaktička reakcija (0,9 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene kao MedDRA preporučeni pojmovi prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava po učestalosti. U svakoj skupini učestalosti nuspojave su navedene redoslijedom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost nuspojava izražena je u skladu sa sljedećim kategorijama:
-
vrlo često (≥ 1/10)
-
često (≥ 1/100 i < 1/10)
-
manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)
Tablica 1: Nuspojave
Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Poremećaji imunološkog sustava preosjetljivost često anafilaktička reakcija manje često Poremećaji probavnog sustava mučnina vrlo često pankreatitis često Poremećaji jetre i žuči povišenja transaminaza vrlo često Poremećaji kože i potkožnog tkiva osipa vrlo često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava smanjena brzina glomerularne filtracije (GFR)b vrlo često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene reakcije na mjestu injiciranja vrlo često umor vrlo često Pretrage povišena razina homocisteina u krvic često a Obuhvaća pruritus, ekcem, eritem, osip, pruritički osip, urtikariju.
b Obuhvaća povišenje kreatinina u krvi, smanjen GFR (engl. glomerular filtration rate), kroničnu bubrežnu bolest (smanjen procijenjen GFR (eGFR)), oštećenje funkcije bubrega.
c Uključuje abnormalne vrijednosti homocisteina u krvi, hiperhomocisteinemiju, povišen homocistein u krvi.
Opis odabranih nuspojava
Nalazi jetrene funkcije
U placebom kontroliranom ispitivanju u 7 (14,6 %) bolesnika liječenih givosiranom te jednog (2,2 %) bolesnika liječenog placebom došlo je do porasta razine alanin aminotransferaze (ALT) iznad 3 puta GGN. U 5 bolesnika liječenih givosiranom povišenja transaminaza povukla su se uz nastavak primanja iste doze od 2,5 mg/kg. Prema protokolu, jedan bolesnik (s varijegatnom porfirijom) čiji je ALT bio više od 8 puta iznad GGN-a trajno je prekinuo liječenje, a jedan bolesnik kojemu je ALT bio više od
5 puta veći od GGN-a privremeno je prekinuo liječenje te ga nastavio s dozom od 1,25 mg/kg. U oba bolesnika su se povišene razine ALT-a povukle.
Reakcije na mjestu injiciranja
U placebom kontroliranim i otvorenim kliničkim ispitivanjima reakcije na mjestu injiciranja prijavljene su u 36 % bolesnika te su općenito bile blage ili umjerene težine, većinom prolazne i riješene bez liječenja. Najčešće prijavljivani simptomi uključivali su eritem, bol i svrbež. Reakcije na mjestu injiciranja dogodile su se u 7,8 % primijenjenih injekcija te nisu dovele do prekida liječenja. Tri bolesnika (2,7 %) imala su jednokratne, prolazne reakcije povratka eritema na prethodnom mjestu injiciranja uz primjenu sljedeće doze.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Givlaari 189 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AX16
Mehanizam djelovanja
Givosiran je dvolančana mala interferirajuća ribonukleinska kiselina (engl. small interfering ribonucleic acid, siRNA) koja izaziva degradaciju glasničke ribonukleinske kiseline (engl. messenger ribonucleic acid, mRNA) za sintezu sintetaze aminolevulinske kiseline 1 (ALAS1) u hepatocitima putem interferencije s RNA, što dovodi do smanjenja razine inducirane ALAS1 mRNA u jetri prema normalnoj razini. To dovodi do smanjenja razina cirkulirajućih neurotoksičnih porfirinskih prethodnika, aminolevulinske kiseline (ALA) i porfobilinogena (PBG), ključnih uzročnika napadaja i drugih manifestacija AHP-a.
Farmakodinamički učinci
U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s AHP-om koji su primali dozu givosirana od 2,5 mg/kg jedanput mjesečno (ENVISION), 14 dana nakon prve doze uočen je medijan smanjenja urinarnih ALA-e i PBG-a od 83,7 % odnosno 75,1 % u odnosu na početne vrijednosti. Maksimalna smanjenja razina ALA-e i PBG-a dosegnuta su oko 3. mjeseca uz medijan smanjenja u odnosu na početnu vrijednost od 93,8 % za ALA i 94,5 % za PBG te su održana uz ponavljane doze jedanput mjesečno.
Promatrani podaci i modeliranje pokazali su da su doze od 2,5 mg/kg givosirana jedanput mjesečno dovodile do većeg smanjenja i manjih fluktuacija razina ALA-e u usporedbi s dozama manjima od 2,5 mg/kg ili doziranjem svaka 3 mjeseca.
Imunogenost
U placebom kontroliranim i otvorenim kliničkim ispitivanjima 1 od 111 bolesnika s AHP-om (0,9 %) razvio je antitijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) tijekom liječenja givosiranom. Titri tih antitijela bili su niski i privremeni bez dokaza utjecaja na kliničku djelotvornost, sigurnost te farmakokinetički ili farmakodinamički profil lijeka.
Klinička djelotvornost
Djelotvornost givosirana procijenjena je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multinacionalnom ispitivanju (ENVISION).
ENVISION
Ukupno su 94 bolesnika s AHP-om (89 bolesnika s akutnom intermitentnom porfirijom (AIP-om),
2 bolesnika s varijegatnom porfirijom (VP-om), 1 bolesnik s hereditarnom koproporfirijom (HCP-om) i 2 bolesnika u kojih nije utvrđena mutacija u genu povezanom s porfirijom) randomizirana u omjeru 1 : 1 kako bi primala supkutane injekcije givosirana u dozi od 2,5 mg/kg jednom mjesečno ili placebo tijekom šestomjesečnog razdoblja dvostruko slijepog ispitivanja. Među bolesnicima koji su
randomizirani u skupinu koja je primala givosiran bilo je 46 bolesnika s AIP-om, 1 bolesnik s VP-om i 1 bolesnik s HCP-om. Kriteriji za uključivanje u ovo ispitivanje bila su najmanje 2 napada porfirije koja su zahtijevala hospitalizaciju, hitan liječnički posjet ili intravensku primjenu hemina kod kuće tijekom 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. Primjena hemina tijekom ispitivanja bila je dopuštena za liječenje akutnih napada porfirije. Medijan dobi bolesnika u ispitivanju ENVISION bio je 37,5 godina (raspon od 19 do 65 godina); 89,4 % bolesnika bilo je ženskog spola, a njih 77,7 % bili su bijelci. Terapijske skupine bile su ujednačene prema anualiziranoj stopi napadaja porfirije
u anamnezi (ukupni medijan početne stope od 8 napadaja godišnje), prethodnoj profilaksi heminom,
primjeni opioidnih lijekova te mjerenju kroničnih simptoma između napadaja koje su prijavljivali bolesnici.
Glavna mjera djelotvornosti bila je anualizirana stopa napadaja (engl. annualised attack rate, AAR) kompozitnih napadaja porfirije tijekom razdoblja šestomjesečnog dvostruko slijepog ispitivanja, a sastojala se od tri komponente: napadaja koji su iziskivali hospitalizaciju, hitnog liječničkog posjeta ili intravenske primjene hemina kod kuće. Ta kompozitna mjera djelotvornosti procijenjena je kao primarna mjera ishoda u bolesnika s AIP-om, a kao sekundarna mjera ishoda u ukupnoj populaciji bolesnika s AHP-om. U usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, liječenje ovim lijekom dovelo je do značajnog smanjenja AAR-a kompozitnih napadaja porfirije od 74 % u bolesnika s AIP-om (Tablica 2). U bolesnika s AHP-om primijećeni su usporedivi rezultati, sa smanjenjem od 73 %.
Konzistentni rezultati primijećeni su za svaku od 3 komponente mjere ishoda kompozitnih napadaja porfirije.
Rezultati primijećeni tijekom 6 mjeseci održali su se i do 12. mjeseca uz medijan AAR-a (Q1, Q3) od 0,0 (0,0; 3,5) u bolesnika koji su primali lijek bez prekida tijekom razdoblja otvorenog nastavka ispitivanja.
Givosiran je u bolesnika s AHP-om smanjio napadaje porfirije u usporedbi s placebom u svim unaprijed definiranim podskupinama, uključujući one definirane po dobi, spolu, rasi, regiji, početnom indeksu tjelesne mase, prethodnoj profilaktičkoj primjeni hemina, stopi napadaja u anamnezi, prethodnoj kroničnoj primjeni opioida u razdobljima bez napadaja te prisutnosti prethodnih kroničnih simptoma u razdobljima bez napadaja.
U bolesnika s AIP-om ispitane su dodatne mjere ishoda kliničke djelotvornosti te su sažete u Tablica 2.
Tablica 2: Rezultati kliničke djelotvornosti u bolesnika s AIP-om tijekom šestomjesečnog razdoblja dvostruko slijepog ispitivanja ENVISION
| Mjera ishoda | Placebo(N = 43) | Givosiran(N = 46) |
| Anualizirana stopa kompozitnih napadaja porfirijea | ||
| srednja vrijednost AAR-a (95 % CI)b | 12,5 (9,4; 16,8) | 3,2 (2,3; 4,6) |
| omjer stopa (95 % CI)b (givosiran/placebo) | 0,26 (0,16; 0,41) | |
| p-vrijednostb | < 0,001 | |
| medijan AAR-a (Q1, Q3) | 10,7 (2,2; 26,1) | 1,0 (0,0; 6,2) |
| broj bolesnika s 0 napada (%) | 7 (16,3) | 23 (50,0) |
| Anualizirani dani primjene hemina | ||
| srednja vrijednost (95 % CI)b | 29,7 (18,4; 47,9) | 6,8 (4,2; 10,9) |
| omjer (95 % CI)b (givosiran/placebo) | 0,23 (0,11; 0,45) | |
| p-vrijednostb | < 0,001 | |
| Rezultat procjene najjače dnevne bolic | ||
| početna vrijednost, medijan (Q1, Q3) | 3,3 (1,9; 5,6) | 2,2 (1,2; 4,5) |
| medijan razlike između liječenja (95 %) (givosiran/placebo) | −10,1 (−22,8; 0,9) | |
| p-vrijednost | < 0,05 | |
| PCS iz SF-12d | ||
| početna vrijednost, srednja vrijednost (SD) | 38,4 (9,4) | 39,4 (9,6) |
| promjena od početne vrijednosti u 6. mjesecu, srednja vrijednost prema LS (95 % CI) | 1,4 (−1,0; 3,9) | 5,4 (3,0; 7,7) |
| srednja vrijednost razlike prema LS (95 % CI) (givosiran/placebo) | 3,9 (0,6; 7,3) | |
| nominalna p-vrijednost | < 0,05 | |
AAR, anualizirana stopa napadaja; AIP, akutna intermitentna porfirija; CI, interval pouzdanosti
(engl. confidence interval); Q1, 1. kvartil; Q3, 3. kvartil; LS, najmanji kvadrat (engl. least square); PCS, profil fizičkog zdravlja (engl. physical component summary); SF-12, kratki upitnik o zdravlju s 12 pitanja (engl. the 12-item Short-Form Health Survey)
a Kompozitni napadaji porfirije uključuju tri komponente: napadaje za koje je potrebna hospitalizacija, hitne liječničke posjete ili intravensku primjenu hemina kod kuće.
b Na temelju modela negativne binomne regresije. Omjer stopa < 1 predstavlja ishod koji ide u prilog givosiranu.
c Bolesnici su davali dnevne samoprocjene najjače boli na temelju brojčane ocjenske ljestvice (engl. numerical rating scale, NRS) od 0 do 10. Niži rezultat označava manje simptoma. Medijan i CI za razliku između liječenja procijenjen je pomoću Hodges-Lehmannove metode; p-vrijednost temelji se na Wilcoxonovu testu sume rangova koji je proveden post-hoc nakon što su podaci pokazali značajnu devijaciju od normalne distribucije.
d Viši rezultat označava poboljšanu kvalitetu života u pogledu zdravlja; analizirano uz pomoć mješovitog modela procjene učinka za ponovljena mjerenja (engl. Mixed effect Model Repeat Measurement, MMRM). Statistička značajnost mjere ishoda nije formalno testirana; prijavljena je nominalna p-vrijednost.
Uz veće poboljšanje rezultata SF-12 PCS-a u odnosu na početni rezultat u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom u 6. mjesecu postojali su i dosljedni dokazi učinka u prilog ovom lijeku
u domenama tjelesne boli, ograničenja zbog fizičkih teškoća i socijalnog funkcioniranja, ali ne i u domenama percepcije općeg zdravlja, fizičkog funkcioniranja, ograničenja zbog emocionalnih teškoća, vitalnosti i psihičkog zdravlja (Slika 1).
| Pbo | Givo | Srednjavrijednost razlike | |
| Domena SF-12 givosiran – placebo (n) | (n) | prema LS | 95 % Cl |
| Profil fizičkog zdravlja 42 | 45 | 3,9 | (0,6; 7,3) |
| Profil psihičkog 42 | 45 | 2,1 | (−1,7; 5,8) |
| Fizičko funkcioniranje 43 | 46 | 1,4 | (−2,0; 4,7) |
| Ograničenja zbog 43 | 46 | 4,4 | (1,3; 7,5) |
| Tjelesna bol 43 | 46 | 7,2 | (3,2; 11,2) |
| Opće zdravlje 42 | 46 | 3,3 | (−0,7; 7,2) |
| Vitalnost 42 | 45 | 1,7 | (−2,0; 5,5) |
| Socijalno 42 | 45 | 5,1 | (1,6; 8,7) |
| Ograničenja zbog 43 | 46 | 1,4 | (−2,5, 5,2) |
| Psihičko zdravlje 42 | 45 | 2,8 | (−0,9; 6,4) |
| U prilog U prilog givosiranu placebu | |||
Slika 1: Promjena rezultata iz domena SF-12 od početka ispitivanja do 6. mjeseca u bolesnika s AIP-om.
(PCS)
zdravlja (MCS)
fizičkih teškoća
funkcioniranje emocionalnih teškoća
AIP, akutna intermitentna porfirija; CI, interval pouzdanosti; Givo, givosiran; Pbo, placebo; LS, najmanji kvadrat; MCS, profil psihičkog zdravlja (engl. mental component summary); PCS, profil fizičkog zdravlja; SF-12, kratki upitnik o zdravlju s 12 pitanja (2. verzija).
Prilikom općenite ocjene vlastitog stanja (upitnikom o općem dojmu bolesnika o promjeni; engl. Patient Global Impression of Change, PGIC) veći udio bolesnika s AIP-om liječenih givosiranom (61,1 %) nego placebom (20 %) ocijenilo je svoje ukupno stanje kao „osjetno mnogo bolje” ili
„mnogo bolje” u odnosu na početak ispitivanja. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ovog lijeka u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju AHP-a (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene givosiran se brzo apsorbira uz vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) od 0,5 do 2 sata. Pri dozi od 2,5 mg/kg jedanput mjesečno, vršne koncentracije givosirana (Cmax) u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i površina ispod krivulje od vremena davanja doze do 24 sata nakon davanja doze (AUC24) bile su 321 ± 163 ng/ml odnosno 4130 ± 1780 ng·h/ml, a odgovarajuće vrijednosti za aktivni metabolit bile su 123 ± 79,0 ng/ml odnosno 1930 ± 1210 ng·h/ml.
Distribucija
Givosiran se više od 90 % veže za proteine plazme pri rasponu koncentracije uočenom u ljudi uz dozu od 2,5 mg/kg jedanput mjesečno. Populacijska procjena prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vd/F) givosirana i aktivnog metabolita bila je 10,4 l. Nakon supkutane primjene doze givosiran i njegov aktivni metabolit uglavnom se distribuiraju u jetru.
Biotransformacija
Givosiran metaboliziraju nukleaze na kraće oligonukleotide. Aktivni metabolit AS(N-1)3’ givosiran (s istom potentnošću kao givosiran) bio je glavni metabolit u plazmi s izloženošću od 45 % (AUC0–24) u odnosu na givosiran pri dozi od 2,5 mg/kg jedanput mjesečno. In vitro ispitivanja pokazuju da givosiran nije podložan metabolizmu putem enzima CYP450.
Eliminacija
Givosiran i njegov aktivni metabolit primarno se eliminiraju iz plazme putem metabolizma
s procijenjenim terminalnim poluvijekom od približno 5 sati. Populacijska procjena za prividni klirens iz plazme bila je 36,6 l/h za givosiran i 23,4 l/h za AS(N-1)3’ givosiran. Nakon supkutane primjene doze do 14 % odnosno 13 % primijenjene doze givosirana izlučilo se u urinu u obliku givosirana odnosno njegovog aktivnog metabolita tijekom 24 sata. Bubrežni klirens kretao se od 1,22 do 9,19 l/h za givosiran i 1,40 do 12,34 l/h za aktivni metabolit.
Linearnost/nelinearnost
Givosiran i njegov aktivni metabolit pokazivali su linearnu farmakokinetiku u plazmi u rasponu doza od 0,35 do 2,5 mg/kg. Pri dozama višima od 2,5 mg/kg izloženost u plazmi povećavala se nešto više nego što bi bilo razmjerno dozi. Pri dugotrajnoj primjeni preporučene doze od 2,5 mg/kg jedanput mjesečno givosiran je pokazao vremenski neovisnu farmakokinetiku. Nakon ponavljanog doziranja jedanput mjesečno nije došlo do nakupljanja givosirana ni aktivnog metabolita u plazmi.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Koncentracije givosirana u plazmi ne odražavaju razmjere ni trajanje farmakodinamičke aktivnosti. Budući da je givosiran lijek usmjeren na jetru, koncentracije u plazmi brzo se snižavaju zbog unosa u jetru. Givosiran u jetri ima dug poluvijek, što dovodi do produljenja trajanja farmakodinamičkog učinka koji se održava tijekom mjesečnog intervala doziranja.
Posebne populacije
Starije osobe
Nikakva ispitivanja nisu provedena u bolesnika u dobi > 65 godina. Dob nije bila značajna kovarijabla u farmakokinetici givosirana.
Spol i rasa
U kliničkim ispitivanjima nije bilo razlike u farmakokinetici i farmakodinamici givosirana prema spolu ili rasi.
Oštećenje funkcije jetre
Odrasli bolesnici s blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin ≤ 1 × GGN i AST > 1 × GGN ili pak bilirubin > 1 × GGN do 1,5 × GGN) imali su usporedivu izloženost givosiranu i njegovom aktivnom metabolitu u plazmi te sličnu farmakodinamiku (postotno smanjenje urinarnih ALA-e i PBG-a) kao bolesnici s normalnom jetrenom funkcijom. Nikakva ispitivanja nisu provedena u bolesnika
s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Odrasli bolesnici s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m²), umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 15 do < 30 ml/min/1,73 m²) imali su usporedivu izloženost givosiranu i njegovom aktivnom metabolitu u plazmi te sličnu farmakodinamiku (postotno smanjenje urinarnih ALA-e i PBG-a) kao i bolesnici s normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR ≥ do 90 ml/min/1,73 m²). Nikakva ispitivanja nisu provedena u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti ni u bolesnika na dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci upućuju na to da je značajna kovarijabla u farmakokinetici givosirana bila tjelesna težina, ali ne i dob. Pri dozi od 2,5 mg/kg u adolescenata u dobi od 12 godina i starijih očekuje se slična izloženost kao i u odraslih iste tjelesne težine.
Farmaceutski podaci - Givlaari 189 mg/ml
natrijev hidroksid (za podešavanje pH) fosfatna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Staklena bočica s gumenim čepom s prevlakom od fluoropolimera i aluminijskim flip-off zatvaračem. Jedna bočica sadrži 1 ml otopine za injekciju.
Pakiranje sadrži jednu bočicu.