Farmakoterapijska skupina: Psihoanaleptici, Ostali psihostimulansi i nootropici;

ATK oznaka: N06BX13 Mehanizam djelovanja

Idebenon, benzokinon kratkog lanca, je antioksidans za kojeg se pretpostavlja da je sposoban za prijenos elektrona izravno u kompleks III mitohondrijskog lanca prijenosa elektrona, te tako zaobilazi kompleks I i uspostavlja stvaranje stanične energije (ATP-a) u eksperimentalnim uvjetima nedostatka

kompleksa I. Slično tomu, u slučaju LHON-a idebenon može prenijeti elektrone izravno u kompleks III lanca prijenosa elektrona, te tako zaobilazi kompleks I na kojeg utječu sve tri primarne mutacije mtDNA koje uzrokuju LHON, i uspostaviti stvaranje staničnog ATP-a.

Sukladno ovom biokemijskom načinu djelovanja, idebenon može ponovno aktivirati vijabilne, no neaktivne retinalne ganglijske stanice u bolesnika s LHON-om. Ovisno o vremenu od nastupa simptoma i udjelu već zahvaćenih retinalnih ganglijskih stanica, idebenon može potaknuti oporavak vida u bolesnika koji su iskusili gubitak vida.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička sigurnost i djelotvornost idebenona u liječenju LHON-a ocijenjeni su u jednom dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju (RHODOS). Dugoročna djelotvornost i sigurnost ispitane su u otvorenom ispitivanju nakon dobivanja odobrenja (LEROS). Dugoročna sigurnost ispitana je u neintervencijskom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje u promet (PAROS).

U ispitivanje RHODOS bilo je uključeno ukupno 85 bolesnika s LHON-om, u dobi od 14 do 66 godina, s bilo kojom od 3 primarne mutacije mtDNA (G11778A, G3460A ili T14484C) i trajanjem bolesti ne duljim od 5 godina. Bolesnici su primili 900 mg/dan lijeka Raxone ili placebo tijekom razdoblja od 24 tjedna (6 mjeseci). Raxone se primjenjivao kao doza od 300 mg 3 puta dnevno, a svaka se doza primjenjivala uz obrok.

Primarna mjera ishoda "najbolji oporavak oštrine vida" definirana je kao rezultat oka koje je imalo najpozitivnije poboljšanje u oštrini vida od početne vrijednosti do 24. tjedna mjereno primjenom ETDRS ploče. Glavna sekundarna mjera ishoda "promjena u najboljoj oštrini vida" izmjerena je kao razlika između najbolje oštrine vida bilo lijevog ili desnog oka u 24. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (Tablica 1).

Tablica 1: RHODOS: Najbolji oporavak oštrine vida i promjena u najboljoj oštrini vida od početne vrijednosti do 24. tjedna

Analiza u skladu s mješovitim modelom ponovljenih mjerenja

Jedan bolesnik iz skupine koja je primala placebo imao je u tijeku,spontani oporavak vida na početku ispitivanja. Isključenje ovog bolesnika imalo je za posljedicu slične rezultate kao i u ITT populaciji; kao što se moglo i očekivati, razlika između idebenona i placeba bila je neznatno veća.

*logMAR - logaritam minimalnog kuta rezolucije (engl. Minimum Angle of Resolution)

Unaprijed određenom analizom u ispitivanju RHODOS utvrđen je udio bolesnika s okom čija se oštrina vida pogoršala od početne vrijednosti od ≤0,5 logMAR na ≥1,0 logMAR. U ovoj maloj podskupini bolesnika (n=8), 0 od 6 bolesnika u skupini koja je primala idebenon imalo je pogoršanje na ≥1,0 logMAR pri čemu su 2 od 2 bolesnika u skupini koja je primala placebo imala takvo pogoršanje.

U opservacijskom ispitivanju praćenja nakon RHODOS-a, temeljenom na jednom posjetu, određivanja oštrine vida u 58 bolesnika prikupljena u prosjeku 131 tjedan nakon prekida liječenja ukazuju da učinak lijeka Raxone može biti održan.

Post-hoc analiza bolesnika koji su odgovorili na liječenje provedena je u ispitivanju RHODOS pri čemu je procijenjen udio bolesnika koji su imali klinički relevantan oporavak oštrine vida u odnosu na početnu vrijednost u najmanje jednom oku, što je definirano kao: (i) poboljšanje oštrine vida od

nemogućnosti čitanja nijednog slova do mogućnosti čitanja najmanje 5 slova s ETDRS ploče; ili (ii) poboljšanje oštrine vida za najmanje 10 slova na ETDRS ploči. Rezultati su prikazani u Tablici 2. i uključuju potporne podatke prikupljene od 62 bolesnika s LHON-om koji su primjenjivali Raxone u programu proširenog pristupa (engl. Expanded Access Programme, EAP) i od 94 neliječena bolesnika u ispitivanju evidencije slučajeva (engl. Case Record Survey, CRS).

Tablica 2: Udio bolesnika s klinički relevantnim oporavkom oštrine vida nakon 6 mjeseci od početne vrijednosti

U programu proširenog pristupa broj bolesnika koji su odgovorili na liječenje povećao se sukladno duljem trajanju liječenja, i to s 19 od 62 bolesnika (30,6%) u 6. mjesecu na 17 od 47 bolesnika

(36,2%) u 12. mjesecu.

U ispitivanju LEROS, ukupno je 199 bolesnika s LHON-om bilo uključeno u to otvoreno ispitivanje. Više od polovine (112 [56,6%]) imalo je mutaciju G11778A, dok je njih 34 (17,2%) imalo mutaciju T14484C, a njih 35 (17,7%) mutaciju G3460A. Srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 34,2 godine. Bolesnici su primali 900 mg lijeka Raxone na dan tijekom 24 mjeseca. Raxone se davao podijeljen u 3 doze od 300 mg svaki dan, uz obroke.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju LEROS bila je udio očiju u kojima se postigla klinički relevantna korist (engl. Clinically Relevant Benefit, CRB) (to jest, koje su pokazale ili klinički relevantno poboljšanje [engl. Clinically Relevant Recovery, CRR] oštrine vida u odnosu na početnu vrijednost ili klinički relevantnu stabilizaciju [engl. Clinically Relevant Stabilization, CRS]) nakon 12 mjeseci ispitivanja u bolesnika koji su počeli s liječenjem lijekom Raxone ≤1 godine nakon početka simptoma, u usporedbi s očima bolesnika iz vanjske kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti (engl. Natural History, NH). CRB je opažen u 42,3% očiju bolesnika u ispitivanju LEROS, za razliku od 20,7% očiju bolesnika iz NH skupine. Klinički to predstavlja relevantnih 104% relativnog poboljšanja u usporedbi sa spontanim CRB-om koji se može dogoditi u očima kontrolnih NH bolesnika. Procijenjena razlika između terapijske i kontrolne skupine bila je statistički značajna (p-vrijednost: 0,0020) i išla je u prilog lijeka Raxone, uz omjer izgleda (engl. Odds Ratio, OR) od 2,286 (95% granice pouzdanosti: 1,352; 3,884).

Jedna od sekundarnih mjera ishoda u ispitivanju LEROS bila je udio očiju s CRB-om u bolesnika liječenih lijekom Raxone >1 godine nakon početka simptoma, s CRR-om oštrine vida u odnosu na početnu vrijednost ili CRS-om u kojem je početna oštrina vida bolja od 1,0 logMAR bila održana nakon 12 mjeseci u usporedbi s vanjskom NH kontrolnom skupinom. CRB je bio opažen u 50,3% očiju bolesnika u ispitivanju LEROS i 38,6% očiju bolesnika iz NH skupine. Razlika između te dvije skupine bila je statistički značajna i išla je u prilog lijeka Raxone, uz p-vrijednost od 0,0087 i OR [95% CI] od 1,925 [1,179; 3,173].

Ukupno je 198 bolesnika primilo terapiju lijekom Raxone i bilo uključeno u populaciju za ispitivanje sigurnosti. Srednja vrijednost trajanja liječenja populacije za ispitivanje sigurnosti iznosila je

589,17 dana (raspon: 1 – 806 dana), što je odgovaralo ukupnoj izloženosti od 319,39 osoba-godina. Ukupno je 154 (77,8%) bolesnika bilo liječeno >12 mjeseci. Ukupno je 149 (75,3%) bolesnika liječeno u vremenskom razdoblju od >18 mjeseci; u razdoblju od >24 mjeseca, taj je broj iznosio 106 (53,5%). Ukupno je 154 (77,8%) bolesnika prijavilo štetne događaje nastale tijekom liječenja. Prijavljeni štetni događaji bili su uglavnom blage do umjerene težine; 13 (6,6%) bolesnika liječenih

lijekom Raxone prijavilo je teške štetne događaje. Ispitivač je smatrao da su štetni događaji koje je prijavilo 49 (24,7%) bolesnika bili povezani s liječenjem. Ozbiljni štetni događaji nastupili su u 27 (13,6%) bolesnika, a u njih 10 (5,1%) štetni događaji doveli su do trajne obustave ispitivane

terapije. U bolesnika s LHON-om uključenih u ispitivanje LEROS nisu se pojavila nova sigurnosna pitanja.

Ispitivanje PAROS bilo je neintervencijsko ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje u promet, osmišljeno za prikupljanje longitudinalnih podataka o sigurnosti i učinkovitosti primjene u svakodnevnoj kliničkoj praksi u bolesnika kojima je propisan Raxone za liječenje LHON-a. Ispitivanje je provedeno u 26 centara u 6 europskih zemalja (Austriji, Francuskoj, Njemačkoj, Grčkoj, Italiji i Nizozemskoj).

U ispitivanju PAROS, dugoročnom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka, ukupno su 224 bolesnika s LHON-om čiji je medijan dobi na početku ispitivanja bio 32,2 godine liječena lijekom Raxone i uključena u populaciju za procjenu sigurnosti. Više od polovice bolesnika (52,2%) imalo je mutaciju G11778A; 17,9% imalo je mutaciju T14484C, 14,3% imalo je mutaciju G3460A, a 12,1% imalo je druge mutacije. Trajanje liječenja ovih bolesnika prikazano je u Tablici 3 u nastavku.

Tablica 3: Trajanje liječenja (populacija za procjenu sigurnosti)

Srednja vrijednost trajanja izloženosti iznosila je 765,4 dana (SD 432,6 dana)

Profil dugoročne sigurnosti primjene lijeka Raxone u liječenju bolesnika s LHON-om procijenjen je

kad se primjenjivao u uvjetima svakodnevne kliničke prakse.

U ukupno 130 bolesnika (58,0% populacije za procjenu sigurnosti) zabilježena su 382 štetna događaja nastala tijekom liječenja (engl. Treatment Emergent Adverse Events, TEAE). U 11 (4,9%) bolesnika zabilježeni su teški štetni događaji (engl. Adverse Events, AE). U 50 (22,3%) bolesnika zabilježena su 82 štetna događaja nastala tijekom liječenja koje je ispitivač smatrao povezanima s lijekom. U 34 (15,2%) bolesnika bilo je 39 štetnih događaja nastalih tijekom liječenja koji su doveli do prestanka liječenja lijekom Raxone. Dvadeset pet (11,2%) bolesnika imalo je 31 ozbiljni štetni događaj nastao tijekom liječenja.

U ispitivanju se dogodio jedan smrtni slučaj, u 81-godišnjeg muškog bolesnika koji je umro od terminalnog karcinoma prostate, što prema procjeni ispitivača nije bilo povezano s lijekom Raxone.

U ispitivanju PAROS nisu utvrđeni novi razlozi za zabrinutost u pogledu sigurnosti dugoročnog liječenja lijekom Raxone u bolesnika s LHON-om kad se lijek primjenjuje u uvjetima svakodnevne kliničke prakse. Sigurnosni profil lijeka Raxone opažen u ispitivanju PAROS bio je sličan onome u prethodnom otvorenom ispitivanju (ispitivanje LEROS).

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima Friedreichove ataksije, 32 bolesnika u dobi između 8 i 11 godina te 91 bolesnik u dobi između 12 i 17 godina primili su idebenon u dozi od ≥ 900 mg/dan tijekom razdoblja od najviše 42 mjeseca.

U ispitivanjima RHODOS i EAP u bolesnika s LHON-om, ukupno 3 bolesnika u dobi između 9 i 11 godina te 27 bolesnika u dobi između 12 i 17 godina primilo je idebenon u dozi od ≥ 900 mg/dan tijekom razdoblja od najviše 33 mjeseca.

U ispitivanje PAROS bilo je uključeno samo devet bolesnika mlađih od 14 godina, koji su primali

lijek Raxone u dozi od 900 mg/dan.

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima“.

To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o

ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Apsorpcija

Hrana povećava bioraspoloživost idebenona za otprilike 5-7 puta te se stoga Raxone treba uvijek primjenjivati s hranom. Tablete se ne smiju lomiti niti žvakati.

Nakon peroralne primjene lijeka Raxone, idebenon se brzo apsorbira. U slučaju ponovljenog doziranja, maksimalne koncentracije idebenona u plazmi postižu se u prosjeku unutar 1 sata (medijan 0,67 sati, raspon: 0,33-2,00 sata).

Distribucija

Eksperimentalni podaci pokazaju da idebenon prolazi barijeru krv-mozak i da se distribuira u značajnim koncentracijama u cerebralno tkivo. Nakon peroralne primjene, u očnoj vodici mogu se otkriti farmakološki relevantne koncentracije idebenona.

Biotransformacija

Metabolizam se odvija putem oksidativnog skraćivanja bočnog lanca te redukcijom kinonskog prstena i konjugacijom u glukuronide i sulfate. Idebenon je pokazao visoki metabolizam prvog prolaza koji je rezultirao konjugatima idebenona (glukuronidima i sulfatima (IDE-C)) i metabolitima faze I QS10, QS6 i QS4 kao i njihovim odgovarajućim metabolitima faze II (glukuronidi i sulfati (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). Glavni metaboliti u plazmi su IDE-C i QS4+QS4-C.

Eliminacija

Uslijed visokog učinka prvog prolaza, koncentracije idebenona u plazmi bile su uglavnom mjerljive samo do 6 sati nakon peroralne primjene 750 mg lijeka Raxone, koji se primijenio kao jednokratna oralna doza ili nakon ponovljenog (14 dana) doziranja tri puta na dan. Glavni put eliminacije je metabolizam, pri čemu se većina doze izlučuje putem bubrega u obliku metabolita. Nakon jednokratne ili ponovljene oralne doze od 750 mg lijeka Raxone, QS4+QS4-C bili su najzastupljeniji metaboliti idebenona u urinu, što predstavlja prosječno između 49,3% i 68,3% ukupno primijenjene doze.

QS6+QS6 činili su 6,45% do 9,46%, dok su QS10+QS10-C i IDE+IDE-C bili blizu 1% ili ispod.

Linearnost/nelinearnost

U farmakokinetičkim ispitivanjima faze I, proporcionalna povećanja u koncentracijama idebenona u plazmi opažena su za doze od 150 mg do 1050 mg. Ni idebenon niti njegovi metaboliti nisu pokazali farmakokinetiku ovisnu o vremenu.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Nema dostupnih podataka u ovim populacijama. Pedijatrijska populacija

Iako je iskustvo u pedijatrijskoj populaciji s LHON-om u kliničkim ispitivanjima ograničeno na bolesnike u dobi od 14 godina i starije, farmakokinetički podaci dobiveni populacijskim farmakokinetičkim ispitivanjima, koji su uključivali pedijatrijske bolesnike s Friedreichovom ataksijom u dobi od 8 godina i starije, nisu otkrili nikakve značajne razlike u farmakokinetici idebenona.