Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Alati
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Lonsurf 15 mg/6,14 mg
Kolorektalni karcinom
Lonsurf je u kombinaciji s bevacizumabom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (KRK) koji su prethodno primili dva antineoplastična protokola, uključujući kemoterapije utemeljene na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu, anti-VEGF lijekove i/ili anti-EGFR lijekove.
Lonsurf je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su prethodno liječeni, ili se ne smatraju kandidatima za liječenje dostupnim terapijama, uključujući kemoterapije koje se zasnivaju na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu, anti-VEGF lijekove i anti-EGFR lijekove.
Karcinom želuca
Lonsurf je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom želuca uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja koji su prethodno bili liječeni s najmanje dva režima sistemskog liječenja uznapredovale bolesti (vidjeti dio 5.1).
Lonsurf mora propisati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.
Doziranje
Preporučena početna doza Lonsurfa u odraslih, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s bevacizumabom, iznosi 35 mg/m2 po dozi, a primjenjuje se peroralno dva puta dnevno od 1. do 5. dana i od 8. do 12. dana svakog 28-dnevnog ciklusa sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).
Kad se Lonsurf primjenjuje u kombinaciji s bevacizumabom za liječenje metastatskog KRK-a, doza bevacizumaba iznosi 5 mg/kg tjelesne težine, a primjenjuje se jedanput svaka 2 tjedna. Vidjeti cjelovite informacije o lijeku za bevacizumab.
Doza se izračunava prema površini tijela (vidjeti Tablicu 1). Doza ne smije biti veća od 80 mg po dozi.
Ako se propusti ili odgodi uzimanje doze lijeka, bolesnik ne smije nadoknaditi propuštene doze.
Tablica 1 – Izračun početne doze prema površini tijela
| Početna doza | Površina tijela (m2) | Doza u mg (2x dnevno) | Tablete po dozi (2x dnevno) | Ukupna dnevna doza (mg) | |
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| 35 mg/m2 | < 1,07 | 35 | 1 | 1 | 70 |
| 1,07 – 1,22 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,23 - 1,37 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,38 - 1,52 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 1,53 - 1,68 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| 1,69 - 1,83 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 1,84 - 1,98 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
| 1,99 - 2,14 | 70 | 2 | 2 | 140 | |
| 2,15 - 2,29 | 75 | 1 | 3 | 150 | |
| ≥ 2,30 | 80 | 0 | 4 | 160 | |
Preporučene prilagodbe doze
Prilagodbe doze mogu biti potrebne zbog individualne sigurnosti i podnošljivosti.
Smanjenje doze dozvoljeno je najviše 3 puta do najmanje doze od 20 mg/m2 dva puta dnevno. Povećanje doze nije dozvoljeno nakon što je smanjena.
U slučaju hematološke i/ili nehematološke toksičnosti kod bolesnika potrebno je pratiti kriterije za privremeni prekid primjene, nastavak primjene te smanjenje doze navedene u Tablici 2, Tablici 3 i Tablici 4.
Tablica 2: Kriteriji za privremeni prekid primjene i nastavak primjene u slučaju hematološke toksičnosti povezane s mijelosupresijom
| Parametar | Kriterij za privremeni prekid primjene | Kriterij za nastavak primjenea |
| Broj neutrofila | < 0,5 × 109/L | ≥ 1,5 × 109/L |
| Broj trombocita | < 50 × 109/L | ≥ 75 × 109/L |
a Kriteriji za nastavak primjene se primjenjuju na početku svakog idućeg ciklusa kod svih bolesnika bez obzira da li su imali prethodni prekid terapije.
Tablica 3 - Preporučene prilagodbe doze za lijek Lonsurf u slučaju hematoloških ili nehematoloških nuspojava
| Nuspojava | Preporučene prilagodbe doze |
|
|
* Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)
Tablica 4 – Smanjenje doze lijeka prema površini tijela
| Smanjena doza | Površina tijela (m2) | Doza u mg (2x dnevno) | Tablete po dozi (2x dnevno) | Ukupna dnevna doza (mg) | |
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| Stupanj 1 smanjenja doze: Sa 35 mg/m2 na 30 mg/m2 | |||||
| 30 mg/m2 | < 1,09 | 30 | 2 | 0 | 60 |
| 1,09 - 1,24 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,25 - 1,39 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,40 - 1,54 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,55 - 1,69 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 1,70 - 1,94 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| 1,95 - 2,09 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| 2,10 - 2,28 | 65 | 3 | 1 | 130 | |
| ≥ 2,29 | 70 | 2 | 2 | 140 | |
| 25 mg/m2 | < 1,10 | 25a | 2a | 1a | 50a |
| 1,10 - 1,29 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,30 - 1,49 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,50 - 1,69 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 1,70 - 1,89 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| 1,90 - 2,09 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| 2,10 - 2,29 | 55 | 1 | 2 | 110 | |
| ≥ 2,30 | 60 | 0 | 3 | 120 | |
| Stupanj 3 smanjenja doze: Sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 | |||||
| 20 mg/m2 | < 1,14 | 20 | 0 | 1 | 40 |
| 1,14 – 1,34 | 25a | 2a | 1a | 50a | |
| 1,35 – 1,59 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,60 – 1,94 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,95 – 2,09 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 2,10 – 2,34 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| ≥ 2,35 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
a Kod ukupne dnevne doze od 50 mg, bolesnici trebaju uzeti jednu tabletu od 20 mg/8,19 mg ujutro i 2 tablete od 15/6,14 mg mg navečer.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
-
Teško oštećenje bubrega (CrCl 15 do 29 ml/min)
Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega preporučuje se početna doza od 20 mg / m2 primijenjeno dva puta dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Dopušteno je jedno smanjivanje doze na minimalnu dozu od 15 mg / m2 primijenjeno dva puta dnevno na temelju individualne sigurnosti i podnošljivosti (vidjeti Tablicu 5). Povećanje doze nije dopušteno nakon što je smanjena.
U slučaju hematološke i/ili nehematološke toksičnosti kod bolesnika potrebno je pratiti kriterije za privremeni prekid primjene, nastavak primjene te smanjenje doze navedene u Tablici 2, Tablici 3 i Tablici 5.
Tablica 5 – Početna doza i smanjenje doze lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega prema površini tijela
| Smanjena doza | Površina tijela (m2) | Doza u mg (2x dnevno) | Tablete po dozi (2x dnevno) | Ukupna dnevna doza (mg) | |
| 15 mg/6,14 mg | 20 mg/8,19 mg | ||||
| Početna doza | |||||
| 20 mg/m2 | < 1,14 | 20 | 0 | 1 | 40 |
| 1,14 – 1,34 | 25a | 2a | 1a | 50a | |
| 1,35 – 1,59 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 1,60 – 1,94 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| 1,95 – 2,09 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
| 2,10 – 2,34 | 45 | 3 | 0 | 90 | |
| ≥ 2,35 | 50 | 2 | 1 | 100 | |
| Smanjenje doze: Sa 20 mg/m2 na 15 mg/m2 | |||||
| 15 mg/m2 | < 1,15 | 15 | 1 | 0 | 30 |
| 1,15 – 1,49 | 20 | 0 | 1 | 40 | |
| 1,50 – 1,84 | 25a | 2a | 1a | 50a | |
| 1,85 – 2,09 | 30 | 2 | 0 | 60 | |
| 2,10 – 2,34 | 35 | 1 | 1 | 70 | |
| ≥ 2,35 | 40 | 0 | 2 | 80 | |
a Kod ukupne dnevne doze od 50 mg, bolesnici trebaju uzeti jednu tabletu od 20 mg/8,19 mg ujutro i 2 tablete od 15/6,14 mg navečer.
-
Terminalna faza bubrežne bolesti (CrCl < 15 mL/min ili potrebna dijaliza)
Primjena lijeka se ne preporučuje u bolesnika s terminalnom fazom bubrežne bolesti jer nema dostupnih podataka za ove bolesnike (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje jetre
-
Blago oštećenje jetre
Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
-
Umjereno ili teško oštećenje jetre
Primjena lijeka se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre na početku liječenja (skupina C i D prema kriterijima nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI] definirano ukupnim bilirubinom > 1,5 x gornja granica normale) budući da je zabilježena povećana incidencija hiperbilirubinemije 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre na početku liječenja, iako se ovo temelji na vrlo ograničenim podacima (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Starije osobe
Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u bolesnika starih ≥ 65 godina (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).
Ograničeni su podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika starijih od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene Lonsurfa u pedijatrijskoj populaciji za indikacije metastatskog kolorektalnog karcinoma ili metastatskog karcinoma želuca.
Rasa
Nije potrebno prilagoditi početnu dozu s obzirom na rasu bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Postoje ograničeni podaci o primjeni Lonsurfa u bolesnika crne rase/Afroamerikanaca, ali ne postoji biološka opravdanost za očekivanje razlike između ove skupine i ukupne populacije.
Način primjene
Lonsurf se primjenjuje peroralno. Tablete se moraju uzeti s čašom vode unutar 1 sata od završetka jutarnjeg i večernjeg obroka.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Supresija koštane srži
Lonsurf je uzrokovao povećanu incidenciju mijelosupresije uključujući anemiju, neutropeniju, leukopeniju i trombocitopeniju.
Prije početka liječenja potrebno je učiniti kompletnu krvnu sliku te je ponoviti prema potrebi za praćenje toksičnosti, te kao minimum prije svakog idućeg ciklusa.
Liječenje se ne smije započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,5 × 109/L, ako je broj trombocita < 75 × 109/L, ili ako bolesnik ima klinički značajnu neriješenu nehematološku toksičnost 3. ili 4. stupnja od prethodnih terapija.
Ozbiljne infekcije prijavljene su nakon primjene Lonsurfa (vidjeti dio 4.8). Budući da se većina slučajeva prijavila u smislu supresije koštane srži, bolesnika se treba pažljivo pratiti, te se trebaju poduzeti potrebne mjere u slučaju kliničke indikacije kao što su primjena antimikrobnih lijekova te stimulirajućeg faktora kolonija granulocita (G-CSF). U ispitivanjima RECOURSE, TAGS i SUNLIGHT, 9,4%, 17,3% odnosno 19,5% bolesnika liječenih Lonsurfom primilo je G-CSF, uglavnom u terapijske svrhe. U ispitivanju SUNLIGHT, G-CSF je primilo 29,3% bolesnika liječenih Lonsurfom u kombinaciji s bevacizumabom, od čega njih 16,3% u terapijske svrhe.
Gastrointestinalna toksičnost
Lonsurf uzrokuje povećanu incidenciju gastrointestinalne toksičnosti uključujući mučninu, povraćanje
i proljev.
Bolesnici s mučninom, povraćanjem, proljevom i ostalim gastrointestinalnim toksičnim reakcijama trebaju se pažljivo pratiti te se trebaju poduzeti potrebne mjere u slučaju kliničke indikacije kao što su primjena antiemetika, antidijaroika i drugih mjera kao što su nadoknada tekućine/elektrolita.
Prilagodbe doze (odgoda uzimanja i/ili smanjenje doze) se provode prema potrebi (vidjeti dio 4.2). Oštećenje bubrega
Primjena Lonsurfa se ne preporučuje kod bolesnika s terminalnom fazom bubrežne bolesti (klirens kreatinina [CrCl] < 15 ml/min ili potrebna dijaliza), jer Lonsurf nije ispitivan kod tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Ukupna incidencija štetnih događaja slična je u podskupinama s normalnom funkcijom bubrega (CrCl
≥ 90 mL/min), blagim (CrCl = 60 to 89 mL/min) ili umjerenim (CrCl = 30 to 59 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, učestalost ozbiljnih, teških štetnih događaja i štetnih događaja koji dovode do prilagođavanja doze povećava se s povećanjem stupnja oštećenja bubrega. Nadalje, kod bolesnika s
umjerenim oštećenjem bubrega je primijećena veća izloženost trifluridinu i tipiracilkloridu u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega ili bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (CrCl = 15 do 29 ml/min) i prilagođenom početnom dozom od 20 mg/m2 primijenjeno dva puta dnevno imali su sigurnosni profil koji je u skladu sa sigurnosnim profilom Lonsurfa u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem bubrega.
Njihova izloženost trifluridinu bila je slična onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, a njihova je izloženost tipiracilkloridu povećana u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom, blagim i umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Bolesnici s oštećenjem bubrega moraju se pažljivo pratiti tijekom primjene Lonsurfa, a bolesnici s
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega se moraju češće pratiti zbog hematološke toksičnosti. Oštećenje jetre
Primjena Lonsurfa se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre na početku liječenja (skupina C i D prema kriterijima nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI] definirano ukupnim bilirubinom > 1,5 x gornja granica normale) budući da je zabilježena povećana incidencija hiperbilirubinemije 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre na početku liječenja, iako se ovo temelji na vrlo ograničenim podacima (vidjeti dio 5.2).
Proteinurija
Preporučuje se praćenje proteinurije pomoću laboratorijskih trakica prije početka i tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8).
Intolerancija laktoze
Lonsurf sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
In vitro ispitivanja ukazuju da trifluridin, tipiracilklorid i 5-[trifluorometil] uracil (FTY) ne inhibiraju aktivnost ljudskih izoformi citokroma P450 (CYP). In vitro ispitivanja ukazuju da trifluridin, tipiracilklorid i FTY nemaju indukcijski učinak na ljudske CYP izoforme (vidjeti dio 5.2).
In vitro ispitivanja ukazuju da je trifluridin supstrat za nukleozidne prijenosnike CNT1, ENT1 i ENT2. Shodno tome, preporučuje se oprez pri primjeni lijekova koji imaju interakcije s ovim prijenosnicima. Tipiracilklorid je supstrat za OCT2 i MATE1, i zbog toga može doći do povećanja koncentracije ako se Lonsurf primjenjuje istodobno s inhibitorima OCT2 ili MATE1.
Potreban je oprez kod primjene lijekova koji su supstrati ljudske timidin kinaze, npr. zidovudin. Takvi lijekovi se, ukoliko se primjenjuju istodobno s Lonsurfom, mogu natjecati s efektorom, trifluridinom, za aktivaciju putem timidin kinaze. Zbog toga, kod primjene antivirusnih lijekova koji su supstrati ljudske timidin kinaze, treba pratiti moguću smanjenu učinkovitost antivirusnog lijeka i treba razmisliti o prelasku na drugi antivirusni lijek koji nije supstrat ljudske timidin kinaze, kao što su lamivudin, didanozin i abakavir (vidjeti dio 5.1).
Nije poznato može li Lonsurf smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Zbog toga žene koje uzimaju hormonske kontraceptive moraju također koristiti mehaničku metodu kontracepcije.
Žene reproduktivne dobi/ Kontracepcija u muškaraca i žena
Na temelju ispitivanja na životinjama, trifluridin može izazvati oštećenja fetusa kada se primjeni u trudnica. Žene trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja Lonsurfom kao i do 6 mjeseci nakon prekida liječenja. Shodno tome, žene u generativnoj dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom Lonsurf te šest mjeseci nakon prekida liječenja. Za sada nije poznato smanjuje li Lonsurf učinkovitost hormonalane kontracepcije, pa žene koje uzimaju hormonske kontraceptive trebaju također koristiti mehaničku metodu kontracepcije.
Muškarci s partnericama u generativnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te do šest mjeseci nakon prekida liječenja.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni Lonsurfa u trudnica. Na temelju mehanizma djelovanja, sumnja se da trifluridin može uzrokovati kongenitalne malformacije ako se primjeni tijekom trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Lonsurf se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje s Lonsurfom.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se Lonsurf ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se trifluridin, tipiracilklorid i/ili njihovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Lonsurfom.
Plodnost
Ne postoje dostupni podaci o utjecaju Lonsurfa na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na učinke Lonsurfa na plodnost u mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Bolesnicama i bolesnicima koji žele začeti dijete treba preporučiti savjetovanje o reprodukciji i zamrzavanje jajnih stanica ili spermija prije početka liječenja Lonsurfom.
Lonsurf malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor, omaglica ili malaksalost se mogu javiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnije nuspojave zabilježene u bolesnika koji su primali Lonsurf su supresija koštane srži i gastrointestinalna toksičnost (vidjeti dio 4.4).
Lonsurf u monoterapiji
Sigurnosni profil Lonsurfa u monoterapiji temelji se na objedinjenim podacima prikupljenima u 1114 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom ili karcinomom želuca u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III.
Najčešće su nuspojave (≥ 30%) neutropenija (53% [34% ≥ 3. stupanj]), mučnina (31% [1% ≥ 3.
stupanj]), umor (31% [4% ≥ 3. stupanj]) i anemija (30% [11% ≥ 3. stupanj]). Najčešće nuspojave (≥ 2%) koje su imale za posljedicu prekid liječenja, smanjenje doze, odgodu uzimanja doze ili privremeni prekid uzimanja bile su neutropenija, anemija, umor, leukopenija, trombocitopenija, proljev i mučnina.
Lonsurf u kombinaciji s bevacizumabom
Sigurnosni profil Lonsurfa u kombinaciji s bevacizumabom temelji se na podacima prikupljenima u 246 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom u kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (SUNLIGHT).
Najčešće su nuspojave (≥ 30%) neutropenija (69% [48% ≥ 3. stupanj]), umor (35% [3% ≥ 3. stupanj])
i mučnina (33% [1% ≥ 3. stupanj]).
Najčešće nuspojave (≥ 2%) koje su imale za posljedicu prekid liječenja, smanjenje doze, odgodu uzimanja doze ili privremeni prekid uzimanja Lonsurfa kada je primjenjivan u kombinaciji s bevacizumabom bile su neutropenija, umor, trombocitopenija, mučnina i anemija.
Sljedeće su se nuspojave javljale češće kad se Lonsurf primjenjivao u kombinaciji s bevacizumabom nego kad se primjenjivao u monoterapiji: neutropenija (69% naspram 53%), teška neutropenija (48% naspram 34%), trombocitopenija (24% naspram 16%), stomatitis (11% naspram 6%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave prijavljene u 533 liječena bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE), 335 liječenih bolesnika s metastatskim karcinomom želuca u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (TAGS), 246 bolesnika liječenih Lonsurfom u monoterapiji te 246 bolesnika liječenih Lonsurfom u kombinaciji s bevacizumabom za metastatski kolorektalni karcinom u kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (SUNLIGHT) prikazane su u Tablici 6. Razvrstane su prema klasifikaciji organskih sustava (SOC, od engl. System Organ Class), a prikladan MedDRA (engl. Medical Dictionary for Regulatory Activities) pojam koristio se za opis određene nuspojave te njenih sinonima i srodnih stanja.
Nuspojave za koje se zna da se javljaju kod liječenja Lonsurfom ili bevacizumabom mogu se javiti i kod liječenja tim lijekovima u kombinaciji, čak i ako te nuspojave nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima kombinirane terapije.
Nuspojave su grupirane prema učestalosti. Skupine prema učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); i rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000).
Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 6 – Nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih Lonsurfom u kliničkim ispitivanjima
| Klasifikacija organskih sustava(MedDRA)a | Nuspojave | Učestalost | |
| Monoterapija | Kombinacija sbevacizumabom | ||
| Infekcije i infestacije | infekcija donjih dišnih putova | često | - |
| neutropenijska sepsa | manje često | - | |
| infekcija žučnog sustava | manje često | - | |
| infekcija | manje često | često | |
| infekcija mokraćnog sustava | manje često | manje često | |
| bakterijska infekcija | manje često | - | |
| infekcija kandidom | manje često | - | |
| konjunktivitis | manje često | - | |
| herpes zoster | manje često | - | |
| gripa | manje često | - | |
| infekcija gornjih dišnih putova | manje često | - | |
| infektivni enteritis | rijetko | - | |
| septički šokb | rijetko | - | |
| gingivitis | rijetko | manje često | |
| tinea pedis | rijetko | - | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | bol povezana s rakom | manje često | - |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija | vrlo često | vrlo često |
| neutropenija | vrlo često | vrlo često | |
| leukopenija | vrlo često | često | |
| trombocitopenija | vrlo često | vrlo često | |
| febrilna neutropenija | često | manje često | |
| limfopenija | često | često |
| Klasifikacija organskih sustava(MedDRA)a | Nuspojave | Učestalost | |
| Monoterapija | Kombinacija s bevacizumabom | ||
| pancitopenija | manje često | manje često | |
| eritropenija | manje često | - | |
| leukocitoza | manje često | - | |
| monocitopenija | manje često | - | |
| monocitoza | manje često | - | |
| granulocitopenija | rijetko | - | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | vrlo često | vrlo često |
| hipoalbuminemija | često | manje često | |
| dehidracija | manje često | - | |
| hiperglikemija | manje često | manje često | |
| hiperkalijemija | manje često | - | |
| hipokalcijemija | manje često | - | |
| hipokalijemija | manje često | - | |
| hiponatrijemija | manje često | - | |
| hipofosfatemija | manje često | - | |
| giht | rijetko | - | |
| hipernatrijemija | rijetko | - | |
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost | manje često | - |
| nesanica | manje često | - | |
| Poremećaji živčanog sustava | disgeuzija | često | često |
| omaglica | manje često | često | |
| glavobolja | manje često | često | |
| periferna neuropatija | manje često | manje često | |
| parestezija | manje često | manje često | |
| letargija | manje često | - | |
| neurotoksičnost | manje često | - | |
| osjećaj žarenja | rijetko | - | |
| dizestezija | rijetko | - | |
| hiperestezija | rijetko | - | |
| hipoestezija | rijetko | - | |
| sinkopa | rijetko | - | |
| Poremećaji oka | katarakta | rijetko | - |
| diplopija | rijetko | - | |
| suho oko | rijetko | - | |
| zamagljen vid | rijetko | - | |
| smanjena oštrina vida | rijetko | - | |
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavica | manje često | - |
| nelagoda u uhu | rijetko | - | |
| Srčani poremećaji | angina pektoris | manje često | - |
| aritmija | manje često | - | |
| palpitacije | manje često | - | |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | manje često | često |
| navale vrućine | manje često | - | |
| hipotenzija | manje često | - | |
| embolija | rijetko | - | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | dispneja | često | često |
| plućna embolijab | manje često | - | |
| disfonija | manje često | manje često | |
| kašalj | manje često | - | |
| epistaksa | manje često | - | |
| rinoreja | rijetko | manje često | |
| orofaringealna bol | rijetko | - |
| Klasifikacija organskih sustava(MedDRA)a Nuspojave | Učestalost Monoterapija Kombinacija sbevacizumabom | |
| pleuralni izljev | rijetko | - |
| Poremećaji probavnog sustava proljev | vrlo često | vrlo često |
| povraćanje | vrlo često | vrlo često |
| mučnina | vrlo često | vrlo često |
| bol u abdomenu | često | često |
| stomatitis | često | vrlo često |
| konstipacija | često | često |
| ileus | manje često | - |
| krvarenje u probavnom sustavu | manje često | - |
| kolitis | manje često | manje često |
| ulceracija u ustima | manje često | često |
| poremećaj usne šupljine | manje često | često |
| distenzija abdomena | manje često | manje često |
| analna upala | manje često | manje često |
| dispepsija | manje često | manje često |
| flatulencija | manje često | manje često |
| gastritis | manje često | - |
| gastroezofagealna refluksna | manje često | - |
| bolest | ||
| glositis | manje često | - |
| poremećaj pražnjenja želuca | manje često | - |
| nagon na povraćanje | manje često | - |
| poremećaj zubi | manje često | - |
| ascites | rijetko | - |
| akutni pankreatitis | rijetko | - |
| subileus | rijetko | - |
| zadah | rijetko | - |
| polip na bukalnoj sluznici | rijetko | - |
| hemoragijski enterokolitis | rijetko | - |
| krvarenje iz desni | rijetko | - |
| ezofagitis | rijetko | - |
| periodontalna bolest | rijetko | - |
| proktalgija | rijetko | - |
| refluksni gastritis | rijetko | - |
| Poremećaji jetre i žuči hiperbilirubinemijahepatotoksičnost dilatacija žučnih vodova | često manje čestorijetko | često-- |
| Poremećaji kože i potkožnog alopecija | često | često |
| tkiva suha koža | često | često |
| pruritus | često | manje često |
| osip | često | manje često |
| poremećaj noktiju | manje često | manje često |
| sindrom palmarno-plantarne | manje često | manje često |
| eritrodizestezijec | ||
| akne | manje često | - |
| hiperhidroza | manje često | - |
| urtikarija | manje često | - |
| mjehurić | rijetko | - |
| eritem | rijetko | - |
| reakcija fotoosjetljivosti | rijetko | - |
| ljuštenje kože | rijetko | - |
| Poremećaji mišićno-koštanog artralgija | manje često | često |
| Klasifikacija organskih sustava(MedDRA)a | Nuspojave | Učestalost | |
| Monoterapija | Kombinacija s bevacizumabom | ||
| sustava i vezivnog tkiva | mialgija | manje često | često |
| mišićna slabost | manje često | manje često | |
| bol u ekstremitetu | manje često | manje često | |
| koštana bol | manje često | - | |
| nelagoda u udovima | manje često | - | |
| mišićni spazmi | manje često | - | |
| oticanje zglobova | rijetko | - | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | proteinurija | često | manje često |
| zatajivanje bubrega | manje često | - | |
| hematurija | manje često | - | |
| poremećaj mokrenja | manje često | - | |
| neinfektivni cistitis | rijetko | - | |
| leukociturija | rijetko | - | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | menstrualni poremećaj | rijetko | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | vrlo često | vrlo često |
| vrućica | često | manje često | |
| upala sluznice | često | manje često | |
| malaksalost | često | - | |
| edem | često | - | |
| pogoršanje općeg tjelesnog zdravlja | manje često | - | |
| bol | manje često | manje često | |
| osjećaj promjene tjelesne temperature | manje često | - | |
| kseroza | rijetko | - | |
| Pretrage | smanjenje tjelesne težine | često | često |
| povišene vrijednosti jetrenih enzima | često | često | |
| povišene vrijednosti alkalnefosfataze u krvi | često | manje često | |
| povišene vrijednosti laktatdehidrogenaze u krvi | manje često | - | |
| povišene vrijednostiC-reaktivnog proteina | manje često | - | |
| povišene vrijednosti kreatinina u krvi | manje često | - | |
| povišene vrijednosti ureje u krvi | manje često | - | |
| snižene vrijednosti hematokrita | manje često | - | |
| povišen Međunarodni normalizirani omjer (od engl. International normalised ratio,INR) | manje često | - | |
| produljeno aktiviranoparcijalno tromboplastinsko vrijeme | rijetko | - | |
| produljen QT interval na elektrokardiogramu | rijetko | - | |
| snižene vrijednosti ukupnih proteina | rijetko | - |
-
Različiti MedDRA preporučeni pojmovi koji su smatrani klinički sličnim svedeni su pod jedan pojam.
-
Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.
-
Kožna reakcija šaka-stopalo.
Starije osobe
U usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina, bolesnici u dobi od 65 ili više godina koji su uzimali Lonsurf u monoterapiji imali su veću incidenciju (≥ 5%) sljedećih nuspojava povezanih s liječenjem: neutropenije (58,9% naspram 48,2%), teške neutropenije (41,3% naspram 27,9%), anemije
(36,5% naspram 25,2%), teške anemije (14,1% naspram 8,9%), smanjenog apetita (22,6% naspram 17,4%) i trombocitopenije (21,4% naspram 12,1%). U usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina, bolesnici u dobi od 65 ili više godina koji su uzimali Lonsurf u kombinaciji s bevacizumabom imali su veću incidenciju (≥ 5%) sljedećih nuspojava povezanih s liječenjem: neutropenije (75,0% naspram 65,1%), teške neutropenije (57,0% naspram 41,8%), umora (39,0% naspram 32,2%), trombocitopenije
(28,0% naspram 20,5%) i stomatitisa (14,0% naspram 8,9%). Infekcije
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III infekcije povezane s liječenjem češće su zabilježene kod bolesnika liječenih Lonsurfom (5,8%) u usporedbi s placebom (1,8%).
U kliničkom ispitivanju kombinacije s bevacizumabom, infekcije povezane s liječenjem javljale su se podjednako u bolesnika koji su primali Lonsurf u kombinaciji s bevacizumabom (2,8%) i onih koji su liječeni samo Lonsurfom (2,4%).
Proteinuria
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III, proteinurija povezana s liječenjem češće je zabilježena kod bolesnika liječenih Lonsurfom (1,8%) u usporedbi s placebom (0,9%), a po težini su sve bile 1. ili 2. stupnja (vidjeti dio 4.4).
U kliničkom ispitivanju kombinacije s bevacizumabom, jedan bolesnik liječen Lonsurfom u kombinaciji s bevacizumabom (0,4%) prijavio je proteinuriju 2. stupnja povezanu s liječenjem, dok među bolesnicima koji su liječeni Lonsurfom nije prijavljen nijedan takav slučaj (vidjeti dio 4.4).
Radioterapija
U kliničkom ispitivanju RECOURSE zabilježena je blago povećana incidencija hematoloških i mijelosupresivnih nuspojava u bolesnika koji su prethodno liječeni radioterapijom u usporedbi s bolesnicima koji nisu prethodno liječeni radioterapijom (54,6% u usporedbi s 49,2%), a incidencija značajnih febrilnih neutropenija veća je u bolesnika liječenih Lonsurfom nakon radioterapije u usporedbi s onima koji prethodno nisu liječeni radioterapijom.
U kliničkom ispitivanju kombinacije s bevacizumabom (SUNLIGHT), ni u jednoj od liječenih skupina nije opažen porast ukupne incidencije hematoloških i mijelosupresivnih nuspojava u bolesnika prethodno liječenih radioterapijom u odnosu na one koji nisu prethodno liječeni radioterapijom: incidencija je iznosila 73,7% naspram 77,4% u skupini koja je primala Lonsurf u kombinaciji s bevacizumabom te 64,7% naspram 67,7% u onoj koja se liječila samo Lonsurfom.
Iskustvo nakon stavljanja lijeka na tržište u bolesnika s neresektabilnim uznapredovalim ili rekurentnim kolorektalnim karcinomom
Zabilježeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća u bolesnika koji su uzimali Lonsurf nakon što je lijek stavljen na tržište.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najviša doza Lonsurfa koja se primjenjivala u kliničkim ispitivanjima bila je 180 mg/m2 na dan. Opažene nuspojave povezane s predoziranjem u skladu su sa utvrđenim sigurnosnim profilom lijeka. Glavna očekivana komplikacija predoziranja je supresija koštane srži.
Nema specifičnog antidota za predoziranje Lonsurfom.
Liječenje predoziranja treba uključivati uobičajene terapijske i suportivne medicinske mjere s ciljem korekcije nastalih kliničkih manifestacija i sprečavanja njihovih mogućih komplikacija.
Farmakološka svojstva - Lonsurf 15 mg/6,14 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, antimetaboliti, ATK oznaka: L01BC59
Mehanizam djelovanja
Lonsurf je sastavljen od trifluridina, nukleozidnog analoga koji se zasniva na timidinu a ima antineoplastični učinak, i tipiracilklorida, inhibitora timidin fosforilaze (TPaze), u molarnom omjeru 1:0,5 (maseni omjer 1:0,471).
Trifluridin se, nakon ulaska u tumorsku stanicu, fosforilira timidin kinazom, nadalje se metabolizira u stanicama u substrat za sintezu deoksiribonukleinske kiseline (DNA) i ugrađuje se izravno u DNA te na taj način interferira s ulogom DNA kako bi spriječio staničnu proliferaciju.
Međutim, trifluridin se brzo degradira TPazom i odmah metabolizira prvim prolaskom kroz jetru nakon oralne primjene, te je stoga u kombinaciji sa inhibitorom TPaze, tipiracilkloridom.
U nekliničkim je ispitivanjima trifluridin/tipiracilklorid pokazao antitumorsku aktivnost i na staničnim linijama kolorektalnog karcinoma koje su osjetljive na 5-fluorouracil (5-FU) i na onim rezistentnim.
Citotoksična aktivnost trifluridina/tipiracilklorida kod nekoliko ljudskih tumorskih ksenograftova visoko korelira s količinom ugrađenog trifluridina u DNA, sugerirajući to kao primarni mehanizam djelovanja.
Farmakodinamički učinci
U otvorenom ispitivanju u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima Lonsurf nije imao klinički relevantan učinak na produljenje QT/QTc intervala u usporedbi s placebom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Metastatski kolorektalni karcinom
Randomizirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao Lonsurf u monoterapiji u odnosu na placebo Klinička djelotvornost i sigurnost Lonsurfa je ispitivana u internacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE) u bolesnika s prethodno liječenim metastatskim kolorektalnim karcinomom. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je ukupno preživljenje (eng. overall survival, OS), a dodatne mjere ishoda djelotvornosti bili su
preživljenje bez progresije (eng. progression free survival, PFS), ukupna stopa odgovora (eng. overall response rate, ORR) i stopa kontrole bolesti (eng. disease control rate, DCR).
Ukupno je 800 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala Lonsurf (N=534) uz najbolju potpornu njegu (eng. best supportive care, BSC) ili u skupinu koja je primala placebo uz BSC. Doziranje Lonsurfa se temeljilo na površini tijela s početnom dozom 35 mg/m2/dozi. Lijek se u ispitivanju uzimao peroralno dva puta dnevno, poslije jutarnjeg i večernjeg obroka tijekom 5 dana u tjednu s 2 dana pauze. Primjena je trajala 2 tjedna, nakon čega je slijedila pauza od 14 dana. Ciklus se ponavljao svaka 4 tjedna. Bolesnici su nastavili s liječenjem do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2).
U 800 randomiziranih bolesnika medijan dobi bio je 63 godine, 61% su bili muškarci, 58% bijelci, 35% Azijati, 1% crnci/Afroamerikanci, te su svi bolesnici imali početni ECOG PS (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0 ili 1. Primarno sijelo tumora je bio kolon (62%) ili rektum (38%). Na početku ispitivanja status gena KRAS bio je divlji tip (49%) ili mutacija (51%). Medijan prijašnjeg broja linija liječenja metastatskog karcinoma je bio 3. Svi bolesnici su ranije primili kemoterapiju na bazi fluoropirimidina, oksaliplatine i irinotekana. Svi osim 1 bolesnika su primili bevacizumab, te svi osim 2 bolesnika s KRAS divljim tipom tumora su primili panitumumab ili cetuksimab. Obje skupine bolesnika su bile usporedive s obzirom na demografske i početne karakteristike bolesti.
Analiza ukupnog preživljenja (OS), provedena kako je planirana, za 72% (N=574) događaja, pokazala je klinički i statistički značajnu korist u smislu preživljenja kod primjene Lonsurfa uz BSC u usporedbi sa primjenom placeba uz BSC (omjer hazarda 0,68%, 95% interval pouzdanosti [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001) te medijan OS iznosi 7,1 mjesec u usporedbi sa 5,3 mjeseca kod placeba; sa stopom jednogodišnjeg preživljenja od 26,6% u usporedbi sa 17,6% kod placeba. Preživljenje bez progresije (PFS) je značajno bolje u bolesnika koji su primali Lonsurf uz BSC (omjer hazarda 0,48 %; 95% CI [0,41 do 0,57]; p < 0,0001 (vidjeti Tablicu 7, Sliku 1 i Sliku 2).
Tablica 7: Rezultati djelotvornosti iz kliničkog ispitivanja faze III (RECOURSE) u bolesnika s
metastatskim kolorektalnim karcinomom
| Lonsurf uz BSC(N=534) | Placebo uz BSC(N=266) | |
| Ukupno preživljenje (OS) | ||
| Broj smrtnih slučajeva, N (%) | 364 (68,2) | 210 (78,9) |
| Medijan OS (mjeseci)a [95% CI]b | 7,1 [6,5; 7,8] | 5.3 [4,6; 6,0] |
| Omjer hazarda [95% CI] | 0,68 [0,58; 0,81] | |
| P-vrijednostc | < 0,0001 (1-strano i 2-strano) | |
| Preživljenje bez progresije (PFS) | ||
| Broj slučajeva progresije bolesti ilismrtnih slučajeva, N (%) | 472 (88,4) | 251 (94,4) |
| Medijan PFS-a (mjeseci)a [95% CI]b | 2,0 [1,9; 2,1] | 1.7 [1,7; 1,8] |
| Omjer hazarda [95% CI] | 0,48 [0,41; 0,57] | |
| P-vrijednostc | <0,0001 (1-strano i 2-strano) | |
a Procijenjeno pomoću Kaplan-Meierove metode
b Brookmeyerovom i Crowleyjevom metodom
c Stratificirani log-rank test (stratifikacija: KRAS status, vrijeme od dijagnoze prve metastaze, regija)
Broj bolesnika pod rizikom
Mjeseci od randomizacije
Omjer hazarda za smrt, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) P<0,0001
Vjerojatnost preživljenja (%)
Slika 1 - Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (RECOURSE)
Broj bolesnika pod rizikom
Mjeseci od randomizacije
Omjer hazarda za progresiju bolesti ili smrt, 0,48 (95% CI, 0,41-0,57)
P<0,0001; log-rank test
Vjerojatnost preživljenja bez progresije (%)
Slika 2 - Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (RECOURSE)
Ažurirana analiza OS u ispitivanju provedena je za 89% (N=712) događaja, te je potvrdila kliničku i statistički značajnu korist u smislu preživljenja kod primjene Lonsurfa uz BSC u usporedbi sa primjenom placeba uz BSC (omjer hazarda 0,69%, 95% [CI] [0,59 do 0,81]; p < 0,0001) te medijan OS koji iznosi 7,2 mjeseca u usporedbi sa 5,2 mjeseca kod placeba; sa stopom jednogodišnjeg preživljenja od 27,1% u usporedbi sa 16,6% kod placeba.
Korist u smislu OS i PFS je konzistentno zabilježena u svih relevantnih, prethodno specificiranih, podskupina, uključujući rasu, geografsku regiju, starost (< 65; ≥ 65), spol, ECOG PS, KRAS status, vrijeme od dijagnoze prve metastaze, broj metastatskih sijela i mjesto primarnog tumora. Korist u smislu preživljenja uz primjenu Lonsurfa je održana i nakon prilagodbe za sve prognostički značajne čimbenike, i to vrijeme od dijagnoze prve metastaze, ECOG PS i broj metastatskih sijela (omjer hazarda 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]).
Šezdeset i jedan posto (61%, N=485) svih randomiziranih bolesnika je primilo fluoropirimidin u sklopu njihovog zadnjeg režima liječenja prije randomizacije, od kojih je 455 (94%) bilo refraktorno na fluoropirimidin u tom času. U toj skupini bolesnika, korist u smislu OS uz primjenu Lonsurfa je bila održana (omjer hazarda 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]).
Osamnaest posto (18%, N=144) svih randomiziranih bolesnika je primilo regorafenib prije randomizacije. U toj skupini bolesnika, korist u smislu OS uz primjenu Lonsurfa je bila održana (omjer hazarda 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]). Učinak je bio također održan i kod bolesnika koji nisu prije primili regorafenib (omjer hazarda 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]).
Stopa kontrole bolesti (DCR, bolesnici s potpunim odgovorom, djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolesti) je bila značajno viša u bolesnika liječenih Lonsurfom (44% naspram 16%, p < 0,0001).
Liječenje Lonsurfom uz BSC rezultiralo je statistički značajnim produljenjem PS-a <2 u usporedbi s placebom uz BSC. Medijan vremena do PS ≥ 2 u skupini liječenoj Lonsurfom bio je 5,7 mjeseci, a u placebo skupini 4,0 mjeseci s omjerom hazarda 0,66 (95% CI [0,56; 0,78]), p < 0,0001.
Randomizirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao Lonsurf u kombinaciji s bevacizumabom u odnosu na Lonsurf u monoterapiji
Klinička djelotvornost i sigurnost Lonsurfa u kombinaciji s bevacizumabom u odnosu na Lonsurf u monoterapiji ocjenjivale su se u međunarodnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (SUNLIGHT) u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom prethodno liječenih najviše dvama sistemskim protokolima za liječenje uznapredovale bolesti, uključujući fluoropirimidin, irinotekan, oksaliplatin, monoklonsko protutijelo na VEGF i/ili monoklonsko protutijelo na EGFR za bolesnike čiji tumor sadrži divlji tip gena RAS. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je ukupno preživljenje (OS), dok je ključna sekundarna mjera ishoda djelotvornosti bilo preživljenje bez progresije bolesti (PFS).
Ukupno su 492 bolesnika bila randomizirana (1:1) za primanje Lonsurfa u kombinaciji s bevacizumabom (N = 246) ili Lonsurfa u monoterapiji (N = 246).
Bolesnici su uzimali Lonsurf (početna doza od 35 mg/m2) peroralno dvaput na dan od 1. do 5. dana i od 8. do 12. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Lonsurf se uzimao sam ili u kombinaciji s bevacizumabom (5 mg/kg) primijenjenim intravenski svaka 2 tjedna (1. i 15. dana) svakog 4-tjednog ciklusa. Bolesnici su nastavili liječenje do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2). Monoterapija bevacizumabom nije bila dopuštena.
Početne značajke općenito su bile ujednačene između dviju skupina. Medijan dobi iznosio je
63 godine (raspon: 20 - 90), s time da je 44% bolesnika imalo ≥ 65 godina, dok je njih 12% imalo
≥ 75 godina, 52% bolesnika bili su muškarci, 95% njih bili su bijelci, ECOG PS je u 46% bolesnika iznosio 0, dok je u njih 54% iznosio 1. Primarno sijelo bolesti bio je kolon (73%) ili rektum (27%). Sveukupno je 71% bolesnika imalo tumor s mutacijom u genu RAS. Medijan trajanja liječenja iznosio je 5 mjeseci u skupini liječenoj Lonsurfom i bevacizumabom te 2 mjeseca u onoj liječenoj samo Lonsurfom. Ukupno je 92% bolesnika prethodno primilo dva antineoplastična protokola za liječenje uznapredovalog KRK-a, 5% bolesnika primilo je jedan, a njih 3% više od dva. Svi su bolesnici prethodno primali fluoropirimidin, irinotekan i oksaliplatin, njih 72% prethodno je primalo monoklonsko protutijelo na VEGF, dok je 94% bolesnika čiji je tumor imao divlji tip gena RAS prethodno primalo monoklonsko protutijelo na EGFR.
Lonsurf je u kombinaciji s bevacizumabom statistički značajno produljio OS i PFS u odnosu na monoterapiju Lonsurfom (vidjeti Tablicu 8 te Slike 3 i 4).
Tablica 8 – Rezultati djelotvornosti iz kliničkog ispitivanja faze III (SUNLIGHT) u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom
| Lonsurf plus bevacizumab(N=246) | Lonsurf(N=246) | |
| Ukupno preživljenje (OS) | ||
| Broj smrtnih slučajeva, N (%) | 148 (60,2) | 183 (74,4) |
| Medijan OS-a (mjeseci)a [95% CI]b | 10,8 [9,4; 11,8] | 7,5 [6,3; 8,6] |
| Omjer hazarda [95% CI] | 0,61 [0,49; 0,77] | |
| P-vrijednostc | < 0,001 (1-strano) | |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) (prema ocjeni ispitivača) | ||
| Broj slučajeva progresije bolesti ilismrtnih slučajeva, N (%) | 206 (83,7) | 236 (95,9) |
| Medijan PFS-a (mjeseci)a [95% CI]b | 5,6 [4,5; 5,9] | 2,4 [2,1; 3,2] |
| Omjer hazarda [95% CI] | 0,44 [0,36; 0,54] | |
| P-vrijednostc | < 0,001 (1-strano) | |
a Procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom
b Brookmeyerova i Crowleyjeva metoda
c Stratificirani log-rang test (stratifikacija prema regiji, vremenu od dijagnoze prvih metastaza i statusu gena RAS)
Slika 3 – Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (SUNLIGHT)
Lonsurf+bevacizumab
Lonsurf
Vjerojatnost preživljenja (%)
Omjer hazarda za smrt: 0,61 (95% CI: 0,49 - 0,77) P < 0,001 (1-strano)
OS (mjeseci od randomizacije)
Broj bolesnika pod rizikom
Lonsurf+bevacizumab
Lonsurf
Slika 4 - Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (SUNLIGHT)
Lonsurf+bevacizumab Lonsurf
Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti (%)
Omjer hazarda za progresiju bolesti ili smrt: 0,44 (95% CI: 0,36 - 0,54) P < 0,001 (1-strano)
Lonsurf+bevacizumab
Lonsurf
Broj bolesnika pod rizikom
PFS (mjeseci od randomizacije)
Povoljan učinak na OS i PFS dosljedno je opažen u svim randomizacijskim stratumima i unaprijed specificiranim podskupinama, uključujući spol, dob (< 65 godina, ≥ 65 godina), sijelo primarne bolesti (desno, lijevo), ECOG funkcionalni status (0, ≥ 1), prethodna kirurška resekcija, broj metastatskih sijela (1 - 2, ≥ 3), omjer neutrofila i limfocita (engl. neutrophils to lymphocytes ratio, NLR) (NLR < 3, NLR ≥ 3), broj prethodnih protokola za liječenje metastatske bolesti (1, ≥ 2), status gena BRAF, status mikrosatelitske nestabilnosti (engl. microsatellite instability, MSI) te prethodno liječenje bevacizumabom i zatim regorafenibom.
Metastatski karcinom želuca
Klinička djelotvornost i sigurnost Lonsurfa ispitivane su u internacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (TAGS) u bolesnika s prethodno liječenim metastatskim karcinomom želuca (uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja) koji su prethodno bili liječeni s najmanje dva režima sistemskog liječenja uznapredovale bolesti, uključujući kemoterapije na bazi fluoropirimidina, platine, taksana ili irinotekana te, ukoliko je bilo prikladno, ciljanu terapiju receptora humanog epidermalnog čimbenika rasta 2 (HER2). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje (eng. overall survival, OS), a dodatne mjere ishoda za djelotvornost su bili preživljenje bez progresije (eng. progression-free survival, PFS), ukupna stopa odgovora (eng. overall response rate, ORR), stopa kontrole bolesti (eng. disease control rate, DCR), vrijeme do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa ≥2 i kvaliteta života (eng. Quality of Life, QoL). Procjene tumora, prema Kriterijima procjene odgovora kod čvrstih tumora (RECIST), verzija 1.1, provodio je istraživač / lokalni radiolog svakih 8 tjedana.
Ukupno je 507 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala Lonsurf (N=337) uz najbolju potpornu njegu (eng. best supportive care, BSC) ili u skupinu koja je primala placebo (N = 170) uz BSC. Doziranje Lonsurfa se temeljilo na površini tijela s početnom dozom 35 mg/m2/dozi. Lijek se u ispitivanju uzimao peroralno dva puta dnevno, poslije jutarnjeg i večernjeg obroka tijekom 5 dana u tjednu s 2 dana pauze tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila pauza od 14 dana, što se ponavljalo svaka 4 tjedna. Bolesnici su nastavili s liječenjem sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2).
U 507 randomiziranih bolesnika medijan dobi bio je 63 godine, 73% su bili muškarci, 70% bijelci, 16% Azijati, <1% crnci/Afroamerikanci, te su svi bolesnici imali početni ECOG PS (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0 ili 1. Primarno sijelo tumora je bio želudac (71,0%) ili gastroezofagealni spoj (28,6%) ili oboje (0,4%). Medijan prijašnjeg broja linija liječenja metastatskog karcinoma je bio 3. Skoro svi bolesnici (99,8%) su ranije primili kemoterapiju na bazi fluoropirimidina, 100% ih je primilo kemoterapiju na bazi platine, a 90,5% je ranije primilo kemoterapiju na bazi taksana. Približno polovica (55,4%) bolesnika primila je ranije irinotekan, 33,3% ranije je primalo ramucirumab, a 16,6% primalo je prethodno ciljanu terapiju HER2. Obje skupine bolesnika su bile usporedive s obzirom na demografske i početne karakteristike bolesti.
Analiza ukupnog preživljenja (OS), provedena kako je planirana za 76% (N=384) događaja, pokazala je klinički i statistički značajnu korist u smislu ukupnog preživljenja kod primjene Lonsurfa uz BSC u usporedbi sa primjenom placeba uz BSC uz omjer hazarda 0,69 (95% interval pouzdanosti [CI]: 0,56; 0,85; jedno- i dvostrane p vrijednosti iznosile su 0,0003, odnosno 0,0006) što je odgovaralo 31% smanjenju rizika od smrti u skupini koja je primala Lonsurf. Medijan OS iznosio je 5,7 mjeseci (95% CI: 4,8; 6,2) u usporedbi sa 3,6 mjeseci kod placeba (95% CI: 3,1; 4,1); sa stopom jednogodišnjeg preživljenja od 21,2% u usporedbi sa 13,0% kod placeba. Preživljenje bez progresije (PFS) je značajno bolje u bolesnika koji su primali Lonsurf uz BSC u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo uz BSC (omjer hazarda 0,57; 95% CI [0,47 do 0,70]; p < 0,0001 (vidjeti Tablicu 9,
Sliku 5 i Sliku 6).
Tablica 9 - Rezultati djelotvornosti iz kliničkog ispitivanja faze III (TAGS) u bolesnika s
metastatskim karcinomom želuca
| Lonsurf uz BSC(N=337) | Placebo uz BSC(N=170) | |
| Ukupno preživljenje (OS) | ||
| Broj smrtnih slučajeva, N (%) | 244 (72,4) | 140 (82,4) |
| Medijan OS (mjeseci)a [95% CI]b | 5,7 [4,8; 6,2] | 3,6 [3,1; 4,1] |
| Omjer hazarda [95% CI] | 0,69 [0,56; 0,85] | |
| P-vrijednostc | 0,0003 (1-strano), 0,0006 (2-strano) | |
| Preživljenje bez progresije (PFS) | ||
| Broj progresija ili smrtnih slučajeva, N (%) | 287 (85,2) | 156 (91,8) |
| Medijan PFS (mjeseci)a [95% CI]b | 2,0 [1,9; 2,3] | 1,8 [1,7; 1,9] |
| Omjer hazarda [95% CI] | 0,57 [0,47; 0,70] | |
| P-vrijednostc | < 0.0001 (1-strano i 2-strano) | |
a Procijenjeno pomoću Kaplan-Meierove metode
b Brookmeyerovom i Crowleyjevom metodom
c Stratificirani log-rang test (strata: regija, ECOG status na početku, ranije liječenje ramucirumabom)
Slika 5 - Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja bolesnika s metastatskim
karcinomom želuca (TAGS)
Lonsurf
Hazard ratio for death, 0.69 (95% CI, 0.56-0.85) P=0.0003 (1-sided) ; p =0.0006 (2-sided)
Vjerojatnost preživljenja (%)
Placebo
Omjer hazarda za smrt, 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P<0,0003 (1-strano); p = 0,0006 (2-strano)
Broj bolesnika pod rizikom
Lonsurf
Placebo
Mjeseci od randomizacije
Slika 6 - Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti u bolesnika s metastatskim karcinomom želuca (TAGS)
Lonsurf
Placebo
Vjerojatnost preživljenja bez progresije (%)
Omjer hazarda za progresiju bolesti ili smrt: 0,57 (95% CI:
0,47 - 0,70)
P < 0,0001 (1-strano i 2-strano)
Mjeseci od randomizacije
Broj pod rizikom: Lonsurf Placebo
Korist u smislu OS i PFS je konzistentno zabilježena u svim slojevima randomizacije i u većini prethodno specificiranih podskupina, uključujući spol, starost (< 65; ≥ 65), rasu, ECOG PS, prethodno liječenje ramucirumabom, prethodno liječenje irinotekanom, broj prethodnih ciklusa liječenja (2; 3;
≥ 4), prethodnu gastrektomiju, mjesto primarnog tumora (želudac; gastroezofagealna spojnica) i HER2 status.
Ukupna stopa odgovora (eng. overall response rate, ORR) (potpuni odgovor + djelomični odgovor) nije bio značajno veći u bolesnika liječenih Lonsurfom (4,5% naspram 2,1%, p-vrijednost = 0,2833), ali je DCR (potpuni odgovor ili djelomični odgovor ili stabilna bolest) bio značajno veći u bolesnika liječenih Lonsurfom (44,1% naspram 14,5%, p <0,0001).
Medijan vremena do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa na ≥2 bio je 4,3 mjeseca za skupinu koja je primala Lonsurf u odnosu na 2,3 mjeseca za placebo skupinu s omjerom hazarda od 0,69 (95% CI: 0,562; 0,854), p vrijednost = 0,0005.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Lonsurfa u svim podskupinama pedijatrijske populacije s refraktornim metastatskim kolorektalnim karcinomom i s refraktornim metastatskim karcinomom želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Starije osobe
Ograničeni su podaci u bolesnika liječenih Lonsurfom u dobi od 75 i više godina starosti:
-
87 bolesnika (10%) u objedinjenim podacima iz istraživanja RECOURSE i TAGS, od čega su 2 bolesnika imala 85 ili više godina. Učinak lijeka Lonsurf na ukupno preživljenje bio je sličan u bolesnika koji su imali < 65 godina i onih u dobi od ≥ 65 godina.
-
58 bolesnika (12%) u ispitivanju SUNLIGHT imalo je 75 ili više godina, od čega je 1 bolesnik imao 85 ili više godina. Učinak Lonsurfa u kombinaciji s bevacizumabom na ukupno preživljenje bio je sličan u bolesnika koji su imali < 65 godina i onih u dobi od ≥ 65 godina.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene Lonsurfa s [14C]-trifluridinom, najmanje 57% primijenjenog trifluridina je bilo apsorbirano i samo je 3% doze izlučeno fecesom. Nakon peroralne primjene Lonsurfa s [14C]- tipiracilkloridom, najmanje je 27% primijenjenog tipiracilklorida apsorbirano i 50% ukupne radioaktivno obilježene doze određeno u fecesu, što upućuje na umjerenu gastrointestinalnu apsorpciju tipiracilklorida.
Nakon primjene jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom, srednja vrijednost vremena postizanja vršne koncentracije u plazmi (tmax) trifluridina je iznosila oko 2 sata, a tipiracilklorida oko 3 sata.
U farmakokinetičkoj (PK) analizi višestruko primijenjenih doza Lonsurfa (35 mg/m2/dozi, dva puta dnevno tijekom 5 dana u tjednu s 2 dana pauze. Primjena je trajala 2 tjedna, a nakon toga je slijedila pauza od 14 dana. Ciklus se ponovljao svaka 4 tjedna), površina ispod krivulje koncentracija vrijeme za trifluridin je od vremena 0 do zadnje mjerljive koncentracije (AUC0-zadnje) bila oko 3 puta veća, a maksimalna koncentracija (Cmax) je bila oko 2 puta veća nakon višekratne primjene (12. dan, 1. ciklus) Lonsurfa u usporedbi s vrijednostima nakon jedne doze (1. dan, 1. ciklus).
Međutim, nije došlo do akumulacije tipiracilklorida niti daljnje akumulacije trifluridina sa sljedećim ciklusima (12. dan ciklusa 2. i 3.) primjene Lonsurfa. Nakon višekratnih doza lijeka Lonsurf (35 mg/m2/dozi, dva puta dnevno) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom, srednja vrijednost vremena do postizanja vršne koncentracije u plazmi (tmax) trifluridina je iznosilo oko 2 sata, a tipiracilklorida oko 3 sata.
Doprinos tipiracilklorida
Primjena jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2/dozi) povećava srednju vrijednost AUC0-zadnje trifluridina za 37 puta i Cmax za 22 puta sa smanjenom varijabilnošću u usporedbi sa samim trifluridinom (35 mg/m2/dozi).
Djelovanje hrane
Kada je primijenjena jedna doza Lonsurfa od 35 mg/m2/dozi u 14 bolesnika sa solidnim tumorima nakon standardiziranog punomasnog, visokokaloričnog obroka, površina ispod krivulje koncentracija- vrijeme (AUC) za trifluridin se nije promijenila, ali su Cmax trifluridina i Cmax tipiracilklorida kao i AUC smanjene za oko 40% u usporedbi s vrijednostima na tašte. U kliničkim ispitivanjima Lonsurf je primjenjivan unutar 1 sata nakon završetka jutarnjih i večernjih obroka (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Trifluridin se vezao više od 96% za proteine u ljudskoj plazmi, i to uglavnom za albumin. Tipiracilklorid se vezao manje od 8% za proteine plazme. Nakon jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, prividni volumen distribucije (Vd/F) za trifluridin iznosio je 21 L, a za tipiracilklorid 333 L.
Biotransformacija
Trifluridin se većinom eliminirao metabolizmom putem TPaze u inaktivni metabolit FTY. Apsorbirani trifluridin se metabolizirao i izlučivao urinom kao FTY i izomeri trifluridin glukuronida. Ostali manji metaboliti, 5-karboksiuracil i 5-karboksi-2'-deoksiuridin, su otkriveni, ali njihove razine u plazmi i urinu su niske ili u tragovima.
Tipiracilklorid se nije metabolizirao u ljudskoj jetri S9 niti u zamrznutim ljudskim hepatocitima. Tipiracilklorid je bio glavna komponenta a 6-hidroksimetiluracil je bio glavni metabolit koji se dosljedno nalazio u ljudskoj plazmi, urinu i fecesu.
Eliminacija
Nakon višekratno primijenjenih doza Lonsurfa u preporučenoj dozi i režimu, srednja vrijednost poluvremena eliminacije (t1/2) trifluridina na 1. dan, 1. ciklusa je bila 1,4 sata, a na 12. dan, 1. ciklusa 2,1 sat. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije (t1/2) tipiracilklorida na 1. dan, 1. ciklusa je bila 2,1 sata, a na 12. dan, 1. ciklusa 2,4 sat.
Nakon primjene jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom, klirens nakon peroralne primjene (CL/F) za trifluridin je bio 10,5 L/h, a za tipiracilklorid 109 L/h. Nakon peroralne primjene jedne doze Lonsurfa s [14C]-trifluridinom, ukupno kumulativno izlučivanje radioaktivnosti je iznosilo 60% primijenjene doze. Većina radioaktivnosti je bila eliminirana urinom (55% doze) unutar 24 sata, a izlučivanje fecesom i izdahnutim zrakom je bilo manje od 3% za oba načina. Nakon peroralne primjene jedne doze Lonsurfa s [14C]-tipiracilkloridom, eliminirana radioaktivnost je iznosila 77% doze, pri čemu je 27% izlučeno urinom, a 50% fecesom.
Linearnost/nelinearnost
U ispitivanju doziranja (15 do 35 mg/m2 dva puta dnevno), AUC trifluridina od vremena 0 do 10 sati (AUC0-10) je naginjala većem povećanju od onog očekivanog na temelju povećanja doze; ipak, klirens (CL/F) i prividni volumen distribucije (Vd/F) trifluridina su bili generalno konstantni kod raspona doze od 20 do 35 mg/m2. Kao i kod drugih parametara izloženosti trifluridinu i tipiracilkloridu i ovi su čini se proporcionalni dozi.
Farmakokinetika u posebnim skupinama
Dob, spol i rasa
Temeljem analize populacijske PK, ne postoji klinički bitan utjecaj dobi, spola ili rase na PK trifluridina niti tipiracilklorida.
Oštećenje funkcije bubrega
Od 533 bolesnika uključenih u RECOURSE ispitivanje koji su primili Lonsurf, 306 (57%) bolesnika je imalo normalnu funkciju bubrega (CrCl ≥90 mL/min), 178 (33%) bolesnika je imalo blago oštećenu funkciju bubrega (CrCl 60 - 89 mL/min), a 47 (9%) bolesnika umjereno oštećenu funkciju bubrega (CrCl 30 - 59 mL/min), podaci su nedostajali za 2 bolesnika. Bolesnici s ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega nisu uključeni u ispitivanje.
Temeljem analize populacijske PK, izloženost Lonsurfu u bolesnika s blago oštećenom funkcijom bubrega (CrCl 60 - 89 mL/min) je bila slična izloženosti u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥90 mL/min). Veća izloženost Lonsurfu je primijećena kod umjereno oštećene funkcije bubrega (CrCl 30 - 59 mL/min). Procjena klirensa (CrCl) je bila značajna kovarijanta za CL/F u oba finalna modela trifluridina i tipiracilklorida. Srednja vrijednost relativnog omjera AUC-a za trifluridin u bolesnika s blago (n=38) oštećenom funkcijom bubrega je bila 1,31 i umjereno (n=16) oštećenom funkcijom bubrega je iznosila 1,43 u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (n=84); dok je srednji relativni omjer AUC za tipiracilklorid iznosio 1,34 i 1,65 u usporedbi istih skupina bolesnika.
U posebnom istraživanju procijenjena je farmakokinetika trifluridina i tipiracilklorida u bolesnika koji boluju od karcinoma s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 90 mL/min, N=12), blagim oštećenjem bubrega (CrCl = 60 do 89 mL/min, N=12) umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl = 30 do 59 ml/min, N=11) ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega (CrCl = 15 do 29 ml/min, N = 8).
Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega primali su prilagođenu početnu dozu od 20 mg/m2 primijenjeno dva puta dnevno (smanjenu na 15 mg/m2 primijenjeno dva puta dnevno na temelju individualne sigurnosti i podnošljivosti). Učinak oštećenja bubrega nakon opetovane primjene bio je 1,6 i 1,4 puta povećanje ukupne izloženosti trifluridinu u bolesnika s umjerenim, odnosno teškim oštećenjem bubrega, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega; Cmax je ostao sličan. Ukupna izloženost tipiracilkloridu u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega nakon opetovane primjene bila je 2,3 odnosno 4,1 puta veća, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega; ovo je povezano sa smanjenim klirensom s povećanjem oštećenja bubrega. Farmakokinetika trifluridina i tipiracilklorida nije bila ispitivana u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (CrCl < 15 mL/min ili potrebna dijaliza) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Temeljem analize populacijske PK, parametri funkcije jetre uključujući alkalnu fosfatazu (ALP, 36- 2322 U/L), aspartat aminotransferazu (AST, 11-197 U/L), alanin aminotransferazu (ALT, 5-182 U/L) , i ukupni bilirubin (0,17-3,20 mg/dL), nisu bili značajne kovarijante za PK parametre niti za trifluridin niti tipiracilklorid. Potvrđeno je da vrijednost serumskog albumina značajno utječe na klirens trifluridina, s negativnom korelacijom. Za niske razine vrijednosti albumina od 2,2 do 3,5 g/dl, odgovarajuće vrijednosti klirensa iznose od 4,2 do 3,1 l/h.
U posebnom PK ispitivanju trifluridina i tipiracilklorida ocjenjivani su onkološki bolesnici s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (skupina B odnosno C prema kriterijima nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) kao i bolesnici s normalnom jetrenom funkcijom.
Temeljem ograničenih podataka sa značajnom varijabilnošću, nisu primjećene statistički značajne razlike u farmakokinetici bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom i bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nije dokazana povezanost između PK parametara i AST i/ili ukupnog bilirubina u krvi niti za trifluridin niti za tipiracilklorid. Poluvijek života (t1/2) i udio akumulacije trifluridina i tipiracilklorida su bili slični kod bolesnika s normalnom funkcijom jetre i kod bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).
Gastrektomija
Utjecaj gastrektomije na PK parametre se nije mogla ispitati u analizi populacijske PK jer je samo nekoliko bolesnika prošlo gastrektomiju (1% od ukupnog broja).
In vitro ispitivanje interakcije
Trifluridin je supstrat TPaze, ali se ne metabolizira putem citokroma P450 (CYP). Tipiracilklorid se ne metabolizira niti u ljudskoj jetri S9 niti smrznutim hepatocitima.
In vitro ispitivanja upućuju da ni trifluridin, ni tipiracilklorid niti FTY (neaktivni metabolit trifluridin) ne inhibiraju testirane izoforme CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). In vitro ispitivanja upućuju da ni trifluridin, ni tipiracilklorid niti FTY nemaju induktivno djelovanja na ljudske CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5. Prema tome za
trifluridin i tipiracilklorid se ne očekuje da uzrokuju ili da budu podložni značajnim interakcijama lijeka posredovanih CYP-om.
In vitro ispitivanja trifluridina i tipiracilklorida su provedena upotrebom ljudskih transportnih proteina za unos u stanice i efluks transportnih proteina (trifluridin s MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; tipiracilklorid s OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Niti trifluridin niti tipiracilklorid ne inhibiraju ljudske transportne proteine za unos i efluks niti su njihovi supstrati, što se temelji na in vitro ispitivanjima, osim OCT2 i MATE1. Tipiracilklorid je bio inhibitor OCT2 i MATE1 in vitro, ali pri koncentracijama značajno većim nego je Cmax u stanju dinamičke ravnoteže. Prema tome, nije vjerojatno da će pri primjeni preporučenih doza uzrokovati interakciju s drugim lijekovima zbog inhibicije OCT2 i MATE1. Prijenos tipiracilklorida putem OCT2 i MATE1 može biti pod negativnim utjecajem ukoliko se Lonsurf primjenjuje istodobno s inhibitorima OCT2 i MATE1.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Djelotvornost i sigurnost Lonsurfa u metastatskom kolorektalnom karcinomu uspoređena je između skupine s visokom izloženosti (> medijana) i skupine s niskom izloženosti (≤ medijana) u odnosu na medijan AUC vrijenosti trifluridina. Ukupno preživljenje je bilo povoljnije u skupini s visokim AUC- om u usporedbi sa skupinom s niskim AUC-om (medijan OS je bio 9,3 u usporedbi s 8,1 mjeseci). Sve AUC skupine imali su bolje opće stanje nego placebo skupine tijekom praćenja. Incidencija neutropenije 3. stupnja ili više bila je veća u AUC skupini s visokim trifluridinom (47,8%) u usporedbi sa skupinom s niskim trifluridinom (30,4%).
Farmaceutski podaci - Lonsurf 15 mg/6,14 mg
Jezgra tablete
Laktoza hidrat
Škrob, prethodno geliran (kukuruzni) Stearatna kiselina
Film ovojnica
Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg filmom obložene tablete
Hipromeloza Makrogol (8000)
Titanijev dioksid (E171)
Magnezijev stearat
Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg mg filmom obložene tablete
Hipromeloza Makrogol (8000)
Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid crveni (E172) Magnezijev stearat
Tinta za označavanje Šelak
Željezov oksid crveni (E172) Željezov oksid žuti (E172) Titanijev dioksid (E171)
Boja indigo carmine aluminium lake (E132)
Karnauba vosak Talk
Aluminij/aluminij blister sa laminiranim sredstvom za sušenje (kalcijev oksid) koji sadrži 10 tableta. Pakiranje sadrži 20, 40 ili 60 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.