Sprječavanje odbacivanja alogenog presatka bubrega ili jetre u odraslih primatelja.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka koje je rezistentno na terapiju drugim imunosupresivnim

lijekovima u odraslih bolesnika.

Tacforius je oralna formulacija takrolimusa koja se uzima jedanput na dan. Liječenje Tacforiusom

mora biti pod strogim nadzorom odgovarajuće obučenih i opremljenih zdravstvenih radnika. Propisivati ovaj lijek i mijenjati imunosupresivne lijekove smiju samo liječnici s iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i liječenju transplantiranih bolesnika.

Različite oralne formulacije takrolimusa ne smiju biti međusobno zamijenjene bez kliničkog nadzora. Nepažljiva, slučajna ili nenadzirana međusobna zamjena različitih oralnih formulacija takrolimusa s različitim karakteristikama oslobađanja nije sigurna. Ona može dovesti do odbacivanja presatka ili povećanja incidencije nuspojava, uključujući preslabu ili prejaku imunosupresiju, zbog klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Bolesnicima se mora davati ista formulacija takrolimusa uz odgovarajući dnevni režim doziranja; naizmjenične primjene različitih formulacija ili režima doziranja dopuštene su samo pod strogim nadzorom liječnika specijalista iz područja transplantacijske medicine (vidjeti dio 4.8). Nakon zamjene jedne formulacije drugom potrebno je tijekom liječenja pratiti koncentraciju lijeka i prilagođivati dozu kako bi se održala jednaka sistemska izloženost takrolimusu.

Doziranje

Niže navedene preporučene početne doze služe samo kao smjernice. Tacforius se rutinski primjenjuje zajedno s drugim imunosupresivnim lijekovima u ranom poslijeoperacijskom razdoblju. Doza može varirati ovisno o odabranom imunosupresivnom režimu. Doziranje Tacforiusa mora se prvenstveno temeljiti na kliničkoj procjeni reakcije odbacivanja presatka i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, dok određivanje koncentracije lijeka u krvi služi kao pomoć (vidjeti ispod pod „Praćenje koncentracije lijeka tijekom terapije”). Ako postoje jasni klinički znakovi odbacivanja presatka, potrebno je razmotriti mogućnost zamjene jednog imunosupresivnog režima drugim.

AUC^0-24 takrolimusa iz kapsula s produljenim oslobađanjem u usporedbi s kapsulama s trenutnim oslobađanjem takrolimusa pri ekvivalentnim dozama bila je prvog dana 30% niža u bolesnika koji su de novo primili presadak bubrega i 50% niža u bolesnika koji su de novo primili presadak jetre. Do četvrtog dana, sistemska izloženost određena prema najnižoj izmjerenoj koncentraciji takrolimusa u bolesnika koji su primili presadak bubrega i onih koji su primili presadak jetre bila je slična za obje formulacije. Za Tacforius se tijekom prva dva tjedna nakon presađivanja organa preporučuje pažljivo i često određivanje najnižih koncentracija takrolimusa kako bi se osigurala odgovarajuća izloženost lijeku u razdoblju neposredno nakon presađivanja. Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, nakon prilagodbe režima doziranja Tacforiusa može proći i nekoliko dana prije nego što se postigne ravnotežna koncentracija.

Da bi se suprimiralo odbacivanje presatka, mora se održati imunosupresija; posljedično tome, ne može

se dati ograničenje trajanja oralne terapije.

Sprječavanje odbacivanja presatka bubrega

Liječenje Tacforiusom treba započeti dozom od 0,20 do 0,30 mg/kg na dan koja se primjenjuje jedanput na dan, ujutro. S primjenom treba započeti u roku od 24 sata nakon završetka operacije. Doze Tacforiusa u razdoblju nakon presađivanja obično se snižavaju. U nekim se slučajevima može obustaviti istodobna imunosupresivna terapija i ostaviti monoterapija Tacforiusom. Farmakokinetika takrolimusa može se promijeniti ovisno o promjeni stanja bolesnika nakon presađivanja, zbog čega mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze.

Sprječavanje odbacivanja presatka jetre

Liječenje Tacforiusom treba započeti dozom od 0,10 do 0,20 mg/kg na dan koja se primjenjuje jedanput na dan, ujutro. S primjenom treba započeti oko 12-18 sati nakon završetka operacije.

Doze Tacforiusa u razdoblju nakon presađivanja obično se snižavaju. U nekim se slučajevima može obustaviti istodobna imunosupresivna terapija i ostaviti monoterapija Tacforiusom. Farmakokinetika takrolimusa može se promijeniti zbog poboljšanja stanja bolesnika nakon presađivanja, zbog čega može biti potrebna daljnja prilagodba doze.

Prelazak s liječenja takrolimusom u kapsulama s trenutnim oslobađanjem na liječenje Tacforiusom

U bolesnika s alogenim presatkom koji uzimaju kapsule s trenutnim oslobađanjem dvaput na dan, a moraju prijeći na liječenje Tacforiusom koji uzimaju jedanput na dan, omjer ukupne dnevne doze mora ostati 1:1 (mg:mg). Tacforius je potrebno uzimati ujutro.

U stabilnih bolesnika koji su prešli s takrolimusa u kapsulama s trenutnim oslobađanjem (dvaput na dan) na takrolimus u kapsulama s produljenim oslobađanjem (jedanput na dan) u omjeru ukupne dnevne doze 1:1 (mg:mg), sistemska izloženost takrolimusu (AUC^0-24) bila je oko 10% niža za takrolimus u kapsulama s produljenim oslobađanjem od one za takrolimus u kapsulama s trenutnim oslobađanjem. Odnos između najnižih izmjerenih doza takrolimusa (C²⁴) i sistemske izloženosti (AUC^0-24) kod takrolimusa u kapsulama s produljenim oslobađanjem sličan je onome kod takrolimusa u kapsulama s trenutnim oslobađanjem. Kada se takrolimus u kapsulama s trenutnim oslobađanjem zamjenjuje Tacforius kapsulama s produljenim oslobađanjem, najniže koncentracije takrolimusa moraju se odrediti prije promjene terapije i u roku od dva tjedna nakon promjene terapije. Nakon promjene terapije, potrebno je izmjeriti najniže koncentracije takrolimusa i po potrebi prilagoditi dozu kako bi se održala slična sistemska izloženost. Dozu je potrebno prilagoditi zato da bi se osigurala slična sistemska izloženost takrolimusu.

Zamjena ciklosporina takrolimusom

Potreban je oprez kada se bolesnicima zamjenjuje terapija koja se temelji na ciklosporinu terapijom koja se temelji na takrolimusu (vidjeti dio 4.5). Ne preporučuje se kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa. Liječenje Tacforiusom treba započeti nakon razmatranja koncentracije ciklosporina u krvi i kliničkog stanja bolesnika. U slučaju povišenih razina ciklosporina u krvi, doziranje Tacforiusa mora se odgoditi. U praksi se liječenje takrolimusom započinjalo 12-24 sata nakon prekida liječenja ciklosporinom. Razinu ciklosporina u krvi potrebno je određivati i nakon zamjene terapije, jer se klirens ciklosporina može promijeniti.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka

U liječenju epizoda odbacivanja alogenog presatka koristile su se više doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkotrajnih primjena mono-/poliklonalnih protutijela. U slučaju da se primijete znakovi toksičnosti, kao što su teške nuspojave (vidjeti dio 4.8), možda će biti potrebno smanjiti dozu Tacforiusa.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon presađivanja bubrega ili jetre

Kad se drugi imunosupresivi zamjenjuju Tacforiusom koji se uzima jedanput na dan, liječenje je potrebno započeti početnom oralnom dozom koja se preporučuje za sprječavanje odbacivanja presatka nakon presađivanja bubrega odnosno jetre.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon presađivanja srca

U odraslih bolesnika u kojih se liječenje zamjenjuje Tacforiusom, primjenjuje se početna oralna doza

od 0,15 mg/kg/dan, jedanput na dan, ujutro.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon presađivanja drugih alogenih presadaka

Premda nema kliničkog iskustva s takrolimusom u kapsulama s produljenim oslobađanjem u bolesnika s presatkom pluća, gušterače ili crijeva, takrolimus u kapsulama s trenutnim oslobađanjem primjenjuje se u bolesnika s presatkom pluća u početnoj oralnoj dozi od 0,10 do 0,15 mg/kg na dan, u bolesnika s presatkom gušterače u početnoj oralnoj dozi od 0,2 mg/kg na dan te u bolesnika s presatkom crijeva u početnoj oralnoj dozi od 0,3 mg/kg na dan.

Praćenje koncentracije lijeka tijekom terapije

Doziranje se prvenstveno mora temeljiti na kliničkoj procjeni odbacivanja organa i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika; u toj procjeni pomaže određivanje najnižih koncentracija takrolimusa u punoj krvi.

Kao pomoć u optimizaciji doziranja dostupno je nekoliko imunoloških testova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Potreban je oprez i poznavanje postupaka testiranja koji su se koristili pri uspoređivanju koncentracija objavljenih u radovima s vrijednostima koncentracija u pojedinog bolesnika u kliničkoj praksi. Trenutno se u kliničkoj praksi koncentracije takrolimusa u punoj krvi određuju pomoću imunoloških testova. Dvije formulacije takrolimusa, kapsule s produljenim oslobađanjem i kapsule s trenutnim oslobađanjem, imaju sličan odnos između najnižih izmjerenih koncentracija (C²⁴) i sistemske izloženosti (AUC^0-24).

Tijekom razdoblja nakon presađivanja organa potrebno je pratiti najniže koncentracije takrolimusa u krvi. Najniže koncentracije takrolimusa u krvi treba odrediti oko 24 sata nakon primjene Tacforiusa, neposredno prije sljedeće doze. U prva dva tjedna nakon presađivanja organa preporučuje se često određivanje najnižih koncentracija, dok se poslije toga određivanje koncentracije za vrijeme terapije održavanja može raditi povremeno. Najniže koncentracije takrolimusa u krvi moraju se pažljivo pratiti i nakon zamjene takrolimusa u kapsulama s trenutnim oslobađanjem Tacforiusom, nakon prilagodbe doze te nakon promjene u imunosupresijskom režimu ili istodobne primjene tvari koje mogu promijeniti koncentracije takrolimusa u punoj krvi (vidjeti dio 4.5). Učestalost određivanja razine takrolimusa u krvi mora se temeljiti na kliničkim potrebama. Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, nakon prilagodbe režima doziranja Tacforiusa može proći i nekoliko dana prije nego što se postigne stanje dinamičke ravnoteže.

Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da se većina bolesnika može uspješno zbrinuti ako se najniže koncentracije takrolimusa u krvi održavaju ispod 20 ng/ml. Kad se tumače razine takrolimusa u punoj krvi, mora se uzeti u obzir kliničko stanje bolesnika. U kliničkoj se praksi najniže razine takrolimusa u punoj krvi općenito kreću u rasponu od 5 do 20 ng/ml u primatelja presatka jetre te od 10 do 20 ng/ml u primatelja presatka bubrega i srca u ranom poslijetransplantacijskom razdoblju.

Tijekom terapije održavanja, koncentracije takrolimusa u krvi primatelja presadaka jetre, bubrega i

srca općenito se kreću u rasponu između 5-15 ng/ml. Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Možda bude potrebno sniziti dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre kako bi se najniže

koncentracije takrolimusa u krvi održale unutar preporučenog ciljnog raspona.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da na farmakokinetiku takrolimusa ne utječe bubrežna funkcija (vidjeti dio 5.2), dozu nije potrebno prilagođavati. Međutim, zbog nefrotoksičnog potencijala takrolimusa, preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije (uključujući serijsko određivanje koncentracije kreatinina u serumu, izračun klirensa kreatinina i praćenje diureze).

Rasna pripadnost

U bolesnika crne rase može biti potrebna viša doza takrolimusa nego u bolesnika bijele rase da bi se

postigle slične vrijednosti najniže koncentracije.

Spol

Nema dokaza koji pokazuju da se u muškaraca i žena mora primijeniti različita doza kako bi se postigle slične vrijednosti najniže koncentracije.

Starije osobe

Trenutno nema dostupnih dokaza koji pokazuju da se u starijih osoba mora prilagoditi doza.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Tacforiusa u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Dostupni su ograničeni podaci međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Tacforius je oralna formulacija takrolimusa koja se primjenjuje jedanput na dan. Preporučuje se primjena dnevne oralne doze Tacforiusa jedanput na dan, ujutro. Tacforius tvrde kapsule s produljenim oslobađanjem moraju se uzeti odmah po otvaranju blistera. Bolesnike treba upozoriti na sredstvo za sušenje, kako ga ne bi progutali. Kapsule se moraju progutati cijele s tekućinom (po mogućnosti vodom). Tacforius se općenito primjenjuje na prazan želudac, najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata nakon obroka, kako bi se postigla maksimalna apsorpcija (vidjeti dio 5.2). Zaboravljena jutarnja doza mora se uzeti čim prije istog dana. Ne smije se uzeti dvostruka doza sljedećeg jutra.

U bolesnika koji u ranom razdoblju nakon presađivanja organa ne mogu uzimati lijekove kroz usta, liječenje takrolimusom se može započeti intravenski (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za takrolimus 5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju) u dozi koja iznosi otprilike 1/5 preporučene oralne doze za tu indikaciju.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na druge makrolide.

Primijećene su medikacijske pogreške, uključujući nehotičnu, nenamjernu ili nenadziranu međusobnu zamjenu formulacije takrolimusa s trenutnim i formulacije s produljenim oslobađanjem. Takve su pogreške dovele do ozbiljnih nuspojava, uključujući odbacivanje presatka, kao i drugih nuspojava koje su mogle biti posljedica premale ili prevelike izloženosti takrolimusu. Bolesnike je potrebno održavati na jednoj formulaciji takrolimusa uz odgovarajući dnevni režim doziranja; promjena formulacije ili režima primjene smije se provesti samo pod strogim nadzorom specijalista transplantacijske medicine (vidjeti dijelove 4.8).

Ne preporučuje se primjena Tacforiusa u djece mlađe od 18 godina, zbog ograničenih podataka o

sigurnosti i/ili djelotvornosti.

Za liječenje odbacivanja alogenog presatka koje je rezistentno na liječenje drugim imunosupresivnim lijekovima u odraslih bolesnika još nema dostupnih kliničkih podataka za formulaciju takrolimusa s produljenim oslobađanjem.

Za sprječavanje odbacivanja presatka u odraslih primatelja alogenog presatka srca još nema dostupnih kliničkih podataka za formulacije takrolimusa s produljenim oslobađanjem.

Tijekom ranog razdoblja nakon presađivanja organa rutinski se moraju pratiti sljedeći parametri: krvni tlak, EKG, neurološki i vidni status, koncentracija glukoze u krvi natašte, elektroliti (osobito kalij), testovi funkcije jetre i bubrega, hematološki parametri te vrijednosti koagulacije i određivanje proteina plazme. Ako se pokažu klinički važne promjene, treba razmotriti prilagodbu imunosupresivnog režima.

Tvari s potencijalom za interakciju

Inhibitori ili induktori CYP3A4 smiju se istodobno primijeniti s takrolimusom samo nakon savjetovanja s specijalistom transplantacijske medicine, zbog mogućnosti interakcija koje mogu uzrokovati ozbiljne nuspojave, uključujući odbacivanje ili toksičnost (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena s inhibitorima CYP3A4 može povećati razine takrolimusa u krvi, što može izazvati ozbiljne nuspojave, uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost i produljeni QT interval. Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene jakih inhibitora CYP3A4 (kao što su ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili jozamicin) s takrolimusom. Ako se ne može izbjeći, potrebno je učestalo pratiti razinu takrolimusa u krvi, počevši unutar prvih nekoliko dana istodobne primjene, pod nadzorom specijalista za transplantaciju, kako bi se doza takrolimusa mogla po potrebi prilagoditi i tako održati slična izloženost takrolimusu. Potrebno je pomno pratiti funkciju bubrega, EKG uključujući QT interval i kliničko stanje bolesnika.

Prilagodba doze mora se temeljiti na individualnom stanju svakog bolesnika. Možda će biti potrebno

smanjiti dozu odmah na početku liječenja (vidjeti dio 4.5).

Slijedom toga, prekid primjene inhibitora CYP3A4 može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa, što može dovesti do subterapijskih razina takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pažljivo praćenje i nadzor specijalista transplantacijske medicine.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena s induktorima CYP3A4 može smanjiti razine takrolimusa u krvi, potencijalno povećavajući rizik od odbacivanja presatka. Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene jakih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin) s takrolimusom. Ako se ne može izbjeći, potrebno je često nadzirati razine takrolimusa u krvi, počevši u unutar prvih nekoliko dana istodobne primjene, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kako bi se prilagodila doza takrolimusa ako je to prikladno, radi održavanja slične izloženosti takrolimusu. Potrebno je također pomno pratiti funkciju presatka (vidjeti dio 4.5).

Slijedom toga, prekid primjene induktora CYP3A4 može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa, što može dovesti do supraterapijskih razina takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pažljivo praćenje i nadzor specijalista transplantacijske medicine.

P-glikoprotein

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni takrolimusa s lijekovima koji inhibiraju P-glikoprotein jer se mogu pojaviti povećane razine takrolimusa. Potrebno je pažljivo pratiti razine takrolimusa u punoj krvi i kliničko stanje bolesnika. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Biljni pripravci

Za vrijeme liječenja takrolimusom treba izbjegavati uzimanje biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) ili drugih biljnih pripravaka, zbog rizika od interakcija koje mogu ili sniziti koncentraciju takrolimusa u krvi i smanjiti klinički učinak takrolimusa ili povisiti koncentraciju takrolimusa u krvi i rizik od toksičnosti takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Druge interakcije

Potrebno je izbjegavati kombiniranu primjenu ciklosporina i takrolimusa, a oprez je potreban i kada se takrolimus primjenjuje u bolesnika koji su prethodno uzimali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.5).

Potrebno je izbjegavati uzimanje velikih količina kalija ili diuretika koji štede kalij (vidjeti dio 4.5).

Određene kombinacije takrolimusa i lijekova koje imaju neurotoksične učinke mogu povisiti rizik od

takvih učinaka (vidjeti dio 4.5). Cijepljenje

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje, a cijepljenje tijekom liječenja takrolimusom

može biti manje djelotvorno. Potrebno je izbjegavati primjenu živog atenuiranog cjepiva. Nefrotoksičnost

Takrolimus može rezultirati oštećenjem bubrežne funkcije u bolesnika nakon transplantacije. Akutno oštećenje funkcije bubrega bez aktivne intervencije može uznapredovati do kroničnog oštećenja funkcije bubrega. Bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom potrebno je pažljivo pratiti jer će možda biti potrebno smanjiti dozu takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti može se povećati ako se takrolimus istodobno primjenjuje s lijekovima koji su povezani s nefrotoksičnošću (vidjeti dio 4.5). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu takrolimusa s lijekovima za koje je poznato da imaju nefrotoksični učinak. Kada se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti najnižu razinu takrolimusa u krvi i bubrežnu funkciju te razmotriti smanjenje doze ako se pojavi nefrotoksičnost.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljena je gastrointestinalna perforacija u bolesnika liječnih takrolimusom. S obzirom na to da je gastrointestinalna perforacija medicinski važan događaj koji može dovesti do ozbiljnog stanja ili stanja opasnog po život, trebalo bi provesti adekvatno liječenje odmah nakon sumnje na simptome ili znakove koji se pojave.

Budući da se razine takrolimusa u krvi mogu značajno promijeniti tijekom epizoda proljeva, preporučuje se dodatno određivanje koncentracija takrolimusa tijekom takvih razdoblja.

Srčani poremećaji

Ventrikularna hipertrofija i hipertrofija septuma, prijavljene kao kardiomiopatije, bile su primijećene u rijetkim prilikama u bolesnika liječenih takrolimusom s trenutnim oslobađanjem, a mogu nastati i s takrolimusom s produljenim oslobađanjem. U većini su slučajeva bile reverzibilne i razvijale se kad je najniža koncentracija takrolimusa u krvi bila puno viša od preporučenih maksimalnih koncentracija.

Drugi čimbenici za koje se primijetilo da povećavaju rizik od razvoja takvih kliničkih stanja bili su postojeća srčana bolest, primjena kortikosteroida, hipertenzija, poremećaj funkcije bubrega ili jetre, infekcije, opterećenje tekućinom i edem. Sukladno tome, visokorizični bolesnici pod jakom imunosupresijom moraju se pratiti pomoću ehokardiografskih i elektrokardiografskih metoda prije i poslije presađivanja organa (npr. prvo nakon 3 mjeseca, a potom nakon 9-12 mjeseci). Ako se razviju patološke promjene, potrebno je razmotriti smanjenje doze Tacforiusa ili zamjenu terapije drugim imunosupresivom. Takrolimus može produžiti QT interval i može prouzročiti Torsades de pointes.

Potreban je oprez u bolesnika s faktorima rizika za produženje QT-a, uključujući bolesnike koji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi imaju produženje QT-a, kongestivno zatajenje srca, bradiaritmije i poremećaje elektrolita. Potreban je također oprez u bolesnika s dijagnozom ili sumnjom na kongenitalni sindrom produženog QT-a, stečenog produženja QT-a ili u bolesnika na istovremenoj terapiji za koju se zna da produžuje QT interval, uzrokuje poremećaje elektrolita ili povećava izloženost takrolimusu (vidjeti dio 4.5).

Limfoproliferativni poremećaji i zloćudne bolesti

Zabilježeno je da u bolesnika liječenih takrolimusom nastaju limfoproliferativni poremećaji povezani s Epstein-Barr virusom (EBV) i druge zloćudne bolesti, uključujući rak kože i Kaposijev sarkom (vidjeti dio 4.8).

Kada se istodobno daje kombinacija imunosupresiva, kao što su antilimfocitna protutijela (npr. baziliksimab, daklizumab), povećava se rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja povezanih s EBV. U bolesnika s negativnim nalazom EBV-virusnog kapsidnog antigena (VCA) zabilježen je povišen rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja, pa se stoga u ove populacije bolesnika mora potvrditi serološki nalaz EBV-VCA prije započinjanja liječenja Tacforiusom. Tijekom liječenja preporučuje se pažljivo praćenje pomoću PCR-a na EBV. Pozitivan nalaz PCR-a na EBV može trajati mjesecima i nije sam po sebi indikativan za limfoproliferativnu bolest ili limfom.

Kaposijev sarkom, uključujući slučajeve s agresivnim oblicima bolesti i smrtnim ishodima, prijavljen je u bolesnika koji su primali takrolimus. U nekim je slučajevima opažena regresija Kaposijevog sarkoma nakon smanjenja jačine imunosupresije.

Kao i tijekom uzimanja drugih imunosupresivnih lijekova, potrebno je ograničiti izlaganje sunčevom svjetlu i UV zrakama, nositi zaštitnu odjeću i koristiti preparate za kožu s visokim faktorom zaštite, zbog potencijalnog rizika od razvoja zloćudnih kožnih promjena.

Kao i kod drugih jakih imunosupresiva, rizik od nastanka sekundarnog karcinoma nije poznat.

Infekcije, uključujući oportunističke infekcije

Bolesnici koji se liječe imunosupresivima, uključujući takrolimus, izloženi su povećanom riziku od infekcija, uključujući oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne) poput infekcije citomegalovirusom (CMV), nefropatije povezane s BK virusom i progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom. Bolesnici su također izloženi povećanom riziku od infekcija virusnim hepatitisom (primjerice, reaktivacija i de novo infekcija virusom hepatitisa B i C, kao i infekcija virusom hepatitisa E, koja može postati kronična). Te su infekcije često povezane s visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja, uključujući odbacivanje presatka, što liječnici moraju uzeti u obzir pri postavljanju diferencijalne dijagnoze u imunosuprimiranih bolesnika s pogoršanjem funkcije jetre ili bubrega ili s neurološkim simptomima. Prevencija i liječenje trebaju biti u skladu s odgovarajućim kliničkim smjernicama.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

U bolesnika liječenih takrolimusom zabilježen je razvoj sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ako se u bolesnika koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES, kao što su glavobolja, promjena mentalnog stanja, konvulzije i poremećaji vida, potrebno je napraviti radiološki pregled (npr. MR). U slučaju dijagnoze PRES-a, savjetuje se uvesti odgovarajuću kontrolu arterijskog tlaka i konvulzija te odmah prekinuti sistemsku primjenu takrolimusa. Većina se bolesnika potpuno oporavi nakon što se poduzmu odgovarajuće mjere.

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljeni su poremećaji oka, koji su ponekad uznapredovali do

gubitka vida. U nekim je slučajevima prijavljeno povlačenje poremećaja nakon prelaska na drugu

imunosupresivnu terapiju. Bolesnike treba uputiti da prijave promjene oštrine vida, promjene vida u boji, zamagljen vid ili poremećaje vidnog polja. U tim se slučajevima preporučuje provesti hitnu procjenu i prema potrebi uputiti bolesnika oftalmologu.

Trombotska mikroangiopatija (TMA) (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) i trombotsku

trombocitopeničnu purpuru (TTP))

U bolesnika koji su razvili hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, fluktuirajuću neurološku manifestaciju, oštećenje funkcije bubrega, i vrućicu, treba uzeti u obzir dijagnozu TMA-e, uključujući trombotsku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitičko-uremijski sindrom (HUS), koja ponekad vodi do zatajenja bubrega ili smrtnog ishoda. Ukoliko je dijagnosticirana TMA, potrebno je hitno liječenje te je prema nahođenju liječnika potrebno uzeti u obzir ukidanje takrolimusa.

Istodobna primjena takrolimusa s mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od trombotske mikroangiopatije (uključujući hemolitičko-uremijski sindrom i trombotsku trombocitopeničnu purpuru).

Izolirana aplazija crvene krvne loze

U bolesnika liječenih takrolimusom zabilježeni su slučajevi izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA). U svih su bolesnika zabilježeni čimbenici rizika za razvoj PRCA-e kao što je infekcija parvovirusom B19, osnovna bolest ili istodobno uzimanje lijekova koji su povezani s nastankom PRCA-e.

Posebne populacije

Iskustvo s bolesnicima koji nisu bjelačkog porijekla i bolesnicima u kojih postoji povećan imunološki rizik je ograničeno (npr. retransplantacija, dokaz panela reaktivnih protutijela, PRA)

Sniženje doze može se pokazati neophodnim u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

• Laktoza

  Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze

  ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

• Ponceau 4R

Može uzrokovati alergijske reakcije.

Metaboličke interakcije

Sistemski dostupan takrolimus metabolizira se putem jetrenog CYP3A4. Ima dokaza i da se metabolizira u probavnom sustavu putem CYP3A4 u stijenci crijeva. Istodobno uzimanje lijekova ili biljnih pripravaka koji inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam takrolimusa i tako povećati ili smanjiti koncentraciju takrolimusa u krvi. Slijedom toga, prekid primjene takvih lijekova ili biljnih pripravaka može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa i time na razine takrolimusa u krvi.

Ispitivanja farmakokinetike su pokazala da su povećane razine takrolimusa u krvi kada se istodobno primjenjuje s inhibitorima CYP3A4, uglavnom posljedica povećane biološke raspoloživosti takrolimusa, zbog inhibicije metabolizma u probavnom sustavu. Utjecaj na jetreni klirens manje je izražen.

Prilikom istovremene primjene tvari koje mogu promijeniti metabolizam posredovan CYP3A4, strogo se preporuča pažljivo praćenje razina takrolimusa u krvi pod nadzorom specijalista transplantacijske medicine, te praćenje funkcije presatka, produljenja QT-a (EKG-om), funkcije bubrega i drugih

nuspojava, uključujući neurotoksičnost, kako bi se po potrebi prilagodila ili prekinula doza takrolimusa radi održavanja slične izloženost takrolimusu (vidjeti dijelove 4.4). Slijedom toga, bolesnike treba pažljivo pratiti kada koriste takrolimus istodobno s više tvari koje utječu na CYP3A4 jer se učinci na izloženost takrolimusu mogu pojačati ili poništiti.

Lijekovi koji imaju učinke na metabolizam takrolimusa navedeni su u tablici u nastavku. Primjeri interakcija među lijekovima ne trebaju se smatrati konačnima ili sveobuhvatnima i stoga je za svaki lijek koji se istodobno primijenjuje s takrolimusom, potrebno potražiti informacije o lijeku za podatke o putu metabolizma, putovima interakcija, mogućim rizicima i specifičnim radnjama koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

Lijekovi koji imaju učinke na takrolimus

Nismo uspjeli konvertirati ovo poglavlje sažetka karakteristika proizvoda. Provjerite PDF dokument.

Nismo uspjeli konvertirati ovo poglavlje sažetka karakteristika proizvoda. Provjerite PDF dokument.

Nismo uspjeli konvertirati ovo poglavlje sažetka karakteristika proizvoda. Provjerite PDF dokument.

Nismo uspjeli konvertirati ovo poglavlje sažetka karakteristika proizvoda. Provjerite PDF dokument.