Austedo 36 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Austedo 36 mg
Uvođenje i titraciju lijeka Austedo treba provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja kretanja prouzročenih lijekom.
Doziranje
Doziranje lijeka Austedo treba odrediti za svakog bolesnika pojedinačno na temelju odgovarajućeg
smanjenja simptoma tardivne diskinezije i podnošljivosti lijeka.
Liječenje treba započeti dozom od 12 mg koja se uzima jednom dnevno tijekom jednog tjedna. Zatim je dozu potrebno povisiti na 24 mg jednom dnevno tijekom drugog tjedna. Nakon tog drugog tjedna preporučuje se dozu titrirati u tjednim intervalima, s povećanjima od 6 mg jednom dnevno, na temelju smanjenja simptoma tardivne diskinezije i podnošljivosti. Djelotvornim se smatra raspon doza od
24 mg do 48 mg. Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 48 mg.
U bolesnika koji primaju jake inhibitore CYP2D6 ili onih koji su spori metabolizatori CYP2D6, dnevna doza deutetrabenazina ne smije prelaziti 36 mg (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Odluku o nastavku liječenja deutetrabenazinom treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno. Liječenje se može nastaviti sve dok se opaža terapijska korist, a bolesnik podnosi liječenje.
Liječenje deutetrabenazinom može se obustaviti bez potrebe za postupnim smanjenjem doze.
Propuštene doze
Ako bolesnik propusti uzimati doze tijekom manje od tjedan dana, liječenje se može nastaviti u trenutačno važećoj dozi. Ako bolesnik propusti uzimati doze tijekom više od tjedan dana, liječenje lijekom Austedo treba ponovno započeti u dozi od 12 mg jednom dnevno.
Posebne populacije
Starije osobe
O primjeni deutetrabenazina u bolesnika u dobi ≥ 65 godina dostupni su ograničeni podaci. Prema rezultatima analize populacijske farmakokinetike, prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Primjena deutetrabenazina kontraindicirana je u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji nema relevantne primjene lijeka Austedo za indikaciju tardivne diskinezije.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Tablete s produljenim oslobađanjem mogu se uzimati s hranom ili bez nje. Da bi se sačuvala svojstva produljenog oslobađanja, tablete se moraju progutati cijele s vodom, a ne žvakati, drobiti ili lomiti.
Djelatna tvar nalazi se unutar ovojnice koja se ne može apsorbirati i izrađena je tako da se djelatna tvar oslobađa kontroliranom brzinom. Ovojnica tablete eliminira se iz tijela. Bolesnike treba upozoriti da će povremeno u svojoj stolici možda uočiti nešto što izgleda poput tablete.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).
Istodobno liječenje rezerpinom (vidjeti dio 4.5).
Istodobno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze (engl. monoamine oxidase inhibitors, MAOI) (vidjeti dio 4.5).
Istodobno liječenje drugim inhibitorima vezikularnog prijenosnika monoamina 2 (engl. vesicular monoamine transporter 2, VMAT2) (vidjeti dio 4.5).
Depresija
Deutetrabenazin može uzrokovati depresiju ili pogoršati postojeću depresiju (vidjeti dio 4.8). Zbog mogućeg razvoja takvih nuspojava, bolesnike je potrebno pomno pratiti. Bolesnike i njihove njegovatelje treba upoznati s tim rizikom i upozoriti ih da o svemu što ih brine odmah obavijeste svoje liječnike. Ako se depresija ne povuče, valja razmotriti mogućnost trajnog prestanka liječenja deutetrabenazinom.
Produljenje QTc intervala
Deutetrabenazin može produljiti QTc interval, ali kad se deutetrabenazin primjenjuje unutar preporučenog raspona doza, stupanj produljenja QTc intervala nije klinički značajan (vidjeti dio 5.1). Deutetrabenazin treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s drugim lijekovima koji produljuju QTc interval (vidjeti dio 4.5) i u bolesnika s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, bradikardijom, hipokalijemijom, hipomagnezijemijom ili srčanim aritmijama u anamnezi.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Postoji potencijalni rizik od NMS-a povezan s lijekovima koji smanjuju dopaminergičku transmisiju (vidjeti dio 4.5). Glavni simptomi NMS-a su mentalne promjene, rigiditet, hipertermija, autonomna disfunkcija i povišene razine kreatin fosfokinaze. U slučaju sumnje na NMS potrebno je odmah trajno prestati s primjenom deutetrabenazina i započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
Akatizija, agitacija i nemir
Deutetrabenazin može povećati rizik od akatizije, agitacije i nemira u bolesnika s tardivnom diskinezijom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike koji se liječe deutetrabenazinom potrebno je pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma nemira i agitacije, jer to mogu biti pokazatelji razvoja akatizije. Ako se u bolesnika tijekom liječenja deutetrabenazinom razvije akatizija, dozu je potrebno sniziti; nekim će bolesnicima možda trebati trajno obustaviti terapiju.
Somnolencija
Somnolencija je vrlo česta nuspojava koja ograničava dozu deutetrabenazina (vidjeti dio 4.8), pa je bolesnike potrebno upozoriti da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili strojevima (vidjeti dio 4.7). Zbog mogućih aditivnih učinaka, bolesnike je potrebno upozoriti i na to da budu oprezni kada u kombinaciji s deutetrabenazinom uzimaju druge sedative ili alkohol (vidjeti dio 4.5).
Parkinsonizam
U bolesnika s tardivnom diskinezijom deutetrabenazin može uzrokovati parkinsonizam (vidjeti
dio 4.8). Ako bolesnik razvije parkinsonizam, potrebno je sniziti dozu deutetrabenazina i, u slučaju da
se parkinsonizam ne povuče, razmotriti trajni prestanak liječenja.
Vezivanje na tkiva koja sadrže melanin
Budući da se deutetrabenazin ili njegovi metaboliti vezuju na tkiva koja sadrže melanin (npr. koža i oči), s vremenom se može akumulirati u tim tkivima. Time se povećava mogućnost da nakon duže primjene deutetrabenazin u tim tkivima uzrokuje toksičnost. Klinička važnost vezivanja deutetrabenazina na tkiva koja sadrže melanin nije poznata.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti s produljenim oslobađanjem, tj. zanemarive količine natrija.
Ovaj lijek sadrži bojila sunset yellow FCF i/ili allura red AC koja mogu uzrokovati alergijsku reakciju (vidjeti dio 2.).
Rezerpin
Deutetrabenazin i rezerpin ne smiju se primjenjivati istodobno (vidjeti dio 4.3). Rezerpin se ireverzibilno veže na VMAT2, a trajanje njegovog učinka iznosi nekoliko dana. Nakon što se prestane
s primjenom rezerpina, mora proteći najmanje 20 dana prije nego što se započne s primjenom deutetrabenazina. Liječnici koji propisuju lijek moraju pričekati da se diskinezija ponovno pojavi prije nego što primijene deutetrabenazin, kako bi se smanjio rizik od predoziranja i velike deplecije serotonina i noradrenalina u središnjem živčanom sustavu.
Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)
Deutetrabenazin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s nekim inhibitorom monoaminooksidaze (engl. monoamine oxidase inhibitor, MAOI) (npr. moklobemid, tranilcipromin, izokarboksazid, selegilin, razagilin, safinamid, linezolid) (vidjeti dio 4.3). Između prestanka primjene MAOI-ja i početka primjene deutetrabenazina mora proći najmanje 14 dana.
Drugi inhibitori prijenosnika VMAT2
Deutetrabenazin ne smiju primjenjivati bolesnici koji trenutačno uzimaju druge inhibitore prijenosnika VMAT2 (npr. tetrabenazin) (vidjeti dio 4.3). S primjenom deutetrabenazina može se započeti dan nakon prestanka primjene tetrabenazina i to u dozi koja je približno pola dnevne doze tetrabenazina.
Lijekovi za koje je poznato da smanjuju dopaminergičku transmisiju
Budući da se istodobnom primjenom lijekova koji smanjuju dopaminergičku transmisiju (npr. haloperidol, klorpromazin, metoklopramid, ziprasidon, promazin) može povećati rizik od parkinsonizma, neuroleptičkog malignog sindroma i akatizije, preporučuje se oprez (vidjeti dio 4.4).
Lijekovi za koje je poznato da produljuju QTc interval
Deutetrabenazin može produljiti QTc interval. Deutetrabenazin treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s drugim lijekovima koji produljuju QTc interval (vidjeti dio 4.4). Primjeri lijekova koji produljuju QTc interval uključuju: antiaritmike klase IA (npr. kinidin, dizopiramid) i klase III (npr. amiodaron, sotalol), antipsihotike (npr. derivate fenotiazina, pimozid, haloperidol, droperidol, ziprasidon), tricikličke antidepresive (npr. amitriptilin), selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (npr. citalopram, escitalopram), antimikrobne lijekove (npr. fluorokinoloni, derivati triazola (npr. vorikonazol), eritromicin i.v., pentamidin, antimalarike) i antihistaminike (npr. hidroksizin, mizolastin).
Alkohol ili drugi sedativni lijekovi
Ne preporučuje se istodobna primjena alkohola ili drugih sedativnih lijekova jer to može imati aditivne učinke i pogoršati sedaciju i somnolenciju (vidjeti dio 4.4). Primjeri sedativnih lijekova uključuju benzodiazepine (npr. midazolam, diazepam, lorazepam), antidepresive (npr. mirtazapin, amitriptilin, trazodon), antipsihotike (npr. prometazin, klorprotiksen), opioide (npr. oksikodon, buprenorfin), antihistaminike (npr. difenhidramin, dimenhidrinat) i antihipertenzive sa središnjim djelovanjem (npr. klonidin, moksonidin).
Jaki inhibitori CYP2D6
Pokazalo se da istodobna primjena jakih inhibitora CYP2D6, kao što su kinidin (antiaritmik i antimalarik) i paroksetin, fluoksetin i bupropion (antidepresivi) povećava sistemsku izloženost aktivnim dihidrometabolitima deutetrabenazina. U prisutnosti jakog inhibitora CYP2D6 (paroksetin), sistemska izloženost pojedinačnim aktivnim metabolitima povećala se 1,9 puta za deuterirani
α-dihidrotetrabenazin [HTBZ] i 6,5 puta za deuterirani β-HTBZ, što je rezultiralo ukupnim povećanjem izloženosti aktivnim metabolitima, deuteriranom ukupnom (α + β)-HTBZ-u od 3 puta (vidjeti dio 5.2). Kad se bolesnicima koji se održavaju na stabilnoj dozi deutetrabenazina dodaje jaki inhibitor CYP2D6, može biti potrebno sniziti dozu deutetrabenazina. U bolesnika koji uzimaju jake inhibitore CYP2D6, dnevna doza deutetrabenazina ne smije biti veća od 36 mg (vidjeti dio 4.2).
Levodopa i drugi dopaminergički lijekovi
Levodopa i drugi dopaminergički lijekovi (npr. pramipeksol, ropinirol) mogu smanjiti učinak deutetrabenazina. Potreban je oprez ako se deutetrabenazin primjenjuje s levodopom i drugim dopaminergičkim lijekovima.
Trudnoća
Podaci o primjeni deutetrabenazina u trudnica su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti
dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti Austedo tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste
kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se deutetrabenazin/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje / suzdržati se od liječenja lijekom Austedo, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Utjecaj deutetrabenazina na plodnost u ljudi i životinja nije procjenjivan. Peroralna primjena deutetrabenazina ženkama štakora rezultirala je narušenim ciklusom estrusa (vidjeti dio 5.3). U ispitivanjima primjene tetrabenazina u životinja, u ženki je opaženo produljenje ciklusa i kašnjenje u plodnosti.
Deutetrabenazin umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Deutetrabenazin može uzrokovati somnolenciju; stoga je bolesnike koji se liječe deutetrabenazinom potrebno upozoriti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili rukovanja opasnim strojevima sve dok ne budu na dozi održavanja i saznaju kako lijek na njih djeluje (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave povezane s deutetrabenazinom bile su somnolencija (11 %), dijareja, suha usta i umor (svaka po 9 %). Somnolencija se može češće pojaviti na početku i smanjiti s nastavkom liječenja.
Najozbiljnije nuspojave bile su depresija i distimični poremećaj (2 %).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava. Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su navedene redoslijedom prema padajućoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti temelje se na sljedećoj podjeli: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Za deutetrabenazin zabilježene su sljedeće nuspojave (vidjeti tablicu 1).
Tablica 1: Popis nuspojava
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Često | infekcija mokraćnog sustava |
| nazofaringitis | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Često | depresija* |
| distimični poremećaj* | ||
| anksioznost | ||
| insomnija | ||
| agitacija** | ||
| nemir** | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | somnolencija |
| Često | akatizija** | |
| Manje često | parkinsonizam | |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | dijareja |
| konstipacija | ||
| suha usta | ||
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Često | umor |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Često | kontuzija |
*Preporučeni pojmovi depresija i distimični poremećaj grupirani su zbog izračuna učestalosti.
**Preporučeni pojmovi agitacija, nemir i akatizija grupirani su zbog izračuna učestalosti.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
S dozama višim od preporučene maksimalne dnevne doze od 48 mg iskustvo je ograničeno. Izolirani slučajevi predoziranja deutetrabenazinom (doze do 240 mg na dan) zabilježeni su u izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet i literaturi. Najčešće zabilježeni simptomi bili su somnolencija, poremećaji pokreta, umor, agitacija i nemir, insomnija i suicidalna ideacija. Jedan dodatni slučaj opisan u literaturi odnosio se na bolesnika koji je uzeo 720 mg i u kojega se pojavila toksična encefalopatija, diskinezija i psihomotorička hiperaktivnost.
U slučaju pojave simptoma koji upućuju na predoziranje, preporučuje se praćenje bolesnika kako bi se uočili znakovi i simptomi štetnih događaja i prema potrebi započelo odgovarajuće simptomatsko liječenje. Uvijek je potrebno uzeti u obzir moguće djelovanje više lijekova.
Specifični antidot nije poznat. Nije vjerojatno da će prisilna diureza i dijaliza biti od koristi.
Farmakološka svojstva - Austedo 36 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX16.
Mehanizam djelovanja
Deutetrabenazin i glavni cirkulirajući metaboliti (deuterirani α-HTBZ i deuterirani β-HTBZ), reverzibilni su inhibitori prijenosnika VMAT2, što rezultira smanjenim preuzimanjem monoamina u sinaptičke vezikule i deplecijom pričuva monoamina u dopaminergičkim regijama (npr. strijatum i
korteks) mozga (vidjeti dio 5.2 „Distribucija“). Iako je točan mehanizam djelovanja kojim deutetrabenazin uzrokuje svoje učinke u liječenju tardivne diskinezije nepoznat, smatra se da je povezan s njegovim utjecajem kao depletora monoamina (kao što su dopamin, serotonin, norepinefrin i histamin) iz krajeva živaca.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
Kod primjene maksimalne preporučene doze deutetrabenazin ne produljuje QTc interval u klinički relevantnoj mjeri. Analiza izloženosti i odgovora s obzirom na produljenje QTc intervala provedena za ispitivanje s ekstenzivnim, intermedijarnim i sporim metabolizatorima CYP2D6, pokazala je da se klinički relevantan učinak može isključiti pri izloženostima kod dnevnih doza deutetrabenazina od 24 i 48 mg.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost deutetrabenazina procijenjena je u dva 12-tjedna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja provedena u odraslih bolesnika s tardivnom diskinezijom koji su imali neugodne simptome ili su im simptomi uzrokovali funkcionalno oštećenje (n = 335). Ta su ispitivanja uključivala bolesnike s umjerenim do teškim abnormalnim pokretima na temelju rezultata za česticu 8 na ljestvici abnormalnih nevoljnih motoričkih pokreta (engl. Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) i rezultata ≥ 6 za ukupni motorički rezultat na ljestvici AIMS (na temelju čestica od 1 do 7). Uključeni bolesnici imali su u anamnezi primjenu antagonista dopaminskih receptora (npr. antipsihotika, metoklopramida) tijekom najmanje 3 mjeseca (ili 1 mjesec za bolesnike u dobi od 60 i više godina), bili su psihijatrijski stabilni i psihoaktivni lijekovi im nisu mijenjani najmanje 30 dana (45 dana u slučaju antidepresiva). Osnovna bolest prisutna kao komorbiditet uključivala je shizofreniju / shizoafektivni poremećaj (n = 207, 62 %) poremećaj raspoloženja
(n = 112, 33 %), ostalo (neurološke, psihijatrijske i gastrointestinalne bolesti; n = 15, 4 %) i nedostajući podatak (n = 1, < 1 %). S obzirom na istodobnu primjenu antagonista dopaminskih receptora, 75,5 % bolesnika bilo je na stabilnoj dozi antagonista dopaminskih receptora, dok 24,5 % bolesnika nije primalo antagonist dopaminskih receptora na početku. Mjera primarnog ishoda za djelotvornost u tim ispitivanjima bio je ukupni motorički rezultat na ljestvici AIMS (zbroj rezultata za čestice od 1 do 7, s rasponom bodova od 0 do 28).
Ispitivanje s fiksnom dozom (AIM-TD - ispitivanje 1)
Ispitivanje 1 bilo je 12-tjedno, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s fiksnom dozom provedeno u odraslih bolesnika s tardivnom diskinezijom. Ukupno 222 bolesnika bilo je randomizirano u jednu od četiri skupine: 12 mg deutetrabenazina na dan, 24 mg deutetrabenazina na dan, 36 mg deutetrabenazina na dan ili peroralno primijenjen placebo. Ispitivanje je uključivalo
4-tjedno razdoblje povećavanja doze i 8-tjedno razdoblje terapije održavanja. Primjena deutetrabenazina počela je u dozi od 12 mg na dan, a zatim se u tjednim intervalima povećavala za 6 mg na dan do ciljanih fiksnih doza od 12 mg, 24 mg ili 36 mg deutetrabenazina na dan. Demografske značajke i početne značajke bolesti bile su usporedive među skupinama. Srednja vrijednosti dobi bolesnika iznosila je 57 godina (raspon: od 21 do 81 godina), 24 % bolesnika bilo je u dobi od 65 i više godina, 48 % bili su muškarci, a 79 % bijelci.
Deutetrabenazin je pokazao statistički značajno i klinički važno poboljšanje u ukupnom rezultatu ljestvice AIMS u odnosu na početak u usporedbi s placebom u skupinama koje su primale dozu od 24 mg i 36 mg (vidjeti tablicu 2). Učinak se pokazao već u 2. tjednu i održao se tijekom razdoblja liječenja (vidjeti sliku 1).
Tablica 2: Poboljšanje ukupnog rezultata na ljestvici AIMS u ispitivanju 1
| Mjera ishoda djelotvornosti | Placebo(n = 58) | Deutetrabenazin 12 mg na dan(n = 60) | Deutetrabenazin 24 mg na dan(n = 49) | Deutetrabenazin 36 mg na dan(n = 55) |
| Ukupni rezultat na ljestvici AIMS | ||||
| Srednja vrijednost početnog rezultata (SD) | 9,5 (2,71) | 9,6 (2,40) | 9,4 (2,93) | 10,1 (3,21) |
| Promjena LS srednje vrijednosti u odnosu na početak (SE) | -1,4 (0,41) | -2,1 (0,42) | -3,2 (0,45) | -3,3 (0,42) |
| Učinak liječenja(95 % CI) | -0,7 (-1,84; 0,42) | -1,8 (-3,00; -0,63) | -1,9 (-3,09; -0,79) | |
| p-vrijednost | 0,001* |
LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. least-squares mean); SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška (engl. standard error); CI = 2-strani 95 %-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval)
* Statistički značajna p-vrijednost prilagođena za multiplicitet za razliku u odnosu na placebo.
Slika 1: Srednja vrijednost promjene u ukupnom rezultatu ljestvice AIMS u odnosu na početak
u ispitivanju 1
Ispitivanje s fleksibilnom dozom (ARM-TD - ispitivanje 2)
Ispitivanje 2 bilo je 12-tjedno, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s fleksibilnom dozom provedeno u odraslih bolesnika s tardivnom diskinezijom. Ukupno 113 bolesnika primalo je dnevne doze placeba ili deutetrabenazina, počevši s dozom od 12 mg na dan s porastom doze u koracima od 6 mg na dan dopuštenim u tjednim intervalima sve dok nije postignuta odgovarajuća kontrola diskinezije, do pojave klinički značajne nuspojave ili dok nije dosegnuta maksimalna preporučena doza deutetrabenazina od 48 mg na dan. Ispitivanje je obuhvaćalo 6-tjedno razdoblje titracije doze i 6-tjedno razdoblje terapije održavanja. Srednja vrijednosti dobi bolesnika iznosila je
55 godina (raspon: od 25 do 75 godina), 14 % bolesnika bilo je u dobi od 65 i više godina, 48 % bili su muškarci, a 70 % bijelci.
Prosječna doza deutetrabenazina na kraju liječenja iznosila je 38,3 mg na dan. Deutetrabenazin je pokazao statistički značajno i klinički važno poboljšanje u ukupnom rezultatu ljestvice AIMS u odnosu na početak u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 3).
Tablica 3: Poboljšanje ukupnog rezultata na ljestvici AIMS u ispitivanju 2
| Mjera ishoda djelotvornosti | Placebo(n = 57) | Deutetrabenazin 12 mg na dan – 48 mg na dan(n = 56) |
| Ukupni rezultat na ljestvici AIMS | ||
| Srednja vrijednost početnogrezultata (SD) | 9,6 (3,78) | 9,7 (4,14) |
| Promjena LS srednje vrijednosti u odnosu na početak (SE) | -1,6 (0,46) | -3,0 (0,45) |
| Učinak liječenja (95 % CI) | -1,4 (-2,6; -0,2) | |
| p-vrijednost | 0,0188* |
LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. least-squares mean); SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška (engl. standard error); CI = 2-strani 95 %-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval)
* Statistički značajna p-vrijednost prilagođena za multiplicitet za razliku u odnosu na placebo.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja deutetrabenazina u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje tardivne diskinezije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nakon peroralnog doziranja deutetrabenazin se brzo i ekstenzivno metabolizira u jetri u aktivne metabolite deuterirani α-HTBZ i deuterirani β-HTBZ, što rezultira niskim koncentracijama deutetrabenazina u plazmi u usporedbi s aktivnim metabolitima.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene deutetrabenazina, opseg apsorpcije iznosi najmanje 80 %.
Vršne koncentracije deutetrabenazina i njegovih aktivnih metabolita (deuteriranog α-HTBZ-a i deuteriranog β-HTBZ-a) u plazmi dosegnute su unutar 3 sata nakon ponovljenog doziranja, a zatim slijede održani platoi u trajanju od nekoliko sati, što omogućuje 24-satni interval doziranja. Unos hrane ne utječe na apsorpciju.
Distribucija
Nakon primjene 14C-deutetrabenazina, vezivanje deutetrabenazina, deuteriranog α-HTBZ-a i deuteriranog β-HTBZ-a na proteine u ljudskoj plazmi iznosi 82 %, 57 % odnosno 49 %, bez preferencijalnog vezanja ukupne radioaktivnosti na stanične komponente ljudske krvi.
U ispitivanju kvantitativnom autoradiografijom cijeloga tijela, jednokratna oralna doza
14C-deutetrabenazina ili 14C-tetrabenazina primijenjena štakorima rezultirala je sličnim omjerima u krvi i mozgu. Rezultati ispitivanja provedenog pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) u ljudi pokazali su da se nakon primjene 11C-tetrabenazina ili α-HTBZ-a intravenskom injekcijom, radioaktivnost brzo distribuira u mozak, s najvećim vezanjem u strijatumu, a najmanjim u korteksu. S deutetrabenazinom nisu provedena ispitivanja PET-snimanjem u ljudi.
Prema populacijskom farmakokinetičkom modeliranju, prividni volumeni distribucije (Vc/F) deutetrabenazina, deuteriranog α-HTBZ-a i deuteriranog β-HTBZ-a nakon peroralne primjene iznose 13 700 l, 490 l odnosno 860 l.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja s ljudskim mikrosomima jetre pokazala su ekstenzivnu biotransformaciju deutetrabenazina, uglavnom karbonil reduktazom, na njegove glavne aktivne metabolite, deuterirani α-HTBZ i deuterirani β-HTBZ, koji se kasnije metaboliziraju prvenstveno putem CYP2D6, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP3A4/5, čime nastaje nekoliko manjih metabolita.
Deutetrabenazin i njegovi aktivni metaboliti ne inhibiraju niti ne induciraju nijedan od CYP enzima koji su ispitivani in vitro u klinički relevantnim koncentracijama.
Eliminacija
U ispitivanju masene bilance provedenom u šest zdravih ispitanika, od 75 % do 86 % doze deutetrabenazina izlučilo se u urinu, dok je u stolici nađeno od 8 % do 11 % doze. Na izlučivanje urinom deuteriranog α-HTBZ-a i deuteriranog β-HTBZ-a odnosilo se, za svakog od njih, manje od 10 % primijenjene doze. Većina metabolita u urinu odnosila se na sulfate i konjugate glukuronida deuteriranog α-HTBZ-a i deuteriranog β-HTBZ-a, kao i na produkte oksidativnog metabolizma.
Prema populacijskom farmakokinetičkom modeliranju, vrijednosti prividnog klirensa (CL/F) nakon peroralne primjene iznosile su za deutetrabenazin, deuterirani α-HTBZ i deuterirani β-HTBZ
11 750 l/h, 67 l/h odnosno 260 l/h; poluvijek je iznosio 11,4 h, 11 h odnosno 8,2 h.
Deutetrabenazin i njegovi aktivni metaboliti nisu supstrati ili inhibitori ljudskih prijenosnika pretežno smještenih u jetri, crijevima, središnjem živčanom sustavu (SŽS) i bubrezima koji su ispitivani in vitro u klinički relevantnim koncentracijama.
Linearnost/nelinearnost
Proporcionalnost doza opažena je u rasponu doza od 12 mg do 48 mg. Posebne populacije
Na temelju analiza populacijske farmakokinetike, spol, rasa i dob (18 - 64 godine) ne utječu vidljivo na farmakokinetiku deuteriranog α-HTBZ-a i deuteriranog β-HTBZ-a.
Dostupni su ograničeni podaci o farmakokinetici za bolesnike u dobi od 65 do 74 godine (približno 9 % bolesnika) i one u dobi od 75 do 84 godine (približno 1 % bolesnika). Za bolesnike starije od 85 godina nema dostupnih podataka. Stoga se za bolesnike starije od 65 godina ne mogu donijeti konačni zaključci u pogledu farmakokinetike.
Većina bolesnika bila je tjelesne težine od 50 kg do < 120 kg, a u klinička je ispitivanja bio uključen samo ograničen broj bolesnika tjelesne težine < 50 kg ili ≥ 120 kg. Analize populacijske farmakokinetike predviđaju da je izloženost deuteriranom α-HTBZ-u i deuteriranom β-HTBZ-u veća u bolesnika manje tjelesne težine, a manja u bolesnika veće tjelesne težine, međutim, tjelesna težina nije pokazala korelaciju s odgovorom pojedinačnih bolesnika mjerenim promjenom ukupnog rezultata na ljestvici AIMS u 12. tjednu liječenja.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena klinička ispitivanja u kojima bi se procijenio učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku deuteriranog α-HTBZ-a i deuteriranog β-HTBZ-a. Prema analizama populacijske farmakokinetike, učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetičku izloženost ukupnom deuteriranom (α + β)-HTBZ-u može se zanemariti. Budući da glavni put eliminacije aktivnih metabolita nije putem bubrega, nije vjerojatno da će bolesnici s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije bubrega biti izloženi prekomjernim koncentracijama deutetrabenazina i njegovih aktivnih metabolita.
Oštećenje funkcije jetre
Učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku deutetrabenazina i njegovih aktivnih metabolita nije ispitivan. Budući da se deutetrabenazin ekstenzivno metabolizira u jetri, kao i zbog potencijalnog povećanja sistemske izloženosti, primjena deutetrabenazina kontraindicirana je u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Spori metabolizatori CYP2D6
Iako se farmakokinetika deutetrabenazina i njegovih metabolita nije sustavno procjenjivala u bolesnika koji ne eksprimiraju enzim CYP2D6 koji metabolizira lijek, podaci dobiveni u zdravih ispitanika koji su spori metabolizatori enzima CYP2D6 pokazuju da bi se izloženost deuteriranom α-HTBZ-u i deuteriranom β-HTBZ-u povećala slično kao i kod uzimanja jakih inhibitora CYP2D6
(maksimalna izloženost povećala se 2 puta, a ukupna izloženost približno 4 puta) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Farmaceutski podaci - Austedo 36 mg
Jezgra tablete
butilhidroksianizol (E 320)
butilhidroksitoluen (E 321)
makrogol visoke molekulske mase 200 K makrogol visoke molekulske mase 5000 K hipromeloza 2910
natrijev klorid
bojilo allura red AC (E 129)
magnezijev stearat celulozaacetat makrogol 3350 hidroksipropilceluloza
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E 171) makrogol 3350
talk
Austedo 12 mg
bojilo indigo carmine (E 132)
Austedo 24 mg
bojilo indigo carmine (E 132) bojilo allura red AC (E 129)
Austedo 30 mg
bojilo sunset yellow FCF (E 110)
Austedo 36 mg
bojilo indigo carmine (E 132) bojilo sunset yellow FCF (E 110) bojilo allura red AC (E 129)
Austedo 42 mg
bojilo sunset yellow FCF (E 110) bojilo allura red AC (E 129)
Austedo 48 mg
bojilo allura red AC (E 129)
Tinta za označavanje
šelak
željezov oksid, crni (E 172) propilenglikol
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablete s produljenim oslobađanjem (pakiranje za početak liječenja)
2 godine
Austedo 24 mg tablete s produljenim oslobađanjem (pakiranje za terapiju održavanja)
3 godine
Austedo 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablete s produljenim oslobađanjem (pakiranja za terapiju održavanja)
2 godine
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablete s produljenim oslobađanjem (pakiranje za početak liječenja)
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.
Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablete s produljenim oslobađanjem (pakiranja za terapiju održavanja)
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
PVC/PCTFE/PVC-aluminijski blisteri
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablete s produljenim oslobađanjem (pakiranje za početak liječenja)
Pakiranje od 42 tablete s produljenim oslobađanjem koje sadrži dvije kartice u ovitku, jednu s 21 (7 × 12 mg, 7 × 24 mg, 7 × 30 mg) i drugu s 21 (7 × 36 mg, 7 × 42 mg, 7 × 48 mg) tabletom s produljenim oslobađanjem.
Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablete s produljenim oslobađanjem (pakiranja za terapiju održavanja)
Pakiranja od 28 i 84 tableta s produljenim oslobađanjem. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.