Ibandronic acidAccord 6 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ibandronic 6 mg
Ibandronatna kiselina je indicirana u odraslih za
-
sprječavanje koštanih poremećaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama
-
liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora s metastazama ili bez njih
Bolesnicima koji se liječe ibandronatnom kiselinom treba dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnicima za bolesnika.
Liječenje ibandronatnom kiselinom smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju raka.
Doziranje
Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama
Preporučena doza za sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenskom injekcijom svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.
Kraće (odnosno 15-minutno) vrijeme trajanja infuzije treba koristiti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka koji bi karakterizirali primjenu kraćeg vremena trajanja infuzije u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 50 ml/min. Propisivači mogu pronaći preporuke za doziranje i primjenu u toj skupini bolesnika u odjeljku Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).
Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora
Prije liječenja ibandronatnom kiselinom bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti težinu hiperkalcijemije i vrstu tumora. Općenito su bolesnicima s osteolitičkim koštanim metastazama potrebne manje doze nego bolesnicima s humoralnom hiperkalcijemijom. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom* ≥3 mmol/l ili ≥12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom <3 mmol/l ili <12 mg/dl) doza od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim, ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja djelotvornosti.
* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:
kalcij u serumu
korigiran albuminom (mmol/l)
kalcij u serumu
korigiran albuminom (mg/dl)
= kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)]
+ 0,8
Ili
= kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]
Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, pomnožite sa 4.
U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu korigiranih albuminom na razinu višu od 3 mmol/l) iznosio je 18 - 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.
Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti.
Koncentrat ibandronatne kiseline za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju u trajanju od 2 sata.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem jetre
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja, treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):
Klirens kreatinina (ml/min)
Doza Volumen infuzije1 i vrijeme2
≥50 klirens kreatinina<80 6 mg (6 ml koncentrata za
otopinu za infuziju)
≥30 klirens kreatinina <50 4 mg (4 ml koncentrata za
otopinu za infuziju)
<30 2 mg (2 ml koncentrata za otopinu za infuziju)
1 0,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze
2 Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna
100 ml tijekom 15 minuta
500 ml tijekom 1 sata
500 ml tijekom 1 sata
Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s CLCr
<50 ml/min.
Starija populacija (> 65 godina)
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost ibandronatne kiseline u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece (vidjeti dio 5.1 i dio 5.2).
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Sadržaj bočice treba koristiti na sljedeće načine:
-
sprječavanje koštanih poremećaja - treba ga dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 100 ml 5%-tne otopine glukoze i primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Pogledajte i poglavlje iznad o doziranju u bolesnika s oštećenjem bubrega.
-
liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora - treba ga dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 500 ml 5%-tne otopine glukoze i primijeniti infuzijom u trajanju od 2 sata.
Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina bez čestica.
Koncentrat ibandronatne kiseline za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.
Potreban je oprez kako se koncentrat ibandronatne kiseline za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Hipokalcijemija
Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala
Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito izliječiti prije početka liječenja metastatske bolesti kostiju ibandronatnom kiselinom.
Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos
prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.
Anafilaktička reakcija/šok
Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući smrtonosne događaje, primijećeni su u bolesnika koji su intravenski liječeni ibandronatnom kiselinom.
Odgovarajuća liječnička podrška i mjere praćenja trebaju biti lako dostupne tijekom intravenske primjene ibandronatne kiseline. Ako se javi anafilaktička reakcija ili druge ozbijljne reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, potrebno je odmah prekinuti injekciju i započeti odgovarajuće liječenje.
Osteonekroza čeljusti
Osteonekroza čeljusti primijećena je vrlo rijetko nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu za onkološke indikacije (vidjeti dio 4.8).
Početak liječenja ili novog ciklusa liječenja treba odgoditi u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.
U bolesnika s pridruženim faktorima rizika preporučuje se pregled zuba s preventivnim zubarskim zahvatom i individualna procjena koristi i rizika prije liječenja ibandronatnom kiselinom.
Potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika prilikom procjene rizika od pojave osteonekroze čeljusti u bolesnika:
-
potentnost lijeka koji inibira resorpciju kostiju (rizik je veći za jako potentne spojeve), put primjene (rizik je veći za parenteralnu primjenu) i kumulativna doza terapije za resorpciju kostiju
-
rak, komorbidna zdravstvena stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje
-
istovremene terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata
-
loša zubna higijena, parodontne bolesti, loše podešene proteze, bolesti zuba u anamnezi, invazivni zubarski zahvati, npr. vađenje zuba
Tijekom liječenja ibandronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave sve oralne simptome kao što su pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak.
Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene ibandronatne kiseline.
Plan liječenja bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti potrebno je uspostaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ostenekroze čeljusti. Kad je moguće, treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja ibandronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.
Osteonekroza vanjskog slušnog hodnika
Osteonekroza vanjskog slušnog hodnika prijavljena je kod primjene bisfosfonata, uglavnom u vezi s dugoročnim liječenjem. Mogući faktori rizika za osteonekrozu vanjskog slušnog hodnika uključuju primjenu steroida i kemoterapije i/ili postojanje lokalnih faktora rizika kao što je infekcija ili trauma. Mogućnost pojave osteonekroze vanjskog slušnog hodnika treba razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate i imaju simptome vezane za uho, uključujući kronične infekcije uha.
Atipični lomovi bedrene kosti
Atipična suptrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma.
U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.
Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti (vidjeti dio 4.8).
Atipični lomovi drugih dugih kostiju
Atipčni lomovi drugih dugih kostiju, kao što su lakatna i goljenična kost, također su prijavljeni u bolesnika koji su primali dugotrajno liječenje. Kao i kod atipičnih lomova bedrene kosti, ovi se lomovi javljaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, a neki bolesnici osjećaju prodromalnu bol prije nego što dođe do potpunog loma. U slučajevima loma lakatne kosti, to može biti povezano s ponavljanim opterećenjem povezanim s dugotrajnom uporabom pomagala za hodanje (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s oštećenjem bubrega
U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije ibandronatnom kiselinom. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe ibandronatnom kiselinom (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem jetre
Budući da nisu dostupni klinički podaci, ne mogu se dati preporuke za doze u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem srca
Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji opasnost od zatajenja srca.
Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate
Oprez je potreban u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. zanemarive količine natrija.
Smatra se da nisu vjerojatne metaboličke interakcije budući da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i budući da je primijećeno da ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina se uklanja samo renalnom sekrecijom i ne prolazi biotransformaciju.
Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se ibandronatna kiselina ne smije koristiti u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Ibandronatna kiselina se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.
Plodnost
Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).
Na osnovu farmakodinamičkog i farmakokinetičkog profila te prijavljenim nuspojava očekuje se da ibandronatna kiselina ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i
dio 4.4).
Liječenje hiperkalcijemije uzrokovanje tumorom je najčešće povezano s povišenjem tjelesne temperature. Rjeđe je javljalo smanjenje kalcija u serumu ispod normalne razine (hipokalcijemija).
U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi se povlače nakon nakoliko sati/dana.U sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama liječenje je najčešće povezano s astenijom praćenom porastom tjelesne temperature i
glavoboljom.
Tablični prikaz nuspojava
U tablici 1 navedene su nuspojave lijeka iz faze III pivotalnih kliničkih ispitivanja (Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora: 311 bolesnika liječeno ibandronatnom kiselinom od 2 mg ili 4 mg; Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 152 bolesnika liječena ibandronatnom kiselinom od 6 mg i iz iskustava nakon stavljanja lijeka na tržište.
Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1 Nuspojave lijeka prijavljene kod intravenske primjene ibandronatne kiseline
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo čest o | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepozna to |
| Infekcije i infestacije | infekcija | cistitis, vaginitis, oralna kandidijaza | ||||
| Dobroćudne, | dobroćudne | |||||
| zloćudne i | novotvorine kože | |||||
| nespecificirane | ||||||
| novotvorine | ||||||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija, krvna diskrazija | |||||
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivo st†,bronhospaz am†, | egzacerb acija astme | ||||
| angioedem† | ||||||
| anafilaktičk a reakcija/šok†** | ||||||
| Endokrini poremećaji | paratireoidni poremećaj |
| Poremećaj metabolizma i prehrane | hipokalcijemija** | hipofosfatemija | ||||
| Psihijatrijski poremećaji | poremećaj spavanja, anksioznost, afektivna labilnost | |||||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja,omaglica,disgeuzija (poremećaj okusa) | cerebrovaskularni poremećaji, lezija korijena živaca, amnezija, migrena, neuralgija, hipertonija, hiperestezija, cirkumoralna parestezija, parosmija | ||||
| Poremećaji oka | katarakta | upala oka†** | ||||
| Poremećaji uha i labirinta | gluhoća | |||||
| Srčani poremećaji | blok grane | ishemija miokarda, poremećaji srca i krvnih žila, palpitacije | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | faringitis | edem pluća, stridor | ||||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev, povraćanje, dispepsija, gastrointestinal na bol, poremećaji zuba | gastroenteritis, gastritis, ulceracija usta, disfagija, heilitis | ||||
| Poremećaji jetre i žuči | kolelitijaza | |||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | poremećaj kože, ekhimoza | osip, alopecija | Stevens- Johnsonov sindrom†, multiformni eritem†, bulozni dermatitis† |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | osteoartritis, bol u mišićima, bol u zglobovima, poremećaj zglobova, bol u kostima | Atipične suptrohanter ične i dijafizealne frakture femura† | osteonekroza čeljusti†**osteonekroza vanjskog slušnog hodnika (nuspojava bisfosfonata)† | Atipični lomovi dugih kost pored bedrene kosti | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | retencija urina, bubrežna cista | |||||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | bolovi u zdjelici | |||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija, bolest slična gripi**, edemi okrajina, astenija, žeđ | hipotermija | ||||
| Pretrage | povišena razina gama-GT-a, povišena razina kreatinina | povećanje alkalne fosfataze u krvi, smanjenje tjelesne težine | ||||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | ozljeda, bol na mjestu primjene |
** Vidjeti dodatne informacije niže
† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište.
Opis odabranih nuspojava
Hipokalcijemija
Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu, što ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.
Bolest slična gripi
Javljala se bolest slična gripi koja je uključivala vrućicu, zimicu i stalne tupe bolove u kostima/mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje, a simptomi su se povlačili nakon nakoliko sati/dana.
Osteonekroza čeljusti
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, većinom u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti kod primjene ibandronatne kiseline nakon stavljanja lijeka u promet.
Atipični subtrohannterički i dijafizealni lomovi bedrene kosti
Iako patofiziologija nije sasvim jasna, dokazi iz epidemioloških ispitivanja ukazuju na povećan rizik od atipičnih subtrohannteričkih i dijafizealnih lomova bedrene kosti kod dugotrajne terapije bisfosfonatima za osteoporozu u postmenopauzi, osoboto nakon više od tri do pet godina primjene. Apsolutni rizik od atipičnih subtrohannteričkih i dijafizealnih lomova bedrene kosti (nuspojava bisfosfonata) i dalje je vrlo nizak.
Upala oka
Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.
Anafilaktička reakcija/šok
Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući smrtonosne događaje, primijećeni su u bolesnika koji su intravenski liječeni ibandronatnom kiselinom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja koncentratom ibandronatne kiseline za otopinu za infuziju. Budući da je u nekliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega. Klinički značajnu hipokalcijemiju potrebno je korigirati intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.
Farmakološka svojstva - Ibandronic 6 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06.
Mehanizam djelovanja
Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.
In vivo ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno inducirano uništavanje kosti uzrokovano zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetičkim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.
Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala utjecaja na mineralizaciju kostiju.
Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudnih bolesti.
Klinička ispitivanja u liječenju hiperkalcijemije nastale zbog tumora
Klinička ispitivanja hiperkalcijemije povezane sa zloćudnim bolestima pokazala su da je inhibitorni učinak ibandronatne kiseline na osteolizu uzrokovanu tumorom, a osobito hiperkalcijemiju uzrokovanu tumorom, karakteriziran smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanjem kalcija urinom.
U rasponu doza preporučenih za liječenje, sljedeće stope odgovora s pripadajućim intervalima pouzdanosti uočene su u kliničkim ispitivanjima bolesnika s početnom razinom kalcija u serumu korigiranog albuminom od ≥3,0 mmol/l nakon odgovarajuće rehidracije.
| Doza ibandronatne kiseline | Bolesnici s odgovorom (%) | 90%-tni interval pouzdanosti |
| 2 mg | 54 | 44-63 |
| 4 mg | 76 | 62-86 |
| 6 mg | 78 | 64-88 |
Za ove bolesnike i doziranje, medijan vremena do postizanja normalne razine kalcija u krvi
iznosio je 4 do 7 dana. Medijan vremena do recidiva (povratka razine kalcija u serumu korigiranog albuminom iznad 3,0 mmol/l) iznosi 18 do 26 dana.
Klinička ispitivanja prevencije koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama
Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju, te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.
Prevencija koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem ibandronatne kiseline a u dozi od 6 mg intravenski, ocijenjena je u jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (158 bolesnica) ili 6 mg ibandronatne kiseline (154 bolesnica). U nastavku su navedeni rezultati ovog ispitivanja.
Primarne mjere ishoda djelotvornosti
Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):
-
radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma
-
operacija kostiju zbog liječenja prijeloma
-
prijelomi kralježnice
-
drugi prijelomi osim kralježnice.
Analiza SMPR bila je vremenski usklađena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Događaji koji su se ponavljali, za potrebe analize su se stoga brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost ibandronatne kiseline 6 mg dane intravenski, u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno vremenski prilagođenim SMPR-om (p=0,004). Broj SRE bio je također znatno smanjen uz ibandronatnu kiselinu 6 mg, sa 40% smanjenim rizikom od pojave SRE u usporedbi s placebom (relativni rizik 0,6; p = 0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.
Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)
| Svi događaji vezani uz kosti (SRE) | |||
| Placebo | Ibandronatna kiselina 6 mg | p-vrijednost | |
| n=158 | n=154 | ||
| SMPR (po bolesnik–godini) | 1,48 | 1,19 | p=0,004 |
| Broj događaja (po bolesniku) | 3,64 | 2,65 | p=0,025 |
| Relativni rizik SRE | - | 0,60 | p=0,003 |
Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti
Ibandronatna kiselina 6 mg dana intravenski pokazala je u usporedbi s placebom statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom uporabom analgetika.
Pogoršanje kvalitete života bilo je znatno manje u bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom nego u bolesnika koji su primali placebo. Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.
Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)
| Placebo n=158 | Ibandronatna kiselina 6 mgn=154 | p-vrijednost | |
| Bol u kostima * | 0,21 | -0,28 | p<0,001 |
| Uzimanje analgetika * | 0,90 | 0,51 | p=0,083 |
| Kvaliteta života * | -45,4 | -10,3 | p=0,004 |
* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.
U bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom došlo je do značajnog pada biljega resorpcije kostiju u urinu (piridinolin i deoksipiridinolin) koji je bio statistički značajan u usporedbi s placebo grupom.
U ispitivanju 130 bolesnika s metastatskim rakom dojke uspoređivana je sigurnost primjene ibandronatne kiseline infuzijom u trajanju od 1 sata ili 15 minuta. Nije opažena razlika u pokazateljima bubrežne funkcije. Ukupni profil nuspojava ibandronatne kiseline nakon 15- minutne infuzije bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka primijenjenog infuzijom duljeg trajanja te nisu identificirani novi sigurnosni rizici vezano uz primjenu 15- minutnom infuzijom.
Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina <50 ml/min.
Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)
Sigurnost i djelotvornost ibandronatne kiseline u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nakon dvosatne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronatne kiseline, farmakokinetički parametri proporcionalni su dozi.
Distribucija
Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Pri terapijskim koncentracijama vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.
Biotransformacija
Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.
Eliminacija
Raspon opaženih prividnih poluvijekova širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni terminalni poluvijek u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u roku od 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene.
U bolesnika s koštanim metastazama nije zamijećeno sustavno akumuliranje pri intravenskoj primjeni ibandronatne kiseline svaka 4 tjedna u razdoblju od 48 tjedana.
Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84- 160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.
Čini se da put renalnog izlučivanja ne obuhvaća ni poznate kisele niti bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Spol
Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.
Rasa
Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlika između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21,2 ml/min), srednja vrijednost AUC0-24h prilagođena dozi, je bila povećana za 110% u odnosu na zdrave dobrovoljce. U kliničkom farmakološkom ispitivanju WP18551, nakon intravenske primjene jedne doze od 6 mg (15-minutna infuzija) prosječni AUC0-24 se povećao za 14% u ispitanika s blagim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 68,1 ml/min) odnosno za 86% u ispitanika s umjerenim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 41,2 ml/min) oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, a bila je povećana za 12% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min), se preporučuje prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)
Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira, nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da, pri terapijskim koncentracijama, vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.
Starije osobe (vidjeti dio 4.2)
U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).
Pedijatrijska populacija (vidjeti dio 4.2 i dio 5.1)
Ne postoje podaci o primjeni ibandronatne kiseline u bolesnika mlađih od 18 godina.
Farmaceutski podaci - Ibandronic 6 mg
natrijev klorid
natrijev acetat trihidrat acetatna kiselina, ledena voda za injekcije
Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Ibandronic acid koncentrat za otopinu za infuziju smije se razrijediti samo izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.
Otopine koje sadrže kalcij ne smiju se miješati s Ibandronic acid koncentratom za otopinu za infuziju.
3 godine.
Nakon razrjeđivanja:
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost otopine nakon razrjeđivanja u 9 mg/ml (0,9%-tnoj) otopini natrijevog klorida ili 5% -tnoj otopini glukoze iznosi 36 sati pri 25°C i 2°C - 8°C.
S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije primjene odgovoran je korisnik, a oni normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata pri temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se razrjeđivanje provelo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Uvjete čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3
Staklena bočica od 6 ml (staklo tip I), s etilen tetrafluoroetilenskim gumenim čepom i aluminijskim prstenom s „flip-off“ kapicom boje lavande. Isporučuje se u pakiranju od 1 bočice s 2 ml koncentrata.
Staklena bočica od 6 ml (staklo tip I), s etilen tetrafluoroetilenskim gumenim čepom i aluminijskim prstenom s „flip-off“ kapicom ružičaste boje. Isporučuje se u pakiranju od 1, 5 ili 10 bočica sa 6 ml koncentrata.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.