Hemgenix 1 x 10 kopija genoma/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Hemgenix 1 x
Hemgenix je indiciran za liječenje teške i umjereno teške hemofilije B (urođeni nedostatak faktora IX) u odraslih bolesnika bez anamneze inhibitora faktora IX.
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju hemofilije i/ili poremećaja krvarenja. Ovaj lijek treba primijeniti u okruženju gdje su osoblje i oprema odmah dostupni za liječenje reakcija povezanih s infuzijom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Hemgenix se smije davati samo bolesnicima kojima je dokazana odsutnost inhibitora faktora IX. U slučaju pozitivnog rezultata testa na ljudske inhibitore faktora IX, potrebno je provesti ponovni test unutar približno 2 tjedna. Ako su i početni i ponovni rezultati testa pozitivni, bolesnik ne smije primati Hemgenix.
Također, prije primjene lijeka Hemgenix potrebno je provesti osnovno testiranje zdravlja jetre i procjenu
već postojećeg titra neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela (vidjeti dio 4.4). Doziranje
Preporučena doza lijeka Hemgenix je jedna doza od 2 x 1013 gc/kg tjelesne težine, što odgovara 2 ml/kg tjelesne težine, primijenjena u obliku intravenske infuzije nakon razrjeđivanja otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) (vidjeti dio 4.2 u nastavku i dio 6.6).
Hemgenix se može primijeniti samo jednom.
Prekid profilakse s egzogenim ljudskim faktorom IX
Učinak etranakogen dezaparvoveka može nastupiti unutar nekoliko tjedana nakon primjene doze (vidjeti dio 5.1). Stoga će možda biti potrebna hemostatska podrška egzogenim ljudskim faktorom IX tijekom prvih tjedana nakon infuzije etranakogen dezaparvoveka kako bi se osigurala dovoljna pokrivenost faktorom IX za početne dane nakon liječenja. Preporučuje se praćenje aktivnosti faktora IX (npr. na tjednoj bazi tijekom 3 mjeseca) nakon primjene doze kako bi se pratio odgovor bolesnika na etranakogen dezaparvovek.
Kad se za određivanje aktivnosti faktora IX u uzorcima krvi bolesnika koristi in vitro jednostupanjski test zgrušavanja krvi temeljen na aktiviranom parcijalnom tromboplastinskom vremenu (aPTV), na rezultate za aktivnost faktora IX u plazmi mogu utjecati i vrsta reagensa za određivanje aPTV-a i referentni standard koji se koristi u testu. To je osobito važno pri promjeni laboratorija i/ili reagensa koji se koriste u testu (vidjeti dio 4.4). Stoga se preporučuje korištenje istog testa i reagensa za praćenje aktivnosti faktora IX.
U slučaju da se ne postignu povišene razine aktivnosti faktora IX u plazmi, one su smanjene ili krvarenje nije pod kontrolom ili se vrati, preporučuje se testiranje inhibitora faktora IX nakon doziranja zajedno
s ispitivanjem aktivnosti faktora IX. Posebne populacije
Populacija starijih osoba
Ne preporučuju se prilagodbe doze u starijih bolesnika. Dostupni su ograničeni podaci u bolesnika u dobi
od 65 godina i starijih (vidjeti dio 5.1).
Oštećenje bubrežne funkcije
Ne preporučuju se prilagodbe doze u bolesnika s bilo kojom razinom oštećenja funkcije bubrega.
Sigurnost i djelotvornost etranakogen dezaparvoveka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i
u završnoj fazi bubrežne bolesti nisu ispitane (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuju se prilagodbe doze u bolesnika s poremećajima jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).
Sigurnost i djelotvornost etranakogen dezaparvoveka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitane. Etranakogen dezaparvovek je kontraindiciran u bolesnika s akutnom ili nekontroliranom kroničnom infekcijom jetre ili u bolesnika s poznatom uznapredovalom fibrozom jetre ili cirozom (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u bolesnika s drugim značajnim poremećajima jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Bolesnici s HIV infekcijom
Ne preporučuju se prilagodbe doze u HIV pozitivnih bolesnika. Dostupni su ograničeni podaci u
bolesnika s kontroliranom infekcijom HIV-om.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost etranakogen dezaparvoveka u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ispitivane. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Hemgenix se primjenjuje kao pojedinačna intravenska infuzija nakon razrjeđivanja potrebne doze otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %). Etranakogen dezaparvovek se ne smije primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Brzina infuzije
Razrijeđeni lijek treba primjenjivati pri konstantnoj brzini infuzije od 500 ml/sat (8 ml/min).
-
U slučaju infuzijske reakcije tijekom primjene, infuziju treba usporiti ili zaustaviti kako bi se osigurala podnošljivost u bolesnika. Ako se infuzija prekine, može se ponovno započeti manjom brzinom nakon što se infuzijska reakcija povuče (vidjeti dio 4.4).
-
Ako je potrebno smanjiti brzinu infuzije ili prekinuti i ponovno započeti infuziju, otopinu
etranakogen dezaparvoveka treba primijeniti unutar 24 sata nakon pripreme doze (vidjeti dio 6.3).
Za detaljne upute o pripremi, rukovanju i mjerama koje treba poduzeti u slučaju slučajnog izlaganja i
zbrinjavanja lijeka Hemgenix, vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Početak liječenja lijekom Hemgenix
Bolesnici sa postojećim protutijelima na kapsidu AAV5 vektora
Prije početka liječenja lijekom Hemgenix bolesnike treba procijeniti na titar postojećih neutralizirajućih
anti-AAV5 protutijela.
Već postojeća neutralizirajuća anti-AAV5 protutijela s titrom iznad 1:898, na temelju testa neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela s proširenim mjernim rasponom (što odgovara titru od 1:678 na temelju prethodnog testa iz kliničkog ispitivanja), mogu ometati ekspresiju transgena na željenim terapijskim razinama i tako smanjiti djelotvornost terapije lijekom Hemgenix (vidjeti dio 5.1).
Postoji ograničena količina podataka o bolesnicima s neutralizirajućim anti-AAV5 protutijelima s titrom iznad 1:898 (što odgovara titru od 1:678 na temelju testa iz kliničkog ispitivanja). U kliničkim ispitivanjima s etranakogen dezaparvovekom, u 1 bolesnika s postojećim titrom neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela od 1:3212 (testirano pomoću testa iz kliničkog ispitivanja, što odgovara titru od 1:4417
na temelju testa neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela s proširenim mjernim rasponom), nije primijećena ekspresija faktora IX i bilo je potrebno ponovno započeti s profilaksom egzogenim faktorom IX (vidjeti dio 5.1).
U kliničkim ispitivanjima s etranakogen dezaparvovekom, za podskupinu bolesnika s prethodno postojećim neutralizirajućim anti-AAV5 protutijelima do titra 1:678 (testirano pomoću testa iz kliničkog ispitivanja, što odgovara titru od 1:898 na temelju testa neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela s proširenim mjernim rasponom), srednje vrijednosti razine aktivnosti faktora IX bile su unutar istog raspona, ali brojčano niže u usporedbi s onima u podskupini bolesnika bez prethodno postojećih neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela. Međutim, obje skupine bolesnika, sa i bez postojećih neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela koja se mogu otkriti, pokazale su poboljšanu hemostatsku zaštitu u usporedbi sa standardnom profilaksom faktorom IX nakon primjene etranakogen dezaparvoveka (vidjeti dio 5.1).
Početna razina funkcije jetre
Prije početka liječenja lijekom Hemgenix potrebno je procijeniti jetrene transaminaze bolesnika te napraviti ultrazvuk jetre i elastografiju, zajedno s laboratorijskim pretragama za procjenu aktivnog hepatitisa B i C. To uključuje:
-
Pretrage enzima (alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), alkalna fosfataza (ALP) i ukupni bilirubin). Rezultati ALT pretraga ne smiju biti stariji od 3 mjeseca prije početka liječenja te ALT pretrage treba ponoviti barem jednom prije primjene lijeka Hemgenix kako bi se odredila početna razina ALT-a u bolesnika.
-
Nalazi ultrazvuka jetre i elastografije ne smiju biti stariji od 6 mjeseci prije primjene lijeka Hemgenix.
U slučaju radioloških abnormalnosti jetre i/ili trajnog povišenja razine jetrenih enzima, preporučuje se razmotriti konzultaciju s hepatologom kako bi se procijenila podobnost za primjenu lijeka Hemgenix (vidjeti informacije o funkciji jetre i praćenju faktora IX u nastavku). U bolesnika s aktivnim hepatitisom B ili C, liječenje etranakogenom dezaparvovekom mora se odgoditi dok infekcija više ne bude aktivna (vidjeti dio 4.3).
Reakcije povezane s infuzijom - tijekom ili nedugo nakon infuzije lijeka Hemgenix
Moguće su reakcije na infuziju, uključujući reakcije preosjetljivosti i anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pomno pratiti zbog reakcija na infuziju tijekom cijelog razdoblja primjene infuzije i najmanje 3 sata nakon završetka infuzije.
Treba se strogo pridržavati preporučene brzine infuzije navedene u dijelu 4.2 kako bi se osigurala
podnošljivost bolesnika.
U slučaju sumnje na reakciju na infuziju potrebno je usporiti ili prekinuti infuziju (vidjeti dio 4.2). Na temelju kliničke prosudbe, može se razmotriti liječenje npr. kortikosteroidom ili antihistaminikom za zbrinjavanje reakcije na infuziju.
Praćenje nakon liječenja lijekom Hemgenix
Hepatoksičnost
Intravenska primjena AAV vektora usmjerenog na jetru može potencijalno dovesti do povišenja razina jetrenih transaminaza (transaminitisa). Pretpostavlja se da se transaminitis javlja zbog imunosno posredovane ozljede transduciranih hepatocita i može smanjiti terapijsku djelotvornost genske terapije.
U kliničkim ispitivanjima etranakogen dezaparvoveka opažena su prolazna, asimptomatska i pretežno blaga povišenja razina jetrenih transaminaza, najčešće u prva 3 mjeseca nakon primjene etranakogen dezaparvoveka. Ova povišenja transaminaza povukla su se spontano ili primjenom kortikosteroida (vidjeti dio 4.8).
Kako bi se smanjio rizik od moguće hepatotoksičnosti, potrebno je procijeniti jetrene transaminaze u bolesnika te prije liječenja napraviti ultrazvuk jetre i elastografiju (vidjeti dio 4.2). Nakon primjene lijeka Hemgenix, transaminaze treba pomno pratiti, npr. jednom tjedno tijekom najmanje 3 mjeseca. Potrebno
je razmotriti primjenu kortikosteroida uz postupno smanjivanje doze u slučaju povećanja ALT-a iznad gornje granice normale ili na razinu dvostruko veću od početne razine bolesnika, te ispitivanje aktivnosti ljudskog faktora IX (vidjeti dio 4.4 „Praćenje funkcije jetre i faktora IX”). Preporučuje se redovito praćenje transaminaza u svih bolesnika u kojih su se razvila povišenja jetrenih enzima sve dok se jetreni enzimi ne vrate na početne vrijednosti.
Sigurnost etranakogen dezaparvoveka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, uključujući cirozu, teškom fibrozom jetre (npr. koja upućuje na ili je jednaka METAVIR [meta-analiza histoloških promjena u virusnom hepatitisu] stadiju 3 bolesti ili rezultat elastografije jetre (FibroScan) ≥9 kPa) ili neliječenim hepatitisom B i C, nije ispitana (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).
Testovi faktora IX
Rezultati testova aktivnosti faktora IX manji su ako se mjere testom s kromogenim supstratom (engl. chromogenic substrate assay, CSA) u usporedbi s jednostupanjskim testom koagulacije (engl. one-stage clotting assay, OSA).
U kliničkim ispitivanjima, aktivnost faktora IX nakon primjene doze izmjerena CSA-om pokazala je niže
vrijednosti te je srednja vrijednost omjera aktivnosti faktora IX prema CSA i OSA bila u rasponu od 0,408 do 0,547 (vidjeti dio 5.1).
Praćenje funkcije jetre i faktora IX
U prva 3 mjeseca nakon primjene lijeka Hemgenix, svrha praćenja jetre i faktora IX je otkrivanje povećanja ALT-a, što može biti popraćeno smanjenom aktivnošću faktora IX i može ukazivati na potrebu započinjanja liječenja kortikosteroidima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Nakon prva 3 mjeseca primjene, praćenje jetre i faktora IX namijenjeno je rutinskoj procjeni zdravlja jetre i rizika od krvarenja.
Prije primjene lijeka Hemgenix potrebno je napraviti početnu procjenu zdravlja jetre (uključujući testove funkcije jetre unutar 3 mjeseca i nedavnu procjenu fibroze primjenom slikovne dijagnostike, kao što je ultrazvučna elastografija, ili laboratorijskih pretraga, unutar 6 mjeseci). Potrebno je razmisliti o obavljanju najmanje dva mjerenja ALT-a prije primjene ili upotrijebiti prosjek prethodnih mjerenja
ALT-a (npr. unutar 4 mjeseca) radi utvrđivanja početne vrijednosti ALT-a u bolesnika. Preporučuje se procjenjivanje funkcije jetre primjenom multidisciplinarnog pristupa uz sudjelovanje hepatologa kako bi se praćenje prilagodilo individualnom stanju bolesnika.
Preporučuje se (gdje je moguće) koristiti isti laboratorij za testiranje funkcije jetre na početku mjerenja i praćenje tijekom vremena, osobito tijekom vremenskog roka za donošenje odluke o liječenju kortikosteroidima, kako bi se smanjio utjecaj međulaboratorijske varijabilnosti.
Nakon primjene potrebno je pratiti razine ALT-a i aktivnosti faktora IX u bolesnika u skladu s
Tablicom 1. Kao pomoć u tumačenju rezultata ALT-a, uz praćenje vrijednosti ALT-a potrebno je pratiti i vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) i kreatin fosfokinaze (CPK), kako bi se pomoglo isključiti druge uzroke povišenih vrijednosti ALT-a (uključujući potencijalno hepatotoksične lijekove ili tvari, konzumaciju alkohola ili intenzivno vježbanje). Na temelju povišenih vrijednosti ALT-a u bolesnika, liječenje kortikosteroidima može biti indicirano (vidjeti „Režim primjene kortikosteroida”). Preporučuje se tjedno praćenje, i kako je klinički indicirano, tijekom postupnog smanjivanja kortikosteroida.
Mora se osigurati dostupnost bolesnika za učestalo praćenje laboratorijskih parametara funkcije jetre i
aktivnosti faktora IX nakon primjene.
Tablica 1: Praćenje funkcije jetre i aktivnosti faktora IX
| Mjerenja | Vremenski rok | Učestalost praćenjaa | |
| Prije primjene | Testovi funkcije jetre | Unutar 3 mjeseca prije infuzije | Početna mjerenja |
| Mjerenja | Vremenski rok | Učestalost praćenjaa | |
| Nedavna procjena fibroze | Unutar 6 mjeseci prije infuzije | ||
| Nakon primjene | ALTb i aktivnost faktora IX | Prva 3 mjeseca | Tjedno |
| Od 4. do 12. mjeseca (1. godina) | Svaka 3 mjeseca | ||
| 2. godina | > 5 IU/dl (vidjeti testove faktora IX) | ||
| Nakon 2. godine | > 5 IU/dl (vidjeti testove faktora IX) |
-
Svakih 6 mjeseci za bolesnike s razinama aktivnosti faktora IX
-
Razmotriti češće praćenje u bolesnika s razinama aktivnosti faktora IX ≤ 5 IU/dl i razmotriti stabilnost razina faktora IX i dokaze krvarenja.
-
Svakih 12 mjeseci za bolesnike s razinama aktivnosti faktora IX
-
Razmotriti češće praćenje u bolesnika s razinama aktivnosti faktora IX ≤ 5 IU/dl i razmotriti stabilnost razina faktora IX i dokaze krvarenja.
a Preporučuje se tjedno praćenje ili kako je klinički indicirano tijekom postupnog smanjivanja kortikosteroida. Prilagodba učestalosti praćenja može biti također indicirana ovisno o individualnoj situaciji.
b Praćenje ALT-a treba biti popraćeno praćenjem AST-a i CPK-a, kako bi se eliminirali drugi uzroci povišenih vrijednosti ALT-a (uključujući uzimanje potencijalno hepatotoksičnih lijekova ili tvari, konzumaciju alkohola ili intenzivno vježbanje).
Ako se bolesnik vrati na profilaktičku upotrebu koncentrata faktora IX/hemostatskih lijekova za kontrolu hemostaze, razmotrite praćenje i liječenje u skladu s uputama za te lijekove. Godišnji sistematski pregled trebao bi uključivati testove funkcije jetre.
Režim primjene kortikosteroida
Imunosni odgovor na kapsidni protein AAV5 pojavit će se nakon primjene etranakogen dezaparvoveka. To u nekim slučajevima može dovesti do povišenja jetrenih transaminaza (transaminitis) (vidjeti gore i dio 4.8). U slučaju povišenih razina ALT-A iznad gornje granice normale ili udvostručenja bolesnikove početne vrijednosti unutar prva 3 mjeseca nakon doze, treba razmotriti liječenje kortikosteroidima kako bi se oslabio imunosni odgovor, npr. počevši s peroralnim prednizolonom od 60 mg/dan ili prednizonom (vidjeti Tablicu 2).
Nadalje se preporučuje procjena mogućih alternativnih uzroka povišenja ALT-a, uključujući primjenu potencijalno hepatotoksičnih lijekova ili tvari, konzumaciju alkohola ili intenzivno vježbanje. Potrebno je
razmotriti ponovno testiranje razina ALT-a unutar 24 do 48 sati i, ako je klinički indicirano, provođenje dodatnih testova kako bi se isključila druga etiologija.
Tablica 2. Preporučeno liječenje prednizolonom kao odgovor na povišene vrijednosti ALT-a:
| Vremenski rok | Oralna doza prednizolona (mg/dan) * |
| Tjedan 1. | 60 |
| Tjedan 2. | 40 |
| Tjedan 3. | 30 |
| Tjedan 4. | 30 |
| Doza održavanja dok se razina ALT-a ne vrati napočetnu razinu | 20 |
| Smanjivanje doze nakon postizanja početne razine | Smanjiti dnevnu dozu za 5 mg/tjedan |
* Također se mogu koristiti lijekovi koji su ekvivalentni prednizolonu. U slučaju neuspješnog liječenja prednizolonom ili kontraindikacije može se razmotriti kombinirani režim imunosupresiva ili primjena druge imunosupresivne terapije (vidjeti dio 4.5). Preporučuje se multidisciplinarna konzultacija u kojoj sudjeluje hepatolog, kako bi se najbolje prilagodilo zamjensko liječenje za kortikosteroide i pratilo individualno stanje bolesnika.
Rizik od tromboembolijskih događaja
Bolesnici s hemofilijom B imaju, u usporedbi s općom populacijom, smanjen potencijal za tromboembolijske događaje (npr. plućna tromboembolija ili duboka venska tromboza) zbog urođenog nedostatka u kaskadi zgrušavanja krvi. Ublažavanje simptoma hemofilije B obnavljanjem aktivnosti faktora IX može izložiti bolesnike potencijalnom riziku od tromboembolije, kao što je primijećeno u općoj populaciji bez hemofilije.
U bolesnika s hemofilijom B s postojećim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su anamneza kardiovaskularnih ili kardiometaboličkih bolesti, arterioskleroze, hipertenzije, dijabetesa ili uznapredovala dob, potencijalni rizik od trombogenosti može biti veći.
U kliničkim ispitivanjima etranakogen dezaparvoveka nisu prijavljeni tromboembolijski događaji povezani s liječenjem (vidjeti dio 5.1). Također, nisu opažene suprafiziološke razine aktivnosti faktora IX.
Kontracepcijske mjere u vezi s izlučivanjem transgenske DNA u spermi
Muškarce treba upoznati s potrebom primjene kontracepcijskih mjera za sebe ili svoje partnerice reproduktivne dobi (vidjeti dio 4.6).
Donacija krvi, organa, tkiva i stanica
Bolesnici liječeni lijekom Hemgenix ne smiju donirati krv, organe, tkiva i stanice za transplantaciju. Te
informacije nalaze se u kartici za bolesnika koja se mora dati bolesniku nakon liječenja.
Imunokompromitirani bolesnici
U klinička ispitivanja etranakogen dezaparvoveka nije bio uključen nijedan imunokompromitirani bolesnik, uključujući bolesnike podvrgnute imunosupresivnom liječenju unutar 30 dana prije infuzije etranakogen dezaparvoveka. Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u tih bolesnika nisu ustanovljene. Primjena u imunokompromitiranih bolesnika temelji se na procjeni liječnika koji ga propisuje, uzimajući u obzir bolesnikovo opće zdravlje i mogućnost primjene kortikosteroida nakon liječenja etranakogen dezaparvovekom.
HIV pozitivni bolesnici
Dostupni su ograničeni klinički podaci u bolesnika s kontroliranom HIV infekcijom liječenih etranakogen
dezaparvovekom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Sigurnost i djelotvornost u bolesnika s HIV infekcijom koja nije kontrolirana antivirusnom terapijom, kako je pokazano brojem CD4+ od ≤200/μl, nisu ustanovljene u kliničkim ispitivanjima etranakogen dezaparvoveka (vidjeti dio 4.3).
Bolesnici s aktivnim ili nekontroliranim kroničnim infekcijama
Nema kliničkih iskustava s primjenom etranakogen dezaparvoveka u bolesnika s akutnim infekcijama (poput akutnih respiratornih infekcija ili akutnog hepatitisa) ili nekontroliranim kroničnim infekcijama (poput aktivnog kroničnog hepatitisa B ili hepatitisa C). Moguće je da takve akutne ili nekontrolirane infekcije mogu utjecati na odgovor na Hemgenix i smanjiti njegovu djelotvornost i/ili uzrokovati nuspojave. Liječenje lijekom Hemgenix je kontraindicirano u bolesnika s takvim infekcijama (vidjeti dio 4.3).
Ako postoje znakovi ili simptomi akutnih ili nekontroliranih kroničnih aktivnih infekcija, liječenje lijekom Hemgenix mora se odgoditi dok se infekcija ne povuče ili se ne stavi pod kontrolu.
Bolesnici s inhibitorima faktora IX, praćenje razvoja inhibitora faktora IX
Nema kliničkih iskustava s primjenom etranakogen dezaparvoveka u bolesnika koji imaju ili su imali inhibitore faktora IX. Nije poznato utječu li takvi postojeći inhibitori faktora IX i u kojoj mjeri na sigurnost ili djelotvornost lijeka Hemgenix. Liječenje lijekom Hemgenix nije indicirano u bolesnika s anamnezom inhibitora faktora IX (vidjeti dio 4.1).
U kliničkim ispitivanjima etranakogen dezaparvoveka na početku liječenja bolesnici nisu imali otkrivene inhibitore faktora IX, a stvaranje inhibitora etranakogen dezaparvoveka nije bilo opaženo nakon liječenja (vidjeti dio 5.1).
Potrebno je pratiti razvoj inhibitora faktora IX nakon primjene lijeka Hemgenix u bolesnika putem
odgovarajućih kliničkih promatranja i laboratorijskih pretraga.
Primjena koncentrata faktora IX ili hemostatika nakon liječenja etranakogen dezaparvovekom
Nakon primjene etranakogen dezaparvoveka:
-
Moguće je koristiti koncentrate faktora IX/hemostatske lijekove u slučaju invazivnih postupaka, kirurških zahvata, trauma ili krvarenja, u skladu s važećim smjernicama za liječenje hemofilije i na temelju trenutnih razina aktivnosti faktora IX u bolesnika.
-
Ako su bolesnikove razine aktivnosti faktora IX konstantno ispod 5 IU/dl, a bolesnik ima ponavljajuće epizode spontanog krvarenja, liječnici bi trebali razmotriti korištenje koncentrata faktora IX kako bi se takve epizode minimizirale, u skladu s važećim smjernicama za liječenje hemofilije. Ciljne zglobove treba liječiti u skladu s relevantnim smjernicama za liječenje.
Ponavljanje liječenja i utjecaj na druge terapije posredovane AAV-om
Još nije poznato može li se i pod kojim uvjetima ponoviti terapija lijekom Hemgenix te u kojoj mjeri križno reagirajuća protutijela mogu stupiti u interakciju s kapsidama AAV vektora korištenog u drugim genskim terapijama, utječući potencijalno na njihovu djelotvornost (vidjeti dio 4.4 iznad).
Rizik od zloćudne bolesti kao rezultat integracije vektora
Analiza mjesta integracije provedena je na uzorcima jetre jednog bolesnika liječenog lijekom Hemgenix u kliničkim ispitivanjima. Uzorci su prikupljeni jednu godinu nakon primanja doze. U svim uzorcima uočena je integracija vektora u ljudsku genomsku DNA.
Klinički značaj pojedinih integracijskih događaja do danas nije poznat, ali je prihvaćeno da pojedinačni integracijski događaj u ljudski genom može potencijalno doprinijeti riziku od zloćudne bolesti.
U kliničkim ispitivanjima nisu utvrđene zloćudne bolesti povezane s liječenjem etranakogen dezaparvovekom (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3). U slučaju pojave zloćudne bolesti, zdravstveni radnik koji liječi bolesnika dužan je kontaktirati nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet radi dobivanja uputa o prikupljanju bolesnikovih uzoraka za analizu potencijalne integracije vektora i mjesta integracije.
Preporučuje se da bolesnici s postojećim čimbenicima rizika za hepatocelularni karcinom (kao što su fibroza jetre, hepatitis C ili B, nealkoholna masna bolest jetre) prolaze redovite ultrazvučne preglede jetre i da se redovito nadziru zbog povišenja alfa-fetoproteina (npr. godišnje) tijekom najmanje 5 godina nakon primjene lijeka Hemgenix (vidjeti također dio 4.3).
Dugoročno praćenje
Očekuje se da će bolesnici biti uključeni u ispitivanje praćenja bolesnika s hemofilijom tijekom
15 godina, kako bi se potkrijepila dugoročna sigurnost i djelotvornost genske terapije lijekom Hemgenix. Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Sadržaj natrija i kalija
Ovaj lijek sadrži 35,2 mg natrija po bočici, što odgovara 1,8 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Ovaj lijek sadrži kalij, manje od 1 mmol (39 mg) po bočici, tj. zanemarive količine kalija.
Polisorbat 20
Ovaj lijek sadrži 2,20 mg polisorbata 20 po bočici (0,22 mg/ml). Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Prije primjene etranakogen dezaparvoveka potrebno je pregledati lijekove koje bolesnik u tom trenutku koristi kako bi se utvrdilo treba li ih prilagoditi kako bi se spriječile očekivane interakcije opisane u ovom dijelu.
Nakon primjene etranakogen dezaparvoveka, osobito tijekom prve godine, potrebno je pratiti istodobno uzimanje lijekova u bolesnika te procijeniti potrebu za promjenom istodobno primijenjenih lijekova na temelju zdravstvenog stanja i rizika za bolesnike. Kada se započne primjena novog lijeka, preporučuje se pomno praćenje razine ALT-a i aktivnosti faktora IX (npr. jednom tjedno do svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca) kako bi se procijenili mogući učinci na obje razine.
Ispitivanja interakcija in vivo nisu provedena.
Hepatotoksični lijekovi ili tvari
Iskustvo s primjenom ovog lijeka u bolesnika koji primaju hepatotoksične lijekove ili koriste hepatotoksične tvari je ograničeno. Sigurnost i djelotvornost etranakogen dezaparvoveka u tim okolnostima nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.4).
Prije primjene etranakogen dezaparvoveka u bolesnika koji su primali potencijalno hepatotoksične lijekove ili u bolesnika koji koriste druge hepatotoksične tvari (uključujući alkohol, potencijalno hepatotoksične biljne lijekove i dodatke prehrani) te prilikom odlučivanja o prihvatljivosti tih tvari nakon liječenja etranakogen dezaparvovekom, liječnici bi trebali razmotriti da oni mogu smanjiti djelotvornost
etranakogen dezaparvoveka i povećati rizik od ozbiljnijih jetrenih reakcija, osobito tijekom prve godine
nakon primjene etranakogen dezaparvoveka (vidjeti dio 4.4).
Interakcije s tvarima koje mogu smanjiti ili povećati koncentraciju kortikosteroida u plazmi
Tvari koje mogu smanjiti ili povećati koncentraciju kortikosteroida u plazmi (npr. lijekovi koji induciraju ili inhibiraju citokrom P450 3A4) mogu smanjiti djelotvornost režima primjene kortikosteroida ili povećati njihove nuspojave (vidjeti dio 4.4).
Cijepljenje
Prije infuzije etranakogen dezaparvoveka, provjerite je li bolesnikov status cijepljenja ažuran. Raspored cijepljenja bolesnika možda će se morati prilagoditi kako bi se omogućila istodobna primjena imunomodulatorne terapije (vidjeti dio 4.4). Živa cjepiva se ne smiju davati bolesnicima tijekom primanja imunomodulatorne terapije.
Žene reproduktivne dobi
Nisu provedena posebna ispitivanja plodnosti/embriofetalna ispitivanja na životinjama kako bi se potvrdilo može li primjena u žena reproduktivne dobi i tijekom trudnoće biti štetna za novorođenče (teoretski rizik integracije virusnog vektora u fetusne stanice kroz vertikalni prijenos).
Nema dostupnih podataka za davanje preporuka o konkretnom trajanju primjene kontracepcijskih mjera u
žena reproduktivne dobi. Stoga se Hemgenix ne preporučuje u žena reproduktivne dobi. Kontracepcija nakon primjene u muškaraca
U kliničkim ispitivanjima, nakon primjene etranakogen dezaparvoveka, u spermi je privremeno utvrđena
transgena DNA (vidjeti dio 5.2).
Tijekom 12 mjeseci nakon primjene etranakogen dezaparvoveka liječeni bolesnici reproduktivne dobi i njihove partnerice reproduktivne dobi moraju spriječiti ili odgoditi trudnoću korištenjem učinkovite mehaničke metode kontracepcije.
Muškarci liječeni lijekom Hemgenix ne smiju donirati spermu kako bi se smanjio potencijalni rizik od
prijenosa na potomstvo (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Iskustvo s primjenom ovog lijeka tijekom trudnoće nije dostupno. Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Hemgenix na reprodukciju kod životinja. Nije poznato može li ovaj lijek naštetiti fetusu kod primjene u trudnica ili utjecati na reproduktivnu sposobnost. Hemgenix se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se etranakogen dezaparvovek u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Hemgenix se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Djelovanje na mušku plodnost procjenjeno je na miševima. Nisu opaženi štetni učinci na plodnost (vidjeti
dio 5.3).
Infuzija etranakogen dezaparvoveka može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućih nuspojava poput privremene omaglice, umora i glavobolje koje su zabilježene ubrzo nakon primjene etranakogen dezaparvoveka, bolesnike treba savjetovati da budu oprezni tijekom upravljanja vozilima i rada sa strojevima sve dok nisu potpuno sigurni da ovaj lijek na njih nema štetan utjecaj (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima etranakogen dezaparvoveka bile su glavobolja (vrlo često; 31,6 % bolesnika), povišene vrijednosti ALT-a (vrlo često; 22,8 % bolesnika), povišene vrijednosti AST-a (vrlo često; 17,5 % bolesnika) i bolest nalik gripi (vrlo često; 14 % bolesnika).
Tablični popis nuspojava
Sigurnost etranakogen dezaparvoveka procijenjena je u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 57 odraslih bolesnika, koji su primili jednokratnu intravensku dozu etranakogen dezaparvoveka te su praćeni tijekom razdoblja od 5 godina (vidjeti dio 5.1). Tablica 3 prikazuje pregled nuspojava iz kliničkih ispitivanja etranakogen dezaparvoveka. Nuspojave su klasificirane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave su unutar pojedinih kategorija učestalosti navedene u padajućem nizu prema učestalosti.
Tablica 3. Nuspojave iz kliničkih ispitivanja etranakogen dezaparvoveka
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava(Preporučeni pojam) | Učestalost pobolesniku |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Vrlo često |
| Omaglica | Često | |
| Poremećaji probavnogsustava | Mučnina | Često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Bolest nalik gripi | Vrlo često |
| Umor, malaksalost | Često | |
| Pretrage | Povišena razina ALT-a, povišena razina AST-a, povišena razina C-reaktivnog proteina | Vrlo često |
| Povišena razina kreatin fosfokinaze u krvi,povišena razina bilirubina u krvi | Često | |
| Ozljeda, trovanje i proceduralne komplikacije | Reakcija povezana s infuzijom (preosjetljivost, reakcija na mjestu infuzije, omaglica, svrbež oka, crvenilo, bol u gornjem dijelu abdomena,urtikarija, nelagoda u prsima, pireksija) | Vrlo često* |
*Učestalost je rezultat udruženih reakcija povezanih s infuzijom sličnog medicinskog koncepta. Pojedinačne reakcije na infuziju javile su se u 1 do 2 ispitanika s čestom učestalošću (incidencija od 1,8 do 3,5 %) unutar razdoblja od 24 sata nakon primjene doze.
Odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre
Odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre nakon primjene lijeka Hemgenix prikazana su u Tablici 4. Povećanja ALT-a su dodatno okarakterizirana jer mogu biti popraćena smanjenom aktivnošću faktora IX i mogu ukazivati na potrebu uvođenja liječenja kortikosteroidima (vidjeti dio 4.4).
Tablica 4. Odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre u bolesnika koji su primili 2 × 1013 gc/kg
etranakogen dezaparvoveka u kliničkim ispitivanjima
| Povećanje laboratorijskih parametaraa | Broj bolesnika (%) |
| N = 57f | |
| Povećanje ALT-a > GGNb | 23 (40,4 %) |
| > GGN – 3,0 x GGNc | 17 (29,8 %) |
| > 3,0 – 5,0 x GGNd | 1 (1,8 %) |
| > 5,0 – 20,0 x GGNe | 1 (1,8 %) |
| Povećanje AST-a > GGNb | 24 (42,1 %) |
| > GGN – 3,0 x GGNc | 19 (33,3 %) |
| > 3,0 – 5,0 x GGNd | 4 (7,0 %) |
| Povećanje bilirubina > GGNb | 14 (24,6 %) |
| > GGN – 1,5 x GGNc | 12 (21,1 %) |
Kratice: GGN = gornja granica normale; CTCAE = Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events)
aPrikazane su najviše vrijednosti CTCAE stupnjeva nakon doziranja
bNisu svi bolesnici s laboratorijskim odstupanjima > GGN dosegnuli CTCAE stupanj 1 zbog povišenih početnih razina
cCTCAE stupanj 1
dCTCAE stupanj 2
eCTCAE stupanj 3
fPodaci o nuspojavama dobiveni su od bolesnika praćenih do dvije godine nakon primjene doze. Opis izabranih nuspojava
Reakcije povezane s infuzijom
U kliničkim ispitivanjima etranakogen dezaparvoveka opažene su blage do umjerene reakcije povezane s infuzijom u 7/57 (12,3 %) ispitanika. Infuzija je privremeno prekinuta u 3 bolesnika i nastavljena manjom brzinom infuzije nakon liječenja antihistaminicima i/ili kortikosteroidima. U 1 bolesnika infuzija je prekinuta i nije nastavljena (vidjeti dio 5.1).
Transaminitis koji se razvio tijekom liječenja
U kliničkim ispitivanjima, nuspojave povećanja razine ALT-a pojavile su se tijekom liječenja u 13/57 (22,8 %) bolesnika. Pojava povišenih vrijednosti ALT-a kretala se u rasponu od 22. do 787 (vidjeti dio 4.4). dana nakon primjene doze. Devet od 13 bolesnika s povišenom vrijednosti ALT-a primilo je liječenje kortikosteroidima s postupnim smanjivanjem doze. Srednja vrijednost trajanja liječenja kortikosteroidima u tih bolesnika bila je 81,4 dana (raspon: 51 do 130). Devet od 13 bolesnika s povišenom razinom ALT-a također su imali povišenu razinu AST-a. Sve nuspojave povišene razine ALT-a koje su se pojavile tijekom liječenja nisu bile ozbiljne i povukle su se unutar 3 do 127 dana.
Šest mjeseci nakon primjene doze, nije primijećena perzistencija transaminitisa koji se razvio tijekom
liječenja i nije bilo potrebno liječenje steroidima.
Nije primijećena odgođena hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.4).
Imunogeničnost
U kliničkim ispitivanjima etranakogen dezaparvoveka nije primijećen razvoj inhibitora faktora IX.
Očekivani trajni humoralni imunosni odgovor na infundiranu kapsidu AAV5 primijećen je u svih bolesnika liječenih etranakogen dezaparvovekom. Razine anti-AAV5 protutijela porasle su iznad gornje granice kvantifikacije, testirano pomoću testa iz kliničkog ispitivanja, do 3. tjedna nakon doze i ostale su povišene iznad gornje granice kvantifikacije, izmjerene do kraja ispitivanja (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Hemgenix 1 x
Farmakoterapijska skupina: faktori zgrušavanja krvi, ATK oznaka: B02BD16 Mehanizam djelovanja
Etranakogen dezaparvovek je lijek za gensku terapiju namijenjen uvođenju kopije sekvence DNA koja kodira ljudski faktor IX u hepatocite kako bi se riješio osnovni uzrok bolesti hemofilije B. Etranakogen dezaparvovek sastoji se od kodonski optimizirane kodirajuće sekvence DNA Padua varijante s dobitkom funkcije ljudskog faktora IX (hFIXco-Padua), pod kontrolom LP1 promotora specifičnog za jetru, obloženog u nereplicirajućem rekombinantnom adenoasociranom virusnom vektoru serotipa 5 (AAV5) (vidjeti dio 2.1).
Nakon jednokratne intravenske infuzije, etranakogen dezaparvovek prvenstveno cilja na stanice jetre, gdje se vektorska DNA nalazi gotovo isključivo u episomalnom obliku (vidjeti dio 5.3 u nastavku). Nakon transdukcije, etranakogen dezaparvovek usmjerava dugoročnu ekspresiju proteina faktora IX-Padua specifičnu za jetru. Kao rezultat toga, etranakogen dezaparvovec djelomično ili potpuno ublažava nedostatak prokoagulantnog djelovanja cirkulirajućeg faktora IX u bolesnika s hemofilijom B.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost etranakogen dezaparvoveka ocijenjena je u 2 prospektivna, otvorena ispitivanja s jednom dozom i jednom skupinom, u ispitivanju faze 2b provedenom u SAD-u i u multinacionalnom ispitivanju faze 3 provedenom u SAD-u, Ujedinjenom Kraljevstvu i EU-u. Oba ispitivanja uključivala su odrasle muške bolesnike (raspon tjelesne težine: 58 do 169 kg) s umjereno teškom ili teškom hemofilijom B (≤2 % aktivnosti faktora IX; N=3 u fazi 2b i N=54 u fazi 3), koji su primili jednokratnu intravensku dozu etranakogen dezaparvoveka od 2 × 1013 gc/kg tjelesne težine te su praćeni tijekom
5 godina.
U ključnom ispitivanju faze 3, ukupno je n=54 muških bolesnika, u dobi od 19 do 75 godina pri uključivanju (n=47 ≥ 18 i < 65 godina; n=7 ≥ 65 godina) s umjereno teškom ili teškom hemofilijom B završilo ≥6-mjesečnu uvodnu fazu promatranja sa standardnom redovnom profilaksom faktora IX nakon čega su bolesnici primili jednu intravensku dozu etranakogen dezaparvoveka. Redovito su se vršili kontrolni pregledi nakon liječenja, pri čemu je 53/54 bolesnika završilo najmanje 18 mjeseci praćenja za primarnu analizu. Pedeset bolesnika završilo je punih 5 godina praćenja.
Svi bolesnici bili su na profilaktičkoj nadomjesnoj terapiji faktorom IX prije primjene etranakogen dezaparvoveka. Već postojeća neutralizirajuća anti-AAV5 protutijela bila su prisutna u 21/54 (38,9 %) bolesnika na početku ispitivanja.
Primarni cilj djelotvornosti ispitivanja faze 3 bio je procijeniti smanjenje anualizirane stope krvarenja (engl. annualised bleeding rate, ABR) između 7. i 18. mjeseca nakon doze, tj. nakon uspostave stabilne ekspresije faktora IX do 6. mjeseca nakon doze, u usporedbi s promatranim uvodnim razdobljem. U tu svrhu razmotrene su sve epizode krvarenja, neovisno o procjeni ispitivača. Rezultati djelotvornosti pokazali su superiornost etranakogen dezaparvoveka u odnosu na kontinuiranu redovnu profilaksu faktorom IX (vidjeti Tablicu 5). Smanjenje ABR-a za sve vrste krvarenja održano je kroz razdoblje od 5 godina nakon primjene doze (vidjeti tablicu 5. i 6.).
Tablica 5. Događaji krvarenja i anualizirane stope krvarenja
| Broj | ≥6-mjesečno uvodno razdoblje FAS (N=54) | 7-18 mjeseci nakon doze FAS (N=54) | 7-60 mjeseci nakon doze FAS (N=54) | ≥6-mjesečno uvodnorazdoblje (N=53)*** | 7-18mjeseci nakon doze(N=53)*** | 7-60mjeseci nakon doze(N=53)*** |
| Brojbolesnika s krvarenjima | 40 (74,1 %) | 20 (37,0 %) | 34 (63,0 %) | 40 (75,5%) | 19 (35,8 %) | 33 (62,3 %) |
| Broj bolesnika bezkrvarenja | 14 (25,9 %) | 34 (63,0 %) | 20 (37 %) | 13 (24,5%) | 34 (64,2 %) | 20 (37 %) |
| Broj svihdogađajakrvarenja | 136 | 54 | 151 | 136 | 49 | 146 |
| Broj bolesnik-godina za događajekrvarenja | 33,12 | 49,78 | 219,11 | 32,60 | 49,77 | 219,10 |
| Prilagođeni*ABR**(95 % CI) zasva krvarenja | 4,19(3,22; 5,45) | 1,51(0,81; 2,82) | 1,52(0,71; 3,26) | 3,89(2,93;5,16) | 1,07(0,63; 1,82) | 0,96(0,53; 1,76) |
| Smanjenje ABR-a (od uvoda do perioda nakon liječenja) Obostrani 95% Wald CI Jednostrana vrijednostp**** | - | 64 %(36 %, 80 %) p=0,0002 | 63 %(24 %, 82 %) p=0,0035 | - | 72 %(57 %, 83%) p<0,0001 | 75 %(53%, 87%) p<0,0001 |
| Broj bolesnika s teškimkrvarenjemi | 10 (18,5 %) | 7 (13 %) | - | - | - | - |
| Broj bolesnika s vrlo teškimkrvarenjimai | 3 (5,6 %) | 2 (3,7 %) | - | - | - | - |
| Prilagođeni ABR za spontana krvarenja Jednostranavrijednost p | 1,52 | 0,44 p=0,0034 | 0,53 p=0,0133 | - | - | - |
| Prilagođeni ABR za krvarenja u zglobovimaJednostrana vrijednost p | 2,35 | 0,51 p<0,0001 | 0,35 p<0,0001 | - | - | - |
| Prilagođeni ABR za traumatska krvarenja Jednostranavrijednost p | 2,09 | 0,62 p<0,0001 | 0,43 p<0,0001 | - | - | - |
Skraćenice: ABR = anualizirana stopa krvarenja; FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu koji uključuje svih 54 doziranih bolesnika; CI = interval pouzdanosti
*Prilagođeni ABR: Prilagođeni ABR i usporedba ABR-a tijekom uvodnog razdoblja i nakon završetka liječenja procijenjena je statističkim modeliranjem (tj. iz ponovljenih mjera generaliziranih procjenom jednadžbi negativnog binomnog regresijskog modela koji se odnosi na upareni dizajn ispitivanja s pomaknutim parametrom uzimajući u obzir različita razdoblja prikupljanja. Razdoblje liječenja bilo je uključeno kao kategorička kovarijanta.)
**ABR je mjeren od 7. do 18. mjeseca, ili do 60. mjeseca nakon infuzije etranakogen dezaparvoveka,
osiguravajući da to razdoblje predstavlja ekspresiju faktora IX u stanju dinamičke ravnoteže iz transgena.
***Podaci o populaciji uključuju sve bolesnike koji su primili dozu osim jednog bolesnika s postojećim titrom neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela od 1:3212 (testirano pomoću testa iz kliničkog ispitivanja, što odgovara titru od 1:4417 na temelju testa neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela s proširenim mjernim rasponom) koji nije odgovorio na liječenje, tj. nije pokazao ekspresiju i aktivnost faktora IX nakon doze.
****Jednostrana vrijednost p ≤0,025 nakon liječenja/tijekom uvodnog razdoblja <1 smatrana je statistički značajnom.
iTežinu epizode krvarenja procijenio je ispitanik (prijavljeno od strane ispitanika).
Tablica 6. Ukupni događaji krvarenja i ABR po godinama (FAS)
| ≥6-mjesečno uvodno razdoblje (N=54) | 1. godina (N=54) | 2. godina (N=54) | 3. godina (N=53i) | 4. godina (N=51ii) | 5. godina (N=51ii) | |
| Brojbolesnika s krvarenjima | 40(74,1 %) | 23(42,6 %) | 21(38,9 %) | 14(26,4 %) | 15(29,4 %) | 12(23,5%) |
| Broj bolesnika bez krvarenja | 14(25,9 %) | 31(57,4 %) | 33(61,1 %) | 39(73,6 %) | 36(70,6 %) | 39(76,5 %) |
| Broj svihdogađajakrvarenja | 136 | 55 | 48 | 37 | 22 | 18 |
| Prilagođeni* | 4,19 | 1,33 | 0,91 | 0,83 | 0,40 | 0,40 |
| ABR | 3,22; 5,45 | 0,84; 2,13 | 0,53; 1,56 | 0,39; 1,74 | 0,24; 0,67 | 0,23; 0,71 |
| (95 % CI) za | ||||||
| sva krvarenja | ||||||
| Smanjenje | - | 66 % | 78 % | 80 % | 90 % | 90 % |
| ABR-a (od | 46 %, 79 % | 65 %, 86 % | 57 %, 90 % | 83 %, 94 % | 82 %, 94 % | |
| uvodnog | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | |
| razdoblja do | ||||||
| nakon | ||||||
| završetka | ||||||
| liječenja) | ||||||
| Obostrani 95 | ||||||
| % Wald CI | ||||||
| Jednostrana | ||||||
| vrijednost p** |
Skraćenice: ABR = anualizirana stopa krvarenja; FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za
analizu koji uključuje svih 54 doziranih bolesnika; CI = interval pouzdanosti
*Prilagođeni ABR: Prilagođeni ABR i usporedba ABR-a tijekom uvodnog razdoblja i nakon završetka liječenja procijenjena je statističkim modeliranjem (tj. iz ponovljenih mjera generaliziranih procjenom jednadžbi negativnog binomnog regresijskog modela koji se odnosi na upareni dizajn ispitivanja s pomaknutim parametrom uzimajući u obzir različita razdoblja prikupljanja. Razdoblje liječenja bilo je uključeno kao kategorijska kovarijanta.)
**Jednostrana vrijednost p ≤0,025 za razdoblje nakon liječenja/uvodno razdoblje <1 smatrana je statistički značajnom.
iPodaci o populaciji uključuju sve bolesnike koji su primili dozu osim 1 bolesnika koji je umro u 15. mjesecu zbog nepovezane popratne bolesti.
iiPodaci o populaciji uključuju sve bolesnike koji su primili dozu osim 1 bolesnika koji je umro u 15. mjesecu zbog nepovezane popratne bolesti; 1 bolesnika koji je povukao pristanak i prekinuo ispitivanje; 1 bolesnika koji je podvrgnut transplantaciji jetre zbog nepovezane popratne bolesti.
Nakon jednokratne doze etranakogen dezaparvoveka uočena su klinički značajna povećanja aktivnosti faktora IX, mjerena jednostupanjskim (aPTT) testom (vidjeti Tablicu 7). Aktivnost faktora IX također je mjerena kromogenim testom, a rezultati su bili niži u usporedbi s rezultatima jednostupanjskog (aPTT) testa sa srednjom vrijednosti omjera aktivnosti faktora IX u kromogenom i jednostupanjskom testu u rasponu od 0,408 do 0,547 od 6. do 24. mjeseca nakon doze.
Tablica 7. Nekontaminirana aktivnost2 faktora IX u 6., 12., 24. i 60. mjesecu (FAS; jednostupanjski (aPTT) test)
| Početna vrijednost1 (N=54)2 | 6mjeseci nakon doze(N=51)2 | 12mjeseci nakon doze(N=50)2 | 24mjeseca nakon doze5(N=50)2 | 60 mjeseci nakon doze5 (N=48)2 | |
| Srednja vrijednost % (SD) | 1,19 (0,39) | 38,95 | 41,48 | 36,66 | 36,09 (15,68) |
| (18,72) | (21,71) | (18,96) | |||
| Medijan % (min., maks.) | 1,0 | 37,30 | 39,90 | 33,85 | 35,45 |
| (1,0; 2,0) | (8,2; | (5,9; | (4,7; | (5,5; 74,5) | |
| 97,1) | 113,0) | 99,2) | |||
| Promjena u odnosu na početne | n.p. | 36,18 | 38,81 | 34,13 | 33,98 (2,213) |
| vrijednosti | (2,432) | (2,442) | (2,325) | ||
| Srednja vrijednost dobivena | |||||
| metodom najmanjih kvadrata | |||||
| (LS) (SE)3 | |||||
| 95 % CI | |||||
| Jednostrana vrijednost p4 | |||||
| 31,41; | 34,01; | 29,57; | 29,63; 38,32 | ||
| 40,95 | 43,60 | 38,69 | p<0,0001 | ||
| p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 |
Kratice: aPTT = aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme; CI = interval pouzdanosti; FAS = potpuni skup podataka za analizu koji uključuje svih 54 doziranih bolesnika; LS = metoda najmanjih kvadrata; max = maksimalni; min = minimalni; n.p. = nije primjenjivo; SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška. 1Početna vrijednost: početna aktivnost faktora IX imputirana je na temelju anamneze ispitanika o težini hemofilije B dokumentirane u test listi. Ako je ispitanik zabilježio teški nedostatak faktora IX (razina faktora IX u plazmi
<1 %), imputirana početna razina aktivnosti faktora IX je bila je 1 %. Ako je ispitanik zabilježio umjereno teški nedostatak faktora IX (razina faktora IX u plazmi ≥1 % i ≤2 %), imputirana početna razina aktivnosti faktora IX bila je 2 %.
2Nekontaminirani: uzorci krvi prikupljeni unutar 5 poluvijekova primjene egzogenog faktora IX bili su isključeni. Datum i vrijeme primjene egzogenog faktora IX i uzimanje uzorka krvi razmatrani su pri određivanju kontaminacije. Bolesnicima bez nekontaminiranih središnjih laboratorijskih vrijednosti nakon liječenja zabilježena je promjena u odnosu na početne vrijednosti jednaka nuli za ovu analizu, a vrijednosti nakon početka ispitivanja bile su jednake početnoj vrijednosti. Početna vrijednost faktora IX imputirana je na temelju anamneze bolesnika
o težini hemofilije B dokumentirane u test listi. FAS je uključivao 1 bolesnika koji je primio samo 10 % planirane doze, 2 bolesnika koji su umrli u 15. mjesecu, tj. 55. mjesecu nakon primjene doze zbog nepovezanih popratnih bolesti, 1 bolesnika s titrom prethodno postojećih neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela 1:3212 (testirano pomoću testa iz kliničkog ispitivanja, što odgovara titru od 1:4417 na temelju testa neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela s proširenim mjernim rasponom) koji nije odgovorio na liječenje, 1 bolesnika koji je podvrgnut transplantaciji jetre zbog nepovezane popratne bolesti i 2 bolesnika s kontaminacijom egzogenim faktorom IX. Prema tome, podaci o ispitanicima uključivali su 54 do 47 bolesnika s nekontaminiranim uzorcima.
3Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE): srednja vrijednost ponovljenih općenitih linearnih miješanih modela s vizitom kao kategoričkom kovarijantom.
4Jednostrana vrijednost p ≤0,025 nakon liječenja iznad početne vrijednosti smatrana je statistički značajnom.
5Za 24. i 60. mjesec podaci su se temeljili na ad-hoc analizi, a vrijednost p nije prilagođena za višestrukost.
Početak ekspresije proteina faktora IX nakon doze bio je prepoznatljiv od prvog nekontaminiranog mjerenja u 3. tjednu. Općenito, iako varijabilniji, kinetički profil proteina faktora IX tijekom razdoblja nakon liječenja slijedio je trend sličan aktivnosti faktora IX.
Analiza trajanja aktivnosti faktora IX pokazala je stabilne razine aktivnosti faktora IX od 6. mjeseca do kraja ispitivanja u 49 od 50 bolesnika koji su završili ispitivanje (vidjeti dio 5.1). Analiza trajanja pokazala je sličan trend aktivnosti faktora IX nakon doziranja etranakogen dezaparvoveka kao i kod prethodnika, rAAV5-hFIX genske terapije koja je kodirala divlji tip ljudskog faktora IX u prethodnom kliničkom ispitivanju, koje je pokazalo stabilnu aktivnost faktora IX od 6 mjeseci do 8 godina nakon doziranja (vidjeti dio 5.3).
U ispitivanju faze 2b, razine aktivnosti faktora IX postignute nakon liječenja etranakogen dezaparvovekom kod svih 3 uključenih bolesnika ostale su stabilne od 6. mjeseca do kraja ispitivanja, mjereno 5 godina nakon primjene doze.
Iako je primijećena ukupno manja brojčana srednja vrijednost aktivnosti faktora IX u bolesnika s postojećim neutralizirajućim anti-AAV5 protutijelima, nije utvrđena klinički značajna korelacija između već postojećeg titra anti-AAV5 protutijela u bolesnika i njihove aktivnosti faktora IX 18 mjeseci nakon doze (vidjeti Tablicu 7). U 1 bolesnika s titrom od 1:3212 za postojeća anti-AAV5 protutijela pri probiru (testirano pomoću testa iz kliničkog ispitivanja, što odgovara titru od 1:4417 na temelju testa neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela s proširenim mjernim rasponom) nije primijećen odgovor na liječenje etranakogen dezaparvovekom, bez ekspresije i aktivnosti faktora IX.
Tablica 8. Razine aktivnosti endogenog faktora IX nakon primjene doze u bolesnika s postojećim neutralizirajućim anti-AAV5 protutijelima ili bez njih (FAS; jednostupanjski (aPTT) test)
| Promjena u odnosu na početnevrijednosti | ||||||
| Broj bolesnika# | Srednja vrijednost aktivnosti faktora IX (%) (SD) | Medijan aktivnosti faktora IX(%) (min., maks.) | Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjihkvadrata (SE)† | 95 % CI | Jednostr ana vrijedno st p | |
| S postojećim neutralizirajućim anti-AAV5 protutijelima | ||||||
| Početnavrijednost | 21 | 1,24 (0,44) | 1,00(1,0; 2,0) | n.p. | n.p. | n.p. |
| 6. mjesec | 18 | 35,91 (19,02) | 35,60(8,2; 90,4) | 30,79 (3,827) | 23,26;38,32 | <0,0001 |
| 12. mjesec | 18 | 35,54 (17,84) | 39,958,5; 73,6) | 31,59 (3,847) | 24,02;39,16 | <0,0001 |
| 24. mjesec | 17 | 32,98 (18,51) | 33,50 (9,1; 88,3) | 28,35 (3,928) | 20,62;36,08 | <0,0001 |
| 60. mjesec | 15 | 30,34 (14,54) | 30,90 (8,0; 57,1) | 26,73 (4,080) | 18,71;34,75 | <0,0001 |
| Bez postojećih neutralizirajućih anti-AAV5 protutijela | ||||||
| Početnavrijednost | 33 | 1,15 (0,36) | 1,00(1,0; 2,0) | n.p. | n.p. | n.p. |
| 6. mjesec | 33 | 40,61 (18,64) | 37,30(8,4; 97,1) | 39,46 (3,172) | 33,23;45,69 | <0,0001 |
| 12. mjesec | 32 | 44,82 (23,21) | 38,65(5,9; 113,0) | 43,07 (3,176) | 36,83;49,31 | <0,0001 |
| Promjena u odnosu na početnevrijednosti | ||||||
| Broj bolesnika# | Srednja vrijednost aktivnosti faktora IX (%) (SD) | Medijan aktivnosti faktora IX(%) (min., maks.) | Srednja vrijednost dobivena metodomnajmanjih kvadrata (SE)† | 95 % CI | Jednostr ana vrijedno st p | |
| 24. mjesec | 33 | 38,55 (19,19) | 35,40 (4,7; 99,2) | 37,40 (2,933) | 31,64;43,16 | <0,0001 |
| 60. mjesec | 33 | 38,71 (15,68) | 36,40 (5,0; 74,5) | 37,56 (2,776) | 32,11;43,01 | <0,0001 |
Skraćenice: FAS = potpuni skup podataka za analizu koji uključuje svih 54 doziranih bolesnika; aPTT = aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme; CI = interval pouzdanosti; LS = metoda najmanjih kvadrata; max = maksimalni; min = minimalni; n.p. = nije primjenjivo; SD = standardna devijacija; SE = standardna pogreška.
†Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE): dobivena ponovljenim općenitim linearnim miješanim modelima s vizitom kao kategorijskom kovarijantom.
#Nekontaminirano: uzorci krvi prikupljeni unutar 5 poluvijekova primjene egzogenog faktora IX bili su isključeni. Datum i vrijeme primjene egzogenog faktora IX i uzimanja uzorka krvi razmatrani su pri određivanju kontaminacije. Bolesnicima koji nisu imali niti jednu nekontaminiranu središnju laboratorijsku vrijednost nakon liječenja promjena u odnosu na početnu vrijednost dodijeljena je kao nula za ovu analizu, a vrijednosti nakon početka ispitivanja bile su jednake početnoj vrijednosti. Početna vrijednost faktora IX imputirana je na temelju anamneze bolesnika o težini hemofilije B dokumentirane u test listi. FAS je uključivao 1 bolesnika koji je primio samo 10 % planirane doze, 2 bolesnika koji su umrli u 15., tj. 55. mjesecu nakon primjene doze zbog nepovezanih popratnih bolesti, 1 bolesnika koji nije odgovorio na liječenje, 2 bolesnika s kontaminacijom egzogenim faktorom IX i 1 bolesnika koji je podvrgnut transplantaciji jetre zbog nepovezane popratne bolesti. Prema tome, podaci o ispitanicima uključivali su 54 do 47 bolesnika s nekontaminiranim uzorcima.
Ispitivanje je također pokazalo superiornost etranakogen dezaparvoveka 18 mjeseci nakon doze u odnosu na redovnu profilaksu egzogenim faktorom IX tijekom uvodnog razdoblja (vidjeti Tablicu 9). ABR za epizode krvarenja liječene faktorom IX tijekom 7. do 18. mjeseca nakon primjene doze smanjen je
za 77 % (vidjeti Tablicu 9).
Tablica 9. Anualizirane stope krvarenja za epizode krvarenja liječene faktorom IX
| ≥6-mjesečno uvodno razdoblje FAS (N=54) | 7-18 mjeseci nakon doze FAS (N=54) | 7-60 mjeseci nakon doze FAS (N=54) | |
| Broj bolesnika s krvarenjima liječenimfaktorom IX | 37 (68,5 %) | 15 (27,8 %) | 24 (44,4%) |
| Broj krvarenja liječenih faktorom IX | 118 | 30 | 96 |
| Prilagođeni ABR (95 % CI)za krvarenja liječena faktorom IX | 3,65(2,82; 4,74) | 0,84(0,41; 1,73) | 1,82(0,64; 5,19) |
| Omjer ABR-a za krvarenja liječena faktorom IX (nakon liječenja do uvodnog razdoblja)Obostrani 95 % Wald CI Jednostrana vrijednost p | - | 0,23(0,12; 0,46) p<0,0001 | 0,5(0,18; 1,40) p<0,0943 |
| Prilagođeni ABR (95 % CI)za spontana krvarenja liječenafaktorom IX | 1,34(0,87; 2,06) | 0,45(0,15; 1,39) | 0,53(0,20; 1,37) |
| ABR omjer za spontana krvarenja liječena faktorom IX (nakon liječenja do uvodnog razdoblja)Obostrani 95 % Wald CI | - | 0,34(0,11; 1,00)p= 0,0254 | 0,35(0,13; 0,88) p=0,0133 |
| Jednostrana vrijednost p | |||
| Prilagođeni ABR (95 % CI)za krvarenja u zglobovima liječenafaktorom IX | 2,13 (1,58; 2,88) | 0,44 (0,19; 1,00) | 0,35(0,18; 0,68) |
| Omjer ABR-a za krvarenja u zglobovima liječena faktorom IX (nakon liječenja do uvodnog razdoblja) Obostrani 95 % Wald CIJednostrana vrijednost p | - | 0,20(0,09; 0,45) p<0,0001 | 0,15(0,08; 0,28) p<0,0001 |
Skraćenice: ABR = anualizirana stopa krvarenja; FAS = potpuni skup podataka za analizu koji uključuje
svih 54 doziranih bolesnika; CI = interval pouzdanosti
Od 7. do 60. mjeseca nakon liječenja, ABR za epizode krvarenja liječene faktorom IX ostao je smanjen
za 50 % u usporedbi s uvodnim razdobljem (vidi tablicu 9).
Srednja vrijednost potrošnje nadomjesne terapije faktorom IX značajno se smanjila za 248 825,0
IU/godišnje po bolesniku (98,42 %; jednostrana vrijednost p< 0,0001) između 7. i 18. mjeseca te za
248 392,6 IU/godišnje po bolesniku (96,52 %; jednostrana vrijednost p< 0,0001) između 7. i 24. mjeseca nakon liječenja etranakogen dezaparvovekom u usporedbi sa standardnom redovnom profilaksom faktorom IX tijekom uvodnog razdoblja liječenja. Od 21. dana do 7. mjeseca pa do 24. mjeseca, 52 od 54 (96,3 %) liječenih bolesnika nije primalo kontinuiranu redovnu profilaksu faktorom IX. Između 24. i 60. mjeseca jedan se bolesnik vratio na redovnu kontinuiranu profilaksu faktora IX. Od 54 bolesnika, 51 (94,4 %) nije imao potrebu za redovnom kontinuiranom profilaksom faktorom IX od 21. dana do preostalog razdoblja praćenja, pokazujući trajan terapijski učinak sa smanjenim opterećenjem liječenja.
Ukupno, slični rezultati primijećeni su 24 i 60 mjeseci nakon primjene doze u ispitivanju faze 3. Napominje se, niti u jednog bolesnika nisu uočeni dokazi prisutnosti neutralizirajućih inhibitora faktora IX dobivenog od etranakogen dezaparvoveka tijekom 5 godina nakon doze. Također, niti jedan od
3 bolesnika uključena u ispitivanje faze 2b nije pokazao znakove neutralizirajućih inhibitora tijekom razdoblja od 5 godina nakon doze. Ta 3 bolesnika pokazala su klinički značajna povećanja aktivnosti faktora IX i prekinula su redovnu nadomjesnu profilaksu faktorom IX tijekom razdoblja od 5 godina nakon doze.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Hemgenix u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju hemofilije B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci
o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Distribucija, biotransformacija i eliminacija
Očekuje se da će protein faktora IX dobiven iz etranakogen dezaparvoveka proizveden u jetri proći sličnu distribuciju i kataboličke puteve kao endogeni nativni protein faktora IX u osoba bez nedostatka
faktora IX (vidjeti dio 5.1).
Klinička farmakokinetika izlučivanja virusa
Farmakokinetika izlučivanja bila je okarakterizirana nakon primjene etranakogen dezaparvoveka, primjenom kvantitativnog testa lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) za otkrivanje sekvenci vektorske DNA u uzorcima krvi i sperme. Ovaj je test osjetljiv na transgenu DNA, uključujući i fragmente degradirane DNA. Test ne pokazuje je li DNA prisutna u kapsidi vektora, u stanicama ili u tekućoj fazi matriksa (npr. u krvnoj plazmi, sjemenoj tekućini) ili je li prisutan infektivni vektor.
U ispitivanju faze 3, u krvi (n = 53/54) i spermi (n = 42/54) primijećena je mjerljiva koncentracija vektorske DNA s vršnom koncentracijom vektorske DNA u medijanu vremena (Tmax) od 4 sata nakon doze, odnosno nakon 42 dana. Srednje vrijednosti vršne koncentracije bile su 2,2 ×1010 kopija/ml u krvi i 3,8 × 105 kopija/ml u spermi. Nakon dosezanja maksimalne vrijednosti u matriksu, koncentracija transgene DNA postojano opada. Negativan status izlučivanja u bolesnika definiran je kao ≥3 uzastopna uzorka s koncentracijom vektorske DNA ispod granice detekcije. Primjenom ove definicije,
ukupno 56 % (30/54) bolesnika postiglo je odsutnost vektorske DNA iz krvi i 69 % (37/54) iz sperme do
24. mjeseca. Nekoliko ispitanika nije dalo potreban broj uzoraka krvi i sperme kako bi procijenio status izlučivanja u skladu s definicijom (N = 9, uključujući 2 bolesnika bez uzoraka). S obzirom na rezultate izlučivanja dobivene iz 2 konačna uzastopna uzorka, uzimajući u obzir uzorke koji nedostaju, 24 mjeseca nakon doze utvrđena je odsutnost vektorske DNA u krvi i spermi u ukupno 40/54 (74 %), odnosno
47/54 (87 %) bolesnika.
U 60. mjesecu, klirens vektorske DNA, prema definiciji i uzimajući u obzir uzorke koji nedostaju, potvrđen je u 90,7 % (49/54) bolesnika u krvi i u 83,3 % (45/54) bolesnika u sjemenu. Medijan vremena do izostanka izlučivanja bio je 52,6 tjedana u krvi i 43,7 tjedana u sjemenu 60 mjeseci nakon primjene doze.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
U ispitivanju faze 3, većina (n=45) bolesnika imala je normalnu funkciju bubrega (klirens kreatinina (CLcr) = ≥90 ml/min definiran Cockcroft-Gaultovom jednadžbom), 7 bolesnika imalo je blago oštećenje funkcije bubrega (CLcr = 60 do 89 ml/min), a 1 bolesnik umjereno oštećenje funkcije bubrega
(CLcr = 30 do 59 ml/min).
Nisu uočene klinički značajne razlike u aktivnosti faktora IX između tih bolesnika.
Etranakogen dezaparvovek nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr = 15 do 29 ml/min) ili završnim stadijem bolesti bubrega (CLCr <15 ml/min).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
U ispitivanju faze 3, bolesnici s različitim stupnjem steatoze jetre na početku ispitivanja nisu pokazali klinički značajne razlike u razini aktivnosti faktora IX.
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre i uznapredovalom fibrozom nisu ispitivani (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Hemgenix 1 x
Saharoza Polisorbat 20 Kalijev klorid Kalijev fosfat Natrijev klorid Natrijev fosfat
Kloridna kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije
36 mjeseci
Hemgenix se isporučuje odmrznut i na hladnom (2 °C – 8 °C) (vidjeti dio 6.4).
Ukupni rok valjanosti od 36 mjeseci uključuje razdoblje do 34 mjeseca ako se lijek čuva zamrznut kod proizvođača i razdoblje do 2 mjeseca ako se čuva na hladnom (2 °C – 8 °C) nakon odmrzavanja.
Nakon razrijeđivanja
Nakon razrjeđivanja otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) (vidjeti dio 6.6), Hemgenix se može čuvati na temperaturi od 15 °C do 25 °C u infuzijskoj vrećici zaštićenoj od svjetlosti. Međutim, primjena doze etranakogen dezaparvoveka u bolesnika mora se završiti unutar 24 sata nakon pripreme doze.
Stabilnost nakon razrjeđivanja utvrđena je za vrećice za infuziju od kopolimera polietilen/polipropilen (PE/PP) koje ne sadrže poli(vinilklorid) (PVC) s otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %).
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati.
Nemojte upotrebljavati Hemgenix nakon isteka roka valjanosti otisnutog na kutiji iza oznake „EXP”. Bočicu čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Razrijediti prije uporabe.
Uvjete čuvanja nakon razdrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
10 ml otopine u staklenoj bočici tipa I s čepom (klorobutilna guma), aluminijskim zatvaračem s flip-off
kapicom.
Hemgenix je dostupan u bočici koja sadrži 10 ml.
Ukupan broj bočica u svakom gotovom pakiranju odgovara zahtjevu za doziranje pojedinog bolesnika, ovisno o tjelesnoj težini, a iskazan je na pakiranju.
Mjere koje treba poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Ovaj lijek sadrži genetski modificirane organizme (GMO).
Tijekom pripreme i primjene etranakogen dezaparvoveka potrebno je nositi zaštitnu radnu opremu, uključujući rukavice, zaštitne naočale, zaštitnu odjeću i maske.
Priprema etranakogen dezaparvoveka prije primjene
-
Primijeniti aseptičke tehnike tijekom pripreme i primjene etranakogen dezaparvoveka.
-
Nemojte izlagati etranakogen dezaparvovek svjetlu lampe za dezinfekciju ultraljubičastim zrakama.
-
Bočice etranakogen dezaparvoveka upotrijebiti samo jedanput (bočice za jednokratnu uporabu).
-
Provjerite potrebnu dozu etranakogen dezaparvoveka na temelju tjelesne težine bolesnika. Ukupan broj bočica u svakom pakiranju odgovara potrebnoj količini doziranja za pojedinog bolesnika, ovisno o tjelesnoj težini bolesnika.
Primjer izračuna za bolesnika od 72 kg:
Tjelesna težinabolesnika Doza etranakogendezaparvoveka (ml) = tjelesna težina × 2 Broj potrebnih bočica* = Doza etranakogen dezaparvoveka (ml) podijeljena s 10 tezaokružena na sljedeći cijeli broj bočica 72 kg 144 ml 15 *Ukupni volumen bolesnikove doze etranakogen dezaparvoveka koju treba razrijediti može biti manji od ukupnog volumena potrebnih bočica.
Tjelesnu težinu bolesnika koja se koristi za izračun doze treba zaokružiti na sljedeći puni kilogram.
Primjer:
Za bolesnike s tjelesnom težinom od 72,1 kg do 72,4 kg treba koristiti 72 kg.
Za bolesnike s tjelesnom težinom od 72,5 kg do 72,9 kg treba koristiti 73 kg.
-
Etranakogen dezaparvovek mora se razrijediti otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) prije primjene.
-
Provjerite svaku bočicu etranakogen dezaparvoveka prije razrjeđivanja.
-
Ako su vidljive čestice, zamućenje ili promjena boje, nemojte koristiti bočicu(e).
-
-
Blago zavrtite bočice 3 puta (oko 10 sekundi) kako biste homogenizirali suspenziju etranakogen dezaparvoveka.
-
Kako biste izbjegli stvaranje pjene, nemojte tresti bočicu(e) etranakogen dezaparvoveka.
-
-
Izvucite volumen izračunate doze lijeka Hemgenix (u ml) iz vrećice za infuziju od 500 ml s otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %). Volumen koji treba izvući ovisit će o tjelesnoj težini bolesnika.
-
Za bolesnike tjelesne težine <120 kg, izvucite volumen otopine natrijevog klorida od
9 mg/ml (0,9 %) koji odgovara ukupnoj dozi lijeka Hemgenix (u ml) iz jedne vrećice za
infuziju od 500 ml.
-
Za bolesnike tjelesne težine ≥120 kg, izvucite volumen otopine natrijevog klorida od
9 mg/ml (0,9 %) koji odgovara ukupnoj dozi lijeka Hemgenix (u ml) iz dvije vrećice za infuziju od 500 ml, izvlačenjem polovice tog volumena iz svake od dvije vrećice za infuziju od 500 ml.
-
Izvucite etranakogen dezaparvovek iz svake bočice koristeći iglu i štrcaljku kalibra 20 G.
-
Zatim dodajte potrebnu dozu etranakogen dezaparvoveka u infuzijsku vrećicu kako bi se ukupni volumen u svakoj infuzijskoj vrećici vratio na 500 ml.
-
-
-
-
Dodajte dozu lijeka Hemgenix izravno u otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %). Nemojte
dodavati dozu lijeka Hemgenix u zrak u infuzijskoj vrećici tijekom razrjeđivanja.
-
Najmanje 3 puta (oko 10 sekundi) lagano preokrenite vrećice za infuziju kako biste pomiješali otopinu i osigurali ravnomjernu raspodjelu razrijeđenog lijeka.
-
Kako biste izbjegli pjenjenje:
-
Nemojte tresti pripremljenu(e) vrećicu(e) za infuziju.
-
Tijekom pripreme etranakogen dezaparvoveka nemojte koristiti igle s filtrom.
-
-
Kako bi se smanjio rizik od izlijevanja i/ili stvaranja aerosola, infuzijske vrećice treba spojiti na
infuzijsku cijev napunjenu sterilnom otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %).
-
Infuzijsku cijev napunjenu sterilnom otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) treba prije primjene spojiti na glavnu intravensku infuzijsku liniju također napunjenu sterilnom otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %).
-
Koristite samo otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) jer stabilnost etranakogen
dezaparvoveka nije utvrđena s drugim otopinama i otapalima.
-
Nemojte primjenjivati razrijeđenu otopinu etranakogen dezaparvoveka istom intravenskom linijom s drugim lijekovima.
-
Nemojte koristiti centralni venski kateter ili priključak.
Primjena
-
Prije primjene, etranakogen dezaparvovek treba vizualno pregledati. Razrijeđen etranakogen dezaparvovek mora biti bistra i bezbojna otopina. Ako su u infuzijskoj vrećici vidljive čestice, zamućenje ili promjena boje, nemojte primjenjivati etranakogen dezaparvovek.
-
Nakon razrjeđivanja iskoristiti lijek što je prije moguće. Ne smije se prekoračiti vrijeme čuvanja razrijeđenog lijeka navedeno u dijelu 6.3.
-
Koristite ugrađeni (linijski) filtar od 0,2 µm izrađen od polietersulfona (PES).
-
Razrijeđena otopina etranakogen dezaparvoveka mora se primijeniti u perifernu venu zasebnom
intravenskom infuzijskom cijevi kroz periferni venski kateter.
-
Otopinu etranakogen dezaparvoveka treba primijeniti pažljivo držeći se brzine infuzije preporučene u dijelu 4.2. Primjenu treba dovršiti unutar ≤24 sata nakon pripreme doze (vidjeti dio 4.2).
-
Nakon infuzije cijelog sadržaja infuzijske vrećice, infuzijska cijev se mora isprati istom brzinom infuzije s otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) kako bi se osiguralo da je etranakogen dezaparvovek u potpunosti primijenjen.
Mjere koje treba poduzeti u slučaju slučajne izloženosti
U slučaju slučajnog izlaganja potrebno je slijediti nacionalne smjernice za farmaceutski otpad.
-
U slučaju slučajnog izlaganja očiju, odmah isperite oči vodom tijekom najmanje 15 minuta. Nemojte koristiti otopinu alkohola.
-
U slučaju slučajnog izlaganja ubodom igle, potaknite krvarenje rane i dobro operite područje
injekcije sapunom i vodom.
-
U slučaju slučajnog izlaganja kože, zahvaćeno područje mora se temeljito očistiti sapunom i
vodom tijekom najmanje 15 minuta. Nemojte koristiti otopinu alkohola.
-
U slučaju slučajnog udisanja, premjestite osobu na svjež zrak.
-
U slučaju slučajnog oralnog izlaganja, obilno isperite usta vodom.
-
U svakom slučaju naknadno potražite liječničku pomoć.
Radne površine i materijali koji su potencijalno bili u kontaktu s etranakogen dezaparvovekom moraju se dekontaminirati odgovarajućim virucidnim sredstvima za dezinfekciju (npr. dezinficijens koji oslobađa klor poput hipoklorita koji sadrži 0,1 % raspoloživog klora (1000 ppm)) nakon uporabe.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti za zbrinjavanje lijeka
Neiskorišteni lijek i materijali za jednokratnu uporabu koji su možda došli u kontakt s lijekom Hemgenix (kruti i tekući otpad) moraju se zbrinuti u skladu s nacionalnim smjernicama za farmaceutski otpad.
Njegovatelje treba savjetovati o pravilnom rukovanju otpadnim tvarima koje nastaju iz kontaminiranih
medicinskih pomoćnih tvari tijekom primjene lijeka Hemgenix.
Radne površine i materijali koji su potencijalno bili u kontaktu s etranakogen dezaparvovekom moraju se dekontaminirati odgovarajućim virucidnim sredstvima za dezinfekciju (npr. dezinficijens koji oslobađa klor poput hipoklorita koji sadrži 0,1 % raspoloživog klora (1000 ppm)) i autoklavirati, ako je moguće, nakon uporabe.