Indiciran za liječenje povišenog intraokularnog tlaka (IOP) u bolesnika s glaukomom otvorenoga kuta ili s pseudoeksfolijativnim glaukomom kad lokalna monoterapija beta-blokatorima nije dovoljna.

Doziranje

Doza je jedna kap lijeka Apleona (u konjunktivalnu vrećicu) u zahvaćeno oko (oči) dvaput na dan.

Ako se primjenjuje drugi oftalmološki lijek, Apleona i taj drugi lijek moraju se primijeniti u razmaku od najmanje deset minuta.

Ovaj lijek je sterilna otopina koja ne sadrži konzervanse.

Bolesnike je potrebno upozoriti da operu ruke prije primjene i da paze da spremnik ne dođe u dodir s okom ili okolnim tkivom jer to može uzrokovati ozljedu oka.

Bolesnike također treba upozoriti da se otopine za oči, ako se njima ne rukuje ispravno, mogu kontaminirati uobičajenim bakterijama za koje se zna da uzrokuju infekcije očiju.

Primjena kontaminirane otopine može izazvati ozbiljno oštećenje oka i rezultirati gubitkom vida.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost u pedijatrijske populacije nije ustanovljena.

Sigurnost primjene u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci o sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥ 2 i < 6 godina opisani su u dijelu 5.1.

Način primjene

Okularna primjena

Pri korištenju nazolakrimalne okluzije ili pri zatvaranju kapaka na 2 minute smanjuje se sistemska apsorpcija. To može dovesti do smanjenja sistemskih nuspojava i povećanja lokalne aktivnosti.

Bolesnike treba upoznati s pravilnim rukovanjem višedoznog spremnika.

Lijek Apleona je kontraindiciran u bolesnika s:

• preosjetljivošću na jednu ili obje djelatne tvari ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• reaktivnom bolešću dišnih putova, uključujući bronhalnu astmu ili bronhalnu astmu u anamnezi ili tešku

  kroničnu opstruktivnu bolest pluća

• sinusnom bradikardijom, sindromom bolesnog sinusa, sinoatrijskim blokom, atrioventrikularnim blokom drugog i trećeg stupnja koji nije kontroliran električnim stimulatorom srca, manifestnim zatajenjem srca, kardiogenim šokom

• teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) i hiperkloremičnom acidozom

  Spomenuti se podaci odnose na zasebne komponente lijeka i ne moraju vrijediti samo za njihovu kombinaciju.

Kardiovaskularne/respiratorne reakcije

Timolol se apsorbira sustavno. Zbog beta-adrenergičke djelatne tvari, timolola, mogu se javiti iste vrste kardiovaskularnih, plućnih i drugih nuspojava uočenih sa sistemskim beta-adrenergičkim

blokatorima djelatnih tvari. Incidencija sistemskih nuspojava nakon lokalne oftalmološke primjene niža je nego kod sistemske primjene. Za smanjenje sistemske apsorpcije, vidjeti dio 4.2.

Srčani poremećaji:

U bolesnika s kardiovaskularnim bolestima (npr. koronarna bolest srca, Prinzmetalova angina i

zatajenje srca) i hipotenzijom, potrebno je kritički procijeniti terapiju beta-blokatorima i razmotriti terapiju drugim djelatnim tvarima. Bolesnici s kardiovaskularnim bolestima moraju biti pod nadzorom zbog znakova pogoršanja ovih bolesti i nuspojava.

Zbog svog negativnog učinka na vrijeme provođenja, beta-blokatori se moraju s oprezom davati bolesnicima sa srčanim blokom prvog stupnja.

Krvožilni poremećaji:

Bolesnike s jako narušenom/poremećenom perifernom cirkulacijom (tj. teškim oblicima Raynaudove bolesti ili Raynaudovog sindroma) mora se liječiti s oprezom.

Poremećaji dišnog sustava:

Nakon primjene nekih oftalmoloških beta-blokatora bile su zabilježene respiratorne reakcije, uključujući smrt zbog bronhospazma u bolesnika s astmom.

Dorzolamid/timolol se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagom/umjerenom kroničnom opstruktivnom bolešću pluća (KOPB) i to samo ako je moguća korist veća od mogućeg rizika.

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj se lijek nije ispitivao u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre te ga se u takvih bolesnika treba primjenjivati s oprezom.

Imunologija i preosjetljivost

Ovaj lijek se može sistemski apsorbirati. Dorzolamid sadrži sulfonamidnu skupinu, koja je prisutna i u sulfonamidima. Stoga iste vrste nuspojava koje se javljaju uz sistemsku primjenu sulfonamida mogu nastupiti i uz lokalnu primjenu, uključujući teške reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Ako nastupe znakovi ozbiljnih nuspojava ili preosjetljivosti, prekinite primjenu ovog lijeka.

Lokalne nuspojave na očima, slične onima koje su primijećene pri primjeni kapi za oko s dorzolamidkloridom primijećene su i uz ovaj lijek. Ako se pojave takve reakcije, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Apleona.

Za vrijeme uzimanja beta-blokatora, bolesnici koji u anamnezi imaju atopiju ili su imali teške anafilaktičke reakcije na razne vrste alergena mogu biti reaktivniji na provokaciju takvim

alergenima i kod njih može izostati odgovor na uobičajene doze adrenalina koji se koristi za liječenje anafilaktičkih reakcija.

Istodobna primjena drugih lijekova

Učinak na intraokularni tlak ili poznati učinci sistemske blokade beta-receptora mogu biti pojačani kad se timolol primjenjuje u bolesnika koji već primaju sistemski beta-blokator. Odgovor ovih bolesnika treba pažljivo nadzirati. Lokalna primjena dva topikalna beta-adrenergička blokatora nije preporučena (vidjeti 4.5).

Ne preporučuje se primjena dorzolamida i peroralnih inhibitora karboanhidraze.

Prekid terapije

Ako je potrebno prekinuti oftalmičku primjenu timolola u bolesnika s koronarnom bolesti srca, terapija se mora postupno ukinuti.

Dodatni učinci beta-blokatora

Hipoglikemija/dijabetes:

Beta-blokatore treba primjenjivati s oprezom u bolesnika sklonih spontanoj hipoglikemiji ili bolesnicima s nestabilnim dijabetesom, jer beta-blokatori mogu prikriti znakove i simptome akutne hipoglikemije.

Beta-blokatori mogu prikriti znakove hipertireoze. Nagli prekid terapije beta-blokatorom može dovesti do pogoršanja simptoma.

Bolesti rožnice

Oftalmološki beta-blokatori mogu izazvati suhoću oka. Bolesnike s bolestima rožnice treba liječiti s oprezom.

Kirurška anestezija

Pripravci oftalmoloških beta-blokatora mogu blokirati sistemske beta-agonističke učinke, npr. adrenalina. Anesteziolog treba biti obaviješten ako bolesnik prima timolol.

Liječenje beta-blokatorima može pogoršati simptome mijastenije gravis.

Dodatni učinci inhibicije karboanhidraze

Peroralna primjena inhibitora karboanhidraze povezana je s urolitijazom kao posljedicom poremećaja acidobazne ravnoteže, osobito u bolesnika koji su prethodno imali bubrežne kamence. Premda kod dorzolamida/timolola (formulacija s konzervansom) nisu

primijećeni poremećaji acidobazne ravnoteže, urolitijaza nije bila učestalo prijavljivana. Kako Apleona sadrži inhibitor karboanhidraze za lokalnu primjenu koji se sistemski

apsorbira, u bolesnika s bubrežnim kamencima u anamnezi može postojati povećan rizik pojave urolitijaze za vrijeme primjene ovog lijeka.

Ostalo

Liječenje bolesnika s akutnim glaukomom zatvorenog kuta zahtijeva terapijske intervencije uz primjenu okularnih hipotenzivnih lijekova. Ovaj lijek nije ispitivan u bolesnika s akutnim glaukomom zatvorenog kuta.

Za vrijeme primjene dorzolamida zabilježeni su edem rožnice i ireverzibilna dekompenzacija

rožnice u bolesnika s postojećim kroničnim oštećenjima rožnice i/ili prethodnom intraokularnom operacijom. Povećana je mogućnost razvoja edema rožnice. Potrebno je poduzeti mjere opreza kada se Apleona propisuje ovim skupinama bolesnika.

U bolesnika koji su primali lijekove za sprečavanje stvaranja očne vodice (npr. timolol, acetazolamid) zabilježena je ablacija žilnice nakon filtracijske operacije.

Kao i uz primjenu drugih lijekova za liječenje glaukoma, u nekih je bolesnika zabilježen smanjeni odgovor na timololmaleat pri njegovoj dugotrajnijoj oftalmološkoj primjeni.

Međutim, u kliničkim ispitivanjima, tijekom kojih su 164 bolesnika praćena najmanje tri godine, nije uočena statistički značajna razlika u prosječnom intraokularnom tlaku nakon početne stabilizacije.

Bolesnici s povijesti kontaktne preosjetljivosti na srebro ne bi smjeli koristiti ovaj lijek jer dozirane kapi mogu sadržavati srebro u tragovima iz spremnika.

Nošenje kontaktnih leća

Ovaj lijek nije ispitivan u bolesnika koji nose kontaktne leće.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti dio 5.1.

Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija lijekova s dorzolamid/timolol otopinom za kapi za oko.

U kliničkom se ispitivanju ovaj se lijek u jednodoznom spremniku primjenjivao istodobno sa sljedećim sistemski primijenjenim lijekovima bez dokaza o neželjenim interakcijama:

ACE inhibitorima, blokatorima kalcijevih kanala, diureticima, nesteroidnim

protuupalnim lijekovima uključujući acetilsalicilatnu kiselinu i hormonima (npr. s estrogenom, inzulinom i tiroksinom).

Postoji mogućnost dodatnih učinaka i pojave hipotenzije i/ili izrazite bradikardije kad se kapi za oko s beta-blokatorima primjenjuju istodobno s peroralnim blokatorima kalcijevih kanala, lijekovima koji smanjuju sadržaj kateholamina ili beta-adrenergičkim blokatorima, antiaritmicima (uključujući amiodaron), glikozidima digitalisa, parasimpatomimeticima, kvanetidinom, narkoticima i inhibitorima monoaminooksidaze (MAO).

Prijavljeni su slučajevi pojačane sistemske beta-blokade (npr. usporen rad srca, depresija) pri istodobnoj primjeni inhibitora CYP2D6 (kao kinidin, fluoksetin, paroksetin) i timolola.

Premda sam dorzolamid/timolol (formulacija s konzervansom) ima zanemariv ili nikakav učinak na veličinu zjenice, povremeno je zabilježena midrijaza pri

istodobnoj primjeni oftalmoloških beta-blokatora i adrenalina (epinefreina). Beta-blokatori mogu pojačati hipoglikemijski učinak antidijabetičkih lijekova.

Peroralni beta-adrenergički blokatori mogu pogoršati povratnu („rebound“) hipertenziju, koja može uslijediti nakon prestanka primjene klonidina.

Trudnoća

Apleona se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Dorzolamid

Odgovarajući klinički podaci o izloženim trudnicama nisu dostupni. U kunića je dorzolamid

pokazao teratogeni učinak u dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3).

Timolol

Nema odgovarajućih podataka o primjeni timolola u trudnica. Timolol se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to jasno potrebno. Za smanjenje sistemske apsorpcije, vidjeti dio 4.2.

Epidemiološka klinička ispitivanja nisu otkrila malformacijske učinke, ali su pokazala rizik od intrauterinog zastoja u rastu kod peroralne primjene beta-blokatora. Dodatno, kada su se beta-blokatori primjenjivali do poroda, opaženi su znakovi i simptomi beta-blokade (npr., bradikardija, hipotenzija, respiratorni distres i hipoglikemija) u novorođenčadi. Ako se ovaj lijek primjenjuje do poroda, novorođenče je potrebno pažljivo nadzirati tijekom prvih dana života.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se dorzolamid u majčino mlijeko. Kad se dorzolamid primjenjivao u štakora u vrijeme laktacije, u potomstva je bio primijećen smanjeni dobitak na težini.

Beta-blokatori se izlučuju u majčino mlijeko. Međutim, u terapijskim dozama timolola u kapima za oko nije vjerojatno dovoljna količina timolola prisutna u majčinom mlijeku kako bi izazvao kliničke simptome beta-blokade u dojenčeta. Za smanjenje sistemske apsorpcije,

vidjeti dio 4.2. Ne preporuča se dojenje ako je potrebno liječenje lijekom Apleona.

Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Moguće nuspojave, kao što je zamagljen vid, mogu utjecati na sposobnost nekih bolesnika da upravljaju vozilima i/ili rade sa strojevima.

U kliničkom ispitivanju kapi za oči s dorzolamidom/timololom bez konzervansa u obliku otopine u jednodoznom spremniku uočene nuspojave bile su sukladne onima koje su već

zabilježene pri primjeni kapi za oči s dorzolamidom/timololom u obliku otopine (formulacija s konzervansom), dorzolamidkloridom i/ili timololmaleatom.

Tijekom kliničkih ispitivanja 1035 bolesnika bilo je liječeno dorzolamid/timolol kapima za oko (formulacija s konzervansom). Približno 2,4 % svih bolesnika prekinulo je liječenje dorzolamid/timolol kapima za oko (formulacija s konzervansom) zbog lokalnih nuspojava na očima, a oko 1,2 % svih bolesnika prekinulo je liječenje zbog lokalnih reakcija koje su

upućivale na alergiju ili preosjetljivost (npr. upala očnog kapka i konjunktivitis).

Dvostruko slijepo usporedno ispitivanje ponovljene doze pokazalo je da dorzolamid/timolol otopina koja ne sadrži konzervans ima sličan sigurnosni profil kao dorzolamid/timolol kapi za oko, otopina (koja sadrži konzervans).

Kao i drugi oftalmološki lijekovi za lokalnu primjenu, timolol se apsorbira u sistemsku cirkulaciju.

To može izazvati nuspojave slične onima opaženima uz sistemske beta-blokatore. Incidencija H A L M E D

sistemskih nuspojava nakon lokalne oftalmološke primjene niža je nego kod sistemske primjene.

Tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su

sljedeće nuspojave koje se pripisuju dorzolamidu/timololu (bez konzervansa) ili nekom od njegovih sastojaka:

[Vrlo često: (≥1/10), Često: (≥1/100, <1/10), Manje često: (≥1/1000, <1/100), i Rijetko: (≥1/10000,

<1/1000), Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)]

*Ove nuspojave bile su također primijećene uz dorzolamid/timolol kapi za oko (formulacija s konzervansom) u razdoblju nakon stavljanja u promet.

** Dodatne nuspojave koje su opažene uz oftalmološke beta-blokatore, a mogu se potencijalno javiti i uz dorzolamid/timolol kapi za oko (bez konzervansa).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika traži se da prijave

svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema dostupnih podataka o predoziranju slučajnim ili namjernim gutanjem dorzolamid/timolol kapi za okootopine otopina (formulacija s konzervansom) ili dorzolamida/timolola bez konzervansa u ljudi.

Simptomi

Prijavljeni su slučajevi nenamjernog predoziranja timololmaleat otopinom, kapima za oko, što je izazvalo sistemske učinke slične onima koji se vide uz sistemski primijenjene beta-adrenergičke blokatore, a to su omaglica, glavobolja, nedostatak zraka, bradikardija, bronhospazam i zastoj srca. Najčešći znaci i simptomi koji se mogu očekivati nakon

predoziranja dorzolamidom su neravnoteža elektrolita, razvoj acidotičnog stanja, mogući su i učinci na središnji živčani sustav.

Dostupni su samo ograničeni podaci o predoziranju u ljudi slučajnim ili namjernim gutanjem dorzolamidklorida. Pri peroralnom uzimanju bila je prijavljena somnolencija. Pri lokalnoj primjeni prijavljene su: mučnina, omaglica, glavobolja, umor, neuobičajeni snovi i disfagija.

Liječenje

Liječenje predoziranja mora biti simptomatsko i suportivno. Potrebno je pratiti razinu elektrolita u serumu (osobito kalija) i pH krvi. Ispitivanja su pokazala da se timolol teško uklanja dijalizom.