Tremfya 45 mg/0,45 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tremfya 45 mg/0,45 ml
Plak psorijaza u pedijatrijskih bolesnika
Tremfya je indicirana za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u djece i adolescenata u dobi od 6 ili više godina koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Ovaj lijek je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju plak psorijaze.
Doziranje
Napunjena brizgalica od 45 mg/0,45 ml namijenjena je pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 6 ili više godina i tjelesne težine manje od 40 kg.
Jedna napunjena brizgalica namijenjena je isključivo za jednokratnu uporabu kod samo jednog bolesnika i treba je baciti odmah nakon uporabe.
Plak psorijaza u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 17 godina) Djeca u dobi od 6 ili više godina i tjelesne težine manje od 40 kg
Preporučena doza, koja može iznositi najviše 45 mg, prikazana je u Tablici 1 u nastavku, a primjenjuje se supkutanom injekcijom u 0. i 4. tjednu, nakon čega se primjenjuje doza održavanja svakih
8 tjedana.
Tablica 1: Preporučena doza guselkumaba za supkutanu injekciju u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg
| Tjelesna težina (kg) (u vrijeme primjene) | Doza (mg) |
| 12 – 15 kg | 20 |
| 16 – 19 kg | 25 |
| 20 – 23 kg | 30 |
| 24 – 26 kg | 35 |
| 27 – 30 kg | 40 |
| 31 – 39 kg | 45 |
Djeca u dobi od 6 ili više godina i tjelesne težine od 40 kg ili više
Za djecu tjelesne težine od 40 kg ili više dostupna je napunjena štrcaljka od 100 mg. Za doziranje i način primjene vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka Tremfya 100 mg u napunjenoj štrcaljki.
U pedijatrijskih bolesnika koji ne ostvare odgovor nakon 24 tjedna liječenja treba razmotriti prekid liječenja.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, treba je primijeniti što je prije moguće. Primjenu zatim treba nastaviti prema redovnom rasporedu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Tremfya se nije ispitivala u tim populacijama bolesnika. U načelu se ne očekuje da će navedena stanja u značajnoj mjeri utjecati na farmakokinetiku monoklonskih protutijela pa se smatra da nije potrebno prilagođavati dozu. Za dodatne informacije o eliminaciji guselkumaba vidjeti dio 5.2.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Tremfya u bolesnika mlađih od 6 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo supkutana primjena. Ako je moguće, treba izbjegavati injiciranje u područja na koži zahvaćena psorijazom.
Pedijatrijski bolesnici ne smiju sebi sami injicirati lijek Tremfya. Nakon propisne obuke o tehnici supkutanog injiciranja lijek Tremfya mogu injicirati njegovatelji ako liječnik utvrdi da je to prikladno. Međutim, liječnik treba osigurati odgovarajuće medicinsko praćenje bolesnika. Njegovatelje treba uputiti da injiciraju propisanu dozu otopine u skladu s „Uputama za uporabu” koje dolaze u pakiranju lijeka.
Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Ozbiljna preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Klinički važne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Infekcije
Guselkumab može povećati rizik od infekcija. Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s bilo kakvom klinički važnom aktivnom infekcijom sve dok se ona ne povuče ili ne liječi na odgovarajući način.
Bolesnike koji se liječe guselkumabom treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi ili simptomi klinički važne kronične ili akutne infekcije. Ako se kod bolesnika razvije klinički važna ili ozbiljna infekcija ili ako on ne odgovara na standardnu terapiju, treba ga pažljivo nadzirati, a liječenje je potrebno prekinuti dok se infekcija ne povuče.
Testiranje na tuberkulozu prije liječenja
Prije uvođenja liječenja potrebno je utvrditi imaju li bolesnici tuberkulozu. Bolesnike koji primaju guselkumab treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne tuberkuloze tijekom i nakon liječenja. U bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi da su primili odgovarajuću terapiju, potrebno je razmotriti antituberkuloznu terapiju prije uvođenja liječenja.
Preosjetljivost
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). Neke ozbiljne reakcije preosjetljivosti nastupile su više dana nakon liječenja guselkumabom, uključujući slučajeve praćene urtikarijom i dispnejom. Ako dođe do ozbiljne reakcije preosjetljivosti, treba odmah prekinuti primjenu guselkumaba i uvesti odgovarajuću terapiju.
Povišene vrijednosti jetrenih transaminaza
U kliničkim ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa, opažena je povećana incidencija povišenih vrijednosti jetrenih enzima u bolesnika koji su primali guselkumab svaka 4 tjedna u usporedbi s onima koji su primali guselkumab svakih 8 tjedana i onima koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8).
Cijepljenje
Prije početka liječenja guselkumabom potrebno je razmotriti primjenu svih cjepiva predviđenih za bolesnikovu dob u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje. Bolesnici koji se liječe guselkumabom ne smiju istodobno primiti živa cjepiva. Nema dostupnih podataka o odgovoru na živa ili inaktivirana cjepiva.
Prije primjene živih virusnih ili živih bakterijskih cjepiva potrebno je prekinuti liječenje tijekom najmanje 12 tjedana nakon posljednje doze, a primjena se može nastaviti 2 tjedna nakon cijepljenja. Liječnici koji propisuju lijek trebaju pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za određeno cjepivo za dodatne informacije i smjernice o istodobnoj primjeni imunosupresivnih lijekova nakon cijepljenja.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Sadržaj polisorbata 80
Ovaj lijek sadrži 0,3 mg polisorbata 80 (E433) u jednoj napunjenoj brizgalici, što odgovara 0,5 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Interakcije sa supstratima CYP450
U jednom ispitivanju faze I provedenom u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom promjene u sistemskoj izloženosti (Cmax i AUCinf) midazolamu, S-varfarinu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeinu nakon jedne doze guselkumaba nisu bile klinički značajne, što ukazuje na to da interakcije između guselkumaba i supstrata različitih CYP enzima (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP1A2) nisu vjerojatne. Nije potrebno prilagođavati dozu pri istodobnoj primjeni guselkumaba i supstrata CYP450.
Istodobna imunosupresivna terapija ili fototerapija
U ispitivanjima kod psorijaze nisu se ocjenjivale sigurnost i djelotvornost guselkumaba u kombinaciji s imunosupresivima (uključujući biološke lijekove) ili fototerapijom.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 12 tjedana po završetku liječenja.
Trudnoća
Podaci o primjeni guselkumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot ni postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Tremfya tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se guselkumab u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudska IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko prvih nekoliko dana nakon rođenja, a da se izlučivanje ubrzo nakon toga smanjuju na niske koncentracije; posljedično, rizik za dojeno dijete tijekom ovog razdoblja ne može se isključiti. Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili suzdržavanju od liječenja lijekom Tremfya, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Vidjeti dio 5.3 za informacije o izlučivanju guselkumaba u mlijeko životinja (ženki makaki majmuna).
Plodnost
Nije se ocjenjivao učinak guselkumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Tremfya ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešća nuspojava lijeka bile su infekcije dišnih putova (otprilike 8% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod ulceroznog kolitisa, 11% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod Crohnove bolesti i 15% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze i psorijatičnog artritisa).
Sveukupan sigurnosni profil u bolesnika liječenih lijekom Tremfya sličan je u bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom, ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću.
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 2 navodi se popis nuspojava prijavljenih u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze, psorijatičnog artritisa, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti, kao i nuspojava prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Popis nuspojava
| Organski sustav | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | vrlo često | infekcije dišnih putova |
| manje često | herpes simpleks infekcije | |
| manje često | tinea (gljivična infekcija kože) | |
| manje često | gastroenteritis | |
| Poremećaji imunološkog sustava | rijetko | preosjetljivost |
| rijetko | anafilaksija | |
| Poremećaji živčanog sustava | često | glavobolja |
| Poremećaji probavnog sustava | često | proljev |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osip |
| manje često | urtikarija | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | često | artralgija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | često | reakcije na mjestu injiciranja |
| Pretrage | često | povišene vrijednosti transaminaza |
| manje često | smanjenje broja neutrofila |
Opis odabranih nuspojava
Povišene vrijednosti transaminaza
U placebom kontroliranim razdobljima dvaju kliničkih ispitivanja faze III kod psorijatičnog artritisa nuspojave „povišene vrijednosti transaminaza” (uključujući povišene vrijednosti ALT-a i AST-a, povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišene vrijednosti transaminaza, odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije i hipertransaminazemiju) bile su češće prijavljene u skupinama liječenima guselkumabom (8,6% u skupini liječenoj supkutanom dozom od 100 mg svaka 4 tjedna i 8,3% u onoj liječenoj supkutanom dozom od 100 mg svakih 8 tjedana) u odnosu na skupinu koja je primala placebo (4,6%). Tijekom 1 godine nuspojave „povišene vrijednosti transaminaza” (kako su prethodno opisani) prijavilo je 12,9% bolesnika u skupini liječenoj svaka 4 tjedna i 11,7% bolesnika u onoj liječenoj svakih 8 tjedana.
Prema nalazima laboratorijskih pretraga, povišenja vrijednosti transaminaza (ALT i AST) u većini su slučajeva bila ≤ 3 x iznad gornje granice normale (GGN). Povišenja vrijednosti transaminaza > 3 i
≤ 5 x GGN odnosno > 5 x GGN bila su rijetka i češće su se javljala u skupini koja je guselkumab primala svaka 4 tjedna, nego u onoj koja ga je primala svakih 8 tjedana (Tablica 3). Sličan uzorak učestalosti prema težini i skupini liječenja bio je zabilježen do kraja 2-godišnjeg kliničkog ispitivanja faze III kod psorijatičnog artritisa.
Tablica 3: Učestalost povišenih vrijednosti transaminaza nakon početka liječenja u dvama kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijatičnog artritisa
| Tijekom 24 tjednaa | Tijekom 1 godineb | ||||
| Placebo N=370 | guselkumab 100 mg svakih8 tjedana N=373c | guselkumab 100 mg svaka4 tjedna N=371c | guselkumab 100 mg svakih8 tjedana N=373c | guselkumab 100 mg svaka4 tjedna N=371c | |
| ALT | |||||
| > 1 i ≤ 3 x GGN | 30,0% | 28,2% | 35,0% | 33,5% | 41,2% |
| > 3 i ≤ 5 x GGN | 1,4% | 1,1% | 2,7% | 1,6% | 4,6% |
| > 5 x GGN | 0,8% | 0,8% | 1,1% | 1,1% | 1,1% |
| AST | |||||
| > 1 i ≤ 3 x GGN | 20,0% | 18,8% | 21,6% | 22,8% | 27,8% |
| > 3 i ≤ 5 x GGN | 0,5% | 1,6% | 1,6% | 2,9% | 3,8% |
| > 5 x GGN | 1,1% | 0,5% | 1,6% | 0,5% | 1,6% |
-
placebom kontrolirano razdoblje.
-
nisu uključeni bolesnici koji su na početku ispitivanja bili randomizirani za primanje placeba, a prešli su na liječenje guselkumabom.
c broj bolesnika s najmanje jednom procjenom specifičnih laboratorijskih pretraga tijekom vremenskog razdoblja, nakon početka liječenja.
U kliničkim je ispitivanjima psorijaze učestalost povišenja vrijednosti transaminaza (ALT i AST), tijekom godinu dana liječenja guselkumabom svakih 8 tjedana, bila slična onoj opaženoj kod primjene guselkumaba svakih 8 tjedana u kliničkim ispitivanjima psorijatičnog artritisa. Tijekom 5 godina liječenja, incidencija povišenja vrijednosti transaminaza nije se povećala s brojem godina liječenja guselkumabom. U većini su slučajeva povišenja vrijednosti transaminaza bila ≤ 3 x GGN.
U većini su slučajeva povišenja vrijednosti transaminaza bila prolazna i nisu dovela do prekida liječenja.
Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom placebom kontroliranog razdoblja uvodnog liječenja (0. - 12. tjedan) nuspojave obuhvaćene pojmom
„povišene vrijednosti transaminaza” (uključujući povišene vrijednosti ALT-a, povišene vrijednosti AST-a, povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišene vrijednosti transaminaza i povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije) češće su prijavljene u skupinama liječenima guselkumabom
(1,7% bolesnika) nego u skupini koja je primala placebo (0,6% bolesnika). Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom razdoblja prijavljivanja od približno godinu dana nuspojave obuhvaćene pojmom „povišene vrijednosti transaminaza” (uključujući povišene vrijednosti ALT-a, povišene vrijednosti AST-a, povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišene vrijednosti transaminaza, poremećaj jetrene funkcije i povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije) prijavljene su u 3,4% bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 4,1% bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana, u usporedbi s 2,4% bolesnika u skupini koja je primala placebo.
Prema nalazima laboratorijskih pretraga iz objedinjenih kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, učestalost povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a bila je manja od one opažene u kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijatičnog artritisa. Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom placebom kontroliranog razdoblja (do
12. tjedna) u bolesnika koji su primali guselkumab prijavljena su povišenja vrijednosti ALT-a
(< 1% bolesnika) i AST-a (< 1% bolesnika) ≥ 3 x GGN. Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze II i faze III kod Crohnove bolesti, tijekom razdoblja prijavljivanja od približno godinu
dana povišenja vrijednosti ALT-a i/ili AST-a ≥ 3 x GGN prijavljena su u 2,7% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 2,6% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana, u usporedbi s 1,9% bolesnika koji su primali placebo. U većini su slučajeva povišenja vrijednosti transaminaza bila prolazna i nisu dovela do prekida liječenja.
Smanjenje broja neutrofila
U placebom kontroliranim razdobljima dvaju kliničkih ispitivanja faze III kod psorijatičnog artritisa nuspojava „smanjenje broja neutrofila” bila je češće prijavljena u skupini liječenoj guselkumabom (0,9%) nego u onoj koja je primala placebo (0%). Tijekom 1 godine nuspojava „smanjenje broja neutrofila” prijavljena je u 0,9% bolesnika liječenih guselkumabom. Smanjenje broja neutrofila u krvi u većini je slučajeva bilo blago i prolazno te nije bilo praćeno infekcijom niti je dovelo do prekida liječenja.
Gastroenteritis
U placebom kontroliranim razdobljima dvaju kliničkih ispitivanja faze III kod psorijaze, gastroenteritis se češće javljao u skupini liječenoj guselkumabom (1,1%) nego u onoj koja je primala placebo (0,7%). Kroz 264 tjedna, 5,8% od ukupnog broja bolesnika liječenih guselkumabom prijavilo je gastroenteritis. Gastroenteritis kao nuspojava nije bio ozbiljan i nije doveo do prekida liječenja guselkumabom tijekom 264 tjedna. Stope gastroenteritisa opažene u placebom kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja kod psorijatičnog artritisa bile su slične onima zabilježenima u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze.
Reakcije na mjestu injiciranja
U dvama kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijaze reakcije na mjestu injiciranja su se tijekom 48 tjedana javile kod 0,7% injekcija guselkumaba i 0,3% injekcija placeba. Kroz 264 tjedna, 0,4% injekcija guselkumaba je bilo povezano s reakcijama na mjestu injiciranja. Reakcije na mjestu injiciranja uglavnom su bili blage do umjerene težine; nijedna nije bila ozbiljna, a jedna je dovela do prekida liječenja guselkumabom.
U dvama kliničkim ispitivanjima faze III kod psorijatičnog artritisa broj bolesnika koji su tijekom 24 tjedna prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja bio je malen i nešto veći u skupinama
liječenima guselkumabom nego u onoj koja je primala placebo: 5 (1,3%) bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom svakih 8 tjedana, 4 (1,1%) bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom svaka 4 tjedna te 1 (0,3%) bolesnik u skupini koja je primala placebo. Jedan je bolesnik tijekom placebom kontroliranih razdoblja kliničkih ispitivanja kod psorijatičnog artritisa prekinuo liječenje guselkumabom zbog reakcije na mjestu injiciranja. Udio bolesnika koji su prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja tijekom 1 godine iznosio je 1,6% u skupini koja je primala guselkumab svakih
8 tjedana, odnosno 2,4% u skupini liječenoj svaka 4 tjedna. Sveukupno je stopa injekcija praćenih reakcijama na mjestu injiciranja opažena u placebom kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja kod psorijatičnog artritisa bila slična stopama zabilježenima u kliničkim ispitivanjima kod psorijaze.
U kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivala terapija održavanja do 44. tjedna kod ulceroznog kolitisa, udio bolesnika koji su prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja uz guselkumab iznosio je 7,9% (2,5% injekcija) u skupini liječenoj guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka
4 tjedna (u kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivala terapija održavanja kod ulceroznog kolitisa doza guselkumaba od 200 mg primjenjivala se u obliku dvije injekcije od 100 mg), dok u skupini koja je primjenjivala guselkumab u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana nisu prijavljene reakcije na mjestu injiciranja. Većina reakcija na mjestu injiciranja bila je blage težine i nijedna nije bila ozbiljna.
U kliničkim ispitivanjima faze II i faze III kod Crohnove bolesti udio bolesnika koji su tijekom 48 tjedana prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja uz guselkumab iznosio je 4,1%
(0,8% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 1,4% (0,6% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih
8 tjedana. Sveukupno su reakcije na mjestu injiciranja bile blage; nijedna nije bila ozbiljna.
U kliničkom ispitivanju faze III kod Crohnove bolesti udio bolesnika koji su tijekom 48 tjedana prijavili 1 ili više reakcija na mjestu injiciranja uz guselkumab iznosio je 7% (1,3% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 4,3% (0,7% injekcija) u skupini koja je primala guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana. Većina reakcija na mjestu injiciranja bila je blage težine; nijedna nije bila ozbiljna.
Imunogenost
Imunogenost guselkumaba ocjenjivala se osjetljivim imunotestom otpornim na lijek.
Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze II i faze III kod psorijaze i psorijatičnog artritisa, protutijela na lijek su se razvila u 5% (n=145) bolesnika liječenih guselkumabom tijekom najviše 52 tjedna liječenja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 8% (n=12) (što čini 0,4% svih bolesnika liječenih guselkumabom) imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze III u bolesnika s psorijazom, približno 15% bolesnika liječenih guselkumabom je razvilo protutijela na lijek u razdoblju do 264. tjedna liječenja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 5% (što čini 0,76% svih bolesnika liječenih guselkumabom) imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Protutijela na lijek nisu bila povezana sa smanjenom djelotvornošću ni razvojem reakcija na mjestu injiciranja.
U pedijatrijskom ispitivanju faze III protutijela na lijek razvila su se u 18% (n=21) pedijatrijskih bolesnika s psorijazom liječenih guselkumabom do 44. tjedna. Nijedan od bolesnika u kojih su se razvila protutijela na lijek nije imao protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Protutijela na guselkumab nisu bila povezana s promjenama u farmakokinetici i kliničkoj djelotvornosti niti s razvojem reakcija na mjestu injiciranja. Međutim, broj bolesnika pozitivnih na protutijela na guselkumab premalen je za donošenje definitivnih zaključaka o utjecaju na djelotvornost i sigurnost guselkumaba.
Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze II i faze III u bolesnika s ulceroznim kolitisom protutijela na lijek su se razvila u približno 12% (n=58) bolesnika liječenih guselkumabom tijekom najviše 56 tjedana liječenja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 16% (n=9), što čini 2% svih bolesnika liječenih guselkumabom, imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Protutijela na lijek nisu bila povezana sa smanjenom djelotvornošću ni razvojem reakcija na mjestu injiciranja.
Prema analizama objedinjenih podataka do 48. tjedna u ispitivanju faze II i faze III kod Crohnove bolesti, protutijela na lijek su se razvila u približno 5% (n=30) bolesnika koji su primali guselkumab u intravenskim dozama za uvodno liječenje, a zatim u supkutanim dozama za terapiju održavanja. Među bolesnicima u kojih su se razvila protutijela na lijek, njih približno 7% (n=2), što čini 0,3% bolesnika liječenih guselkumabom, imalo je protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Prema analizi podataka do 48. tjedna u ispitivanju faze III kod Crohnove bolesti, protutijela na lijek su se razvila u približno 9% (n=24) bolesnika koji su primali guselkumab u supkutanim dozama za uvodno liječenje, a potom i za terapiju održavanja. Među tim je bolesnicima njih 13% (n=3), što čini 1% bolesnika liječenih guselkumabom, imalo protutijela koja su klasificirana kao neutralizirajuća. Protutijela na lijek nisu bila povezana sa smanjenom djelotvornošću ni razvojem reakcija na mjestu injiciranja.
Pedijatrijska populacija
Plak psorijaza
Sigurnost guselkumaba ocjenjivala se u placebom i aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju faze III provedenom u pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom. U tom se kliničkom ispitivanju ocjenjivala sigurnost tijekom razdoblja do 52 tjedna u 120 bolesnika u dobi od
6 do 17 godina. Sigurnosni profil za supkutanu injekciju guselkumaba uz korištenje napunjene brizgalice od 45 mg/0,45 ml ili napunjene štrcaljke od 100 mg u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6
do 17 godina odgovarao je sigurnosnom profilu prijavljenom u ispitivanjima provedenima u odraslih bolesnika s plak psorijazom (vidjeti dio 4.2).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim se ispitivanjima guselkumab primjenjivao u jednokratnim intravenskim dozama do
1200 mg te supkutanim dozama do 400 mg bez znakova toksičnosti koja bi ograničila dozu. U slučaju predoziranja bolesnik se mora nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te se odmah mora primijeniti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
Farmakološka svojstva - Tremfya 45 mg/0,45 ml
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC16. Mehanizam djelovanja
Guselkumab je ljudsko IgG1λ monoklonsko protutijelo koje se selektivno vezuje za protein interleukin 23 (IL-23) s velikom specifičnošću i afinitetom putem veznog mjesta antigena. IL-23 je citokin koji sudjeluje u upalnim i imunosnim odgovorima. Blokiranjem vezivanja IL-23 za njegov receptor, guselkumab inhibira o interleukinu-23 ovisnu staničnu signalizaciju i oslobađanje proupalnih citokina.
Razine IL-23 povišene su u koži bolesnika s plak psorijazom. Pokazalo se da u in vitro modelima guselkumab inhibira biološku aktivnost IL-23 blokiranjem njegove interakcije s receptorom za IL-23 na staničnoj površini, čime ometa signalizaciju, aktivaciju te citokinske kaskade posredovane IL-23. Guselkumab svoje kliničke učinke kod plak psorijaze i psorijatičnog artritisa ostvaruje blokadom signalnog puta citokina IL-23.
Pokazalo se da su mijeloidne stanice koje eksprimiraju Fc-gama receptor 1 (CD64) dominantan izvor IL-23 u upaljenom tkivu kod psorijaze. Guselkumab in vitro blokira IL-23 i vezuje se za CD64. Ovi rezultati ukazuju na to da guselkumab može neutralizirati IL-23 na staničnom izvoru upale.
Farmakodinamički učinci
U jednom je ispitivanju faze I liječenje guselkumabom smanjilo ekspresiju gena za signalizaciju putem IL-23/Th17 i profile genske ekspresije povezane s psorijazom, što su pokazale analize mRNK iz biopsijskih uzoraka kožnih lezija bolesnika s plak psorijazom uzetih u 12. tjednu u odnosu na one uzete na početku ispitivanja. U istom je ispitivanju faze I liječenje guselkumabom dovelo do poboljšanja histoloških mjerila psorijaze u 12. tjednu, uključujući smanjenje debljine epiderme i gustoće T-stanica. Osim toga, u ispitivanjima faze II i faze III kod plak psorijaze primijećene su i smanjene serumske vrijednosti IL-17A, IL-17F i IL-22 u bolesnika liječenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ti su rezultati u skladu s kliničkom korišću primijećenom kod liječenja plak psorijaze guselkumabom.
U bolesnika s psorijatičnim artritisom iz ispitivanja faze III serumske razine proteina akutne faze:
C-reaktivnog proteina, serumskog amiloida A, IL-6 i izvršnih citokina Th17 stanica IL-17A, IL-17F i IL-22 bile su povišene na početku ispitivanja. Guselkumab je snizio razine tih proteina unutar 4 tjedna
nakon početka liječenja. Do 24. tjedna guselkumab je dodatno snizio razine tih proteina u odnosu na početnu vrijednost, ali i u odnosu na placebo.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Plak psorijaza u odraslih
Djelotvornost i sigurnost guselkumaba ocjenjivale su se u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivnim lijekom kontrolirana ispitivanja faze III provedena u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju.
VOYAGE 1 i VOYAGE 2
U dvama su se ispitivanjima (VOYAGE 1 i VOYAGE 2) ocjenjivale djelotvornost i sigurnost guselkumaba u odnosu na placebo i adalimumab u 1829 odraslih bolesnika. Bolesnici randomizirani za liječenje guselkumabom (N=825) primili su 100 mg u 0. i 4. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana do
48. tjedna (VOYAGE 1) odnosno 20. tjedna (VOYAGE 2). Bolesnici randomizirani za liječenje adalimumabom (N=582) primili su 80 mg u 0. tjednu i 40 mg u 1. tjednu, a zatim 40 mg svaki drugi tjedan do 48. tjedna (VOYAGE 1) odnosno 23. tjedna (VOYAGE 2). U oba su ispitivanja bolesnici randomizirani za primanje placeba (N=422) primili 100 mg guselkumaba u 16. i 20. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana nakon toga. Svi bolesnici, uključujući one randomizirane za primanje adalimumaba u
0. tjednu ispitivanja VOYAGE 1, počeli su u 52. tjednu primati guselkumab svakih 8. tjedana u otvorenom ispitivanju. Bolesnici randomizirani za primanje guselkumaba u 0. tjednu ispitivanja VOYAGE 2 koji su u 28. tjednu ostvarili odgovor PASI 90 prema indeksu težine i proširenosti psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) bili su ponovno randomizirani za nastavak liječenja guselkumabom svakih 8 tjedana (terapija održavanja) ili za primanje placeba (ukidanje terapije). U bolesnika u kojih je prekinuta primjena guselkumaba, ponovno je započeta primjena guselkumaba (primili su dozu kod ponovnog započinjanja liječenja, 4 tjedna nakon toga, a zatim svakih 8 tjedana nakon toga) nakon najmanje 50%-tnog gubitka njihovog PASI poboljšanja iz
-
tjedna. Bolesnici randomizirani za primanje adalimumaba u 0. tjednu koji nisu ostvarili odgovor PASI 90, primili su guselkumab u 28., 32. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana nakon toga. Svi bolesnici ukjlučeni u ispitivanje VOYAGE 2 počeli su u 76. tjednu primati guselkumab svakih 8 tjedana u otvorenom ispitivanju.
Početne značajke bolesti ispitivanih populacija u ispitivanjima VOYAGE 1 i 2 bile su ujednačene, pa je medijan zahvaćene površine tijela (engl. Body Surface Area, BSA) iznosio 22% odnosno 24%, medijan početnog PASI rezultata bio je 19 u oba ispitivanja, medijan početnog rezultata prema indeksu kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) iznosio je 14 odnosno 14,5, tešku bolest na početku ispitivanja prema općoj ocjeni ispitivača (engl.
Investigator’s Global Assessment, IGA) imalo je 25% odnosno 23% bolesnika, dok je psorijatični artritis u anamnezi imalo 19% odnosno 18% bolesnika.
Među svim bolesnicima uključenima u ispitivanja VOYAGE 1 i 2, njih 32% odnosno 29% prethodno nije primalo ni konvencionalnu sistemsku ni biološku terapiju, 54% odnosno 57% bolesnika prethodno je primalo fototerapiju, dok je 62% odnosno 64% bolesnika prethodno bilo liječeno konvencionalnom sistemskom terapijom. U oba je ispitivanja 21% bolesnika prethodno primalo biološku terapiju, uključujući 11% njih koji su primili najmanje jedan inhibitor faktora tumorske nekroze alfa (engl. tumour necrosis factor alpha, TNFα), dok ih je približno 10% primalo inhibitor IL-12/IL-23.
Djelotvornost guselkumaba ocjenjivala se s obzirom na ukupnu kožnu bolest, regionalnu bolest (vlasište, šake i stopala te nokti) te kvalitetu života i ishode koje su prijavljivali bolesnici. Koprimarne mjere ishoda u ispitivanjima VOYAGE 1 i 2 bile su udio bolesnika koji su postigli IGA rezultat 0/1 (bez bolesti ili minimalna bolest) i odgovor PASI 90 u 16. tjednu u odnosu na placebo (vidjeti Tablicu 4).
Ukupna kožna bolest
Liječenje guselkumabom dovelo je do značajnog poboljšanja mjerila aktivnosti bolesti u odnosu na placebo i adalimumab u 16. tjednu te u odnosu na adalimumab u 24. i 48. tjednu. Ključni rezultati za djelotvornost kod primarnih i glavnih sekundarnih mjera ishoda navedeni su u Tablici 4 u nastavku.
Tablica 4: Sažetak rezultata za kliničke odgovore u ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2
Broj bolesnika (%) VOYAGE 1 VOYAGE 2 placebo(N = 174) guselkumab(N = 329) adalimumab(N = 334) placebo(N = 248) guselkumab(N = 496) adalimumab(N = 248) 16. tjedan PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d 24. tjedan PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b 48. tjedan PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - - PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - - PASI100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - - IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - - IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - - -
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i placeba.
-
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i adalimumaba kod glavnih sekundarnih mjera ishoda.
-
p < 0,001 za usporedbe guselkumaba i placeba kod koprimarnih mjera ishoda.
-
Nisu provedene usporedbe guselkumaba i adalimumaba.
-
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i adalimumaba.
-
Odgovor tijekom vremena
Guselkumab je pokazao brz nastup djelovanja, uz značajno veće postotno poboljšanje PASI rezultata u usporedbi s placebom već u 2. tjednu (p < 0,001). Postotak bolesnika koji su postigli odgovor PASI 90 bio je brojčano veći uz guselkumab nego uz adalimumab počevši od 8. tjedna, a razlika je bila najveća oko 20. tjedna (VOYAGE 1 i 2) i održala se do 48. tjedna (VOYAGE 1) (vidjeti sliku 1).
Tjedan
1168_v2
Placebo (n=174)
Guselkumab (n=329)
Adalimumab (n=334)
Postotak ispitanika (%)
Slika 1: Postotak bolesnika koji su postigli odgovor PASI 90 do 48. tjedna po posjetu (bolesnici randomizirani u 0. tjednu) u ispitivanju VOYAGE 1
U bolesnika koji su kontinuirano primali guselkumab u ispitivanju VOYAGE 1, stopa PASI 90 odgovora održana je od 52. do 252. tjedna. U bolesnika randomiziranih za primanje adalimumaba u
0. tjednu, koji su prešli na guselkumab u 52. tjednu, stopa PASI 90 odgovora se povećala od 52. do
76. tjedna i održana je do 252. tjedna (vidjeti sliku 2).
Slika 2: Postotak bolesnika koji su postigli odgovor PASI 90 po posjetu u otvorenom dijelu ispitivanja VOYAGE 1
Djelotvornost i sigurnost guselkumaba dokazana je neovisno o dobi, spolu, rasi, tjelesnoj težini, lokaciji lezija, početnoj težini bolesti prema PASI rezultatu, istodobnom psorijatičnom artritisu i prethodnom liječenju biološkom terapijom. Guselkumab je bio djelotvoran u bolesnika koji prethodno nisu primali konvencionalnu sistemsku terapiju, onih koji prethodno nisu primali biološku terapiju i bolesnika prethodno izloženih biološkim lijekovima.
U 48. tjednu ispitivanja VOYAGE 2 odgovor PASI 90 postiglo je 88,6% bolesnika koji su primali guselkumab kao terapiju održavanja, u usporedbi s 36,8% onih kojima je terapija ukinuta u 28. tjednu (p < 0,001). Gubitak odgovora PASI 90 zabilježen je već 4 tjedna nakon ukidanja terapije guselkumabom, a medijan vremena do gubitka odgovora PASI 90 iznosio je približno 15 tjedana.
U bolesnika kod kojih je primjena guselkumaba prekinuta pa nakon toga ponovno započeta, prema ocjeni 20 tjedana nakon ponovnog početka liječenja, 80% bolesnika ponovno je postiglo PASI 90 odgovor.
U ispitivanju VOYAGE 2, od 112 bolesnika randomiziranih za primanje adalimumaba koji nisu uspjeli postići odgovor PASI 90 u 28. tjednu, njih 66% postiglo je odgovor PASI 90 nakon 20 tjedana liječenja guselkumabom, a njih 76% postiglo je odgovor PASI 90 nakon 44 tjedana liječenja guselkumabom. Dodatno, među 95 bolesnika randomiziranih za primanje guselkumaba koji nisu uspjeli postići odgovor PASI 90 u 28. tjednu, 36% je postiglo PASI 90 odgovor uz dodatnih 20 tjedana nastavka liječenja guselkumabom, a 41% je postiglo PASI 90 odgovor uz dodatna 44 tjedana nastavka liječenja guselkumabom. U bolesnika koji su prešli s adalimumaba na guselkumab nisu opaženi nikakvi novi sigurnosni nalazi.
Regionalna bolest
U 16. tjednu ispitivanja VOYAGE 1 i 2 primijećena su značajna poboljšanja psorijaze vlasišta, šaka i stopala te noktiju (što se mjerilo općom ispitivačevom ocjenom vlasišta [engl. Scalp-specific Investigator Global Assessment, ss-IGA], općom liječnikovom ocjenom šaka i/ili stopala [engl.
Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet, hf-PGA], općom liječnikovom ocjenom noktiju na prstima ruku [engl. Fingernail Physician’s Global Assessment, f-PGA] odnosno indeksom težine psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI],) u bolesnika liječenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali placebo (p < 0,001, Tablica 5). Guselkumab se pokazao superiornim adalimumabu kod psorijaze vlasišta te šaka i stopala u 24. tjednu (VOYAGE 1 i 2) i 48. tjednu (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, osim za psorijazu šaka i stopala u 24. tjednu [VOYAGE 2] i 48. tjednu [VOYAGE 1], p < 0,05).
ss-IGA (N)a
ss-IGA 0/1b, n (%)
placebo 145
VOYAGE 1 VOYAGE 2
guselkumab adalimumab placebo guselkumab adalimumab
277 286 202 408 194
16. tjedan 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d
hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56
hf-PGA 0/1b, n (%)
16. tjedan
f-PGA (N)a
f-PGA 0/1, n (%)
16. tjedan
NAPSI (N)a
6 (14,0)
88
66 (73,3)e 53 (55,8)d
174 173
9 (14,3)
123
88 (77,2)e 40 (71,4)d
246 124
14 (15,9)
99
68 (39,1)e
194
88 (50,9)d
191
18 (14,6)
140
128 (52,0)e
280
74 (59,7)d
140
Postotno poboljšanje, srednja vrijednost (SD)
16. tjedan -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d
Tablica 5: Sažetak rezultata za odgovore regionalne bolesti u ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2
-
Uključuje samo bolesnike koji su na početku ispitivanja imali ss-IGA, f-PGA ili hf-PGA rezultat ≥ 2 ili NAPSI rezultat > 0.
-
Uključuje samo bolesnike koji su ostvarili poboljšanje početnog ss-IGA i/ili hf-PGA rezultata za ≥ 2 stupnja.
-
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i placeba kod glavne sekundarne mjere ishoda.
-
Nisu provedene usporedbe guselkumaba i adalimumaba.
-
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i placeba.
Kvaliteta života vezana uz zdravlje / Ishodi koje prijavljuju bolesnici
U oba su ispitivanja (VOYAGE 1 i 2) u 16. tjednu opažena značajno veća poboljšanja kvalitete života vezane uz zdravlje, mjerene indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (DLQI), te simptoma (svrbež, bol, žarenje, peckanje i zatezanje kože) i znakova psorijaze (suhoća, pucanje, ljuskanje,
ljuštenje ili perutanje, crvenilo i krvarenje kože) koje su prijavili bolesnici, mjerenih temeljem unosa u dnevnik simptoma i znakova psorijaze (engl. Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) u bolesnika liječenih guselkumabom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (Tablica 6). Znakovi poboljšanja ishoda koje prijavljuju bolesnici održali su se do 24. tjedna (VOYAGE 1 i 2) i 48. tjedna (VOYAGE 1). U bolesnika koji su kontinuirano primali guselkumab u ispitivanju VOYAGE 1, ova poboljšanja održana su u otvorenom dijelu ispitivanja do 252. tjedna (Tablica 7).
Tablica 6: Sažetak rezultata za ishode koje su prijavili bolesnici u 16. tjednu u ispitivanjima VOYAGE 1 i VOYAGE 2
| VOYAGE 1 | VOYAGE 2 | |||||
| placebo | guselkumab | adalimumab | placebo | guselkumab | adalimumab | |
| DLQI, bolesnici spočetnim rezultatom | 170 | 322 | 328 | 248 | 495 | 247 |
| Promjena od početne vrijednosti, srednja vrijednost (standardno odstupanje) | ||||||
| 16. tjedan | -0,6 (6,4) | -11,2 (7,2)c | -9,3 (7,8)b | -2,6 (6,9) | -11,3 (6,8)c | -9,7 (6,8)b |
| PSSD rezultat za simptome, bolesnici spočetnim rezultatom > 0 | 129 | 248 | 273 | 198 | 410 | 200 |
| Rezultat za simptome = 0, n (%)16. tjedan 1 (0,8)PSSD rezultat zaznakove, bolesnici 129s početnimrezultatom > 0Rezultat za znakove = 0, n (%) | 67 (27,0)a248 | 45 (16,5)b274 | 0198 | 112 (27,3)a411 | 30 (15,0)b201 | |
| 16. tjedan | 0 | 50 (20,2)a | 32 (11,7)b | 0 | 86 (20,9)a | 21 (10,4)b |
-
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i placeba.
-
Nisu provedene usporedbe guselkumaba i adalimumaba.
-
p < 0,001 za usporedbu guselkumaba i placeba kod glavnih sekundarnih mjera ishoda.
Tablica 7: Sažetak rezultata za ishode koje su prijavili bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja VOYAGE 1
| Guselkumab | adalimumab-guselkumab | |||||
| 76. tjedan | 156. tjedan | 252. tjedan | 76. tjedan | 156. tjedan | 252. tjedan | |
| DLQI rezultat > 1 | ||||||
| na početku | 445 | 420 | 374 | 264 | 255 | 235 |
| liječenja, n | ||||||
| Bolesnici s DLQI | 337 | 308 | 272 | 198 | 190 | 174 |
| 0/1 | (75,7%) | (73,3%) | (72,7%) | (75,0%) | (74,5%) | (74,0%) |
| PSSD rezultat za | ||||||
| simptome, | ||||||
| bolesnici s | 347 | 327 | 297 | 227 | 218 | 200 |
| početnim | ||||||
| rezultatom > 0 | ||||||
| Rezultat za simptome = 0, n(%) | 136(39,2%) | 130(39,8%) | 126(42,4%) | 99(43,6%) | 96(44,0%) | 96(48,0%) |
| PSSD rezultat za | ||||||
| znakove, bolesnici s početnim | 347 | 327 | 297 | 228 | 219 | 201 |
| rezultatom > 0 | ||||||
| Rezultat za | 102 | 94 | 98 | 71 | 69 | 76 |
| znakove = 0, n (%) | (29,4%) | (28,7%) | (33,0%) | (31,1%) | (31,5%) | (37,8%) |
U ispitivanju VOYAGE 2, bolesnici liječeni guselkumabom ostvarili su, u usporedbi s placebom, značajno veće poboljšanje rezultata za kvalitetu života vezanu uz zdravlje, tjeskobu i depresiju te mjerila ograničenja pri radu od početka ispitivanja do 16. tjedna, što se mjerilo kratkim upitnikom o zdravstvenom stanju od 36 pitanja (engl. 36-item Short Form, SF-36), bolničkom ljestvicom za ocjenu tjeskobe i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) odnosno upitnikom o ograničenjima pri radu (engl. Work Limitations Questionnaire, WLQ). Poboljšanja SF-36, HADS i WLQ rezultata održala su se do 48. tjedna i u otvorenom dijelu ispitivanja do 252. tjedna među bolesnicima randomiziranima za primanje terapije održavanja u 28. tjednu.
NAVIGATE
U ispitivanju NAVIGATE ocjenjivala se djelotvornost guselkumaba u bolesnika s nedovoljno dobrim odgovorom na ustekinumab u 16. tjednu (tj. bolesnika koji nisu ostvarili odgovor ‘bez bolesti’ ili ‘minimalna bolest’, definiran IGA rezultatom ≥ 2). Svi su bolesnici (N=871) otvoreno primili ustekinumab (45 mg ≤ 100 kg i 90 mg > 100 kg) u 0. i 4. tjednu. U 16. tjednu, 268 bolesnika s
IGA rezultatom ≥ 2 bilo je randomizirano za nastavak liječenja ustekinumabom (N=133) svakih 12 tjedana ili za početak liječenja guselkumabom (N=135), s primjenom u 16. i 20. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana nakon toga. Početne značajke randomiziranih bolesnika bile su slične onima opaženima u ispitivanjima VOYAGE 1 i 2.
Nakon randomizacije, primarna mjera ishoda bio je broj posjeta nakon randomizacije između
12. i 24. tjedna pri kojima su bolesnici postigli IGA rezultat 0/1 i poboljšanje od ≥ 2 stupnja. Bolesnike se ocjenjivalo svaka četiri tjedna, tijekom ukupno četiri posjeta. Među bolesnicima koji pri randomizaciji nisu imali dovoljno dobar odgovor na ustekinumab, značajno veće poboljšanje u djelotvornosti primijećeno je u bolesnika koji su prešli na guselkumab nego u onih koji su nastavili liječenje ustekinumabom. Između 12. i 24. tjedna nakon randomizacije bolesnici liječeni guselkumabom postizali su IGA rezultat 0/1 uz poboljšanje za ≥ 2 stupnja dvostruko češće nego bolesnici liječeni ustekinumabom (srednja vrijednost: 1,5 naspram 0,7 posjeta; p < 0,001). Osim toga, u 12. tjednu nakon randomizacije veći je udio bolesnika liječenih guselkumabom nego onih koji su primali ustekinumab postigao IGA rezultat 0/1 i poboljšanje za ≥ 2 stupnja (31,1% naspram 14,3%;
p = 0,001) te odgovor PASI 90 (48% naspram 23%, p < 0,001). Razlike u stopama odgovora između bolesnika liječenih guselkumabom i onih koji su primali ustekinumab bile su primjetne već 4 tjedna nakon randomizacije (11,1% odnosno 9,0%), a najveće su bile 24 tjedna nakon randomizacije (vidjeti Sliku 3). U bolesnika koji su prešli s ustekinumaba na guselkumab nisu opaženi nikakvi novi sigurnosni nalazi.
Slika 3: Postotak bolesnika koji su postigli IGA rezultat 0 (‘bez bolesti’) ili 1 (‘minimalna bolest’) te poboljšanje IGA rezultata za najmanje 2 stupnja od 0. tjedna do
24. tjedna po posjetu nakon randomizacije u ispitivanju NAVIGATE
Tjedan nakon randomizacije
Guselkumab (n=135)
Ustekinumab (n=133)
Postotak ispitanika (%)
1169_v5
ECLIPSE
Djelotvornost i sigurnost guselkumaba u usporedbi sa sekukinumabom također su ispitivane u dvostruko slijepom ispitivanju. Bolesnici su randomizirani za primanje guselkumaba (N=534; 100 mg u 0. i 4. tjednu te zatim svakih 8 tjedana nakon toga) ili sekukinumaba (N=514; 300 mg u 0., 1., 2., 3., i 4. tjednu i nakon toga svaka 4 tjedna). Posljednja doza primijenjena je u 44. tjednu u obje skupine liječenih bolesnika.
Značajke bolesti s početka ispitivanja odgovarale su populaciji s umjerenom do teškom plak psorijazom s medijanom BSA od 20%, medijanom PASI rezultata od 18 i IGA rezultatom teška bolest za 24% bolesnika.
Guselkumab je bio superioran naspram sekukinumaba mjereno primarnom mjerom ishoda PASI 90 odgovora u 48. tjednu (84,5% naspram 70,0%, p < 0.001). Usporedne stope PASI odgovora prikazane su u tablici 8.
Tablica 8: Stope PASI odgovora u ispitivanju ECLIPSE
| Broj bolesnika (%) | ||
| guselkumab (N=534) | sekukinumab (N=514) | |
| Primarna mjera ishoda | ||
| PASI 90 odgovor u 48. tjednu | 451 (84,5%) a | 360 (70,0%) |
| Glavne sekundarne mjere | ||
| ishoda | ||
| PASI 75 odgovor u 12. tjednu i48. tjednu | 452 (84,6%) b | 412 (80,2%) |
| PASI 75 odgovor u 12. tjednu | 477 (89,3%) c | 471 (91,6%) |
| PASI 90 odgovor u 12. tjednu | 369 (69,1%) c | 391 (76,1%) |
| PASI 100 odgovor u 48. tjednu | 311 (58,2%) c | 249 (48,4%) |
-
p < 0,001 za superiornost
-
p < 0,001 za neinferiornost, p=0,062 for superiornost
-
službeno statističko testiranje nije provedeno
Stope PASI 90 odgovora guselkumaba i sekukinumaba do 48. tjedna prikazane su na slici 4.
Slika 4: Postotak bolesnika koji su postigli PASI 90 odgovor do 48. tjedna prikazano po posjetu (bolesnici randomizirani u 0. tjednu) u ispitivanju ECLIPSE
Pedijatrijska populacija
Plak psorijaza u pedijatrijskih bolesnika
Sigurnost i djelotvornost guselkumaba ocjenjivale su se u jednom multicentričnom, randomiziranom, placebom i aktivnim usporednim biološkim lijekom kontroliranom ispitivanju (PROTOSTAR) provedenom u 120 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju i kojima bolest nije bila dovoljno dobro kontrolirana fototerapijom i/ili topikalnim terapijama. Ispitivanje PROTOSTAR provodilo se u dva dijela. Prvi se dio sastojao od 16-tjednog randomiziranog, placebom i aktivnim usporednim lijekom kontroliranog razdoblja, nakon kojega je slijedilo nekontrolirano razdoblje ukidanja terapije te nastavka ili uvođenja liječenja guselkumabom, koje je potrajalo do kraja 52. tjedna. Drugi je dio uključivao otvoreno liječenje guselkumabom do kraja 52. tjedna.
Uključeni bolesnici imali su IGA rezultat ≥ 3 na ljestvici za ocjenu ukupne težine bolesti od 5 bodova, PASI rezultat ≥ 12 i najmanje ≥ 10% površine tijela zahvaćene bolešću (BSA) te najmanje jedno od sljedećega: 1) vrlo debele lezije, 2) klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija i/ili šaka/stopala, 3) PASI rezultat ≥ 20, 4) BSA > 20% ili 5) IGA rezultat 4. U ispitivanju nisu sudjelovale osobe s gutatnom, eritrodermijskom ili pustularnom psorijazom.
U prvom su dijelu 92 bolesnika u dobi od 6 do 17 godina bila randomizirana za primanje supkutanih injekcija guselkumaba (n=41) ili placeba (n=25) u 0., 4. i 12. tjednu ili aktivnog usporednog biološkog lijeka (n=26) jednom tjedno. U drugom je dijelu uključeno dodatnih 28 adolescentnih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina, koji su primili supkutane injekcije guselkumaba u 0. i 4. tjednu, a zatim svakih
8 tjedana. U skupini liječenoj guselkumabom bolesnici tjelesne težine manje od 70 kg primali su dozu
od 1,3 mg/kg primijenjenu napunjenom brizgalicom od 45 mg/0,45 ml, a bolesnici tjelesne težine
≥ 70 kg dozu od 100 mg primijenjenu napunjenom štrcaljkom.
Koprimarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 i udio bolesnika koji su postigli IGA rezultat 0 („bez bolesti”) ili 1 („minimalna bolest”) u 16. tjednu. Sekundarne mjere ishoda uključivale su, između ostaloga, udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 90,
IGA rezultat 0 („bez bolesti”) ili odgovor PASI 100 u 16. tjednu.
Početne demografske značajke 92 bolesnika uključena u kontrolirani dio ispitivanja načelno su bile usporedive među skupinama liječenja. Sveukupno je više od 55% sudionika bilo muškoga spola, a 85% bijele rase, srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je približno 57,3 kg, a srednja vrijednost dobi 12,9 godina, s time da je 33% bolesnika bilo mlađe od 12 godina.
Početne značajke bolesti načelno su bile usporedive u svim skupinama liječenja, uz medijan početnog BSA od 20%, medijan početnog PASI rezultata od približno 17, početni IGA rezultat koji ukazuje na tešku bolest u 20% (placebo) odnosno 24% (guselkumab) bolesnika te psorijatični artritis u anamnezi kod 3,3% bolesnika.
Ukupna kožna bolest
Liječenje guselkumabom dovelo je do značajnih poboljšanja mjera ishoda za aktivnost bolesti u odnosu na placebo u 16. tjednu. Ključni rezultati za djelotvornost prema mjerama ishoda u ispitivanju navedeni su u Tablici 9 u nastavku.
Tablica 9: Sažetak rezultata za mjere ishoda u 16. tjednu ispitivanja PROTOSTAR
| Placebo (N=25) | Guselkumab (N=41) | P-vrijednost | |
| IGA rezultat: bez bolesti (0) ili minimalna bolest (1), n (%) | 4 (16,0%) | 27 (65,9%) | < 0,001 |
| IGA rezultat: bez bolesti (0), n (%) | 1 (4,0%) | 16 (39,0%) | 0,004 |
| Odgovor PASI 75, n (%) | 5 (20,0%) | 31 (75,6%) | < 0,001 |
| Odgovor PASI 90, n (%) | 4 (16,0%) | 23 (56,1%) | 0,003 |
| Odgovor PASI 100, n (%) | 0 | 14 (34,1%) | 0,002 |
| Promjena početnog CDLQIrezultata, LS srednja vrijednost (95% CI)a | -1,88 (-3,81; 0,05) | -7,28 (-8,87; -5,68) | < 0,001 |
CDLQI (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index) = indeks kvalitete života kod dermatoloških bolesti u djece
a LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata
Nakon 16-tjednog placebom kontroliranog razdoblja u prvom dijelu ispitivanja PROTOSTAR, bolesnicima koji su primali guselkumab i postigli odgovor PASI 90 u 16. tjednu terapija je ukinuta. Gubitak odgovora PASI 90 zabilježen je već 12 tjedana nakon ukidanja terapije guselkumabom, a medijan vremena do gubitka odgovora PASI 90 iznosio je približno 24 tjedna. Među bolesnicima liječenima guselkumabom koji u 16. tjednu nisu postigli odgovor PASI 90, 72,2% bolesnika koji su nastavili liječenje guselkumabom tijekom dodatna 32 tjedna postiglo je odgovor PASI 75 u 52. tjednu, a njih 61,1% odgovor PASI 90 u 52. tjednu.
Među bolesnicima koji su u 0. tjednu randomizirani za primanje placeba i nisu postigli odgovor
PASI 90 u 16. tjednu te su prešli na liječenje guselkumabom, njih 95,0% postiglo je odgovor PASI 75, a 65,0% odgovor PASI 90 u 52. tjednu.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom liječenih supkutanom injekcijom guselkumaba uz korištenje napunjene brizgalice od 45 mg/0,45 ml ili
napunjene štrcaljke od 100 mg (vidjeti dio 4.2) najniže koncentracije guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 20. tjedna te su bile unutar raspona vrijednosti opaženih u odraslih.
U pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom preporučenim se režimom doziranja postiže slična predviđena serumska izloženost guselkumabu kao i u odraslih u cjelokupnom rasponu vrijednosti tjelesne težine.
Odrasla populacija
Apsorpcija
Nakon jedne supkutane injekcije guselkumaba od 100 mg u zdravih ispitanika, srednja vrijednost (± SD) vršnih serumskih koncentracija (Cmax) guselkumaba od 8,09 ± 3,68 μg/ml postignuta je
približno 5,5 dana nakon primjene doze. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost guselkumaba nakon jedne supkutane injekcije od 100 mg u zdravih ispitanika iznosila je približno 49%.
Nakon supkutane primjene 100 mg guselkumaba u 0. i 4. tjednu te svakih 8 tjedana nakon toga u bolesnika s plak psorijazom, serumske koncentracije guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 20. tjedna. Srednja vrijednost (± SD) najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže u dvama ispitivanjima faze III kod plak psorijaze iznosila je
1,15 ± 0,73 μg/ml odnosno 1,23 ± 0,84 μg/ml.
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jedne intravenske primjene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od približno 7 do 10 l u svim ispitivanjima.
Biotransformacija
Točan put kojim se guselkumab metabolizira nije okarakteriziran. Budući da je guselkumab ljudsko IgG monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Srednja vrijednost sistemskog klirensa (CL) nakon jedne intravenske primjene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od 0,288 do 0,479 l/dan u svim ispitivanjima. Srednja vrijednost poluvijeka (T1/2) guselkumaba u svim je ispitivanjima iznosila približno 17 dana u zdravih ispitanika, približno
15 do 18 dana u bolesnika s plak psorijazom.
Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da istodobna primjena NSAIL-ova, oralnih kortikosteroida i csDMARD-ova, kao što je MTX, nije utjecala na klirens guselkumaba.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost guselkumabu (Cmax i AUC) nakon jedne supkutane injekcije doza u rasponu od 10 mg do 300 mg u zdravih ispitanika ili bolesnika s plak psorijazom povećavala se približno proporcionalno dozi.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Nije provedeno specifično ispitivanje kojim bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije na farmakokinetiku guselkumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromijenjenog guselkumaba, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i od neznatne važnosti. Slično tome, IgG monoklonska protutijela uglavnom se eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na klirens guselkumaba. Prema populacijskim
farmakokinetičkim analizama u odraslih, ni klirens kreatinina ni jetrena funkcija nisu značajno utjecali na klirens guselkumaba.
Tjelesna težina
Klirens i volumen distribucije guselkumaba povećavaju se s porastom tjelesne težine i doze se prilagođavaju do tjelesne težine od 40 kg.
Farmaceutski podaci - Tremfya 45 mg/0,45 ml
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.
Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
0,45 ml otopine u napunjenoj staklenoj štrcaljki uklopljenoj u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu s automatskim štitnikom za iglu i podesivim klipom za odabir doze.
Tremfya dolazi u pakiranjima koja sadrže jednu napunjenu brizgalicu.
Nakon vađenja iz hladnjaka napunjenu brizgalicu treba ostaviti u kutiji i pričekati 30 minuta da se ugrije na sobnu temperaturu prije nego što se Tremfya injicira. Napunjena brizgalica ne smije se tresti.
Prije primjene preporučuje se vizualno pregledati napunjenu brizgalicu. Otopina mora biti bistra i bezbojna do svjetložuta, a smije sadržavati nekoliko malih bijelih ili prozirnih čestica. Tremfya se ne smije primijeniti ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži velike čestice.
U svakoj kutiji nalaze se „Upute za uporabu”, u kojima se detaljno opisuje postupak pripreme i primjene lijeka u napunjenoj brizgalici.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.