Zilbrysq 23 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Zilbrysq 23 mg
Zilbrysq je indiciran kao dodatna terapija standardnoj terapiji za liječenje generalizirane miastenije gravis (gMG) u odraslih bolesnika koji su pozitivni na protutijela na acetilkolinske receptore (engl. acetylcholine receptor, AChR).
Zilbrysq je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom zdravstvenih radnika s iskustvom u liječenju bolesnika s neuromuskularnim poremećajima.
Prije početka liječenja bolesnici se moraju cijepiti protiv Neisseria meningitidis. Ako liječenje treba započeti manje od 2 tjedna nakon cijepljenja, bolesnik mora primiti odgovarajuću profilaktičku terapiju antibioticima do 2 tjedna nakon prve doze cijepljenja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Doziranje
Preporučenu dozu potrebno je primijeniti u obliku supkutane injekcije jednom dnevno i primjenjivati svakog dana otprilike u isto vrijeme.
Tablica 1: Ukupna dnevna doza prema rasponu tjelesne težine
| Tjelesna težina | Doza* | Broj napunjenih štrcaljki po boji klipa |
| < 56 kg | 16,6 mg | 1 (rubin crvena) |
| ≥ 56 do < 77 kg | 23 mg | 1 (narančasta) |
| ≥ 77 kg | 32,4 mg | 1 (tamnoplava) |
*Preporučena doza odgovara približno 0,3 mg/kg.
Zilukoplan nije ispitivan u bolesnika oboljelih od gMG-a V. stupnja prema klasifikaciji Američke zaklade za miasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA).
Propuštena doza
Ako se doza propusti, potrebno ju je primijeniti istog dana; zatim, uobičajeno doziranje potrebno je nastaviti sljedećeg dana. Ne smije se primijeniti više od jedne doze dnevno.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Iskustvo s primjenom zilukoplana u starijih bolesnika u kliničkim ispitivanjima je ograničeno.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 15 ml/min). Nema podataka o bolesnicima kojima je potrebna dijaliza.
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh rezultat 9 ili niži).
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zilbrysq u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije nisu ustanovljene. Nije moguće dati preporuku za dozu (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zilbrysq u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj se lijek primjenjuje supkutanom injekcijom.
Prikladna mjesta primjene injekcije uključuju prednji dio bedara, abdomen i stražnji dio nadlaktica.
Mjesta primjene injekcije potrebno je mijenjati, a injekcije se ne smiju davati u područja na kojima je koža osjetljiva, eritematozna, prekrivena modricama, otvrdnula ili gdje ima ožiljaka ili strija.
Zilbrysq je namijenjen samostalnoj primjeni od strane bolesnika i/ili druge osobe koja je pravilno obučena za primjenu supkutanih injekcija i slijedeći detaljne upute navedene u uputama za uporabu na kraju upute o lijeku.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Bolesnici koji trenutačno nisu cijepljeni protiv bakterije Neisseria meningitidis (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s neizliječenom infekcijom prouzročenom bakterijom Neisseria meningitidis.
Neisseria infekcije
Meningokokna infekcija
Zbog njegovog mehanizma djelovanja, primjena zilukoplana može povećati osjetljivost bolesnika na infekcije bakterijom Neisseria meningitidis. Kao mjera opreza, svi bolesnici moraju biti cijepljeni protiv meningokoknih infekcija najmanje 2 tjedna prije početka liječenja.
Ako liječenje treba započeti za manje od 2 tjedna nakon cijepljenja protiv meningokoknih infekcija, bolesnik mora primiti odgovarajuću profilaktičku antibiotsku terapiju do 2 tjedna nakon prve doze cjepiva. Cjepiva protiv meningokoka smanjuju, ali ne eliminiraju u potpunosti rizik od meningokoknih infekcija.
Cjepiva protiv serogrupa A, C, Y, W i, ako su dostupna, serogrupe B, preporučuju se za sprječavanje najčešćih patogenih serogrupa meningokoka. Cijepljenje i profilaktičko liječenje antibioticima potrebno je obaviti u skladu s najnovijim relevantnim smjernicama.
Tijekom liječenja bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma meningokokne infekcije i odmah procijeniti postoji li sumnja na infekciju. U slučaju sumnje na meningokoknu infekciju, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere kao što je liječenje antibioticima i prekid liječenja sve dok se ne isključi meningokokna infekcija. Bolesnike je potrebno uputiti da odmah potraže liječnički savjet ako se pojave znakovi ili simptomi meningokoknih infekcija.
Propisivači trebaju biti upoznati s edukacijskim materijalima za liječenje infekcija meningokokom te bolesnicima koji se liječe zilukoplanom osigurati karticu za bolesnika i vodič za bolesnika/njegovatelja.
Ostale infekcije bakterijama Neisseria
Osim Neisseria meningitidis, bolesnici liječeni zilukoplanom također mogu biti osjetljivi na infekcije drugim bakterijama roda Neisseria, kao što su gonokokne infekcije. Bolesnike je potrebno informirati o važnosti prevencije i liječenja gonoreje.
Imunizacija
Prije početka liječenja zilukoplanom, preporučuje se započeti imunizaciju bolesnika u skladu s važećim smjernicama za imunizaciju.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Na temelju rezultata in vitro ispitivanja, zilukoplan neće klinički značajno inhibirati ili inducirati enzime koji metaboliziraju lijekove (CYP-ove i UGT-ove) i uobičajene transportere.
Na temelju mogućeg inhibitornog učinka zilukoplana na citotoksičnost rituksimaba ovisnu o komplementu, zilukoplan može smanjiti očekivane farmakodinamičke učinke rituksimaba.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni zilukoplana u trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Liječenje trudnica lijekom Zilbrysq treba uzeti u obzir samo ako klinička korist nadilazi rizike. Dojenje
Nije poznato izlučuje li se zilukoplan u majčino mlijeko ili sistemski apsorbira nakon što ga novorođenče/dojenče proguta. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje zilukoplanom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nije se ocjenjivao učinak zilukoplana na plodnost ljudi. U nekim ispitivanjima plodnosti i toksičnosti ponovljene doze u primata osim čovjeka, zabilježeni su nalazi neizvjesnog kliničkog značaja u muškim i ženskim reproduktivnim organima (vidjeti dio 5.3).
Zilbrysq ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (modrice na mjestu primjene injekcije (13,9 %) i bol na mjestu primjene injekcije (7,0 %)) i infekcije gornjih dišnih puteva (nazofaringitis (5,2 %), infekcija gornjih dišnih puteva (3,5 %) i sinusitis (3,5 %)).
Tablični popis nuspojava
U Tablici 2 prikazane su nuspojave iz objedinjenih placebom kontroliranih ispitivanja (n = 115) i otvorenih produžetaka ispitivanja (n = 213) gMG-a, zajedno s klasifikacijom učestalosti u bolesnika liječenih zilukoplanom, prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | vrlo često | infekcije gornjih dišnih puteva* |
| Poremećaji probavnog sustava | često | proljev |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | morfeja*a |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | reakcije na mjestu primjene injekcije* |
| Pretrage | često | povišene vrijednosti lipaze* |
| često | povišene vrijednosti amilaze* | |
| manje često | povišena razina eozinofila u krvi* |
*Vidjeti odjeljak „Opis odabranih nuspojavaˮ.
aMorfeja je prijavljena samo u dugoročnim otvorenim kliničkim ispitivanjima. Najdulje trajanje izloženosti zilukoplanu tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja bilo je više od 4 godine.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Najčešće reakcije bile su modrice na mjestu primjene injekcije, bol, nodule, pruritus i hematom. Svi slučajevi bili su blage ili umjerene težine, a manje od 3 % reakcija dovelo je do prekida liječenja.
Infekcije gornjih dišnih puteva
Najčešće infekcije bile su nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih puteva i sinusitis. Više od 95 % slučajeva bilo je blage ili umjerene težine i nije dovelo do prekida liječenja. U objedinjenim placebom kontroliranim ispitivanjima, infekcije gornjih dišnih puteva prijavljene su u 13,0 % bolesnika liječenih zilukoplanom i u 7,8 % bolesnika liječenih placebom.
Povišene vrijednosti enzima gušterače
Opaženi su slučajevi povišenih vrijednosti lipaze (5,2 %) i/ili amilaze (6,1 %). Ta povećanja bila su prolazna i rijetko su dovela do prekida liječenja. Većinom su se pojavila unutar 2 mjeseca od početka primjene zilukoplana i normalizirala se unutar 2 mjeseca.
Povišena razina eozinofila u krvi
Opažena su povećanja razine eozinofila u krvi. Bila su prolazna i nisu dovela do prekida liječenja. Većinom su se pojavila unutar 2 mjeseca od početka primjene zilukoplana i normalizirala se unutar jednog mjeseca.
Morfeja
Opaženi su slučajevi morfeje nakon dugoročnog liječenja tijekom otvorenog produžetka ispitivanja. Većina slučajeva imala je vrijeme do nastupa dulje od jedne godine nakon početka liječenja, bila je blaga ili umjerena po težini i nije dovela do prekida liječenja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima u kojem su 32 sudionika bila izložena dozama dvostruko većim od preporučene doze (približno 0,6 mg/kg; Tablica 1), primijenjenim supkutano do 7 dana, sigurnosni podaci bili su u skladu sa sigurnosnim profilom preporučene doze.
U slučaju predoziranja, preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika zbog mogućih nuspojava i odmah je potrebno uvesti odgovarajuće potporne mjere.
Farmakološka svojstva - Zilbrysq 23 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori komplementa, ATK oznaka: L04AJ06 Mehanizam djelovanja
Zilukoplan je sintetski makrociklički peptid od 15 aminokiselina, koji inhibira učinke proteina komplementa C5 kroz dvostruki mehanizam djelovanja. Specifično se veže za C5 komponentu komplementa i tako inhibira njezino cijepanje C5 konvertazom na C5a i C5b, što regulacijom naniže (engl. downregulation) smanjuje stvaranje i citolitičku aktivnost kompleksa koji napada membranu (engl. membrane attack complex, MAC). Dodatno, vezanjem na C5b dio C5, zilukoplan sterički sprječava vezanje C5b na C6, što sprječava naknadno stvaranje i aktivnost MAC-a, ako se formira bilo koji C5b.
Farmakodinamički učinci
Farmakodinamički učinak zilukoplana analiziran je kroz sposobnost inhibicije ex vivo komplementom inducirane lize crvenih krvnih stanica ovce (engl. sheep red blood cell, sRBC).
Podaci iz ispitivanja faze 2 i faze 3 pokazuju brzu, potpunu (> 95 %) i održanu inhibiciju komplementa sa zilukoplanom kada se dozira sukladno Tablici 1.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost primjene zilukoplana procijenjene su u 12-tjednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju MG0010 (RAISE) i otvorenom produžetku ispitivanja MG0011 (RAISE-XT).
Ispitivanje MG0010 (RAISE)
Ukupno je uključeno 174 bolesnika, u dobi od najmanje 18 godina, koji su imali generaliziranu miasteniju gravis s pozitivnim nalazom protutijela na acetilkolinske receptore s ukupnim rezultatom procjene svakodnevnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis (engl. Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL) ≥ 6 i ukupnim rezultatom kvantitativne procjene miastenije gravis
(engl. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG rezultat) ≥ 12 (vidjeti Tablicu 3).
Bolesnici su liječeni jednom dnevno ili zilukoplanom (doziranim sukladno Tablici 1) ili placebom, pri čemu je 86 odnosno 88 bolesnika bilo randomizirano u svaku terapijsku skupinu. Dopušteno je stabilno standardno liječenje (engl. standard of care, SOC). Većina bolesnika primila je terapiju za gMG na početku ispitivanja koja je uključivala parasimpatomimetike (84,5 %), sistemske kortikosteroide (63,2 %) i nesteroidne imunosupresive (51,1 %).
Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u ukupnom rezultatu MG-ADL.
Ključne sekundarne mjere ishoda bile su promjene od početne vrijednosti do 12. tjedna u ukupnom rezultatu QMG, u ukupnom kompozitnom rezultatu procjene miastenije gravis (engl. Myasthenia Gravis Composite, MGC) i u ukupnom rezultatu kvalitete života kod miastenije gravis (engl. Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item scale, MG-QoL15r) (Tablica 4). Bolesnici s kliničkim odgovorom prema ukupnom rezultatu MG-ADL-a definirani su kao bolesnici koji su imali smanjenje za najmanje 3 boda, a bolesnici s odgovorom prema ukupnom rezultatu QMG-a definirani su kao bolesnici koji su imali smanjenje za najmanje 5 bodova bez terapije spasa (engl. rescue therapy).
Tablica 3: Početni demografski podaci i karakteristike bolesti bolesnika uključenih u ispitivanje MG0010
| Zilukoplan (n = 86) | Placebo (n = 88) | |
| Dob, godine, srednja vrijednost (SD) | 52,6 (14,6) | 53,3 (15,7) |
| Dob na početku, godine, srednja vrijednost (SD) | 43,5 (17,4) | 44,0 (18,7) |
| Dob ≥ 65 | 22 (25,6) | 26 (29,5) |
| Spol, muški, n (%) | 34 (39,5) | 41 (46,6) |
| Srednja vrijednost početnog rezultata MG-ADL-a (SD) | 10,3 (2,5) | 10,9 (3,4) |
| Srednja vrijednost početnog rezultataQMG-a (SD) | 18,7 (3,6) | 19,4 (4,5) |
| Srednja vrijednost početnog rezultata MGC-a (SD) | 20,1 (6,0) | 21,6 (7,2) |
| Srednja vrijednost početnog rezultataMG-QoL15r-a (SD) | 18,6 (6,6) | 18,9 (6,8) |
| Trajanje bolesti, godine, srednja vrijednost (SD) | 9,3 (9,5) | 9,0 (10,4) |
| Klasa MGFA pri probiru, n (%) klasa II | 22 (25,6) | 27 (30,7) |
| Klasa MGFA pri probiru, n (%) klasa III | 60 (69,8) | 57 (64,8) |
| Klasa MGFA pri probiru, n (%) klasa IV | 4 (4,7) | 4 (4,5) |
Tablica 4 prikazuje promjene od početne vrijednosti u 12. tjednu u ukupnim rezultatima za MG-ADL, QMG, MGC i MG-QoL15r.
Srednje vrijednosti početnih rezultata bile su 10,9 i 10,3 za MG-ADL, 19,4 i 18,7 za QMG, 21,6 i 20,1 za MGC te 18,9 i 18,6 za MG-QoL15r za skupinu koja je primala placebo, odnosno za skupinu koja je primala zilukoplan.
Tablica 4: Promjene od početne vrijednosti u 12. tjednu u ukupnim rezultatima za MG-ADL, QMG, MGC i MG-QoL15r
| Mjere ishoda: | Zilukoplan (n = 86) | Placebo (n = 88) | Promjena uz | p-vrijednost* |
| promjena od | zilukoplan u | |||
| početne | odnosu na | |||
| vrijednosti u | placebo - razlika | |||
| ukupnom | srednjih | |||
| rezultatu u 12. | vrijednosti | |||
| tjednu: srednja | dobivenih | |||
| vrijednost | metodom | |||
| dobivena | najmanjih | |||
| metodom | kvadrata | |||
| najmanjih | promjene | |||
| kvadrata (LS | (95 % CI) | |||
| srednja | ||||
| vrijednost) | ||||
| (95 % CI) | ||||
| MG-ADL | -4,39 (-5,28; -3,50) | -2,30 (-3,17; -1,43) | -2,09 (-3,24; -0,95) | < 0,001 |
| QMG | -6,19 (-7,29; -5,08) | -3,25 (-4,32; -2,17) | -2,94 (-4,39; -1,49) | < 0,001 |
| MGC | -8,62 (-10,22; -7,01) | -5,42 (-6,98; -3,86) | -3,20 (-5,24; -1,16) | 0,0023 |
| MG-QoL15r | -5,65 (-7,17; -4,12) | -3,16 (-4,65; -1,67) | -2,49 (-4,45; -0,54) | 0,0128 |
*Analiza na temelju modela MMRM ANCOVA
Učinak liječenja u skupini koja je primala zilukoplan za sve 4 mjere ishoda započeo je brzo u 1. tjednu, dodatno se povećao do 4. tjedna i održao se do 12. tjedna.
U 12. tjednu zabilježeno je klinički značajno i vrlo statistički značajno poboljšanje ukupnog rezultata MG-ADL-a (Slika 1) i ukupnog rezultata QMG-a za zilukoplan u odnosu na placebo.
Placebo (N = 88) Zilukoplan 0,3 mg/kg (N = 86)
Početna 1. tjedan 2. tjedan vrijednost
4. tjedan
8. tjedan
12. tjedan
p-vrijednost: < 0,001
LS srednja vrijednost (95 % CI) promjene od početne
vrijednosti u rezultatu MG-ADL-a
Slika 1: Promjena u odnosu na početnu vrijednost u ukupnom rezultatu MG-ADL-a
Analiza temeljena na modelu MMRM ANCOVA
Klinički značajna promjena = promjena u rezultatu MG-ADL-a za 2 boda
U 12. tjednu, 73,1 % bolesnika u skupini koja je primala zilukoplan bili su bolesnici s kliničkim odgovorom prema rezultatu MG-ADL-a bez terapije spasa, naspram 46,1 % u skupini koja je primala placebo (p < 0,001). Pedeset i osam posto (58,0 %) bolesnika u skupini koja je primala zilukoplan bili su bolesnici s kliničkim odgovorom prema rezultatu QMG-a bez terapije spasa, naspram 33,0 % u skupini koja je primala placebo (p = 0,0012).
U 12. tjednu, kumulativni dio bolesnika kojima je bila potrebna terapija spasa bio je 5 % u skupini koja je primala zilukoplan i 11 % u skupini koja je primala placebo. Terapija spasa (engl. rescue therapy) definirana je kao intravenski imunoglobulin G (IVIG) ili izmjena plazme (engl. plasma exchange, PLEX).
Ispitivanje MG0011 (RAISE-XT)
Dvije stotine bolesnika koji su završili sudjelovanje u placebom kontroliranom ispitivanju faze 2 (MG0009) ili faze 3 (MG0010) nastavilo je sudjelovati u otvorenom produžetku ispitivanja MG0011 u kojem su svi bolesnici dnevno primali zilukoplan (doziran sukladno Tablici 1). Primarni je cilj ispitivanja bio dugoročna sigurnost primjene. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjena u odnosu na početnu vrijednost u dvostruko slijepom ispitivanju u rezultatu MG-ADL-a, QMG-a, MGC-a i MG-QoL15r-a u 24. tjednu. Za prijašnje sudionike ispitivanja MG0010 rezultati su prikazani u nastavku (Tablica 5).
Tablica 5: Srednja vrijednost promjene u odnosu na početne vrijednosti u dvostruko slijepom ispitivanju (MG0010) do 24. tjedna (12. tjedan u MG0011) i 60. tjedna (48. tjedan u MG0011) u ukupnim rezultatima za MG-ADL, QMG, MGC i MG-QoL15r
| Mjere ishoda: promjene od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu u 24. i 60.tjednu: LS srednja vrijednost (SE) | Zilukoplan (n = 82) | Placebo/zilukoplan (n = 84) |
| MG-ADL | ||
| 24. tjedan | -5,46 (0,59) | -5,20 (0,52) |
| 60. tjedan | -5,16 (0,61) | -4,37 (0,54) |
| QMG | ||
| 24. tjedan | -7,10 (0,80) | -7,19 (0,69) |
| 60. tjedan | -6,44 (0,83) | -6,15 (0,71) |
| MGC | ||
| 24. tjedan | -10,37 (1,15) | -11,12 (1,00) |
| 60. tjedan | -8,89 (1,20) | -9,01 (1,04) |
| MG-QoL15r | ||
| 24. tjedan | -8,09 (0,96) | -7,96 (0,89) |
| 60. tjedan | -7,22 (0,99) | -6,09 (0,91) |
Analiza temeljena na modelu MMRM ANCOVA kod kojeg se terapija spasa i prekid liječenja uračunavaju kao neuspješno liječenje; smrt se uračunava kao najgori mogući rezultat (npr. rezultat 24 za MG-ADL).
SE = standardna pogreška
Slika 2: Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u dvostruko slijepom ispitivanju do
Placebo / zilukoplan (N = 84) Zilukoplan / zilukoplan (N = 82)
Zilukoplan/zilukoplan
Broj sudionika (n):
Placebo/zilukoplan:
Tjedni
Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (SE) u rezultatu MG-ADL
60. tjedna u ukupnom rezultatu za MG ADL
Imunogenost
U ispitivanjima MG0010 i MG0011 (RAISE-XT), bolesnici su bili testirani na protutijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) i na anti-polietilenglikol (PEG) protutijela.
U oba ispitivanja titri protutijela bili su niski i nije bilo dokaza o utjecaju na farmakokinetiku ili farmakodinamiku ni klinički značajnog utjecaja na djelotvornost ili sigurnost.
U ispitivanju MG0010 i MG0011, po 2 bolesnika (2,4 %) u skupini koja je primala zilukoplan/zilukoplan i u skupini koja je primala placebo/zilukoplan bila su pozitivna na ADA i anti-PEG protutijela nastala tijekom liječenja. Trinaest ispitanika (16 %) po skupini bilo je pozitivno na anti-PEG protutijela nastala tijekom liječenja, a negativno na ADA. Dva bolesnika (2,4 %) po skupini bila su negativna na anti-PEG protutijela, dok su bila pozitivna na ADA protutijela nastala tijekom liječenja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja zilukoplana u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju miastenije gravis. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Nakon jednokratne i višestruke dnevne supkutane primjene preporučene doze (Tablica 1) zilukoplana u zdravih ispitanika, zilukoplan je dostigao vršnu koncentraciju u plazmi općenito između 3 do 6 sati nakon primjene doze.
U ispitivanju MG0010 u bolesnika s gMG-om, nakon svakodnevne ponavljane supkutane primjene preporučene doze (Tablica 1) zilukoplana, koncentracije zilukoplana u plazmi bile su dosljedne, s najnižim koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže koje su se postigle do 4. tjedna i održavale do
12. tjedna.
Izloženosti nakon supkutane primjene jednokratnih doza zilukoplana u abdomenu, bedru ili nadlaktici bile su usporedive.
Distribucija
Zilukoplan i aktivni (RA103488) i glavni neaktivni (RA102758) cirkulirajući metaboliti visoko su vezani za proteine plazme (> 99 %). Srednja vrijednost volumena distribucije zilukoplana (Vc/F) iznosi 3,51 l na temelju analize populacijske farmakokinetike. Zilukoplan nije supstrat za uobičajene transportere lijekova.
Metabolizam
Zilukoplan nije supstrat glavnih CYP enzima. U plazmi su otkrivena 2 metabolita, aktivni (RA103488) i glavni neaktivni metabolit (RA102758). Formiranje RA103488 uglavnom je posljedica citokroma CYP450 4F2. Metabolit RA103488 ima farmakološku aktivnost sličnu zilukoplanu, ali je prisutan u mnogo nižoj koncentraciji u usporedbi sa zilukoplanom. Doprinos metabolita RA103488 farmakološkoj aktivnosti je nizak. Nadalje, kao peptid, očekuje se da će se zilukoplan razgraditi na manje peptide i aminokiseline kataboličkim putevima.
Zilukoplan in vitro inhibira MRP3 pri terapijskim koncentracijama; klinički značaj ove inhibicije je nepoznat.
Eliminacija
Kao peptid, očekuje se da će se zilukoplan razgraditi na manje peptide i aminokiseline kataboličkim putevima. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije u plazmi iznosila je približno
172 sata (7 – 8 dana). Poluvijek je bio 220 sati za aktivni (RA103488) i 96 sati za glavni neaktivni metabolit (RA102758). Izlučivanje zilukoplana i njegovih metabolita (RA103488 i RA102758) izmjereno u urinu i stolici bilo je zanemarivo. Očekuje se da će se pegilirani dio zilukoplana izlučiti uglavnom putem bubrega, a glavna razgradnja dijela koji se sastoji od masnih kiselina odvija se putem β-oksidacije u acetil-CoA.
Linearnost/nelinearnost
U analizi populacijske farmakokinetike (doze koje odgovaraju 0,05 do 0,6 mg/kg), farmakokinetika zilukoplana karakterizirana je dispozicijom lijeka ovisnom o vezivanju na ciljno mjesto s povećanjem izloženosti manje nego proporcionalno dozi s povećanjem doze i nakon višestrukih doza u usporedbi s jednom dozom.
Protutijela
Incidencije ADA i anti-PEG protutijela u ispitivanju faze 3 u bolesnika s gMG-om bile su usporedive između skupine liječene zilukoplanom i skupine liječene placebom (vidjeti dio 5.1).
Status ADA i anti-PEG protutijela u bolesnika liječenih zilukoplanom nije utjecao na koncentracije zilukoplana.
Posebne populacije
Tjelesna težina
Populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih u ispitivanjima gMG-a pokazala je da tjelesna težina značajno utječe na farmakokinetiku zilukoplana. Doziranje zilukoplana temelji se na kategorijama tjelesne težine (vidjeti dio 4.2), nije potrebna daljnja prilagodba doze.
Starije osobe
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, dob nije utjecala na farmakokinetiku zilukoplana. Nije potrebno prilagođavati dozu.
Oštećenje bubrežne funkcije
Učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku zilukoplana i njegovih metabolita ispitivan je u otvorenom ispitivanju faze 1, gdje je jednokratna doza preporučene doze (Tablica 1) zilukoplana primijenjena u zdravih ispitanika i ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina između 15 i < 30 ml/min).
Sistemska izloženost zilukoplanu i glavnom neaktivnom metabolitu RA102758 nije se razlikovala u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Izloženost aktivnom metabolitu RA103488 bila je otprilike 1,5 puta veća u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega.
Na temelju farmakokinetičkih rezultata, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje jetrene funkcije
Učinak umjerenog oštećenja jetrene funkcije (definiranog kao Child-Pugh rezultat od 7 do 9) na farmakokinetiku zilukoplana i njegovih metabolita ispitivan je u otvorenom ispitivanju faze 1, gdje je jednokratna doza preporučene doze (Tablica 1) zilukoplana primijenjena u zdravih ispitanika i ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.
Sistemska izloženost zilukoplanu bila je 24 % niža u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije u usporedbi sa zdravim ispitanicima, što je bilo u skladu s višom sistemskom i vršnom izloženošću oba metabolita u ispitanika s oštećenjem jetrene funkcije u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Vršna izloženost zilukoplanu kao i terminalni poluvijek bili su usporedivi između obje skupine. Daljnja farmakodinamička analiza nije identificirala značajne razlike u razinama komplementa ili inhibiciji aktivnosti komplementa između obje skupine. Na temelju ovih rezultata nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.
Rasne i etničke skupine
U fazi 1 kliničkog ispitivanja na zdravim bijelcima i Japancima, farmakokinetički profil zilukoplana i njegova dva metabolita (RA102758 i RA103488) uspoređen je nakon jednokratne doze (Tablica 1) i nakon višekratnog doziranja tijekom 14 dana. Rezultati su općenito bili slični između obje skupine. Analiza populacijske farmakokinetike za zilukoplan pokazala je da nema razlika između različitih rasa (crnac/afrički Amerikanac, Azijat/Japanac i bijelac). Nije potrebno prilagođavati dozu.
Spol
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije opažena razlika u farmakokinetici između spolova. Nije potrebno prilagođavati dozu.
Farmaceutski podaci - Zilbrysq 23 mg
natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat (bezvodni) natrijev klorid
voda za injekcije
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Bolesnici mogu čuvati napunjenu štrcaljku na sobnoj temperaturi u originalnoj kutiji na temperaturi do 30 °C u jednokratnom razdoblju od najviše 3 mjeseca. Nakon što se Zilbrysq čuva na sobnoj temperaturi, ne smije se vraćati u hladnjak i treba ga baciti ako nije iskorišten unutar razdoblja od
3 mjeseca ili do isteka roka valjanosti, ovisno o tome što se dogodi prije.
Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s iglom tankih stijenki od 29G, duljine 12,7 mm, zatvorena sivim čepom klipa od bromobutilne gume laminirane fluoropolimerom. Igla je zaštićena čvrstim zaštitnim pokrovom za iglu koji se sastoji od termoplastičnog elastomernog pokrova za iglu i polipropilenskog čvrstog štitnika.
Svaka napunjena štrcaljka opremljena je sa sigurnosnim uređajem za iglu, hvatištem za prste i obojenim klipom:
Zilbrysq 16,6 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
0,416 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki s rubin crvenim klipom
Zilbrysq 23 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
0,574 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki s narančastim klipom
Zilbrysq 32,4 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
0,810 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki s tamnoplavim klipom
Pakiranje od 7 napunjenih štrcaljki za otopinu za injekciju od 16,6 mg, 23 mg i 32,4 mg. Višestruko pakiranje sadrži 28 (4 pakiranja od 7) napunjenih štrcaljki.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.