IMFINZI 50 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, PD-1/PDL-1 (Protein/ligand programirane stanične smrti 1) inhibitori. ATK oznaka: L01FF03.

Mehanizam djelovanja

Ekspresija proteina liganda-1 programirane stanične smrti (engl. programmed cell death ligand-1, PD-L1) adaptivan je imunosni odgovor koji pomaže tumorima izbjeći da ih imunosni sustav otkrije i uništi. PD-L1 mogu inducirati upalni signali (npr. IFN-gama), a može se eksprimirati i na tumorskim stanicama i na imunosnim stanicama povezanima s tumorom koje se nalaze u tumorskom mikrookruženju. PD-L1 blokira funkciju i aktivaciju T-stanica interakcijom s PD-1 i CD80 (B7.1). Vezivanjem za svoje receptore, PD-L1 smanjuje aktivnost i proliferaciju citotoksičnih T-stanica te proizvodnju citokina.

Durvalumab je potpuno humano, imunoglobulinsko G1 kapa (IgG1κ) monoklonsko protutijelo koje selektivno blokira interakciju PD-L1 s PD-1 i CD80 (B7.1). Durvalumab ne inducira staničnu citotoksičnost ovisnu o protutijelima (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Selektivna blokada interakcija PD-L1/PD-1 i PD-L1/CD80 pojačava protutumorske imunosne odgovore i aktivaciju T-stanica.

Primjena inhibitora CTLA-4 tremelimumaba u kombinaciji s inhibitorom PD-L1 durvalumabom pospješuje aktivaciju i funkciju protutumorskih T-stanica u više različitih faza imunosnog odgovora, čime poboljšava protutumorski odgovor. U singeničnim mišjim modelima tumora dvojna blokada PD-L1 i CTLA-4 dovela je do pojačane protutumorske aktivnosti.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima kod NSCLC-a, ES-SCLC-a i raka endometrija ocjenjivale su se doze durvalumaba od 10 mg/kg svaka 2 tjedna, 1120 mg svaka 3 tjedna ili 1500 mg svaka 4 tjedna. Na temelju modeliranja i simulacije izloženosti lijeku, odnosa izloženosti i sigurnosti te usporedbi podataka o izloženosti i djelotvornosti ne predviđaju se klinički značajne razlike u djelotvornosti i sigurnosti između doza durvalumaba od 10 mg/kg svaka 2 tjedna, 1120 mg svaka 3 tjedna i 1500 mg svaka 4 tjedna.

Resektabilni NSCLC – ispitivanje AEGEAN

Ispitivanje AEGEAN bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje faze III dizajnirano kako bi se ocijenila djelotvornost lijeka IMFINZI u kombinaciji s kemoterapijom utemeljenom na platini kao neoadjuvantna terapija, nakon koje slijedi primjena lijeka IMFINZI u monoterapiji nakon kirurškog zahvata kod bolesnika s resektabilnim NSCLC-om.

Bolesnici s visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni terapijskom indikacijom definirani su na temelju sljedećih selekcijskih kriterija i odražavaju populaciju bolesnika s bolešću stadija IIA do odabranih slučajeva stadija IIIB prema 8. izdanju kriterija Američkog povjerenstva za rak (AJCC) i Unije za međunarodnu kontrolu raka (UICC) za određivanje stadija bolesti:

• bilo koji bolesnik s tumorom veličine ≥ 4 cm;

• bilo koji bolesnik s bolešću stadija N1 ili N2 (bez obzira na veličinu primarnog tumora), uključujući zahvaćenost limfnih čvorova stadija N2 u više različitih regija;

• bolesnici s više tumorskih nodula u istom režnju ili tumorima koji zahvaćaju

  glavni bronh ili tumorima koji prodiru u visceralnu pleuru, stijenku prsnog koša (uključujući parijetalnu pleuru i tumore u gornjem sulkusu), ošitni živac ili parijetalni perikard; ili tumorima povezanima s atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom koji se širi u hilus ili zahvaća dio plućnog krila ili cijelo plućno krilo.

  U ispitivanje su uključeni prethodno neliječeni bolesnici s dokumentiranim planocelularnim ili neplanocelularnim NSCLC-om koji prethodno nisu bili izloženi imunološkoj terapiji i koji su imali funkcionalni SZO/ECOG status 0 ili 1 i najmanje jednu ciljnu leziju prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Prije randomizacije bolesnicima je potvrđen tumorski status ekspresije PD-L1 uz pomoć testa VENTANA PD-L1 (SP263).

  U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali aktivnu ili prethodno dokumentiranu autoimunu bolest ili koji su primjenjivali imunosupresivne lijekove unutar 14 dana prije prve doze durvalumaba. Ispitivana populacija za analizu djelotvornosti (modificirana populacija predviđena za liječenje [engl. modified intent-to-treat, mITT]) nije uključivala bolesnike s poznatim mutacijama gena EGFR ili preslagivanjima u genu ALK. Nakon izmjene plana ispitivanja bilo je obavezno lokalno testiranje na preslagivanja u genu ALK (osim kod planocelularnog histološkog tipa tumora) i centralno testiranje na mutacije gena EGFR. U ispitivanje je randomiziran i u sklopu njega liječen 51 bolesnik s mutacijama gena EGFR i 11 bolesnika s preslagivanjima u genu ALK; međutim, ti bolesnici nisu bili uključeni u mITT populaciju za analizu djelotvornosti pa se ne mogu donijeti čvrsti zaključci o bolesnicima s mutacijama gena EGFR ili preslagivanjima u genu ALK.

  Randomizacija je bila stratificirana prema stadiju bolesti (stadij II naspram stadija III) i prema ekspresiji PD-L1 u tumorskim stanicama (engl. tumour cells, TC) (TC < 1% naspram TC ≥ 1%).

  Poslijeoperacijska radioterapija (PORT) bila je dopuštena kod bolesnika za koje je bila indicirana u skladu s lokalnim smjernicama. PORT je morao započeti unutar 8 tjedana od kirurškog zahvata, dok je adjuvantna primjena durvalumaba/placeba morala započeti unutar 3 tjedna od završetka PORT-a.

  U ispitivanje AEGEAN randomizirana su 802 bolesnika u omjeru 1:1 za perioperacijsko primanje lijeka IMFINZI (skupina 1) ili placeba (skupina 2) u kombinaciji s neoadjuvantnom kemoterapijom. Nije bio dopušten prelazak iz jedne u drugu skupinu.

• Skupina 1: IMFINZI 1500 mg + kemoterapija svaka 3 tjedna tijekom najviše 4 ciklusa prije kirurškog zahvata, a zatim IMFINZI 1500 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 12 ciklusa nakon kirurškog zahvata.

• Skupina 2: Placebo + kemoterapija svaka 3 tjedna tijekom najviše 4 ciklusa prije kirurškog zahvata, a zatim placebo svaka 4 tjedna tijekom najviše 12 ciklusa nakon kirurškog zahvata.

  U dvama liječenim skupinama bolesnici su primali jedan od sljedećih kemoterapijskih protokola ovisno o histološkim značajkama bolesti:

• Planocelularni NSCLC

  • Karboplatin + paklitaksel: karboplatin AUC 6 i paklitaksel 200 mg/m² i.v. infuzijom

    1. dana svakog 3-tjednog ciklusa tijekom 4 ciklusa.

• Planocelularni NSCLC

  • Cisplatin + gemcitabin: cisplatin 75 mg/m² i.v. infuzijom 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa tijekom 4 ciklusa i gemcitabin 1250 mg/m² i.v. infuzijom 1. i 8. dana svakog 3-tjednog ciklusa tijekom 4 ciklusa.

• Neplanocelularni NSCLC

  • Pemetreksed + cisplatin: pemetreksed 500 mg/m² i cisplatin 75 mg/m² i.v. infuzijom

    1. dana svakog 3-tjednog ciklusa tijekom 4 ciklusa.

• Neplanocelularni NSCLC

  • Pemetreksed + karboplatin: pemetreksed 500 mg/m² i karboplatin AUC 5 i.v. infuzijom 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa tijekom 4 ciklusa.

U slučaju loše podnošljivosti bolesnici su u bilo kojem trenutku mogli prijeći s liječenja cisplatinom na karboplatin, a kod bolesnika s popratnim bolestima ili onih koji prema prosudbi ispitivača nisu podnosili cisplatin mogao se od 1. ciklusa primjenjivati karboplatin AUC 5.

Ocjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija provodile su se na početku liječenja i nakon dovršetka neoadjuvantne terapije (prije kirurškog zahvata). Prvo poslijeoperacijsko

CT/MR oslikavanje prsišta i abdomena (uključujući cijelu jetru i obje nadbubrežne žlijezde) učinjeno je 5 tjedana ± 2 tjedna nakon kirurškog zahvata te prije uvođenja adjuvantne terapije, ali što bliže njezinu početku. Nakon toga su se ocjene tumora provodile svakih 12 tjedana (u odnosu na datum kirurškog zahvata) do 48. tjedna, svaka 24 tjedna (u odnosu na datum kirurškog zahvata) do

192. tjedna (približno 4 godine), a zatim svakih 48 tjedana (u odnosu na datum kirurškog zahvata) do radiološke progresije bolesti definirane verzijom 1.1 RECIST kriterija, povlačenja pristanka ili smrti. Preživljenje se ocjenjivalo u 2., 3. i 4. mjesecu nakon prekida liječenja, nakon toga svaka 2 mjeseca do

12. mjeseca, a zatim svaka 3 mjeseca.

Primarne mjere ishoda u ispitivanju bile su patološki potpun odgovor (engl. pathological complete response, pCR) prema ocjeni zaslijepljenog središnjeg patologa i preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg ocjenjivačkog povjerenstva (engl. Blinded Independent Central Review, BICR). Ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) bilo je ključna sekundarna mjera ishoda.

Analiza djelotvornosti provedena je na temelju podataka o 740 bolesnika iz mITT populacije:

366 bolesnika iz skupine 1 i 374 bolesnika iz skupine 2. Početne demografske značajke i značajke bolesti u toj populaciji bile su sljedeće: muškarci (71,6%), žene (28,4%), dob ≥ 65 godina (51,6%), medijan dobi od 65 godina (raspon: 30 - 88), funkcionalni SZO/ECOG status 0 (68,4%), funkcionalni

SZO/ECOG status 1 (31,6), bijelci (53,6%), Azijci (41,5%), crnci ili Afroamerikanci (0,9%), sjevernoamerički Indijanci ili domorodačko stanovništvo Aljaske (1,4%), pripadnici drugih rasa (2,6%), bolesnici hispanskog ili latinoameričkog podrijetla (16,1%), bolesnici koji nisu bili

hispanskog ili latinoameričkog podrijetla (83,9%), aktivni ili bivši pušači (85,5%), nepušači (14,5%), histološki planocelularna bolest (48,6%) i histološki neplanocelularna bolest (50,7%),

stadij II (28,4%), stadij III (71,6%), ekspresija PD-L1 na ≥ 1% tumorskih stanica (66,6%), ekspresija PD-L1 na < 1% tumorskih stanica (33,4%).

U mITT populaciji je kirurškom zahvatu s namjerom izlječenja podvrgnuto 295 (80,6%) bolesnika iz skupine 1 u odnosu na 302 (80,7%) bolesnika iz skupine 2. Broj bolesnika podvrgnutih PORT-u iznosio je 26 (7,1%) u skupini 1 i 24 (6,4%) u skupini 2.

U trenutku provedbe (unaprijed specificirane) primarne analize EFS-a (završni datum prikupljanja podataka: 10. studenoga 2022.), u kojoj je zrelost podataka iznosila 31,9%, a medijan praćenja EFS-a u cenzuriranih bolesnika 11,7 mjeseci, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje u skupini koja je primala IMFINZI u odnosu na onu koja je primala placebo [HR=0,68 (95% CI: 0,53; 0,88); p=0,003902].

U trenutku provedbe (unaprijed specificirane) analize ažuriranih podataka o EFS-u (završni datum prikupljanja podataka: 10. svibnja 2024.) medijan praćenja EFS-a u cenzuriranih bolesnika iznosio je 25,9 mjeseci. U toj se analizi nije formalno ispitivala statistička značajnost OS-a; omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za OS iznosio je 0,89 (95% CI: 0,70; 1,14) za skupinu koja je primala IMFINZI u odnosu na onu koja je primala placebo.

Tablica 5. Rezultati za djelotvornost u ispitivanju AEGEAN (mITT populacija)

a Rezultati se temelje na (unaprijed specificiranoj) analizi ažuriranih podataka o EFS-u (završni datum prikupljanja podataka: 10. svibnja 2024.) i završnoj analizi pCR-a (završni datum prikupljanja podataka: 10. studenoga 2022.).

b Na temelju unaprijed specificirane interim analize pCR-a (završni datum prikupljanja podataka: 14. siječnja 2022.) provedene u 402 bolesnika, stopa pCR-a bila je statistički značajna (p=0,000036) u odnosu na razinu značajnosti od 0,0082%.

c Dvostrana p-vrijednost za pCR računala se na temelju stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszelovog testa. Dvostrana p-vrijednost za EFS računala se na temelju stratificiranog log-rang testa. Stratifikacijski faktori uključivali su početni PD-L1 i stadij bolesti. Granična vrijednost za utvrđivanje statističke značajnosti za svaku od mjera ishoda za djelotvornost određena je na temelju Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa pogreške, koja približno odgovara O’Brien-Flemingovu pristupu (EFS=0,9899%; pCR=0,0082%, 2-strani test).

ND=nije dosegnuto.

Medijan EFS-a u mjesecima (95% CI) IMFINZI + standardna terapija NR (42,3; ND)

Placebo + standardna terapija 30 (20,6; ND)

HR (95% CI): 0,69 (0,55; 0,88)

IMFINZI + standardna terapija Placebo + standardna terapija

Vjerojatnost preživljenja bez događaja

Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja EFS-a prema analizi ažuriranih podataka (završni datum prikupljanja podataka: 10. svibnja 2024.)

Broj bolesnika pod rizikom IMFINZI +

standardna terapija Placebo + standardna terapija

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

NSCLC – ispitivanje PACIFIC

Djelotvornost lijeka IMFINZI ocjenjivala se u ispitivanju PACIFIC, koje je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje provedeno kod 713 bolesnika s lokalno uznapredovalim neresektabilnim NSCLC-om. Bolesnici su prethodno dovršili najmanje dva ciklusa definitivne kemoterapije temeljene na platini u kombinaciji s radioterapijom unutar

1 – 42 dana prije početka ispitivanja te su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Devedeset i dva posto (92%) bolesnika primilo je ukupnu dozu zračenja od 54 do 66 Gy. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici kojima je bolest uznapredovala nakon kemoradioterapije, bolesnici koji su prethodno bili izloženi bilo kojem protutijelu na PD-1 ili PD-L1, bolesnici koji su imali aktivnu ili prethodno dokumentiranu autoimunu bolest unutar 2 godine prije početka ispitivanja, imunodeficijenciju u anamnezi, teške imunološki uzrokovane nuspojave u anamnezi, medicinska stanja koja su zahtijevala sistemsku imunosupresiju, uz izuzetak fiziološke doze sistemskih kortikosteroida, aktivnu tuberkulozu, hepatitis B ili C ili HIV infekciju, kao ni bolesnici koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 30 dana prije ili nakon početka liječenja lijekom IMFINZI. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje lijeka IMFINZI u dozi od 10 mg/kg (n = 476) ili placeba u dozi od 10 mg/kg (n = 237) intravenskom infuzijom svaka 2 tjedna tijekom najviše 12 mjeseci ili do pojave neprihvatljive toksičnosti ili potvrđene progresije bolesti. Randomizacija je bila stratificirana prema spolu, dobi (< 65 godina naspram ≥ 65 godina) i pušačkom statusu (pušači naspram nepušači). Bolesnicima kojima je bolest bila pod kontrolom nakon 12 mjeseci ponuđena je mogućnost ponovnog liječenja nakon progresije bolesti. Ocjene tumora provodile su se svakih 8 tjedana tijekom prvih

12 mjeseca, a zatim svakih 12 tjedana.

Bolesnici su se uključivali u ispitivanje neovisno o razini tumorske ekspresije PD-L1. Kod bolesnika za koje su bili dostupni arhivski uzorci tumorskog tkiva prikupljeni prije kemoradioterapije retrospektivno je provedeno testiranje ekspresije PD-L1 na tumorskim stanicama (TC) uz pomoć testa VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. Od 713 randomiziranih bolesnika, za njih 63% postojao je uzorak tkiva čija je kvaliteta i količina bila dostatna za određivanje ekspresije PD-L1, dok je kod

37% bolesnika PD-L1 status bio nepoznat.

Demografske i početne značajke bolesti bile su dobro ujednačene među ispitivanim skupinama. Početne demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (70%), dob

≥ 65 godina (45%), dob ≥ 75 godina (8%), bijelci (69%), Azijci (27%), ostali (4%), aktivni pušači

(16%), bivši pušači (75%), nepušači (9%), funkcionalni ECOG status 0 (49%), funkcionalni ECOG status 1 (51%). Značajke bolesti bile su sljedeće: stadij IIIA (53%), stadij IIIB (45%), histološki planocelularna bolest (46%), histološki neplanocelularna bolest (54%). Od 451 bolesnika za kojeg su bili dostupni podaci o ekspresiji PD-L1, njih 67% imalo je ekspresiju na ≥ 1% tumorskih stanica

(TC ≥ 1%) [PD-L1 TC 1 – 24% (32%), PD-L1 TC ≥ 25% (35%)], dok je njih 33% imalo ekspresiju na

< 1% tumorskih stanica (TC < 1%).

Dvije primarne mjere ishoda u ispitivanju bile su preživljenje bez progresije bolesti (engl.

progression-free survival, PFS) i ukupno preživljenje (OS) uz IMFINZI u odnosu na placebo.

Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su PFS 12 mjeseci (PFS 12) i 18 mjeseci

(PFS 18) nakon randomizacije te vrijeme od randomizacije do druge progresije bolesti (PFS2). PFS je ocjenjivalo zaslijepljeno neovisno središnje ocjenjivačko povjerenstvo (BICR) prema verziji 1.1 RECIST kriterija.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajno produljenje PFS-a u skupini liječenoj lijekom IMFINZI u odnosu na onu koja je primala placebo (omjer hazarda [HR] = 0,52 [95% CI: 0,42; 0,65], p< 0,0001). Ispitivanje je pokazalo statistički značajno produljenje OS-a u skupini liječenoj lijekom IMFINZI u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo [HR = 0,68 (95% CI: 0,53; 0,87), p = 0,00251].

U analizi nakon 5 godina praćenja, uz medijan trajanja praćenja od 34,2 mjeseca, i dalje je bilo vidljivo produljenje OS-a i PFS-a uz IMFINZI u odnosu na placebo. Rezultati za OS i PFS iz primarne analize i analize tijekom praćenja prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6. Rezultati za djelotvornost u ispitivanju PACIFIC

a Završni datum prikupljanja podataka za primarnu analizu PFS-a bio je 13. veljače 2017. Završni datum prikupljanja podataka za primarnu analizu OS-a i PFS2 bio je 22. ožujka 2018.

b Završni datum prikupljanja podataka za analizu OS-a i PFS-a tijekom praćenja bio je 11. siječnja 2021.

c PFS2 definiran je kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma druge progresije (definirane lokalnom standardnom kliničkom praksom) ili smrti.

ND: nije dosegnuto

Kaplan-Meierove krivulje OS-a i PFS-a iz analize nakon 5 godina praćenja prikazane su na slikama 2 i 3.

Vjerojatnost OS-a

Slika 2. Kaplan-Meierove krivulje OS-a

IMFINZI

Placebo

Omjer hazarda (95% CI):

Medijan OS-a (95% CI) 47,5 (38,1; 52,9)

29,1 (22,1; 35,1)

0,72 (0,59; 0,89)

IMFINZI

Placebo

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

Slika 3. Kaplan-Meierove krivulje PFS-a

IMFINZI

Placebo

Omjer hazarda (95% CI):

Medijan PFS-a (95% CI) 16,9 (13,0; 23,9)

5,6 (4,8; 7,7)

0,55 (0,45; 0,68)

IMFINZI

Placebo

VjerojatnVosjet rOojSa-tanost PFS-a

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

Produljenje PFS-a i OS-a kod bolesnika liječenih lijekom IMFINZI u odnosu na one koji su primali placebo dosljedno je opaženo u svim unaprijed definiranim analiziranim podskupinama, uključujući podskupinu prema etničkom podrijetlu, dobi, spolu, pušačkom statusu, statusu mutacije gena EGFR i histologiji.

Post-hoc analiza podskupina prema ekspresiji PD-L1

Provedene su dodatne analize podskupina radi ocjene djelotvornosti prema tumorskoj ekspresiji

PD-L1 (≥ 25%, 1 – 24%, ≥ 1%, < 1%) te kod bolesnika kod kojih se nije mogao odrediti PD-L1 status (PD-L1 nepoznat). Rezultati za PFS i OS iz analize nakon 5 godina praćenja sažeto su prikazani na slikama 4, 5, 6 i 7.

Slika 4. Kaplan-Meierove krivulje OS-a za PD-L1 TC ≥ 1%

IMFINZI

Placebo

Omjer hazarda (95% CI):

Medijan OS-a (95% CI) 63,1 (43,7; ND)

29,6 (17,7; 44,7)

0,61 (0,44; 0,85)

IMFINZI

Placebo

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

IMFINZI

Placebo

Omjer hazarda (95% CI):

Medijan PFS-a (95% CI) 24,9 (16,9; 38,7)

5,5 (3,6; 10,3)

0,47 (0,35; 0,64)

IMFINZI

Placebo

Vjerojatnost PFS-a

Slika 5. Kaplan-Meierove krivulje PFS-a za PD-L1 TC ≥ 1%

Broj bolesnika pod rizikom

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Slika 6. Grafikon raspona pouzdanosti OS-a prema ekspresiji PD-L1

Slika 7. Grafikon raspona pouzdanosti PFS-a prema ekspresiji PD-L1

Sveukupno je profil sigurnosti durvalumaba u podskupini s ekspresijom PD-L1 na ≥ 1% tumorskih stanica (PD-L1 TC ≥ 1%) odgovarao onome u populaciji predviđenoj za liječenje, baš kao i onaj u podskupini bolesnika s ekspresijom PD-L1 na < 1% tumorskih stanica (PD-L1 TC < 1%).

Ishodi koje su prijavljivali bolesnici (engl. patient-reported outcomes, PRO)

Podaci o simptomima, funkciji i kvaliteti života vezanoj uz zdravlje prema ocjeni bolesnika prikupljali su se upitnikom QLQ-C30 i modulom tog upitnika za rak pluća (EORTC QLQ-LC13). Upitnici LC13 i C30 ispunjavali su se na početku ispitivanja, svaka 4 tjedna tijekom prvih 8 tjedana, a zatim svakih

8 tjedana do kraja razdoblja liječenja ili prekida primjene lijeka IMFINZI zbog toksičnosti ili progresije bolesti. Stopa pridržavanja liječenja bila je slična i u skupini liječenoj lijekom IMFINZI i u onoj koja je primala placebo (sveukupno 83% naspram 85,1% prema ispunjenim upitnicima koji su se mogli ocijeniti).

Na početku ispitivanja nisu opažene nikakve razlike u simptomima, funkciji i kvaliteti života vezanoj uz zdravlje prema ocjeni bolesnika između skupine liječene lijekom IMFINZI i one koja je primala placebo. Do 48. tjedna ispitivanja nije opažena klinički značajna razlika između skupine liječene lijekom IMFINZI i one koja je primala placebo s obzirom na simptome, funkcioniranje i kvalitetu života vezanu uz zdravlje (koja se ocjenjivala na temelju razlike od 10 bodova ili više).

NSCLC – ispitivanje POSEIDON

POSEIDON je bilo ispitivanje dizajnirano da bi se ocijenila djelotvornost lijeka IMFINZI primijenjenog s tremelimumabom ili bez njega u kombinaciji s kemoterapijom utemeljenom na platini. POSEIDON je bilo randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje provedeno kod 1013 bolesnika s metastatskim NSCLC-om čiji tumori nisu imali senzibilizirajuće mutacije receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) ni genomske promjene u kinazi anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK). U ispitivanje su se mogli uključiti bolesnici s histološki ili citološki dokumentiranim metastatskim NSCLC-om. Bolesnici prethodno nisu primali kemoterapiju ni bilo koju drugu sistemsku terapiju za metastatski NSCLC. Prije randomizacije bolesnicima je testom Ventana PD-L1 (SP263) potvrđen status tumorske ekspresije PD-L1. Bolesnici su pri uključivanju u ispitivanje imali funkcionalni status 0 ili 1 prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) / organizacije ECOG.

U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali aktivnu ili prethodno dokumentiranu autoimunu bolest, aktivne i/ili neliječene moždane metastaze, imunodeficijenciju u anamnezi, stanja koja su zahtijevala sistemsku imunosupresiju unutar 14 dana prije početka liječenja lijekom IMFINZI ili tremelimumabom, uz izuzetak fiziološke doze sistemskih kortikosteroida, aktivnu tuberkulozu ili hepatitis B ili C ili HIV infekciju, kao ni bolesnici koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar

30 dana prije ili nakon početka liječenja lijekom IMFINZI i/ili tremelimumabom (vidjeti dio 4.4).

Randomizacija je bila stratificirana prema ekspresiji PD-L1 u tumorskim stanicama (engl. tumour cells, TC) (TC ≥ 50% naspram TC < 50%), stadiju bolesti (stadij IVA naspram stadija IVB prema

8. izdanju kriterija Američkog povjerenstva za rak (AJCC)) i histološkom tipu (neplanocelularni naspram planocelularnog).

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 za primanje jedne od sljedećih terapija:

• Skupina 1: IMFINZI 1500 mg u kombinaciji s tremelimumabom 75 mg i kemoterapijom utemeljenom na platini svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa, a zatim IMFINZI 1500 mg svaka 4 tjedna u monoterapiji. Peta doza tremelimumaba od 75 mg primjenjivala se u 16. tjednu, zajedno sa

• Skupina 2: IMFINZI 1500 mg i kemoterapija utemeljena na platini svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa, a zatim IMFINZI 1500 mg svaka 4 tjedna u monoterapiji.

• Skupina 3: Kemoterapija utemeljena na platini svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa. Bolesnici su mogli primiti 2 dodatna ciklusa (ukupno 6 ciklusa nakon randomizacije) ako je to bilo klinički indicirano prema ocjeni ispitivača.

  U trima liječenim skupinama bolesnici su primali jedan od sljedećih kemoterapijskih protokola ovisno o histološkim značajkama bolesti:

• Neplanocelularni NSCLC

  • Pemetreksed 500 mg/m² plus karboplatin AUC 5-6 ili cisplatin 75 mg/m² svaka

    3 tjedna. Osim u slučajevima kad je to bilo kontraindicirano prema ocjeni ispitivača, mogla se primjenjivati terapija održavanja pemetreksedom.

• Planocelularni NSCLC

  • Gemcitabin 1000 ili 1250 mg/m² 1. i 8. dana plus cisplatin 75 mg/m² ili karboplatin AUC 5-6 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa.

• Neplanocelularni ili planocelularni NSCLC

  • Nab-paklitaksel 100 mg/m² 1., 8. i 15. dana plus karboplatin AUC 5-6 1. dana svakog 3-tjednog ciklusa.

Tremelimumab se primjenjivao u najviše 5 doza, osim u slučaju progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. IMFINZI i terapija održavanja pemetreksedom ovisno o histološkim značajkama bolesti (kad je to bilo primjenjivo) nastavili su se primjenjivati do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ocjene tumora provodile su se u 6. i 12. tjednu nakon randomizacije, a zatim svakih 8 tjedana do potvrđene objektivne progresije bolesti. Preživljenje se ocjenjivalo svaka 2 mjeseca nakon prekida liječenja.

Dvije primarne mjere ishoda u ovom ispitivanju bile su PFS i OS uz IMFINZI + kemoterapiju utemeljenu na platini u odnosu na samo kemoterapiju utemeljenu na platini. Ključne sekundarne mjere ishoda u ovom ispitivanju bile su PFS i OS uz IMFINZI + tremelimumab + kemoterapiju utemeljenu na platini u odnosu na samo kemoterapiju utemeljenu na platini. Sekundarne mjere ishoda uključivale su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora. PFS, ORR i trajanje odgovora ocjenjivao je BICR prema verziji 1.1 RECIST kriterija.

Demografske značajke i početne značajke bolesti bile su dobro ujednačene među ispitivanim skupinama. Početne demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (76,0%), dob ≥ 65 godina (47,1%), dob ≥ 75 godina (11,3%), medijan dobi 64 godine

(raspon: 27 – 87 godina), bijelci (55,9%), Azijci (34,6%), crnci ili Afroamerikanci (2,0%),

ostali (7,6%), bolesnici koji nisu bili hispanoameričkog ni latinoameričkog podrijetla (84,2%), aktivni ili bivši pušači (78,0%), funkcionalni SZO/ECOG status 0 (33,4%), funkcionalni SZO/ECOG

status 1 (66,5%). Značajke bolesti bile su sljedeće: stadij IVA (50,0%), stadij IVB (49,6%), histološki planocelularna bolest (36,9%), histološki neplanocelularna bolest (62,9%), moždane

metastaze (10,5%), ekspresija PD-L1 na ≥ 50% tumorskih stanica (28,8%), ekspresija PD-L1 na

< 50% tumorskih stanica (71,1%).

U ispitivanju je utvrđeno statistički značajno poboljšanje OS-a uz IMFINZI + tremelimumab + kemoterapiju utemeljenu na platini nego uz samo kemoterapiju utemeljenu na platini. IMFINZI + tremelimumab + kemoterapija utemeljena na platini statistički su značajno poboljšali PFS u odnosu na samo kemoterapiju utemeljenu na platini. Rezultati su sažeto prikazani u nastavku.

Tablica 7. Rezultati za djelotvornost u ispitivanju POSEIDON

a Analiza PFS-a provedena na završni datum prikupljanja podataka 24. srpnja 2019. godine (medijan praćenja od 10,15 mjeseci). Analiza OS-a provedena na završni datum prikupljanja podataka 12. ožujka 2021. godine (medijan praćenja od 34,86 mjeseci). Granične vrijednosti za utvrđivanje djelotvornosti (skupina 1 u odnosu na skupinu 3: PFS: 0,00735; OS: 0,00797; 2-strani test) određene su na temelju Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa pogreške, koja približno odgovara O’Brien-Flemingovu pristupu. PFS je ocjenjivao BICR na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija.

b Vrijednosti HR dobivene su primjenom Coxova modela proporcionalnih hazarda stratificiranog prema ekspresiji PD-L1, histološkim značajkama i stadiju bolesti.

c 2-strana p-vrijednost temelji se na log-rang testu stratificiranom prema ekspresiji PD-L1, histološkim značajkama i stadiju bolesti.

d Potvrđen objektivni odgovor.

^e Post-hoc analiza

ND=nije dosegnuto; CI (engl. confidence interval)=interval pouzdanosti

Slika 8. Kaplan-Meierova krivulja OS-a

Vjerojatnost OS-a

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom Mjesec

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

IMFINZI + tremelimumab + kemoterapija utemeljena na platini

338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0

Kemoterapija utemeljena na platini

337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0

Vjerojatnost PFS-a

Slika 9. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a

Broj bolesnika pod rizikom Mjesec

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

0 3 6 9 12 15 18 21 24

IMFINZI + tremelimumab + kemoterapija utemeljena na platini

338 243 161 94 56 32 13 5 0

Kemoterapija utemeljena na platini

337 219 121 43 23 12 3 2 0

Na Slici 10 sažeto su prikazani rezultati za djelotvornost, tj. OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 u unaprijed specificiranim analizama podskupina.

Slika 10. Grafikon raspona pouzdanosti za OS prema ekspresiji PD-L1 uz IMFINZI + tremelimumab + kemoterapiju utemeljenu na platini u odnosu na kemoterapiju utemeljenu na platini

Svi bolesnici

PD-L1 ≥ 50%

PD-L1 < 50%

PD-L1 ≥ 1%

PD-L1 < 1%

251/338 (74,3%) 285/337 (84,6%) 0,77 (0,65; 0,92)

69/101 (68,3%) 80/97 (82,5%) 0,65 (0,47; 0,89)

182/237 (76,8%) 205/240 (85,4%) 0,82 (0,67; 1,00)

151/213 (70,9%) 170/207 (82,1%) 0,76 (0,61; 0,95)

100/125 (80,0%) 115/130 (88,5%) 0,77 (0,58; 1,00)

Omjer hazarda (95% CI)

Starija populacija

U ispitivanju POSEIDON ukupno je 75 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina bilo uključeno u skupinu koja je primala IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i kemoterapijom (n = 35) ili u onu koja je primala samo kemoterapiju utemeljenu na platini (n = 40). U toj je ispitivanoj podskupini uz IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini opažen eksploracijski HR za OS od 1,05 (95% CI: 0,64; 1,71) u odnosu na kemoterapiju utemeljenu na platini. Zbog eksploracijske prirode te analize podskupina ne mogu se donijeti nikakvi konačni zaključci, no preporučuje se oprez kad se razmatra primjena tog protokola kod starijih bolesnika.

SCLC – ispitivanje ADRIATIC

Ispitivanje ADRIATIC dizajnirano je radi ocjene djelotvornosti lijeka IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom ili bez njega. ADRIATIC je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje provedeno kod 730 bolesnika s histološki ili citološki potvrđenim LS-SCLC-om (stadija I do III prema 8. izdanju kriterija Američkog povjerenstva za rak (AJCC)) kojima bolest nije uznapredovala nakon istodobne kemoradioterapije. Bolesnici s bolešću stadija I ili II morali su biti medicinski neoperabilni prema ocjeni ispitivača. Bolesnici su unutar 1 do 42 dana prije primjene prve doze ispitivane terapije dovršili 4 ciklusa definitivne kemoradioterapije temeljene na platini, i to u dozi od 60-66 Gy jedanput na dan tijekom 6 tjedana ili 45 Gy dvaput na dan tijekom 3 tjedna. Prema odluci ispitivača, bolesnici su mogli biti podvrgnuti profilaktičkom zračenju mozga (PCI) nakon kemoradioterapije i unutar 1 do 42 dana prije primjene prve doze ispitivane terapije. Bolesnici su pri uključivanju u ispitivanje imali funkcionalni SZO/ECOG status 0 ili 1.

U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom ili prethodno dokumentiranom autoimunom bolešću unutar 5 godina prije početka ispitivanja; bolesnici koji su u anamnezi imali aktivnu primarnu imunodeficijenciju; bolesnici koji su u anamnezi imali pneumonitis ≥ 2. stupnja ili aktivnu tuberkulozu ili hepatitis B ili C ili HIV infekciju te bolesnici s aktivnom intersticijskom bolešću pluća. Bolesnici s kombiniranim histološkim značajkama SCLC-a i NSCLC-a također nisu mogli sudjelovati u ispitivanju.

Randomizacija je bila stratificirana prema stadiju bolesti (I/II naspram III) i primjeni PCI-ja (da ili ne). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od sljedećih skupina:

• Skupina 1: IMFINZI 1500 mg + placebo svaka 4 tjedna tijekom 4 ciklusa, a zatim IMFINZI 1500 mg svaka 4 tjedna.

• Skupina 2: placebo + drugi placebo svaka 4 tjedna tijekom 4 ciklusa, a zatim jedan placebo svaka 4 tjedna.

• Skupina 3: IMFINZI 1500 mg + tremelimumab 75 mg svaka 4 tjedna tijekom 4 ciklusa, a zatim IMFINZI 1500 mg svaka 4 tjedna.

Kad je u sve tri skupine randomizirano 600 bolesnika, završena je randomizacija u skupinu 3, a sljedećih 130 bolesnika randomizirano je u omjeru 1:1 u skupinu 1 ili 2 te su primali ili IMFINZI 1500 mg svaka 4 tjedna ili placebo svaka 4 tjedna.

Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Ocjene tumora provodile su se svakih 8 tjedana tijekom prva 72 tjedna, zatim svakih 12 tjedana do

96. tjedna i nakon toga svaka 24 tjedna.

Demografske značajke i početne značajke bolesti bile su dobro ujednačene između ispitivanih skupina. Početne demografske značajke i značajke bolesti u skupinama koje su primale IMFINZI odnosno placebo bile su sljedeće: muškarci (69,1%), dob ≥ 65 godina (39,2%), bijelci (50,4%), crnci ili Afroamerikanci (0,8%), Azijci (47,5%), ostali (1,3%), Hispanoamerikanci ili

Latinoamerikanci (4,2%), aktivni pušači (22,3%), bivši pušači (68,5%), nepušači (9,2%), funkcionalni

SZO/ECOG status 0 (48,7%), funkcionalni SZO/ECOG status 1 (51,3%), stadij I (3,6%),

stadij II (9,1%), stadij III (87,4%).

Svi su bolesnici prije randomizacije primali kemoterapiju temeljenu na platini (cisplatin-etopozid: 66,2%, karboplatin-etopozid: 33,8%); 72,1% bolesnika primalo je radioterapiju jedanput na dan (od kojih je njih 92,4% primalo ≥ 60 i ≤ 66 Gy jedanput na dan); 27,9% primalo je radioterapiju dvaput na dan (od kojih je njih 96,6% primalo 45 Gy dvaput na dan), a 53,8% bolesnika primalo je PCI.

Odgovori na kemoradioterapiju bili su kako slijedi: potpun odgovor (12,3%), djelomičan odgovor (73,8%), stabilna bolest (14,0%).

Dvojne primarne mjere ishoda u ovom ispitivanju bile su OS i PFS uz IMFINZI u odnosu na placebo. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ORR uz IMFINZI u odnosu na placebo. PFS i ORR ocjenjivao je BICR prema verziji 1.1 RECIST kriterija.

U trenutku provedbe planirane interim analize ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a uz IMFINZI u odnosu na placebo. Vidjeti Tablicu 8 i Slike 11 i 12.

Tablica 8. Rezultati za djelotvornost u ispitivanju ADRIATIC

a Medijan trajanja praćenja OS-a kod cenzuriranih bolesnika iznosio je 37,19 mjeseci u skupini koja je primala IMFINZI odnosno 37,24 mjeseca u skupini koja je primala placebo.

b Izračunato Kaplan-Meierovom metodom. Intervali pouzdanosti za medijan dobiveni su Brookmeyer-Crowleyjevom metodom.

c Analiza HR-a provedena je na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda, a 2-strana p-vrijednost temelji se na stratificiranom log-rang testu; obje metode prilagođene su za primjenu PCI-ja.

^d P-vrijednost temelji se na rezultatima unaprijed planirane interim analize. Granična vrijednost za utvrđivanje statističke značajnosti za OS iznosila je 0,01679 za ukupnu alfa vrijednost od 4,5%, dok je za PFS iznosila 0,02805 za ukupnu alfa vrijednost od 5%, a određena je na temelju Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa pogreške, uz granicu O’Brien Flemingova tipa i stvaran broj opaženih događaja (Lan i DeMets, 1983.).

e Ocjenjivao je BICR na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija.

f Analiza HR-a provedena je na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda, a 2-strana

p-vrijednost temelji se na stratificiranom log-rang testu; obje metode prilagođene su za stadij bolesti prema TNM klasifikaciji i primjenu PCI-ja.

IMFINZI

Placebo

Vjerojatnost OS-a

Slika 11. Kaplan-Meierova krivulja OS-a

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

IMFINZI

Placebo

Vjerojatnost PFS-a

Slika 12. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

SCLC – ispitivanje CASPIAN

CASPIAN je bilo ispitivanje dizajnirano da bi se ocijenila djelotvornost lijeka IMFINZI, s tremelimumabom ili bez njega, u kombinaciji s etopozidom i karboplatinom ili cisplatinom. CASPIAN je bilo randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje provedeno kod 805 prethodno neliječenih bolesnika s ES-SCLC-om koji su imali funkcionalni ECOG/SZO status 0 ili 1 i tjelesnu težinu > 30 kg te su bili pogodni za primanje kemoterapijskog protokola temeljenog na platini u prvoj liniji liječenja SCLC-a. Bolesnici su morali imati očekivani životni vijek ≥ 12 tjedana te najmanje jednu ciljnu leziju utvrđenu na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija i adekvatnu funkciju organa i koštane srži. U ispitivanju su mogli sudjelovati i bolesnici s asimptomatskim ili liječenim moždanim metastazama. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su prethodno primili radioterapiju prsišta, bolesnici koji su u anamnezi imali aktivnu primarnu imunodeficijenciju, bolesnici s autoimunim poremećajima, uključujući paraneoplastični sindrom (PNS), bolesnici s aktivnim ili prethodno dokumentiranim autoimunim ili upalnim poremećajima, bolesnici koji su primili sistemske imunosupresive unutar 14 dana prije prve doze ispitivane terapije (osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida), bolesnici s aktivnom tuberkulozom, hepatitisom B ili C ili HIV infekcijom, kao ni bolesnici koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 30 dana prije ili nakon početka liječenja lijekom IMFINZI.

Randomizacija je bila stratificirana prema planiranoj terapiji temeljenoj na platini (karboplatin ili cisplatin) u 1. ciklusu.

Randomizacijom u omjeru 1:1:1 bolesnici su bili svrstani u jednu od sljedećih skupina:

• Skupina 1: IMFINZI 1500 mg + tremelimumab 75 mg + etopozid i karboplatin ili cisplatin.

• Skupina 2: IMFINZI 1500 mg + etopozid i karboplatin ili cisplatin.

• Skupina 3: karboplatin (AUC 5 ili 6 mg/ml/min) ili cisplatin (75 – 80 mg/m²) primijenjeni

1. dana te etopozid (80 – 100 mg/m²) primijenjen intravenski 1., 2. i 3. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 – 6 ciklusa.

Za bolesnike randomizirane u skupinu 1 ili 2 liječenje etopozidom i karboplatinom ili cisplatinom bilo je ograničeno na 4 ciklusa nakon randomizacije, uz primjenu prema 3-tjednom rasporedu. Nakon toga IMFINZI se nastavio primjenjivati u monoterapiji svaka 4 tjedna do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Monoterapija lijekom IMFINZI mogla se nastaviti i nakon progresije bolesti ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist.

Bolesnici randomizirani u skupinu 3 mogli su primiti ukupno 6 ciklusa etopozida i karboplatina ili cisplatina. Nakon završetka liječenja etopozidom i platinom, samo je u skupini 3 bilo dopušteno profilaktičko zračenje mozga prema odluci ispitivača.

Tumorska ocjena provodila se 6 i 12 tjedana nakon datuma randomizacije, a zatim svakih 8 tjedana sve do potvrđene objektivne progresije bolesti. Ocjena preživljenja provodila se svaka 2 mjeseca nakon prekida liječenja.

Primarne mjere ishoda u ovom ispitivanju bile su OS uz IMFINZI + etopozid + platinu (skupina 2) u odnosu na samo etopozid + platinu (skupina 3) te OS uz IMFINZI + tremelimumab + etopozid + platinu (skupina 1) u odnosu na samo etopozid + platinu (skupina 3). Ključna sekundarna mjera ishoda bio je PFS. Druge sekundarne mjere ishoda bile su ORR, OS i PFS u ključnim vremenskim točkama te PRO. PFS i ORR utvrđivali su se prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija.

Demografske značajke i početne značajke bolesti bile su dobro ujednačene između dviju liječenih skupina (268 bolesnika u skupini 2 i 269 bolesnika u skupini 3). Početne demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (69,6%), dob ≥ 65 godina (39,6%), medijan dobi od 63 godine (raspon: 28 – 82 godine), bijelci (83,8%), Azijci (14,5%), crnci ili Afroamerikanci (0,9%), ostali (0,6 %), bolesnici koji nisu bili hispanskog ili latinoameričkog podrijetla (96,1%), aktivni ili bivši pušači (93,1%), nepušači (6,9%), funkcionalni ECOG/SZO status 0

(35,2%), funkcionalni ECOG/SZO status 1 (64,8%), stadij IV (90,3%); 24,6% bolesnika primalo je cisplatin, a njih 74,1% karboplatin. U skupini 3, 56,8% bolesnika primilo je 6 ciklusa etopozida + platine, a njih 7,8% podvrgnuto je profilaktičkom zračenju mozga.

Planirana interim (primarna) analiza podataka iz ispitivanja pokazala je statistički značajno poboljšanje OS-a uz IMFINZI + etopozid + platinu (skupina 2) u odnosu na samo etopozid + platinu (skupina 3) [HR = 0,73 (95% CI: 0,591; 0,909); p = 0,0047]. Iako značajnost nije formalno ispitana, kombinacija IMFINZI + etopozid + platina poboljšala je PFS u odnosu na samo etopozid + platinu [HR = 0,78 (95% CI: 0,645; 0,936)].

Rezultati za PFS, ORR i trajanje odgovora u planiranoj završnoj analizi (završni datum prikupljanja podataka: 27. siječnja 2020.) sažeto su prikazani u Tablici 9. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na Slici 14.

Rezultati za OS u planiranoj analizi OS-a nakon dugoročnog praćenja (završni datum prikupljanja podataka: 22. ožujka 2021.) (medijan praćenja: 39,3 mjeseca) prikazani su u Tablici 9. Poboljšanje OS-a i dalje je bilo održano uz IMFINZI + etopozid + platinu (skupina 2) u odnosu na etopozid + platinu (skupina 3). Kaplan-Meierova krivulja OS-a prikazana je na Slici 13.

Tablica 9. Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja CASPIAN

a Završni datum prikupljanja podataka za završnu analizu PFS-a, ORR-a i trajanja odgovora bio je 27. siječnja 2020.

b Završni datum prikupljanja podataka za analizu OS-a nakon dugoročnog praćenja bio je 22. ožujka 2021.

c U analizi se koristio stratificirani log-rang test prilagođen za planiranu terapiju platinom u 1. ciklusu (karboplatin ili cisplatin) i pristup testova rangova za utvrđivanje povezanosti između varijabli.

d U trenutku provođenja interim analize (završni datum prikupljanja podataka: 11. ožujka 2019.) p-vrijednost za OS iznosila je 0,0047 te je dosegla graničnu vrijednost za utvrđivanje statističke značajnosti od 0,0178 za ukupnu dvostranu alfa vrijednost od 4% na temelju Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa pogreške uz O'Brien-Flemingovu granicu i s obzirom na stvaran broj opaženih događaja.

e Potvrđen objektivni odgovor.

^f Post-hoc analiza.

Vjerojatnost PFS-a

Slika 13. Kaplan-Meierova krivulja OS-a

IMFINZI+etopozid+platina etopozid+platina cenzurirano

IMFINZI + etopozid + platina

Medijan OS-a (95% CI)

12,9 (11,3; 14,7)

etopozid + platina

10,5

(9,3; 11,2)

Omjer hazarda (95% CI)

IMFINZI + etopozid + platina naspram etopozid + platina: 0,71 (0,595; 0,858)

Vjerojatnost OS-a

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Slika 14. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a

IMFINZI+etopozid+platina etopozid+platina cenzurirano

IMFINZI + etopozid + platina naspram etopozid + platina: 0,80 (0,665; 0,959)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Analiza podskupina

Poboljšanja OS-a kod bolesnika koji su primali IMFINZI + etopozid + platinu u odnosu na one koji su primali samo etopozid + platinu dosljedno su opažena u svim unaprijed specificiranim podskupinama prema demografskim značajkama, geografskoj regiji, primjeni karboplatina ili cisplatina i značajkama bolesti.

BTC – ispitivanje TOPAZ-1

TOPAZ-1 bilo je ispitivanje dizajnirano za ocjenu djelotvornosti lijeka IMFINZI u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom. TOPAZ-1 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje provedeno kod 685 bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim BTC-om (uključujući karcinom unutarjetrenih i izvanjetrenih žučnih vodova te karcinom žučnog mjehura) i funkcionalnim ECOG statusom 0 ili 1. Bolesnici prethodno nisu primili terapiju za uznapredovalu/neresektabilnu bolest. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici kod kojih je došlo do recidiva bolesti > 6 mjeseci nakon kirurškog zahvata i/ili dovršetka adjuvantne terapije. Bolesnici su morali imati adekvatnu funkciju organa i koštane srži te prihvatljive razine bilirubina u serumu

(≤ 2,0 x GGN), a sve klinički značajne opstrukcije žučnih vodova morale su se zbrinuti prije randomizacije.

U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s ampularnim karcinomom, moždanim metastazama, aktivnim ili prethodno dokumentiranim autoimunim ili upalnim poremećajima, HIV infekcijom ili aktivnim infekcijama, uključujući tuberkulozu ili hepatitis C, kao ni bolesnici koji su ili u tom trenutku ili unutar 14 dana prije prve doze lijeka IMFINZI primali imunosupresive. Bolesnici s aktivnim hepatitisom B mogli su sudjelovati ako su primali antivirusnu terapiju.

Randomizacija je bila stratificirana prema statusu bolesti (inicijalno neresektabilna ili recidiv) i sijelu primarnog tumora (karcinom unutarjetrenih žučnih vodova, karcinom izvanjetrenih žučnih vodova ili karcinom žučnog mjehura).

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u jednu od sljedećih skupina:

• skupina 1: IMFINZI 1500 mg primijenjen 1. dana + gemcitabin 1000 mg/m² i cisplatin 25 mg/m² (oba primijenjena 1. i 8. dana) svaka 3 tjedna (21 dan) do 8 ciklusa, a zatim

  IMFINZI 1500 mg svaka 4 tjedna do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili

• skupina 2: placebo primijenjen 1. dana + gemcitabin 1000 mg/m² i cisplatin 25 mg/m² (oba primijenjena 1. i 8. dana) svaka 3 tjedna (21 dan) do 8 ciklusa, a zatim placebo svaka 4 tjedna do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti

Ocjene tumora provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prva 24 tjedna nakon datuma randomizacije, a zatim svakih 8 tjedana sve do potvrđene objektivne progresije bolesti.

Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bio je OS, a ključna sekundarna mjera ishoda PFS. Druge sekundarne mjere ishoda bile su ORR, trajanje odgovora te ishodi koje su prijavljivali bolesnici. PFS, ORR i trajanje odgovora utvrđivali su se prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija.

Demografske značajke i početne značajke bolesti bile su dobro ujednačene između dviju liječenih skupina (341 bolesnik u skupini 1 i 344 bolesnika u skupini 2). Početne demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (50,4%), dob < 65 godina (53,3%),

bijelci (37,2%), Azijci (56,4%), crnci ili Afroamerikanci (2,0%), ostali (4,2%), bolesnici koji nisu bili hispanskog ili latinoameričkog podrijetla (93,1%), funkcionalni ECOG status 0 (49,1%) ili 1 (50,9%), sijelo primarnog tumora (unutarjetreni žučni vodovi: 55,9%; izvanjetreni žučni vodovi: 19,1%; žučni mjehur: 25,0%), status bolesti [rekurentna (19,1%) ili neresektabilna (80,7%); metastatska (86,0%) ili lokalno uznapredovala (13,9%)]. Ekspresija PD-L1 ocjenjivala se na tumorskim i imunosnim stanicama koristeći test Ventana PD-L1 (SP263) i algoritam TAP (engl. tumour area positivity); 58,7% bolesnika imalo je TAP ≥ 1%, a njih 30,1% TAP < 1%.

OS i PFS formalno su se ispitivali u sklopu unaprijed planirane interim analize (završni datum prikupljanja podataka: 11. kolovoza 2021.) nakon medijana praćenja od 9,8 mjeseci. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 10 i na Slici 16. Zrelost podataka iznosila je 62% za OS i 84% za PFS. IMFINZI + kemoterapija (skupina 1) ostvarili su statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a u odnosu na placebo + kemoterapiju (skupina 2).

Tablica 10. Rezultati za djelotvornost u ispitivanju TOPAZ-1^a

a Završni datum prikupljanja podataka za analizu: 11 kolovoza 2021.

b Izračunato Kaplan-Meierovom metodom. Intervali pouzdanosti za medijan dobiveni su Brookmeyer-Crowleyjevom metodom.

c Analiza HR-a provedena je na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda, a 2-strana p-vrijednost temelji se na stratificiranom log-rang testu; obje metode prilagođene su za status bolesti i sijelo primarnog tumora.

d U trenutku provedbe interim analize (završni datum prikupljanja podataka: 11. kolovoza 2021.) p-vrijednost za OS iznosila je 0,021 te je dosegla graničnu vrijednost za utvrđivanje statističke značajnosti od 0,03 za ukupnu dvostranu alfa vrijednost od 4,9% na temelju Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa pogreške uz

O'Brien-Flemingovu granicu i s obzirom na stvaran broj opaženih događaja.

e U trenutku provedbe interim analize (završni datum prikupljanja podataka: 11. kolovoza 2021.) p-vrijednost za PFS iznosila je 0,001 te je dosegla graničnu vrijednost za utvrđivanje statističke značajnosti od 0,0481 za ukupnu dvostranu alfa vrijednost od 4,9% na temelju Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfa pogreške uz Pocockovu granicu i s obzirom na stvaran broj opaženih događaja.

f Potvrđen objektivan odgovor.

Dodatna planirana analiza OS-a tijekom praćenja (završni datum prikupljanja podataka:

25. veljače 2022.) provedena je 6,5 mjeseci nakon interim analize, a zrelost podataka za OS iznosila je 77%. Poboljšanje OS-a i dalje je bilo održano uz IMFINZI + kemoterapiju u odnosu na samo kemoterapiju [HR = 0,76; (95% CI: 0,64; 0,91)], a medijan praćenja povećao se na 12 mjeseci.

Slika 15. Kaplan-Meierova krivulja OS-a (analiza OS-a tijekom praćenja na završni datum prikupljanja podataka 25. veljače 2022.)

Medijan OS-a (mjeseci) (95% CI)

IMFINZI + kemoterapija 12,9 (11,6; 14,1)

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Placebo + kemoterapija 11,3 (10,1; 12,5) Omjer hazarda (95% CI):

IMFINZI + kemoterapija naspram kemoterapije 0,76 (0,64; 0,91)

IMFINZI + kemoterapija (N=341) Kemoterapija (N=344)

Broj ispitanika pod rizikom IMFINZI + kemoterapija Kemoterapija

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Slika 16. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a (inferencijalna [primarna] analiza na završni datum prikupljanja podataka 11. kolovoza 2021.)

Medijan PFS-a (mjeseci) (95% CI)

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

IMFINZI + kemoterapija 7,2 (6,7; 7,4)

Placebo + kemoterapija 5,7 (5,6; 6,7)

Omjer hazarda (95% CI):

IMFINZI + kemoterapija naspram kemoterapije 0,75 (0,63; 0,89)

IMFINZI + kemoterapija (N=341) Kemoterapija (N=344)

Broj ispitanika pod rizikom IMFINZI + kemoterapija Kemoterapija

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

HCC – ispitivanje HIMALAYA

Djelotvornost lijeka IMFINZI kod primjene u monoterapiji i kod kombinacije s tremelimumabom u jednokratnoj dozi od 300 mg ocjenjivala se u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju pod nazivom HIMALAYA, provedenom kod bolesnika s potvrđenim neresektabilnim HCC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za HCC. Ispitivanje je obuhvatilo bolesnike koji su imali bolest stadija C ili B prema BCLC (engl. Barcelona Clinic Liver Cancer) klasifikaciji (nepogodne za lokoregionalnu terapiju) i stadij A prema Child-Pugh klasifikaciji.

U ispitivanju nisu sudjelovali bolesnici s trenutno prisutnim moždanim metastazama ili moždanim metastazama u anamnezi, istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i hepatitisa C, aktivnim ili prethodno dokumentiranim gastrointestinalnim krvarenjem u proteklih 12 mjeseci, ascitesom koji je zahtijevao nefarmakološku intervenciju u proteklih 6 mjeseci, jetrenom encefalopatijom unutar

12 mjeseci prije početka liječenja te aktivnim ili prethodno dokumentiranim autoimunim ili upalnim poremećajima.

U ispitivanju su mogli sudjelovati i bolesnici s varikozitetima jednjaka, osim onih s aktivnim ili prethodno dokumentiranim gastrointestinalnim krvarenjem unutar 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje.

Randomizacija je bila stratificirana prema makrovaskularnoj invaziji (MVI) (da ili ne), etiologiji jetrene bolesti (potvrđen virus hepatitisa B ili potvrđen virus hepatitisa C ili drugo) i funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1). U ispitivanju HIMALAYA 1171 bolesnik randomiziran je u omjeru 1:1:1 za primanje jedne od sljedećih terapija:

• IMFINZI: durvalumab u dozi od 1500 mg svaka 4 tjedna

• tremelimumab u jednokratnoj dozi od 300 mg + IMFINZI u dozi od 1500 mg, a zatim IMFINZI u dozi od 1500 mg svaka 4 tjedna

• sorafenib u dozi od 400 mg dvaput na dan

Ocjene tumora provodile su se svakih 8 tjedana tijekom prvih 12 mjeseci, a zatim svakih 12 tjedana. Preživljenje se ocjenjivalo svaki mjesec tijekom prva 3 mjeseca nakon prekida liječenja, a zatim svaka 2 mjeseca.

Primarna mjera ishoda bila je superiornost s obzirom na OS pri usporedbi lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji s jednokratnom dozom tremelimumaba u odnosu na sorafenib. Ključni sekundarni ciljevi bili su neinferiornost te zatim superiornost s obzirom na OS pri usporedbi lijeka IMFINZI u odnosu na sorafenib. Druge sekundarne mjere ishoda uključivale su PFS, ORR prema ocjeni ispitivača i trajanje odgovora prema verziji 1.1 RECIST kriterija.

Demografske značajke i početne značajke bolesti bile su dobro ujednačene među ispitivanim skupinama. Početne demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (83,7%), dob < 65 godina (50,4%), bijelci (44,6%), Azijci (50,7%), crnci ili

Afroamerikanci (1,7%), ostali (2,3%), funkcionalni ECOG status 0 (62,6%), Child-Pugh stadij A (99,5%), makrovaskularna invazija (25,2%), proširenost izvan jetre (53,4%), početna vrijednost alfa-fetoproteina (AFP) < 400 ng/ml (63,7%), početna vrijednost AFP-a

≥ 400 ng/ml (34,5%), virusna etiologija: hepatitis B (30,6%), hepatitis C (27,2%), bez zaraze (42,2%), podaci o ekspresiji PD-L1 pogodni za ocjenu (86,3%), postotak tumorskih stanica s membranskim obojenjem PD-L1 (engl. PD-L1 Tumor Area Positivity, PD-L1 TAP) ≥ 1% (38,9%),

PD-L1 TAP < 1% (48,3%) (utvrđeno testom Ventana PD-L1 [SP263]). Rezultati su prikazani u Tablici 11 i na Slikama 17 i 18.

Tablica 11. Rezultati za djelotvornost uz IMFINZI primijenjen u kombinaciji s tremelimumabom u jednokratnoj dozi od 300 mg i IMFINZI u monoterapiji u odnosu na sorafenib u ispitivanju HIMALAYA

a Izračunato obrnutom Kaplan-Meierovom metodom (obrnut je indikator cenzuriranja).

b Na temelju stratificiranog Coxovog modela, uz prilagodbu za terapiju, etiologiju bolesti jetre (virus hepatitisa B naspram virus hepatitisa C naspram drugi) i ECOG status (0 naspram 1).

c Provedeno na temelju stratificiranog log-rang testa uz prilagodbu za terapiju, etiologiju bolesti jetre (virus hepatitisa B naspram virus hepatitisa C naspram drugi), ECOG status (0 naspram 1) i makrovaskularnu invaziju (da ili ne).

^d Granična vrijednost za utvrđivanje statističke značajnosti za IMFINZI + tremelimumab 300 mg u odnosu na sorafenib iznosila je 0,0398, a određena je na temelju Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfe, uz granicu O’Brien Flemingova tipa i stvaran broj opaženih slučajeva (Lan i DeMets, 1983.).

^e Granična vrijednost za utvrđivanje neinferiornosti s obzirom na HR (IMFINZI u odnosu na sorafenib) iznosi 1,08 uz interval pouzdanosti od 95,67%, na temelju Lan-DeMetsove funkcije raspodjele alfe, uz granicu O'Brien Flemingova tipa i stvaran broj opaženih slučajeva (Lan i DeMets, 1983.). P-vrijednost utemeljena na ispitivanju superiornosti lijeka IMFINZI u odnosu na sorafenib iznosila je 0,0674 te nije dosegla statističku značajnost.

f Potvrđen potpuni odgovor. CI = interval pouzdanosti

Slika 17. Kaplan-Meierova krivulja OS-a uz IMFINZI primijenjen u kombinaciji s jednokratnom dozom tremelimumaba od 300 mg

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Omjer hazarda (95% CI) 0,78 (0,66;

0,92)

IMFINZI + T 300 mg

Sorafenib Cenzurirano

IMFINZI + T 300 mg

Sorafenib

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Slika 18. Kaplan-Meierova krivulja OS-a uz IMFINZI primijenjen u monoterapiji

Medijan OS-a

(95% CI)

IMFINZI

16,6

(14,1 - 19,1)

IMFINZI

Sorafenib Cenzurirano

Sorafenib 13,8 (12,3 – 16,1)

Omjer hazarda (95% CI)

0,86 (0,73; 1,02)

IMFINZI

Sorafenib

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Rak endometrija – ispitivanje DUO-E

DUO-E bilo je randomizirano, multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ocjenjivala prva linija liječenja kemoterapijom utemeljenom na platini u kombinaciji s lijekom IMFINZI, a zatim lijekom IMFINZI uz olaparib ili bez njega kod bolesnica s uznapredovalim ili rekurentnim rakom endometrija. Bolesnice su morale imati rak endometrija koji je odgovarao jednoj od sljedećih kategorija: novodijagnosticirana bolest stadija III (mjerljiva bolest prema verziji 1.1 RECIST kriterija nakon kirurškog zahvata ili dijagnostičke biopsije), novodijagnosticirana bolest stadija IV (uz prisutnost ili bez prisutnosti bolesti nakon kirurškog zahvata ili dijagnostičke biopsije) ili rekurentna bolest (mjerljiva ili nemjerljiva bolest prema verziji 1.1 RECIST kriterija) kod koje je mogućnost izlječenja kirurškim zahvatom samostalno ili u kombinaciji slaba. Kod bolesnica s rekurentnom bolešću prethodna kemoterapija bila je dopuštena samo ako je bila primijenjena u sklopu adjuvantnog liječenja i ako je prošlo najmanje 12 mjeseci od datuma primjene

posljednje doze kemoterapije do datuma sljedećeg relapsa. U ispitivanje su bile uključene bolesnice s epitelnim rakom endometrija svih histoloških tipova, uključujući karcinosarkome. Bolesnice sa sarkomom endometrija nisu bile uključene u ispitivanje.

Randomizacija je bila stratificirana prema statusu mehanizma popravka pogrešno sparenih baza (MMR) u tumorskom tkivu (adekvatan naspram nedostatnog), statusu bolesti (rekurentna naspram novodijagnosticirane) i geografskoj regiji (Azija naspram ostatka svijeta). Bolesnice su bile randomizirane u omjeru 1:1:1 u jednu od sljedećih liječenih skupina:

• Skupina 1 (kemoterapija utemeljena na platini): kemoterapija utemeljena na platini (paklitaksel i karboplatin) svaka 3 tjedna tijekom najviše 6 ciklusa i placebo durvalumab svaka 3 tjedna. Nakon dovršenog liječenja kemoterapijom bolesnice bez objektivne progresije bolesti primale su placebo durvalumab svaka 4 tjedna i placebo olaparib tablete dvaput na dan kao terapiju održavanja do progresije bolesti.

• Skupina 2 (kemoterapija utemeljena na platini + IMFINZI): kemoterapija utemeljena na platini (paklitaksel i karboplatin) svaka 3 tjedna tijekom najviše 6 ciklusa i durvalumab u dozi od 1120 mg svaka 3 tjedna. Nakon dovršenog liječenja kemoterapijom bolesnice bez objektivne progresije bolesti primale su durvalumab u dozi od 1500 mg svaka 4 tjedna i placebo olaparib tablete dvaput na dan kao terapiju održavanja do progresije bolesti.

• Skupina 3 (kemoterapija utemeljena na platini + IMFINZI + olaparib): kemoterapija utemeljena na platini (paklitaksel i karboplatin) svaka 3 tjedna tijekom najviše 6 ciklusa i durvalumab u dozi od 1120 mg svaka 3 tjedna. Nakon dovršenog liječenja kemoterapijom bolesnice bez objektivne progresije bolesti primale su durvalumab u dozi od 1500 mg svaka 4 tjedna i olaparib tablete u dozi od 300 mg dvaput na dan kao terapiju održavanja do progresije bolesti.

Bolesnice koje su prekinule liječenje bilo kojim lijekom (lijekom IMFINZI/placebom ili olaparibom/placebom) zbog nekog drugog razloga osim progresije bolesti mogle su nastaviti liječenje drugim lijekom ako je to bilo prikladno na temelju razmatranja toksičnosti i prema odluci ispitivača.

Liječenje se nastavilo do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 RECIST kriterija ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Procjene tumorskog statusa provodile su se svakih 9 tjedana tijekom prvih 18 tjedana od randomizacije, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Primarna mjera ishoda bio je PFS, utvrđen prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su OS, ORR i trajanje odgovora.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u ITT populaciji kod bolesnica koje su primale kemoterapiju utemeljenu na platini + IMFINZI + olaparib u odnosu na one liječene kemoterapijom utemeljenom na platini [HR = 0,55 (95% CI: 0,43; 0,69), p < 0,0001] i kod bolesnica koje su primale kemoterapiju utemeljenu na platini + IMFINZI u odnosu na one liječene kemoterapijom utemeljenom na platini [HR = 0,71 (95% CI: 0,57; 0,89], p = 0,003]. U vrijeme analize PFS-a zrelost interim podataka za OS iznosila je 28%, uz događaje zabilježene kod 199 od

718 bolesnica.

Status mehanizma popravka pogrešno sparenih baza (MMR) utvrđivao se centralnim testiranjem uporabom imunohistokemijskog panela za MMR. Od ukupno 718 bolesnica randomiziranih u ispitivanje, kod njih 575 (80%) tumor je imao adekvatan mehanizam popravka pogrešno sparenih baza (pMMR status), dok su 143 (20%) bolesnice imale nedostatak mehanizma popravka pogrešno sparenih baza (dMMR status).

Bolesnice s rakom endometrija s nedostatkom mehanizma popravka pogrešno sparenih baza (dMMR) Među bolesnicama s dMMR tumorskim statusom, demografske i početne značajke u načelu su bile dobro ujednačene među liječenim skupinama. Početne demografske značajke u svim trima skupinama bile su sljedeće: medijan dobi 62 godine (raspon: 34 – 85 godina); 41% u dobi od ≥ 65 godina, 1,5% u dobi od ≥ 75 godina; 62% bjelkinja, 29% Azijki te 2% crnkinja ili Afroamerikanki. Značajke bolesti

bile su sljedeće: ECOG funkcionalni status 0 (58%) ili 1 (42%); novodijagnosticirana bolest 46%, rekurentna bolest 54%. Histološki podtipovi bili su: endometrioidni (83%), mješoviti epitelni (5%), serozni (3%), karcinosarkom (3%), nediferencirani (2%) i drugi (3%).

Rezultati kod bolesnica s dMMR tumorskim statusom sažeto su prikazani u Tablici 12 i na Slici 19. Medijan vremena praćenja PFS-a kod cenzuriranih bolesnica s dMMR tumorskim statusom iznosio je 15,5 mjeseci u skupini liječenoj kemoterapijom utemeljenom na platini + lijekom IMFINZI te

10,2 mjeseca u skupini koja je primala kemoterapiju utemeljenu na platini. U vrijeme analize PFS-a zrelost interim podataka za OS iznosila je 26%, uz događaje zabilježene kod 25 od 95 bolesnica liječenih kemoterapijom utemeljenom na platini + lijekom IMFINZI odnosno kemoterapijom utemeljenom na platini.

Tablica 12. Rezultati za djelotvornost u ispitivanju DUO-E (bolesnice s dMMR tumorskim statusom)

a Prema ocjeni ispitivača.

b Rezultati se temelje na prvoj interim analizi (završni datum prikupljanja podataka: 12. travnja 2023.).

c Izračunato Kaplan-Meierovom metodom.

d Odgovor: najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor. Temelji se na broju bolesnica u liječenoj skupini s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja (N = 42 u skupini koja je primala kemoterapiju utemeljenu na platini + IMFINZI, N = 42 u skupini koja je primala kemoterapiju utemeljenu na platini).

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; ND = nije dosegnuto.

Kemoterapija utemeljena na platini + IMFINZI Kemoterapija utemeljena na platini

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnica pod rizikom:

Kemoterapija utemeljena na platini + IMFINZI Kemoterapija utemeljena na platini

Udio bolesnica bez događaja

Slika 19. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju DUO-E: (bolesnice s dMMR tumorskim statusom)

Bolesnice s rakom endometrija s adekvatnim mehanizmom popravka pogrešno sparenih baza (pMMR) Među bolesnicama s pMMR tumorskim statusom, demografske i početne značajke u načelu su bile dobro ujednačene među liječenim skupinama. Početne demografske značajke u svim trima skupinama bile su sljedeće: medijan dobi 64 godine (raspon: 22 – 86 godina); 48% u dobi od ≥ 65 godina, 8,1% u dobi od ≥ 75 godina; 56% bjelkinja, 30% Azijki te 6% crnkinja ili Afroamerikanki. Značajke bolesti bile su sljedeće: ECOG funkcionalni status 0 (69%) ili 1 (31%); novodijagnosticirana bolest 47%, rekurentna bolest 53%. Histološki podtipovi bili su: endometrioidni (54%), serozni (26%), karcinosarkom (8%), mješoviti epitelni (4%), svjetlostanični (3%), nediferencirani (2%),

mucinozni (< 1%) i drugi (3%).

Rezultati kod bolesnica s pMMR tumorskim statusom sažeto su prikazani u Tablici 13 i na Slici 20. Medijan vremena praćenja cenzuriranih bolesnica s pMMR tumorskim statusom iznosio je

15,2 mjeseca u skupini liječenoj kemoterapijom utemeljenom na platini + lijekom IMFINZI + olaparibom te 12,8 mjeseci u skupini koja je primala kemoterapiju utemeljenu na platini.

U vrijeme analize PFS-a zrelost interim podataka za OS bila je 29%, uz događaje zabilježene kod 110 od 383 bolesnice liječene kemoterapijom utemeljenom na platini + lijekom IMFINZI + olaparibom odnosno kemoterapijom utemeljenom na platini.

Tablica 13. Rezultati za djelotvornost u ispitivanju DUO-E (bolesnice s pMMR tumorskim statusom)

a Prema ocjeni ispitivača.

b Rezultati se temelje na prvoj interim analizi (završni datum prikupljanja podataka: 12. travnja 2023.).

c Izračunato Kaplan-Meierovom metodom.

d Odgovor: najbolji objektivan odgovor kao potvrđen potpun odgovor ili djelomičan odgovor. Temelji se na broju bolesnica u liječenoj skupini s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja (N = 147 u skupini koja je primala kemoterapiju utemeljenu na platini + IMFINZI + olaparib, N = 156 u skupini koja je primala kemoterapiju utemeljenu na platini).

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; ND = nije dosegnuto.

Kemoterapija utemeljena na platini + IMFINZI + olaparib

Kemoterapija utemeljena na platini

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnica pod rizikom:

Kemoterapija utemeljena na platini + IMFINZI + olaparib

Kemoterapija utemeljena na platini

Udio bolesnica bez događaja

Slika 20. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju DUO-E (bolesnice s pMMR tumorskim statusom)

Među bolesnicama s pMMR tumorskim statusom, HR za PFS u skupini koja je primala kemoterapiju utemeljenu na platini + IMFINZI + olaparib u odnosu na kemoterapiju utemeljenu na platini iznosio je 0,44 (95% CI: 0,31; 0,61) kod bolesnica s pozitivnim statusom ekspresije PD-L1 (236/383; 62%) te

0,87 (95% CI: 0,59; 1,28) kod bolesnica s negativnim statusom ekspresije PD-L1 (140/383; 37%). Pozitivan status ekspresije PD-L1 definirao se kao područje tumora pozitivno na ekspresiju (engl. tumor area positive, TAP) ≥ 1%.

Mišićnoinvazivni rak mokraćnog mjehura (MIBC) – ispitivanje NIAGARA

Ispitivanje NIAGARA bilo je randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III dizajnirano kako bi se ocijenila djelotvornost lijeka IMFINZI u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom kao neoadjuvantna terapija, nakon koje slijedi adjuvantna primjena lijeka IMFINZI u monoterapiji kod bolesnika s MIBC-om. U ispitivanje su randomizirana 1063 bolesnika koja su bila kandidati za radikalnu cistektomiju i koja prethodno nisu primila sistemsku kemoterapiju ni imunoterapiju za liječenje MIBC-a kliničkog stadija T2-T4aN0/1M0. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali tumor isključivo neurotelnog histološkog tipa ili sitnostaničnog histološkog tipa te primarni urotelni karcinom koji nije imao ishodište u mokraćnom mjehuru (tj. rak mokraćovoda, mokraćne cijevi ili bubrežne nakapnice), bolesnici s aktivnom ili prethodno dokumentiranom autoimunom bolešću, aktivnom tuberkulozom, hepatitisom B ili C ili HIV infekcijom te bolesnici koji su primali imunosupresivne lijekove unutar 14 dana prije prve doze durvalumaba, osim sistemskih kortikosteroida u fiziološkim dozama ili za premedikaciju.

Randomizacija je bila stratificirana prema kliničkom stadiju tumora (T2N0 naspram > T2N0

[uključujući T2N1, T3 i T4a]), bubrežnoj funkciji (adekvatna bubrežna funkcija: klirens kreatinina [CrCl] ≥ 60 ml/min naspram granične bubrežne funkcije: CrCl ≥ 40 ml/min i < 60 ml/min) i statusu ekspresije PD-L1 (visoka naspram niske/negativne). Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 za perioperacijsko liječenje lijekom IMFINZI u kombinaciji s neoadjuvantnom kemoterapijom (skupina 1) ili primanje samo neoadjuvantne kemoterapije (skupina 2):

• Skupina 1 (IMFINZI + kemoterapija): IMFINZI 1500 mg + gemcitabin 1000 mg/m² i cisplatin 70 mg/m² svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa prije kirurškog zahvata, a zatim IMFINZI 1500 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 8 ciklusa nakon kirurškog zahvata, ili

• Skupina 2 (kemoterapija): gemcitabin 1000 mg/m² i cisplatin 70 mg/m² svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa prije kirurškog zahvata, bez poslijjeoperacijske terapije

Bolesnici s graničnom bubrežnom funkcijom primali su cisplatin u podijeljenoj dozi od 35 mg/m²

1. i 8. dana svakog ciklusa.

Ocjena tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija provedena je na početku ispitivanja i nakon dovršetka neoadjuvantne terapije (prije kirurškog zahvata). Nakon kirurškog zahvata ocjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija provodile su se svakih 12 tjedana tijekom prva 24 mjeseca, zatim svaka 24 tjedna tijekom 36 mjeseci, a nakon toga svaka 52 tjedna do progresije bolesti, završetka ispitivanja ili smrti.

Primarne mjere ishoda bile su patološki potpun odgovor (pCR) prema ocjeni zaslijepljenog središnjeg patologa i preživljenje bez događaja (EFS) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg ocjenjivačkog povjerenstva (BICR). Ukupno preživljenje (OS) bilo je ključna sekundarna mjera ishoda.

Demografske značajke i početne značajke bolesti načelno su bile dobro ujednačene između dviju liječenih skupina (533 bolesnika u skupini 1 i 530 bolesnika u skupini 2). Početne demografske značajke bile su sljedeće: muškarci (81,8%), dob < 65 godina (46,9%), bijelci (67%), Azijci (27,9%), crnci ili Afroamerikanci (0,9%), ostali (0,8%), bolesnici hispanskog ili latinoameričkog

podrijetla (8,0%), funkcionalni ECOG status 0 (78%) ili 1 (22%). Značajke bolesti bile su sljedeće: tumorski stadij T2N0 (40,3%) i > T2N0a (59,7%), zahvaćenost regionalnih limfnih čvorova

N0 (94,5%) i N1 (5,5%), adekvatna bubrežna funkcija (81,1%) i granična bubrežna funkcija (18,9%)

te visoka (73,1%) i niska/negativna ekspresija PD-L1 (26,9%). Histološki podtipovi tumora uključivali su urotelni karcinom (84,5%), urotelni karcinom s pločastom diferencijacijom (8,2%), urotelni karcinom s varijantnom histologijom (5,0%) i urotelni karcinom sa žljezdanom

diferencijacijom (2,4%).

U cjelokupnoj je populaciji radikalnoj cistektomiji podvrgnuto 469 (88,0%) bolesnika u skupini 1 te 441 (83,2%) bolesnik u skupini 2.

Rezultati su prikazani u Tablici 14 te na slikama 21 i 22.

Tablica 14: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju NIAGARA

a Rezultati se temelje na unaprijed planiranoj interim analizi (završni datum prikupljanja podataka: 29. travnja 2024.), koja je provedena 68 mjeseci nakon početka ispitivanja

b Izračunato Kaplan-Meierovom metodom.

c Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda, pri čemu su stratifikacijski faktori uključivali stadij tumora [T2N0 naspram > T2N0], bubrežnu funkciju [adekvatna naspram granične] i status ekspresije PD-L1 [visoka naspram niske/negativne].

d Na temelju stratificiranog log-rang testa, pri čemu su stratifikacijski faktori uključivali stadij tumora [T2N0 naspram > T2N0], bubrežnu funkciju [adekvatna naspram granične] i status ekspresije PD-L1 [visoka naspram niske/negativne].

^e Granična vrijednost za utvrđivanje statističke značajnosti za primarne mjere ishoda za djelotvornost (stopa pCR-a, EFS) i ključnu sekundarnu mjeru ishoda (OS) određena je na temelju višestrukog testiranja uz strategiju iscrpne redistribucije alfa pogreške (engl. alpha-exhaustive recycling strategy). Alfa dodijeljena za EFS i OS u trenutku provedbe interim analize temeljila se na Lan-DeMetsovoj funkciji raspodjele alfa pogreške, koja odgovara O’Brien-Flemingovu pristupu (pCR = 0,001; EFS = 0,0412; OS = 0,0154, 2-strani test).

f Na temelju završne analize pCR-a (završni datum prikupljanja podataka: 14. siječnja 2022.).

g CI se izračunavao Clopper-Pearsonovom metodom.

h Dobiveno metodom logističke regresije uz prilagodbu za stratifikacijske faktore (bubrežnu funkciju [adekvatna naspram granične], tumorski stadij [T2N0 naspram > T2N0] i status ekspresije PD-L1 [visoka naspram niske/negativne] prema sustavu interaktivnog glasovnog odziva).

CI=interval pouzdanosti; HR=omjer hazarda; ND=nije dosegnuto.

Slika 21. Kaplan-Meierova krivulja EFS-a

IMFINZI + kemoterapija

Kemoterapija

Vjerojatnost EFS-a

Medijan EFS-a u mjesecima (95% CI) IMFINZI+kemoterapija ND (ND, ND)

Kemoterapija 46,1 (32,2; ND)

Omjer hazarda (95% CI) IMFINZI+ kemoterapija naspram kemoterapije 0,68 (0,56; 0,82)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom:

IMFINZI+kemoterapija

Kemoterapija

Slika 22. Kaplan-Meierova krivulja OS-a

IMFINZI + kemoterapija

Kemoterapija

Vjerojatnost OS-a

Medijan OS-a u mjesecima (95% CI) IMFINZI+kemoterapija ND (ND, ND)

Kemoterapija ND (ND; ND)

Omjer hazarda (95% CI) IMFINZI+ kemoterapija naspram kemoterapije 0,75 (0,59; 0,93)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom:

IMFINZI+kemoterapija

Kemoterapija

Analiza podskupina

U eksploracijskoj analizi prema tumorskom stadiju, HR za EFS iznosio je 0,61 (95% CI: 0,48; 0,78) u podskupini bolesnika s kliničkim stadijem > T2N0 (N=635) te 0,81 (95% CI: 0,60; 1,10) u podskupini bolesnika s kliničkim stadijem T2N0 (N=428). HR za OS iznosio je 0,67 (95% CI: 0,50; 0,89) u podskupini bolesnika s kliničkim stadijem > T2N0 te 0,89 (95% CI: 0,62; 1,29) u bolesnika s kliničkim stadijem T2N0.

Resektabilni GC/GEJC – ispitivanje MATTERHORN

Ispitivanje MATTERHORN bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje faze III provedeno radi ocjene djelotvornosti lijeka IMFINZI u kombinaciji s kemoterapijskim protokolom FLOT (5-FU, leukovorin, oksaliplatin, docetaksel) kao neoadjuvantne i adjuvantne terapije, nakon koje slijedi adjuvantna monoterapija lijekom IMFINZI, kod bolesnika s resektabilnim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja (GC/GEJC) (stadija IIA – IVA [AJCC, 8. izdanje]). U ispitivanju su sudjelovali prethodno neliječeni bolesnici koji su imali dokumentiran GC/GEJC, koji prethodno nisu bili izloženi imunoterapiji i čiji je funkcionalni SZO/ECOG status iznosio 0 ili 1. Bolesnici su u ispitivanje uključeni neovisno o razini ekspresije

PD-L1. Prije randomizacije bolesnicima se razina tumorske ekspresije PD-L1 morala potvrditi bodovanjem metodom TAP, kojom se određuje ukupan postotak tumorskog područja (tumor i bilo kakva dezmoplastična stroma) prekrivenog tumorskim stanicama koje pokazuju membransko obojenje PD-L1 bilo kojeg intenziteta i imunosnim stanicama povezanima s tumorom koje pokazuju obojenje PD-L1 bilo kojeg intenziteta, što se vizualno procjenjivalo testom Ventana PD-L1 (SP263). U ispitivanju nisu sudjelovali bolesnici s aktivnim ili prethodno dokumentiranim autoimunim ili upalnim poremećajima, kao ni oni koji su primjenjivali imunosupresive unutar 14 dana prije prve doze durvalumaba.

Randomizacija je bila stratificirana prema geografskoj regiji (Azija ili ostatak svijeta), kliničkom statusu zahvaćenosti limfnih čvorova (pozitivan ili negativan) i razini ekspresije PD-L1 (TAP < 1% ili TAP ≥ 1%).

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u jednu od sljedećih liječenih skupina. Prelazak iz jedne ispitivane skupine u drugu nije bio dopušten.

• Skupina 1: IMFINZI 1500 mg 1. dana + kemoterapijski protokol FLOT (5-FU 2600 mg/m², leukovorin 200 mg/m², oksaliplatin 85 mg/m², docetaksel 50 mg/m²) 1. i 15. dana svakog

  4-tjednog ciklusa tijekom 4 ciklusa (1 doza lijeka IMFINZI i 2 doze protokola FLOT po ciklusu; 2 ciklusa u neoadjuvantnoj fazi + 2 ciklusa u adjuvantnoj fazi), nakon čega je uslijedila primjena lijeka IMFINZI 1500 mg 1. dana svakog 4-tjednog ciklusa tijekom najviše 10 dodatnih ciklusa nakon kirurškog zahvata, što je ukupno 12 ciklusa (1 doza po ciklusu)

• Skupina 2: Placebo 1. dana + kemoterapijski protokol FLOT (5-FU 2600 mg/m², leukovorin 200 mg/m², oksaliplatin 85 mg/m², docetaksel 50 mg/m²) 1. i 15. dana svakog 4-tjednog ciklusa tijekom 4 ciklusa (1 doza placeba i 2 doze protokola FLOT po ciklusu; 2 ciklusa u neoadjuvantnoj fazi + 2 ciklusa u adjuvantnoj fazi), nakon čega je uslijedila primjena placeba

1. dana svakog 4-tjednog ciklusa tijekom najviše 10 dodatnih ciklusa nakon kirurškog zahvata, što je ukupno 12 ciklusa (1 doza po ciklusu)

Bolesnici u neoadjuvantnoj ili adjuvantnoj fazi koji su prekinuli liječenje kemoterapijskim protokolom FLOT zbog bilo kojeg razloga osim progresije ili recidiva bolesti mogli su u skladu s odlukom ispitivača nastaviti liječenje monoterapijom lijekom IMFINZI kako je prethodno opisano.

Prije početka neoadjuvantne terapije provedena je početna tumorska ocjena prema verziji 1.1 RECIST kriterija, nakon koje je uslijedilo kontrolno snimanje prije kirurškog zahvata, a unutar

4 tjedna nakon posljednje doze kemoterapije. Početno snimanje za adjuvantnu terapiju provedeno je najranije 4 tjedna nakon kirurškog zahvata, a prije uvođenja adjuvantne terapije. Tumor se ocjenjivao svakih 12 tjedana (počevši od datuma početnog snimanja za adjuvantnu terapiju) tijekom 2 godine, a zatim svaka 24 tjedna do radiološke progresije bolesti definirane verzijom 1.1 RECIST kriterija, povlačenja pristanka ili smrti.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju bio je EFS prema ocjeni BICR-a, koji se definirao kao vrijeme od randomizacije do datuma nastupa jednog od sljedećih događaja (onoga koji je nastupio prvi): progresije bolesti prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg ocjenjivačkog povjerenstva (BICR) na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija koja je onemogućila kirurški zahvat ili zahtijevala

terapiju koja nije bila predviđena planom ispitivanja tijekom razdoblja neoadjuvantnog liječenja; progresije ili recidiva bolesti prema verziji 1.1 RECIST kriterija tijekom razdoblja adjuvantnog liječenja; progresije bolesti (prema ocjeni ispitivača ili potvrđene biopsijom) koja nije ispunjavala RECIST kriterije, a koja je onemogućila kirurški zahvat ili zahtijevala terapiju koja nije bila predviđena planom ispitivanja tijekom razdoblja neoadjuvantnog liječenja odnosno koja je otkrivena tijekom kirurškog zahvata; progresije ili recidiva bolesti potvrđenih biopsijom nakon kirurškog zahvata; ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. Ključne sekundarne mjere ishoda bile su OS i stopa pCR-a prema ocjeni zaslijepljenog središnjeg patologa.

Demografske značajke i početne značajke bolesti načelno su bile dobro ujednačene među dvjema ispitivanim skupinama (474 bolesnika u skupini 1 i 474 bolesnika u skupini 2). Početne demografske značajke populacije bile su sljedeće: muškarci (71,9%), dob ≥ 65 godina (41,4%), medijan dobi od 62 godine (raspon: 26 - 84), bijelci (67,8%), Azijci (20,4%), crnci ili Afroamerikanci (1,1%), sjevernoamerički Indijanci ili domorodačko stanovništvo Aljaske (4,0%), pripadnici drugih

rasa (1,7%), bolesnici koji nisu bili hispanskog ni latinoameričkog podrijetla (80,0%), Funkcionalni SZO/ECOG status 0 (74,2%) ili 1 (25,8%). Značajke bolesti bile su sljedeće: stadij II (29,4%), stadij III (61,7%), stadij IVA (8,8%), adenokarcinom želuca (67,5%), adenokarcinom gastroezofagealnog spoja (32,5%), tip 1 prema Siewertovoj klasifikaciji (10,4%), tip 2 prema

Siewertovoj klasifikaciji (14,8%), tip 3 prema Siewertovoj klasifikaciji (7,3%), crijevni tip (50,9%), difuzni tip (26,3%), neodređeni tip (22,8%), pozitivan klinički status zahvaćenosti limfnih čvorova (70,4%), negativan klinički status zahvaćenosti limfnih čvorova (29,2%), ekspresija PD-L1 uz

TAP ≥ 1% (90,0%), ekspresija PD-L1 uz TAP < 1% (10,0%).

Kirurški zahvat s kurativnom namjerom pokušao se izvesti kod 431 (90,9%) bolesnika u skupini 1 i 428 (90,3%) bolesnika u skupini 2. Kirurški zahvat s kurativnom namjerom dovršen je kod

412 (86,9%) bolesnika u skupini 1 i 400 (84,4%) bolesnika u skupini 2.

Tablica 15: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju MATTERHORN

a Rezultati se temelje na unaprijed specificiranoj interim analizi EFS-a (završni datum prikupljanja podataka: 20. prosinca 2024.).

b Izračunato Kaplan-Meierovom metodom.

^c Na temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda stratificiranog prema geografskoj regiji, kliničkom statusu zahvaćenosti limfnih čvorova i statusu ekspresije PD-L1 pri randomizaciji. HR < 1 govori u prilog lijeku IMFINZI. CI je izračunat uporabom profilne funkcije vjerojatnosti (engl. profile likelihood).

d Na temelju statificiranog log-rang testa uz prilagodbu za geografsku regiju, klinički status zahvaćenosti limfnih čvorova i status ekspresije PD-L1 pri randomizaciji.

e Prema Lan-DeMetsovoj funkciji raspodjele alfa pogreške uz granicu O’Brien-Flemingova tipa izračunatu na temelju stvarnog broja događaja na završni datum prikupljanja podataka, granična vrijednost za utvrđivanje statističke značajnosti za EFS iznosila je 0,0239 za ukupnu alfa vrijednost od 5% (2-strana).

f Rezultati se temelje na unaprijed specificiranoj završnoj analizi OS-a (završni datum prikupljanja podataka: 1. rujna 2025.).

g Za završnu analizu OS-a koristila se alfa vrijednost od 4,99% (2-strana), što odgovara graničnoj vrijednosti za utvrđivanje statističke značajnosti od 0,0499.

CI=interval pouzdanosti, HR=omjer hazarda, ND=nije dosegnuto

Slika 23: Kaplan-Meierova krivulja EFS-a

IMFINZI + FLOT

Vjerojatnost EFS-a

FLOT

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

IMFINZI + FLOT

FLOT

Slika 24: Kaplan-Meierova krivulja OS-a

IMFINZI + FLOT

Vjerojatnost OS-a

FLOT

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

IMFINZI + FLOT

FLOT

Analiza podskupina

U unaprijed definiranoj eksploracijskoj analizi prema kliničkom statusu zahvaćenosti limfnih čvorova HR za EFS iznosio je 0,67 (95% CI: 0,53; 0,84) u podskupini bolesnika s pozitivnim kliničkim statusom zahvaćenosti limfnih čvorova (N=667) odnosno 0,85 (95% CI: 0,57; 1,27) u onoj s negativnim statusom (N=277). HR za OS iznosio je 0,73 (95% CI: 0,57; 0,94) u podskupini bolesnika s pozitivnim kliničkim statusom zahvaćenosti limfnih čvorova odnosno 1,01 (95% CI: 0,67; 1,51) u onoj s negativnim statusom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Ispitivanje D419EC00001 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje provedeno radi utvrđivanja doze i ocjene proširene primjene doze, u kojem su se ispitivale sigurnost, preliminarna djelotvornost i farmakokinetika lijeka IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i zatim monoterapije lijekom IMFINZI kod pedijatrijskih bolesnika s uznapredovalim zloćudnim solidnim tumorima (osim primarnih tumora u središnjem živčanom

sustavu) kojima je bolest progredirala i za koje ne postoji standardno liječenje. Ispitivanje je obuhvatilo 50 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina koji su imali primarni tumor iz jedne od sljedećih kategorija: neuroblastom, solidni tumor i sarkom. Bolesnici su primali IMFINZI u dozi od 20 mg/kg u kombinaciji s tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg ili IMFINZI u dozi od 30 mg/kg u kombinaciji s tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski svaka 4 tjedna tijekom 4 ciklusa, a zatim IMFINZI u monoterapiji svaka 4 tjedna. U fazi utvrđivanja doze, kombiniranoj terapiji lijekom IMFINZI i tremelimumabom prethodio je jedan ciklus primjene lijeka IMFINZI u monoterapiji.

Međutim, 8 bolesnika uključenih u ovu fazu prekinulo je liječenje prije primjene tremelimumaba. Dakle, 42 od 50 uključenih bolesnika primala su IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, a njih 8 samo IMFINZI. U fazi proširene primjene doze prijavljen je ORR od 5,0% (1/20 bolesnika) među bolesnicima kod kojih se mogao ocijeniti odgovor. Nisu opaženi novi sigurnosni signali u odnosu na poznate sigurnosne profile lijeka IMFINZI i tremelimumaba kod odraslih bolesnika. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Farmakokinetika durvalumaba ocjenjivala se kod primjene lijeka IMFINZI samostalno, u kombinaciji s kemoterapijom, u kombinaciji s tremelimumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini, u kombinaciji s tremelimumabom te u kombinaciji s kemoterapijom utemeljenom na platini nakon koje je slijedila primjena lijeka IMFINZI u kombinaciji s olaparibom.

Farmakokinetika durvalumaba u monoterapiji ispitivala se kod 2903 bolesnika sa solidnim tumorima koja su primala intravenske doze u rasponu od 0,1 do 20 mg/kg jedanput svaka dva, tri ili četiri tjedna. Farmakokinetička izloženost povećavala se više nego proporcionalno dozi (nelinearna farmakokinetika) pri dozama < 3 mg/kg, dok se pri dozama ≥ 3 mg/kg povećavala proporcionalno dozi (linearna farmakokinetika). Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon približno 16 tjedana.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 1878 bolesnika koji su primali monoterapiju durvalumabom u dozama ≥ 10 mg/kg svaka 2 tjedna, geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosila je 5,64 l. Klirens durvalumaba s vremenom se smanjivao, pa je geometrijska srednja vrijednost klirensa u stanju dinamičke ravnoteže (CLss) 365. dana iznosila 8,16 ml/h; smanjenje CLss nije se smatralo klinički značajnim. Terminalni poluvijek (t1/2) prema početnom klirensu iznosio je približno 18 dana. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici durvalumaba kod njegove primjene u monoterapiji u odnosu na primjenu u kombinaciji s kemoterapijom, u kombinaciji s tremelimumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini, u kombinaciji s tremelimumabom te u kombinaciji s kemoterapijom utemeljenom na platini nakon koje je slijedila primjena lijeka IMFINZI u kombinaciji s olaparibom. Primarni putovi eliminacije durvalumaba su proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sustava ili dispozicija vezivanjem za ciljno mjesto.

Posebne populacije

Dob (19 – 96 godina), tjelesna težina (31 – 149 kg), spol, pozitivan status protutijela na lijek, razine albumina, razine LDH-a, razine kreatinina, topljivi PD-L1, vrsta tumora, rasa i ECOG status nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku durvalumaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago (klirens kreatinina [CrCl]: 60 – 89 ml/min) i umjereno (CrCl: 30 – 59 ml/min) oštećenje bubrežne funkcije nije klinički značajno utjecalo na farmakokinetiku durvalumaba. Utjecaj teškog oštećenja bubrežne funkcije (CrCl: 15 – 29 ml/min) na farmakokinetiku durvalumaba nije poznat. Međutim, budući da se IgG monoklonska protutijela primarno ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se da će promjena bubrežne funkcije utjecati na izloženost durvalumabu.

Oštećenje funkcije jetre

Blago oštećenje jetrene funkcije (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin > 1,0 – 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) i umjereno oštećenje jetrene funkcije (bilirubin > 1,5 – 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku durvalumaba. Utjecaj teškog (bilirubin > 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku durvalumaba nije poznat; međutim, s obzirom na to da se IgG monoklonska protutijela primarno ne

izlučuju putem jetre, ne očekuje se da će promjena u jetrenoj funkciji utjecati na izloženost durvalumabu.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika durvalumaba u kombinaciji s tremelimumabom ocjenjivala se kod 50 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina u ispitivanju D419EC00001. Bolesnici su primali durvalumab u dozi od 20 mg/kg u kombinaciji s tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg ili durvalumab u dozi od

30 mg/kg u kombinaciji s tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski svaka 4 tjedna tijekom

4 ciklusa, a zatim durvalumab u monoterapiji svaka 4 tjedna. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, sistemska izloženost durvalumabu kod pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine ≥ 35 kg liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svaka 4 tjedna bila je slična izloženosti kod odraslih osoba liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svaka 4 tjedna, dok je kod pedijatrijskih bolesnika (tjelesne težine ≥ 35 kg) liječenih durvalumabom u dozi od 30 mg/kg svaka 4 tjedna izloženost bila približno 1,5 puta veća nego kod odraslih osoba liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svaka

4 tjedna. Kod pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine < 35 kg liječenih durvalumabom u dozi od

30 mg/kg svaka 4 tjedna sistemska izloženost bila je slična izloženosti kod odraslih osoba liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svaka 4 tjedna.

histidin histidinklorid hidrat trehaloza dihidrat polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica 3 godine

Razrijeđena otopina

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je tijekom najviše 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i tijekom najviše 24 sata na sobnoj temperaturi (do 25 °C) od trenutka pripreme.

S mikrobiološkog gledišta, pripremljenu otopinu za infuziju potrebno je primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne smiju biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili 12 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C), osim ako je razrjeđivanje obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

IMFINZI je dostupan u dvije veličine pakiranja:

2,4 ml (ukupno 120 mg durvalumaba) koncentrata u staklenoj bočici (staklo tipa 1) s elastomernim čepom i sivim flip-off aluminijskim zaštitnim zatvaračem. Veličina pakiranja: 1 bočica.

10 ml (ukupno 500 mg durvalumaba) koncentrata u staklenoj bočici (staklo tipa 1) s elastomernim čepom i bijelim flip-off aluminijskim zaštitnim zatvaračem. Veličina pakiranja: 1 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Priprema otopine

IMFINZI dolazi u jednodoznoj bočici i ne sadrži nikakve konzervanse, pa se za njegovu pripremu mora koristiti aseptička tehnika.

• Vizualno pregledajte lijek kako biste utvrdili sadrži li čestice i je li promijenio boju. IMFINZI je bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta otopina. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži vidljive čestice. Nemojte tresti bočicu.

• Izvucite potrebni volumen iz bočice(a) lijeka IMFINZI i prenesite ga u vrećicu za intravensku (i.v.) infuziju koja sadrži 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijeva klorida ili 50 mg/ml (5%) otopinu glukoze. Promiješajte razrijeđenu otopinu nježno je okrećući. Konačna koncentracija razrijeđene otopine treba biti između 1 mg/ml i 15 mg/ml. Nemojte zamrzavati ni tresti otopinu.

• Bacite sav neupotrijebljen lijek koji je preostao u bočici.

  Primjena

• Otopinu za infuziju primijenite intravenski tijekom razdoblja od 1 sata kroz intravensku liniju koja ima ugrađen (engl. in-line) sterilni filtar veličine pora od 0,2 ili 0,22 mikrona i male sposobnosti vezanja proteina.

• Nemojte primjenjivati druge lijekove istom infuzijskom linijom.

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.