Lamivudin Teva je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih bolesnika s:

• kompenziranom bolešću jetre i dokazanom aktivnom replikacijom virusa, trajno povišenim razinama alanin aminotransferaze (ALT) u serumu i histološki dokazanom aktivnom upalom jetre i/ili fibrozom. Početak liječenja lamivudinom treba razmotriti samo kad primjena alternativnog antivirusnog lijeka s višom genetskom barijerom nije dostupna ili prikladna (vidjeti dio 5.1).

• dekompenziranom bolešću jetre u kombinaciji s drugim lijekom bez križne rezistencije na lamivudin (vidjeti dio 4.2).

Terapiju lijekom Lamivudin Teva treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa

B.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza Lamivudina Teva je 100 mg jedanput na dan.

Kod bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre lamivudin se uvijek treba upotrijebiti u kombinaciji s drugim lijekom bez križne rezistencije na lamivudin kako bi se izbjegao rizik rezistencije na lamivudin i kako bi se postigla brza supresija virusa.

Trajanje liječenja

Optimalno trajanje liječenja nije poznato.

• U HBeAg pozitivnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, a bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje 6 - 12 mjeseci nakon potvrđene serokonverzije HBeAg (gubitak HBeAg i HBV DNK uz pojavu HBeAb), kako bi se ograničio rizik od relapsa virusa, odnosno do serokonverzije HBsAg ili do gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Nakon prekida liječenja redovno treba pratiti razine ALT i HBV DNK u serumu radi mogućeg kasnijeg relapsa virusa.

  • U HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B („divlji tip“ virusa), a bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje do serokonverzije HBs ili dokaza o gubitku djelotvornosti. Kod dugotrajnog se liječenja preporučuje redovna procjena kako bi se potvrdilo da je daljnja primjena odabrane terapije primjerena za bolesnika.

• U bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre ili cirozom jetre i bolesnika s transplantiranom

jetrom, ne preporučuje se prestanak liječenja (vidjeti dio 5.1).

Ako se liječenje Lamivudinom Teva prekine, bolesnike treba periodički pratiti zbog moguće pojave

rekurentnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Klinička rezistencija

U HBeAg pozitivnih ili HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, razvoj mutiranog virusa tipa YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat) može dovesti do smanjenog terapijskog odgovora na lamivudin, koji se očituje porastom HBV DNK i ALT u odnosu na prijašnje razine tijekom liječenja. Da bi se smanjio rizik od rezistencije u bolesnika koji lamivudin uzimaju kao monoterapiju, treba razmotriti prelazak na drugi lijek ili dodavanje drugog lijeka bez ukrižene rezistencije s lamivudinom, prema terapijskim smjernicama, ako vrijednosti serumskog HBV DNK ostanu detektabilne nakon 24 tjedna liječenja ili dulje od toga (vidjeti dio 5.1).

Posebne skupine

Bolesnici s oštećenje funkcije bubrega

Koncentracije lamivudina u serumu (AUC) povišene su u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega zbog smanjenog bubrežnog klirensa. Dozu stoga treba smanjiti u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/minuti. Lamivudin Teva nije prikladan za bolesnike koji trebaju uzimati doze manje od 100 mg.

Podaci o bolesnicima na intermitentnoj hemodijalizi (4 sata dijalize ili manje 2-3 puta na tjedan) ukazuju da nakon početnog smanjenja doze lamivudina radi klirensa kreatinina nije potrebno daljnje prilagođavanje doze za vrijeme dijalize.

Bolesnici s oštećenje funkcije jetre

Podaci za bolesnike s oštećenjem jetre, uključujući i one s terminalnim stadijem bolesti koji čekaju transplantaciju, pokazuju da poremećaj funkcije jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina. Temeljem tih podataka, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetre osim ako ono nije udruženo s oštećenjem bubrega.

Istodobna zaraza HIV-om

Za liječenje bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om te dobivaju ili planiraju dobivati kombiniranu antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin treba koristiti dozu lamivudina propisanu za liječenje HIV infekcije (obično 150 mg dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Starije osobe

U starijih bolesnika normalno starenje praćeno slabljenjem bubrežne funkcije nema klinički značajnog

utjecaja na izloženost lamivudinu, osim u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Lamivudin Teva u dojenčadi, djece i adolescenata u dobi ispod 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4 i 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Kroz usta.

Lamivudin Teva se može uzimati s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Egzacerbacije hepatitisa

Egzacerbacije tijekom liječenja

Spontane egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte i karakteriziraju ih prolazno povišene razine ALT u serumu. Nakon započinjanja antivirusne terapije, serumske razine ALT mogu se povećavati u nekih bolesnika istodobno sa smanjenjem serumskih razina HBV DNK. U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre taj porast serumskih razina ALT obično nije bio popraćen povišenim razinama bilirubina u serumu ili znakovima dekompenzacije jetre.

Pri dugotrajnoj terapiji otkrivene su subpopulacije HBV-a sa smanjenom osjetljivošću na lamivudin (YMDD tip virusa). U nekih bolesnika razvoj YMDD tipa virusa može izazvati egzacerbaciju hepatitisa što se prvenstveno otkriva porastom serumskih razina ALT i ponovnim pojavljivanjem HBV DNK (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s YMDD tipom virusa treba razmotriti prelazak na drugi lijek ili dodavanje drugog lijeka bez ukrižene rezistencije s lamivudinom prema terapijskim smjernicama (vidjeti dio 5.1).

Egzacerbacije nakon prekida liječenja

Akutna egzacerbacija hepatitisa zabilježena je u bolesnika koji su prekinuli terapiju hepatitisa B, a obično se otkriva temeljem porasta serumskih razina ALT i ponovnog pojavljivanja HBV DNK. U fazi III kontroliranih ispitivanja. u kojima su praćeni bolesnici bez aktivnog liječenja incidencija porasta razina ALT nakon liječenja (više nego trostruko od početne razine) bila je veća u bolesnika koji su bili liječeni lamivudinom (21%) nego u onih koji su bili dobivali placebo (8%). Međutim, udio bolesnika u kojih je porast razina ALT nakon liječenja bio udružen s porastom bilirubina bio je nizak i sličan u obje skupine u studiji (vidjeti Tablicu 3 u dijelu 5.1 ). U bolesnika liječenih lamivudinom, porast vrijednosti ALT najčešće je zabilježen u razdoblju između 8 i 12 tjedana nakon liječenja. Većina događaja je bila samoograničavajuća, međutim zabilježeni su i neki smrtni slučajevi. U slučaju prestanka liječenja lijekom Lamivudin Teva, bolesnike treba periodički podvrgavati i kliničkim pregledima i analizi jetrene funkcije (razine ALT i bilirubina u serumu) u razdoblju od najmanje četiri mjeseca, a nakon toga ukoliko je klinički indicirano.

Egzacerbacije kod bolesnika s dekompenziranom cirozom

Primatelji transplantiranih organa i bolesnici s dekompenziranom cirozom pod većim su rizikom od aktivne replikacije virusa. Zbog marginalne funkcije jetre u tih bolesnika, ponovni razvoj hepatitisa nakon prestanka liječenja lamivudinom ili gubitak djelotvornosti tijekom liječenja mogu inducirati tešku, pa i fatalnu dekompenzaciju. U tih bolesnika treba tijekom terapije pratiti kliničke, virološke i serološke parametre povezane s hepatitisom B, funkciju jetre i bubrega te protuvirusni odgovor (barem jednom mjesečno). Ako se iz bilo kojeg razloga liječenje prekine, te bolesnike treba pratiti tijekom najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Laboratorijski parametri koje treba pratiti uključuju (najmanje) ALT u serumu, bilirubin, albumin, ureju, kreatinin te virološki status: HBV antigen/antitijela i, kad je moguće, serumske koncentracije HBV DNK. Bolesnike koji razviju znakove insuficijencije jetre tijekom ili nakon liječenja treba, po potrebi, pratiti češće.

Nema dostatnih podataka o prednostima ponovnog uvođenja terapije lamivudinom u bolesnika kod kojih se nakon liječenja pojave dokazi o rekurentnom hepatitisu.

Disfunkcija mitohondrija

Pokazalo se da analozi nukleozida i nukleotida uzrokuju različiti stupanj mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Zabilježena je poremećena funkcija mitohondrija u novorođenčadi koja su bila izložena

analozima nukleozida in utero i/ili po rođenju. Najčešće prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (povišena razina lipaza). Zabilježeni su i neki neurološki poremećaji koji su nastupili kasnije (hipertonus, konvulzije, abnormalnosti ponašanja). Neurološki poremećaji mogu biti prolazni ili trajni. Svako dijete koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida treba pratiti laboratorijskim pretragama i klinički, a u slučaju relevantnih znakova ili simptoma treba pomno ispitati mogućnost disfunkcije mitohondrija.

Pedijatrijska populacija

Lamivudin je primjenjivan u djece (u dobi od 2 godine i više) i adolescenata s kompenziranim kroničnim hepatitisom B. Međutim zbog ograničenih podataka zasad se ne preporučuje primjena lamivudina u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Hepatitis delta ili hepatitis C

Djelotvornost lamivudina u bolesnika koji su ujedno zaraženi hepatitisom delta ili hepatitisom C nije

ustanovljena i preporučuje se oprez.

Immunosuppresivni lijekovi

Ograničeni su podaci o uporabi lamivudina u HBeAg negativnih („divlji tip“ virusa) bolesnika i u bolesnika koji se istodobno liječe imunosupresivnim lijekovima, uključujući i kemoterapiju karcinoma. Lamivudin treba oprezno primjenjivati u tih bolesnika.

Praćenje

Tijekom liječenja Lamivudinom Teva bolesnike treba redovno pratiti. Serumske razine ALT i HBV DNK treba kontrolirati svaka 3 mjeseca, a u HBeAg pozitivnih bolesnika HBeAg treba odrediti svakih 6 mjeseci.

Istodobna zaraza HIV-om

Za liječenje bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om te dobivaju ili planiraju dobivati kombiniranu antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin, treba koristiti dozu lamivudina propisanu za liječenje HIV-infekcije (obično 150 mg dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Uobičajena doza lamivudina od 100 mg koja se koristi za liječenje HBV-a nije prikladna za bolesnike zaražene HIV-om ili one istodobno zaražene HBV-om i HIV-om. Ako se bolesniku s neprepoznatom ili neliječenom HIV infekcijom propiše lamivudin u dozi preporučenoj za liječenje HBV-a, vjerojatno će doći do brzog razvoja rezistencije virusa HIV-a na liječenje i posljedičnog ograničenja terapijskih mogućnosti zbog primjene supterapijske doze i neprikladne primjene monoterapije za liječenje HIV-a. Prije početka primjene lamivudina za liječenje HBV-a svim bolesnicima treba ponuditi savjetovanje i testiranje na HIV, a navedeno bolesnicima treba periodički nuditi i tijekom liječenja.

Prijenos hepatitisa B

Nema dostupnih podataka o prijenosu HVB-a s majke na dijete u trudnica koje su liječene lamivudinom. Treba slijediti standardne preporuke za imunizaciju dojenčadi protiv hepatitisa B.

Bolesnike treba upozoriti da nije dokazano da liječenje lamivudinom smanjuje rizik od prijenosa HBV-a na druge osobe te da i dalje moraju primjenjivati odgovarajuće mjere opreza.

Interakcije s drugim lijekovima

Lamivudin Teva ne smije se uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili lijekovima koji sadrže emtricitabin.

Ne preporučuje se istovremeno uzimanje lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.5). Pomoćna tvar

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine

natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Vjerojatnost metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezanja na bjelančevine u plazmi te gotovo potpunog izlučivanja nepromijenjenog lijeka putem bubrega.

Lamivudin se pretežno izlučuje aktivnom organskom kationskom sekrecijom. Treba razmotriti mogućnost interakcije s drugim istovremeno primijenjenim lijekovima, osobito ako je njihov glavni put izlučivanja aktivna bubrežna sekrecija putem organskog kationskog transportnog sustava, kao što je slučaj s trimetoprimom. Drugi lijekovi (npr. ranitidin, cimetidin) samo se djelomično izlučuju tim mehanizmom i ne stupaju u interakcije s lamivudinom.

Mala je vjerojatnost da bi lijekovi koji se pretežno izlučuju aktivnim organskim anionskim putem ili

glomerularnom filtracijom stupali u klinički značajne interakcije s lamivudinom. Primjena trimetoprim

/sufametoksazola 160 mg/800 mg povećala je izloženost lamivudinu za oko 40%. Lamivudin ne utječe na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Međutim, osim u slučaju oštećenja bubrega, nije potrebno prilagođavati dozu lamivudina.

Uočen je blagi porast C^max (28 %) zidovudina pri istovremenoj primjeni s lamivudinom, međutim ukupna izloženost (AUC) nije bila značajno promijenjena. Zidovudin ne utječe na farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2).

Lamivudin ne ulazi u farmakokinetičke interakcije s alfa-interferonom prilikom istovremene primjene ta dva lijeka. Nisu opažene klinički značajne interakcije u bolesnika koji su istodobno s lamivudinom uzimali neki od uobičajenih imunosupresivnih lijekova (npr. ciklosporin A). Međutim nisu provedena formalna ispitivanja interakcija.

Emtricitabin

Lamivudin Teva se, zbog sličnosti, ne smije primjenjivati istodobno s drugim citidinskim analozima, poput emtricitabina. Osim toga, Lamivudin Teva se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin (vidjeti dio 4.4).

Kladribin

In vitro lamivudin inhibira unutarstaničnu fosforilaciju kladribina što dovodi do potencijalne opasnosti gubitka djelotvornosti kladribina u slučaju kombinacije u kliničkom okruženju.

Neki klinički nalazi također podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.4).

Sorbitol

Istodobna primjena otopine sorbitola (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) s jednom dozom od 300 mg (dnevna doza za odrasle osobe s HIV-om) oralne otopine lamivudina rezultirala je o dozi ovisnim smanjenjem od 14%, 32% i 36% u izloženosti lamivudinu (AUC^∞) i 28%, 52% i 55% u C^max lamivudina kod odraslih osoba. Kada je moguće, izbjegavajte kroničnu istodobnu primjenu lijeka Lamivudin Teva s lijekovima koji sadrže sorbitol ili druge poliole osmotskog djelovanja ili monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). Razmotrite češće praćenje opterećenja virusom HBV-a kada se kronična istodobna primjena ne može izbjeći.

Trudnoća

Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane embrionalne smrtnosti u kunića, ali ne

i u štakora (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu u ljudi.

Podaci iz registra trudnoća žena koje koriste antiretrovirusnu terapiju (Antiretroviral Pregnancy Registry) u kojem je zabilježeno više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom tromjesečju trudnoće i više od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem tromjesečju u trudnica ne ukazuju na malformacijski i feto/neonatalni učinak. Manje od 1% ovih žena bilo je liječeno zbog HBV-a, dok je većina bila liječena zbog HIV-a višim dozama te s drugim popratnim lijekovima. Lamivudin Teva se može primijeniti tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Za bolesnice koje su ostale trudne tijekom liječenja lamivudinom, mora se uzeti u obzir mogućnost rekurentne pojave hepatitisa u slučaju prekida liječenja lamivudinom.

Dojenje

Temeljem analize više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV-a, serumske koncentracije lamivudina u djece dojene od majki liječenih zbog HIV-a vrlo su niske (manje do 4% serumskih koncentracija kod majke) i progresivno padaju do nemjerljivih razina kad dojenčad dosegne 24 tjedna starosti. Ukupna količina lamivudina koju dojenče dobije putem majčinog mlijeka vrlo je niska i vjerojatno će dovesti do izloženosti lijeku sa suboptimalnim antivirusnim učincima. Hepatitis B kod majke nije kontraindikacija za dojenje ako je prilikom rođenja provedena primjerena prevencija hepatitisa B kod novorođenčeta i nema dokaza da niska koncentracija lamivudina u humanom mlijeku dovodi do nuspojava u dojenčeta. Stoga dojenje treba razmotriti u dojilja liječenih lamivudinom zbog HBV-a, pritom uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete i prednosti terapije za majku. U slučaju prijenosa HBV-a s majke na dijete unatoč primjerenoj profilaksi, treba razmotriti prekid dojenja kako bi se smanjio rizik pojave varijanti virusa rezistentnih na lamivudin u dojenčeta.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije na životinjama nisu pokazala učinke na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti

dio 5.3).

Mitohondrijska disfunkcija

Analozi nukleozida i nukleotida su u in vitro i in vivo uvjetima pokazali sposobnost uzrokovanja različitih stupnjeva mitohondrijskih oštećenja. Također postoje izvješća o mitohondrijskoj disfunkciji u djece izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili post-natalno (vidjeti dio 4.4).

Bolesnicima treba reći da su tijekom liječenja lamivudinom prijavljeni malaksalost i umor. Prilikom razmatranja bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima, treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava lamivudina.

Sažetak sigurnosnog profila

Incidencija nuspojava i poremećaja laboratorijskih vrijednosti (s izuzetkom povišenih razina ALT i CK, vidjeti daljnji tekst) bila je podjednaka u bolesnika liječenih lamivudinom i onih koji su dobivali placebo. Najčešće zabilježene nuspojave bile su opća slabost i umor, infekcije dišnih puteva, nelagoda u predjelu grla i krajnika, glavobolja, bol i nelagoda u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene po organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Kategorije učestalosti su dodijeljene samo nuspojavama za koje se smatra da su bar moguće uzročno povezane s lamivudinom. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Kategorije učestalosti dodijeljene nuspojavama uglavnom se temelje na iskustvu iz kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovao ukupno 1171 bolesnik s kroničnim hepatitisom B na terapiji lamivudinom u dozi od 100mg.

* U ispitivanjima faze III učestalost zabilježena u skupini liječenoj lamivudinom bila je veća od one u

skupini koja ja dobivala placebo

Pedijatrijska populacija

Na temelju ograničenih podataka u djece u dobi od 2 do 17 godina nisu identificirani novi sigurnosni signali u usporedbi s odraslima.

Druge posebne populacije

U bolesnika zaraženih HIV-om, zabilježeni su slučajevi pankreatitisa i periferne neuropatije (ili parestezije). U bolesnika s kroničnim hepatitisom B nisu zabilježene razlike u incidenciji tih događaja između bolesnika liječenih lamivudinom i onih koji su dobivali placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nakon akutnog predoziranja lamivudinom nisu zabilježeni specifični znakovi ili simptomi, osim onih navedenih u popisu nuspojava.

U slučaju predoziranja potrebno je pratiti bolesnika i primjenjivati standardne suportivne mjere. Budući da se lamivudin može odstraniti dijalizom, pri liječenju predoziranja može se koristiti kontinuirana hemodijaliza, iako nisu provedena ispitivanja.